CN106126963A - 一种模拟药‑时曲线的方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种模拟药物浓度‑时间曲线的方法，包括以下步骤：步骤一：建立目标药物浓度‑时间曲线模型；步骤二：样品采样检测得到实测药物浓度‑时间曲线，反馈至中控单元；步骤三：曲线学习；步骤四：重复步骤三，不断得曲线学习，对实测药物浓度‑时间曲线矫正，直到和目标药物浓度‑时间曲线误差在10%以内。本发明提供一种体外模拟目标药物浓度‑时间曲线的方法，通过计算处理，不断优化药物加入量和培养基加入量，达到目标药物浓度‑时间曲线，保证实验数据准确。

Description

一种模拟药-时曲线的方法

技术领域

本发明涉及临床药理实验领域，提供了一种在体外模拟体内药代动力学曲线的方法，即建立药代动力学体外模型的一种方法。

背景技术

药代动力学(pharmacokinetics,PK)是着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；药效动力学(pharmacodynamics,PD)描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，它们是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程。PK/PD是将药代动力学和药效动力学的参数综合，反映药物‐‐‐人体‐‐‐靶细胞(或微生物)三者之间的关系。如果药物是抗菌药，靶细胞是细菌，则所建立的抗菌药物体外PK/PD模型是指一类借助体外装置模拟药物在体内随时间的变化过程，将靶细菌至于其中，可研究抗菌药物在动态变化情况下的杀菌效果，据此可制定抗菌药物的临床最佳用药方案，合理使用抗菌药物，提高治疗效果减少细菌耐药和防止毒副作用。

发明内容

所要解决的问题：本发明针对以上问题：提供一种体外模拟目标药—时曲线的方法，通过计算处理，不断优化药物加入量和培养基加入量，最终实现目标药—时曲线。

技术方案：

一种模拟药‐时曲线的方法，包括以下步骤：

步骤一：建立目标药-时曲线模型；曲线包括两个阶段，第一阶段为药物浓度前期的上升阶段，第二阶段为药物浓度后期的下降阶段；第一阶段中控单元模拟曲线中药物浓度与时间的关系，根据药物浓度以及液路中的培养液体积，计算出各相应时间点药液注入量；第二阶段中控单元根据各时间点的药物浓度和下一个时间点的目标药物浓度、以及液路中培养液体积，计算得出相应时间需要添加的培养液量和排出的废液量；

步骤二：采集各时间点的样品，检测得到实测药-时曲线，反馈至中控单元；

步骤三：中控单元根据目标药-时曲线与步骤二中的实测药-时曲线，改变药液的注入量、培养液的添加量和排出的废液量，并通过采样和检测获得修正的药-时曲线；

步骤四：重复步骤三，对修正的药-时曲线进行再修正，直到和目标药-时曲线误差在10％以内。

更进一步的，所述的步骤一中，第一阶段的药物浓度达到目标浓度至少包括两种方式，方式一为先抽出培养液，然后通过给药单元加入药液，方式二为先通过给药单元加入药液，然后再抽出混合后的培养基液。

更进一步的，所述的步骤一中，第二阶段的药物浓度达到目标浓度至少包括两种方式，方式一为从储液袋中抽取新鲜培养液到主循环液路中进行稀释，稀释到目标浓度之后，从次循环液路中抽出等量的废弃培养液，保证液路中培养液总量一致；方式二，先从次循环中抽取一定量的废旧培养基，然后再从储液袋中抽取相同量新鲜培养液到主循环液路中稀释，稀释到目标浓度，此时液路中总体积一致。

更进一步的，所述的第一阶段的曲线建立的方式为：

配置好药液浓度Cmg/L的药物母液，向液路系统中注入培养基体积L ml，曲线中各时间采样点的药物浓度为C₁,C₂,C₃…C_n；

其计算公式为：设定第n次加药液量为X_nml，初次加入药液量为X₀ml，C_nmg/L表示本次的目标浓度，C₀表示初次目标浓度，C_n-1mg/L表示上次的目标浓度值；

方式一的计算公式如下：

$\left\{\begin{array}{c}{C}_0\×L=X_0\×C\\ C_n\×L=C_{n-1}\×(L-X_n)+X_n\×C\end{array}\right.\⇒\left\{\begin{array}{c}{X}_0=\frac{C_0\×L}{C}\\ X_n=\frac{C_n-C_{n-1}}{C-C_{n-1}}\×L\end{array}\right.$

方式二的计算公式如下：

$\left\{\begin{array}{c}{C}_0\×(L+X_0)=X_0\×C\\ C_n\×(L+X_n)=C_{n-1}\×L+X_n\×C\end{array}\right.\⇒\left\{\begin{array}{c}{X}_0=\frac{C_0\×L}{C-C_0}\\ X_n=\frac{C_n-C_{n-1}}{C-C_n}\×L\end{array}\right.$

更进一步的，所述的第二阶段的曲线建立的计算公式为：设定第n次需要添加新鲜培养液体积L_nml，下降阶段第一次添加新鲜培养基量L₀ml，C_nmg/l表示本次的目标浓度，C_{n- 1}mg/l表示上次的目标浓度值,C₀表示浓度最高点目标药物浓度；

第二阶段方式一计算公式：

$C_n\×(L+L_n)=C_{n-1}\×L\⇒L_n=(\frac{C_n}{C_{n-1}}-1)\×L$

第二阶段方式二计算公式：

$C_{n-1}\×L=C_n\×(L-L_n)\⇒L_n=(1-\frac{C_{n-1}}{C_n})\×L.$

更进一步的，所述的步骤四中针对第一阶段的矫正方式为差值互补法，具体为：单次曲线模拟的上升阶段的目标浓度为C₁mg/l，C₂mg/l，C₃mg/l，各采样点的实际药物浓度为C₁'mg/l，C₂'mg/l，C₃'mg/l，修正后的目标药液进液体积分别为X₁'，X₂'，X₃'ml，原目标药液进液体积为X₁，X₂，X₃，ΔC₁＝C₁-C₁'，ΔC₂＝C₂-C₂'，ΔC₃＝C₃-C₃'，根据差值，计算出一次修正的上升阶段的各个采样点药物注入量，结果为：

$\left\{\begin{array}{c}({X_1}^{,}-X_1)\×C={\mathrm{\ΔC}}_1\×L\\ ({X_2}^{,}-X_2)\×C=({\mathrm{\ΔC}}_2-{\mathrm{\ΔC}}_1)\×L\\ ({X_3}^{,}-X_3)\×C=({\mathrm{\ΔC}}_3-{\mathrm{\ΔC}}_2)\×L\end{array}\right.\⇒\left\{\begin{array}{c}{X}_1^{,}=\frac{{\mathrm{\ΔC}}_1\×L}{C}+X_1\\ X_2^{,}=\frac{({\mathrm{\ΔC}}_2-{\mathrm{\ΔC}}_1)\×L}{C}+X_2\\ X_3^{,}=\frac{({\mathrm{\ΔC}}_3-{\mathrm{\ΔC}}_2)\×L}{C}+X_3\end{array}\right.$

根据该方式进一步抽象出数学模型：设定单次曲线模拟的上升阶段的目标浓度为C_n，各采样点的实际药物浓度为C'_nmg/l，X'_n为第n个点需要修正的液体体积，ΔC_n为第n个点目标浓度与曲线模拟浓度的差值，即：ΔC_n＝C_n-C_n'，则其计算公式为：

$(X_n^{,}-X_n)\×C=({\mathrm{\ΔC}}_n-{\mathrm{\ΔC}}_{n-1})\×L\⇒X_n^{,}=\frac{({\mathrm{\ΔC}}_n-{\mathrm{\ΔC}}_{n-1})\×L}{C}+X_n.$

其中，ΔC₀值为0。

更进一步的，所述的步骤四中针对第一阶段的矫正方式为线性拟合法，具体为：根据药液体积注入量与药物浓度增加量存在线性相关关系的原理设计，根据曲线模拟的实验数据，绘制以药液体积注入量为X轴横坐标与药物浓度增加量为Y轴纵坐标的曲线模型，然后利用一次线性相关关系对曲线做曲线线性拟合，得出线性相关关系表达式，如：C_n＝K×ΔX_n+B，其中C_n表示药物浓度增加量，ΔX_n表示药液注入量，K为方程斜率，B为截距，对该公式转化为：将C_n替换为各点的目标浓度，即可测出在各点应该加的药液量ΔX_n。

更进一步的，所述的步骤四中针对第二阶段的矫正方式为线性拟合法，具体为：液路中新鲜培养液、本次药物浓度与上次药物浓度的比值呈一次线性相关关系，设定目标曲线模拟下降阶段实现方式是先从次循环中抽取一定量的废旧培养基，然后再从储液袋中抽取相同量新鲜培养液到主循环液路中稀释混匀，液路中总体积一致，根据目标曲线模拟阶段的实验数据，绘制以新鲜培养液量为横坐标X轴和以本次实测药物浓度与上次实测药物浓度比值为纵坐标Y轴的曲线，利用线性拟合工具做一次线性拟合，得出一次线性相关关系表达式：其中，L_n表示新鲜培养基液量，C_n表示药物浓度，C_n-1表示上次药物浓度

该表达式转化之后，将目标曲线中本次药物浓度与上次药物浓度代入，获取曲线矫正时增加的培养基液量L_n。

所述的药--时曲线指，药物浓度-时间曲线。各相应时间点技术人员根据经验确定。

本发明的方法可以通过生物培养装置实现。所述的生物培养装置主要包括生物半透膜、给药单元，培养基容器，管线，泵，中控单元。所述的培养基容器分为主培养基容器和次培养基容器。所述主培养基容器通过管线与生物半透膜内侧相连形成主循环回路，所述次培养基容器通过管线与生物半透膜外侧相连形成次循环回路,主循环回路和次循环回路构成双循环系统。所述的给药单元通过管线与主循环回路相连，中间设有泵。所述的生物培养装置还包括贮存培养基容器、废液袋，所述的主培养基容器与贮存培养基容器相连，中间设有泵；所述的次循环回路的管线与废液袋相连，中间设有泵。所述的主循环回路和次循环回路的管线分别设有蠕动泵。所述的中控单元与泵相连接；所示的主次培养基容器下设有摇摆称重装置。

所述的生物半透膜为血液透析器。所述的血液透析器由毛细管柱和外壳构成，所述的血液透析器内侧是指毛细管柱的内部，所述的血液透析器外侧指毛细管柱的外部。

药物浓度在仪器的主次循环液路系统中变化与培养基量呈线性关系。

具体实施步骤：

1、接好管路，人工在贮存培养袋中注入培养基液。

2、设置仪器，建立稳定的温度环境；

3、中控单元设定从贮存培养袋中抽入到主次循环中的培养液的总体积，液路系统会抽取贮存培养袋中的培养基液到主培养袋，主、次培养袋摇摆工作，等待主次、循环液路平衡后，主、次循环回路建立。

4、曲线模拟阶段：曲线模拟药物浓度上升过程，中控单元根据目标药时曲线进行计算，通过给药单元定时定量泵入药物到液路循环中，以达到目标浓度；曲线模拟药物下降阶段，通过计算废液排除量以及新加培养基液量来实现目标浓度；曲线模拟完成之后，清理管道，准备下次实验；

5、样品采集存储装置定时采集并存储样品。人工检测样品中的药物浓度，在中控装置中输入得到的实测值，设备绘出实测药物浓度——时间曲线。

6、进入到曲线学习阶段，重复1‐5操作，在药物浓度上升阶段，中控单元根据曲线模拟的药物浓度与加液量的关系，计算出曲线学习过程中，达到本次目标的药液量，通过给药单元定时定量加入药液；在曲线学习的药物浓度下降阶段，中控单元计算出药物浓度和本次目标浓度与上次浓度比值的相关关系，得出到达相应目标浓度应抽出的废液以及新鲜培养基液量，定时执行抽出废液以及注入新鲜培养基操作。样品采集存储装置定时采集并存储样品，人工检测出样品浓度。

7、如果步骤6得到的药时曲线与目标曲线误差仍然有较大误差，重复步骤6，直到各点误差在10％以内；经过曲线学习后，在建立液路环境之后，人工用医用注射器注入细菌，进行细菌抗药性实验，通过采集装置在各采样点采样，分析细菌状态数量以及药液浓度，绘制药时曲线以及菌时曲线。

有益效果

1、本发明方法能够模拟药物在人体体内的实际变化效果，建立一套完善的体外模型，能够为抗菌药物对于细菌在体内的实际效果提供一套比较保证的实验和理论依据。

2、本发明方法，利用一种细菌培养装置，使用精准的注射装置，精准控制药液量、低速控制加药速度，通过进液泵和抽液泵精确控制进液和抽液速度以及体积，既能够达到目标曲线满足系统要求，而且还不容易因为人工因素，导致培养基污染，药液加入量不精准有偏差等后果。

3、本发明方法利用常用的数学计算方法，简单，快速便捷的方式解决曲线学习的问题，对系统硬件要求不高，容易产品化。

4、本发明方法，利用生物半透膜尤其是血液透析器阻止细菌进入次循环液路，成功解决细菌被稀释以及细菌随着废液被排走的核心问题。

5、本发明介绍了多种药—时曲线模拟以及修正方案，使用者根据需求，自行选取，更加灵活。

6、本发明适合多种不同细菌的药物试验，具有普适性。

附图说明

图1是实施例1中的目标药时曲线以及一次曲线模拟图

图2是实施例1中药液注入量与药物浓度关系图

图3是实施例1中新鲜培养基浓度与药物浓度/上次药物浓度比值的关系图

图4是实施例1中一次曲线学习药时曲线图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

法罗培南的PK/PD体外一室模型的试验设计，其目标浓度曲线如下表所示，时间单位为小时，浓度单位为mg/l。

表1法罗培南目标药时曲线

利用药物浓度为1000.5mg/l的法罗培南，主次循环液路中培养基总体积设置为1000ml，上升阶段运行方式采用先缓慢打入药液，后排出相同体积的药液，下降阶段采用先抽取培养基液，后打入新鲜培养基液的方式。

1)目标药时曲线模拟实验

药时曲线上升阶段，根据公式：

X₁＝8.1214ml，X₂＝3.4681ml，X₃＝4.5402ml

在0.33h、0.67h、1.0h给药单元分别打入8.1214ml，3.4681ml，4.5402ml的药液。

药时曲线下降阶段，根据公式：

$L_n=(1-\frac{C_{n-1}}{C_n})\×L$

计算得出：

L₁＝293ml，L₂＝362ml，L₃＝451ml，L₄＝365ml，L₅＝343ml，

在1.17h、1.50h、2.0h、2.5h、3.0h分别添加更新培养基293ml，362ml，451ml，365ml，343ml。

利用样品采集装置在相关的时间点采集样液，通过相关设备以及方法，测出实际法罗培南药物浓度，如下表：

表2法罗培南实际测量药时曲线

通过表1和表2绘制曲线目标曲线以及一次模拟曲线的图形，如图1所示。

图1中圆点的曲线是目标的药时曲线，三角的曲线是目标曲线模拟得到的真实曲线，可以看出在上升阶段各点浓度都无法达到理论浓度，可能原因在于生物半透膜或管路对药物的吸附作用以及系统误差造成。在下降阶段，药液的下降速率要小于目标曲线下降速率，可能原因生物半透膜或管路对吸附药液的缓慢释放作用，或者系统误差造成。

对药物浓度上升阶段，以药液注入量为横坐标X轴，药物浓度为纵坐标Y轴，做曲线并做线性拟合方程，如图2所示，从图2上可以看出，药液注入量与药物浓度呈一次线性相关关系，其线性相关性系数达到0.9987。

以新加培养基量为横坐标X轴，以加入本次药物浓度与上次药物浓度比值为纵坐标Y轴，绘制曲线，如图3所示。从图3可以看出新加培养基量与本次药物浓度与上次药物浓度成一次线性相关关系，且线性相关性系数达到0.968。

2)第一次曲线学习实验

曲线学习实验同样采样跟理论模拟相同的方式，药物浓度为1000.5mg/l的法罗培南，主次循环液路中培养基总体积设置为1000ml，上升阶段运行方式采用先缓慢打入药液，后排出相同体积的药液，下降阶段采用先抽取培养基液，后打入新鲜培养基液的方式。

药时曲线上升阶段学习，采用差值互补法，其计算公式为

$X_n^{,}=\frac{({\mathrm{\ΔC}}_n-{\mathrm{\ΔC}}_{n-1})\×L}{C}+X_n\⇒\left\{\begin{array}{c}{X}_1^{,}=\frac{{\mathrm{\ΔC}}_1\×L}{C}+X_1\\ X_2^{,}=\frac{({\mathrm{\ΔC}}_2-{\mathrm{\ΔC}}_1)\×L}{C}+X_2\\ X_3^{,}=\frac{({\mathrm{\ΔC}}_3-{\mathrm{\ΔC}}_2)\×L}{C}+X_3\end{array}\right.$

通过表1和表2数据，计算出结果：

X’₁＝10.4263ml，X’₂＝4.0613ml，X’₃＝5.6020ml

药时曲线下降阶段曲线学习，采用线性拟合法：

根据图3曲线，新加培养基量与本次药物浓度与上次药物浓度成一次线性相关关系，将目标曲线的本次药物浓度与上次药物浓度比值代入公式，其中K＝-0.0009，B＝1.0369，计算出：

L’₁＝366.12ml，L’₂＝443.52ml，L’₃＝542.54ml，L’₄＝446.03ml，L’₅＝421.70ml将上述参数代入系统中，测得实际结果如下表所示。

表3一次曲线学习结果

根据表3测量结果，以时间为横坐标X轴，浓度为纵坐标Y轴绘制药时曲线，如图4所示。由图4可以看出，经过一次曲线校正学习之后，跟目标药时曲线吻合度较高，完全可以应用于人体体外模拟的PKPD研究。

Claims (8)

1.一种模拟药-时曲线的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：建立目标药-时曲线模型；曲线包括两个阶段，第一阶段为药物浓度前期的上升阶段，第二阶段为药物浓度后期的下降阶段；第一阶段中控单元模拟曲线中药物浓度与时间的关系，根据药物浓度以及液路中的培养液体积，计算出各相应时间点药液注入量；第二阶段中控单元根据各时间点的药物浓度和下一个时间点的目标药物浓度、以及液路中培养液体积，计算得出相应时间需要添加的培养液量和排出的废液量；

步骤二：采集各时间点的样品，检测得到实测药-时曲线，反馈至中控单元；

步骤三：中控单元根据目标药-时曲线与步骤二中的实测药-时曲线，改变药液的注入量、培养液的添加量和排出的废液量，并通过采样和检测获得修正的药-时曲线；

步骤四：重复步骤三，对修正的药-时曲线进行再修正，直到和目标药-时曲线误差在10％以内。

2.根据权利要求1所述的一种模拟药-时曲线的方法，其特征在于，所述的步骤一中，第一阶段的药物浓度达到目标浓度至少包括两种方式，方式一为先抽出培养液，然后通过给药单元加入药液，方式二为先通过给药单元加入药液，然后再抽出混合后的培养基液。

3.根据权利要求1所述的一种模拟药-时曲线的方法，其特征在于，所述的步骤一中，第二阶段的药物浓度达到目标浓度至少包括两种方式，方式一为从储液袋中抽取新鲜培养液到主循环液路中进行稀释，稀释到目标浓度之后，从次循环液路中抽出等量的废弃培养液，保证液路中培养液总量一致；方式二，先从次循环中抽取一定量的废旧培养基，然后再从储液袋中抽取相同量新鲜培养液到主循环液路中稀释，稀释到目标浓度，此时液路中总体积一致。

4.根据权利要求1所述的一种模拟药-时曲线的方法，其特征在于，所述的第一阶段的曲线建立的方式为：配置好药液浓度Cmg/L的药物母液，向液路系统中注入培养基体积Lml，曲线中各时间采样点的药物浓度为C₁,C₂,C₃…C_n；其计算公式为：设定第n次加药液量为X_nml，初次加入药液量为X₀ml，C_n mg/L表示本次的目标浓度，C₀表示初次目标浓度，C_n-1mg/L表示上次的目标浓度值；

方式一的计算公式如下：

$\left\{\begin{array}{c}{C}_0\×L=X_0\×C\\ C_n\×L=C_{n-1}\×(L-X_n)+X_n\×C\end{array}\right.\⇒\left\{\begin{array}{c}{X}_0=\frac{C_0\×L}{C}\\ X_n=\frac{C_n-C_{n-1}}{C-C_{n-1}}\×L\end{array}\right.$

方式二的计算公式如下：

$\left\{\begin{array}{c}{C}_0\×(L+X_0)=X_0\×C\\ C_n\×(L+X_n)=C_{n-1}\×L+X_n\×C\end{array}\right.\⇒\left\{\begin{array}{c}{X}_0=\frac{C_0\×L}{C-C_0}\\ X_n=\frac{C_n-C_{n-1}}{C-C_n}\×L\end{array}\right.$

5.根据权利要求1所述的一种模拟药物浓度-时间曲线的方法，其特征在于，所述的第二阶段的曲线建立的计算公式为：设定第n次需要添加新鲜培养液体积L_nml，下降阶段第一次添加新鲜培养基量L₀ml，C_n mg/l表示本次的目标浓度，C_n-1mg/l表示上次的目标浓度值,C₀表示浓度最高点目标药物浓度；

第二阶段方式一计算公式：

$C_n\×(L+L_n)=C_{n-1}\×L\⇒L_n=(\frac{C_n}{C_{n-1}}-1)\×L$

第二阶段方式二计算公式：

$:C_{n-1}\×L=C_n\×(L-L_n)\⇒L_n=(1-\frac{C_{n-1}}{C_n})\×L.$

6.根据权利要求1所述的一种模拟药-时曲线的方法，其特征在于，所述的步骤四中针对第一阶段的矫正方式为差值互补法，具体为：单次曲线模拟的上升阶段的目标浓度为C₁mg/l，C₂mg/l，C₃mg/l，各采样点的实际药物浓度为C′₁mg/l，C₂'mg/l，C₃'mg/l，修正后的目标药液进液体积分别为X′₁，X′₂，X′₃ml，原目标药液进液体积为X₁，X₂，X₃，ΔC₁＝C₁-C₁'，ΔC₂＝C₂-C₂'，ΔC₃＝C₃-C₃'，根据差值，计算出一次修正的上升阶段的各个采样点药物注入量，结果为：

$\left\{\begin{array}{c}({X_1}^{,}-X_1)\×C={\mathrm{\ΔC}}_1\×L\\ ({X_2}^{,}-X_2)\×C=({\mathrm{\ΔC}}_2-{\mathrm{\ΔC}}_1)\×L\\ ({X_3}^{,}-X_3)\×C=({\mathrm{\ΔC}}_3-{\mathrm{\ΔC}}_2)\×L\end{array}\right.\⇒\left\{\begin{array}{c}{X}_1^{,}=\frac{{\mathrm{\ΔC}}_1\×L}{C}+X_1\\ X_2^{,}=\frac{({\mathrm{\ΔC}}_2-{\mathrm{\ΔC}}_1)\×L}{C}+X_2\\ X_3^{,}=\frac{({\mathrm{\ΔC}}_3-{\mathrm{\ΔC}}_2)\×L}{C}+X_3\end{array}\right.$

根据该方式进一步抽象出数学模型：设定单次曲线模拟的上升阶段的目标浓度为C_n，各采样点的实际药物浓度为C'_nmg/l，X'_n为第n个点需要修正的液体体积，ΔC_n为第n个点目标浓度与曲线模拟浓度的差值，即：ΔC_n＝C_n-C_n'，则其计算公式为：

$(X_n^{,}-X_n)\×C=({\mathrm{\ΔC}}_n-{\mathrm{\ΔC}}_{n-1})\×L\⇒X_n^{,}=\frac{({\mathrm{\ΔC}}_n-{\mathrm{\ΔC}}_{n-1})\×L}{C}+X_n.$

其中，ΔC₀值为0。

7.根据权利要求1所述的一种模拟药-时曲线的方法，其特征在于，所述的步骤四中针对第一阶段的矫正方式为线性拟合法，具体为：根据药液体积注入量与药物浓度增加量存在线性相关关系的原理设计，根据曲线模拟的实验数据，绘制以药液体积注入量为X轴横坐标与药物浓度增加量为Y轴纵坐标的曲线模型，然后利用一次线性相关关系对曲线做曲线线性拟合，得出线性相关关系表达式，如：C_n＝K×ΔX_n+B，其中C_n表示药物浓度增加量，ΔX_n表示药液注入量，K为方程斜率，B为截距，对该公式转化为：将C_n替换为各点的目标浓度，即可测出在各点应该加的药液量ΔX_n。

8.根据权利要求1所述的一种模拟药-时曲线的方法，其特征在于，所述的步骤四中针对第二阶段的矫正方式为线性拟合法，具体为：液路中新鲜培养液、本次药物浓度与上次药物浓度的比值呈一次线性相关关系，设定目标曲线模拟下降阶段实现方式是先从次循环中抽取一定量的废旧培养基，然后再从储液袋中抽取相同量新鲜培养液到主循环液路中稀释混匀，液路中总体积一致，根据目标曲线模拟阶段的实验数据，绘制以新鲜培养液量为横坐标X轴和以本次实测药物浓度与上次实测药物浓度比值为纵坐标Y轴的曲线，利用线性拟合工具做一次线性拟合，得出一次线性相关关系表达式：其中，L_n表示新鲜培养基液量，C_n表示药物浓度，C_n-1表示上次药物浓度该表达式转化之后，将目标曲线中本次药物浓度与上次药物浓度代入，获取曲线矫正时增加的培养基液量L_n。