CN106138110B - 一种改善肥胖的微生物菌剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改善肥胖的微生物菌剂及其制备方法，含有丁酸梭菌或其芽孢制剂。使用本发明提供的改善肥胖药物组合物可以显著减缓高脂膳食诱导的小鼠的体重增长，减少小鼠肝脏和血液中的脂质积累，能很好的改善肥胖，具有重要的应用前景。

Description

一种改善肥胖的微生物菌剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种改善肥胖的微生物菌剂，特别是一种丁酸梭菌(Clostridiumbutyridum)制剂。
背景技术
肥胖是一类代谢紊乱的表现的总称。其患者往往伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂代谢异常等病症。是当代的主要非传染性流行病之一，也是高血压，心脑血管疾病，中风和非酒精性脂肪肝等多发性疾病的病理基础。
肥胖伴随着机体低程度的一种炎症状态，尤其是脂肪组织和肝脏的炎症在肥胖的发展中起到重要的作用。最近研究表明，肠道是在肥胖发展过程中的另一个重要的器官。肥胖往往伴随着轻微的肠道炎症，肠道的肠屏障系统受损，通透性增加以及肠道菌群的改变。而近期的动物实验研究发展利用改善肠道屏障系统和肠道炎症的药物可以对肥胖的发展起到有益作用。这些研究表明肠道是治疗或预防肥胖发生的一个新的靶点。
已经有报道表明一些乳酸菌和植物乳杆菌对于小鼠的肥胖发展有一定的保护作用。丁酸梭菌是一种在自然界存在的革兰氏阳性厌氧菌，其能在肠道定殖也对宿主没有毒副作用，之前主要用于治疗或预防腹泻和肠易激惹综合征，丁酸梭菌的主要代谢产物丁酸是肠道上皮细胞的主要能量来源并且丁酸能够调节肠道的免疫平衡。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种改善肥胖的微生物菌剂，含有丁酸梭菌或其芽孢制剂。
所述丁酸梭菌为CGMCC1.336，CGMCC1.209，CCTCCAB 2010154，CICC10350，CICC10390，CICC20036，CICC20763，CICC21455，CICC23592，CICC23847或ATCC25755；优选CGMCC1.336与ATCC25755。
为了获得较好的治疗效果，所述的微生物菌剂含有109CFU以上丁酸梭菌。
为了制药的方便，所述的微生物菌剂可以由丁酸梭菌菌剂与在药学上可接受的载体组成的。
在药学上可接受的载体是一种或多种选自在药学上通常使用的填充剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或矫味剂的载体。
所述的填充剂应该理解是一种用来增加药物与载体重量和体积，以利于将它们压制成片剂的稀释剂；或者应该理解是用以吸收药物与载体中多余液体成分的辅料吸收剂。凡是具有这种性能而又不会影响本发明菌剂效果的物质都可以用于本发明，也都在本发明保护范围之内。具体地，本发明使用的填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、硫酸钙或微晶纤维素，优选地选自淀粉、蔗糖或微晶纤维素，更优选地选自淀粉或微晶纤维素。
所述的润湿剂应该理解是一种在药物本身无粘性时能够使其药物润湿并诱发其具有粘性，于是能够制成颗粒的液体。凡是具有这种性能而又不会影响本发明菌剂效果的物质都可以用于本发明，也都在本发明保护范围之内。具体地，本发明使用的润湿剂选自水、乙醇、淀粉或糖浆，优选地选自水、乙醇或淀粉，更优选地选自水或淀粉。
所述的崩解剂应该理解是一种能够促进片剂在胃肠液中快速崩解成细小粒子的辅料。凡是具有所述这种性能而又不会影响本发明菌剂效果的物质都可以用于本发明，也都在本发明保护范围之内。具体地，本发明使用的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠，优选地选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂或碳酸氢钠，更优选地选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素或碳酸氢钠。
所述的粘合剂应该理解是当药物本身无粘性或粘性不足时需要加入一种粘性物质以便将其药物制成颗粒剂，这种粘性物质称为粘合剂。凡是具有所述这种性能而又不会影响本发明菌剂效果的物质都可以用于本发明，也都在本发明保护范围之内。具体地，本发明使用的粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，优选地选自纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，更优选地选自明胶或聚乙烯吡咯烷酮。
所述的润滑剂应该理解是一种在制粒过程中能够提高片剂流动性，防止片剂粘附在制片机上，有利于片剂脱模的物质。凡是具有所述这种性能而又不会影响本发明菌剂效果的物质都可以用于本发明，也都在本发明保护范围之内。具体地，本发明使用的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微粉硅胶或聚乙二醇，优选地选自滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇，更优选地选自滑石粉或硬脂酸钙。
所述的矫味剂应该理解是一种在药品中用以改善或屏蔽药物不良气味和味道(例如强烈苦味或其它异味等)的辅料。凡是具有这种性能而又不会影响本发明菌剂效果的物质都可以用于本发明，也都在本发明保护范围之内。具体地，本发明使用的矫味剂选自单糖浆、蔗糖、卵磷脂、橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆甜味剂；柠檬、茴香、薄荷油芳香剂；海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠胶浆剂；枸橼酸、酒石酸与碳酸氢钠混合物泡腾剂，优选地选自单糖浆、蔗糖、橙皮糖浆、樱桃糖浆甜味剂；柠檬、薄荷油芳香剂；海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠胶浆剂；酒石酸与碳酸氢钠混合物泡腾剂，更优选地选自蔗糖、橙皮糖浆、樱桃糖浆甜味剂；柠檬芳香剂；海藻酸钠、阿拉伯胶胶浆剂；酒石酸与碳酸氢钠混合物泡腾剂。
填充剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或矫味剂的用量应该根据实际使用的需要进行确定，这些对于制药技术领域的技术人员而言是不存在任何技术困难的。
本发明的丁酸梭菌菌剂可以与在药学上可接受的载体或赋形剂组合制成各种剂型，例如颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂或口服液，其中在药学上可接受的载体或赋形剂可以根据不同剂型进行选择，所使用的这些载体或赋形剂及其用量对于制药技术领域的技术人员都是容易确定的，也是显而易见的。
所述的剂型一般应该理解是适用于人的单剂量药物形式，单个剂型含有为达到所需药物量的预定活性物质，例如本发明的丁酸梭菌菌剂。
本发明提供的改善肥胖的微生物菌剂可以显著减缓高脂膳食诱导的小鼠的体重增长，减少小鼠肝脏和血液中的脂质积累，能很好的改善肥胖，具有重要的应用前景。
附图说明
所有图中的分组包括：正常膳食对照组(正常对照组)、高脂膳食对照组(高脂对照组)、高脂膳食灌胃丁酸梭菌组(高脂处理组)。
所有图中：#:ND组与HFD组P<0.05，##:ND组与HFD组P<0.01，###:HFD组与HFD-CB组P<0.05。
图中*:HFD组与HFD-CB组P<0.05，**:HFD组与HFD-CB组P<0.01，***:HFD组与HFD-CB组P<0.05。
图1表示各组小鼠的肥胖发展程度。包括每周体重变化，体重的增加量，以及附睾脂肪的重量。喂食丁酸梭菌能够显著保护高脂膳食诱导的肥胖发展。
图2表示各组小鼠肝脏和血液中的脂质积累状况。包括H&E染色观察小鼠的肝脏切片，肝脏组织的游离脂肪酸水平，血清中的甘油三酯和低度脂蛋白胆固醇。丁酸梭菌喂食显著降低小鼠肝脏和血液中的脂质积累。
具体实施方式
实施例1小鼠饲养及肥胖模型的建立
四周龄的雄性C57BL/6小鼠在SPF饲养环境中应一周后，随机分组并开始喂食相应饲料，其中普通对照组喂食正常饲料(10％的能量来源于脂肪)，高脂对照组和高脂处理组喂食高脂饲料(45％能量来源于脂肪，购自北京华阜康公司)。
实施例2小鼠的给药处理以及数据记录
自高脂膳食开始，处理组每天灌胃丁酸梭菌(溶于PBS中，每只灌胃活菌数大于109CFU)，其余两组灌胃PBS作为对照。每周固定时间对小鼠进行称重并记录。在饲养的第10周对小鼠进行葡萄糖耐量测试，空腹过夜后对小鼠腹腔注射葡萄糖(剂量为2g葡萄糖/kg体重)，分别在15、30、60、90、120分钟测定每只小鼠的血糖。在饲养的第11周对小鼠进行胰岛素耐量测试，空腹3小时后对小鼠腹腔注射胰岛素(剂量为0.75U/kg体重)，在15、30、60、90、120分钟测定每只小鼠的血糖。
指标测定方法以及实验结果
(1)丁酸梭菌保护高脂膳食诱导的肥胖
通过小鼠体重的检测、对小鼠体重从开始喂食到喂食结束时体重的增加量以及对小鼠的附睾脂肪的重量进行称重。结果显示，丁酸梭菌能够显著减缓小鼠的体重增长，以及减少小鼠附睾脂肪的重量。
以上具体结果参见附图1。
(2)丁酸梭菌减少肝脏以及血液中的脂质积累
处死小鼠后对小鼠的肝脏进行固定、包埋、切片以及H&E染色，病理切片结果表明喂食丁酸梭菌的小鼠中肝脏的脂质积累明显少于高脂对照组。取小鼠肝脏组织，按照南京建成生物研究有限公司提供的试剂盒以及方法测定小鼠肝脏组织中的游离脂肪酸，结果显示，丁酸梭菌处理的小鼠肝脏中的游离脂肪酸水平显著低于高脂对照组。
对小鼠的全血进行离心后(离心条件为3000g，15min，4℃)，用生化分析仪(Mindray BS 450，深圳)对血清中的总甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇进行分析，结果显示，喂食丁酸梭菌能够显著降低血清中各个指标的水平(图2)。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.丁酸梭菌或其芽孢制剂在制备改善高脂膳食诱导的肥胖的药用微生物制剂中的应用，其特征在于，所述微生物制剂中的微生物成分是丁酸梭菌CGMCC 1.336。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药用微生物制剂还包括药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体是在药学上通常使用的填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体是多种在药学上通常使用的填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述微生物菌剂是颗粒剂。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述微生物菌剂是胶囊剂。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述微生物菌剂是片剂。
8.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述微生物菌剂是丸剂。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述微生物菌剂是口服液。
10.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述微生物菌剂是口服液。
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