CN106104268A - 锂试剂组合物、使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定装置 - Google Patents

锂试剂组合物、使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定装置 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种锂试剂组合物，使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定装置，其使用简便的比色计或紫外‑可见分光光度计可以更加快捷地定量测定出活体样本或环境样本等水溶液中的锂，而且可用于能够实现目测判定的锂浓度定量。本发明提供一种锂试剂组合物，使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定装置，其将以将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的结构式所表示的化合物作为螯合剂，和从单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中所选择的碱性有机化合物相混合，制成包含有将pH值调节为大于等于pH5的pH调节剂的水溶液。

Description

锂试剂组合物、使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定 装置
技术领域
本发明涉及一种锂试剂组合物、使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定装置，其用于定量测定出活体样本或环境样本等水溶液中的锂。
背景技术
一直以来含有锂的情绪稳定剂、抗抑郁药由于切实有效而被广泛使用，但用药时必须将血清中的锂浓度控制在适当范围内。
作为用于定量测定出液体中的锂的锂试剂组合物，通常，大多和两极症(躁郁症)的治疗药物、或者抗抑郁药一起开具碳酸锂片(口服用药)的药方作为情绪稳定剂。如果开药方时碳酸锂(Li2CO3)没有接近达到锂中毒的血中浓度，就无法显现出用药效果，由于治疗区域和中毒区域极其相近，因此必须指定药物血中浓度监控(TDM)作为必要项目。
更详细说来，通常，服药患者的样本血浆内的锂浓度必须调节为0.6～1.2mEq/L，但如果血清中的锂浓度小于等于0.6mEq/L而过少则没有抗抑郁效果，反之，一般血浆浓度超过1.5mEq/L，再过量用药促使浓度增大则会导致锂中毒，有时服用过量就会致命，会出现包括震颤、语言障碍、眼球震颤、肾功能障碍、痉挛在内的中毒症状。如果发现潜在的这些危险病兆时，应中止治疗，再测定血浆浓度，采取缓和锂中毒的措施。
如此看来，锂盐的抗抑郁药虽然对抑郁症患者具有治疗等效果，但过量用药时会产生重大副作用，因此服用含有锂的抗抑郁药时，必须经常将血清中的锂浓度监控在0.6～1.2mEq/L内，这是必要事项。
据此，一直以来需要对血清中的锂进行定量测定，正在推进开发一种液态试剂组合物，其用于能够实现锂的比色测定的临床检查。
作为该现有技术，在专利文献1中公示出一种试剂组合物，其用来测定使用有原色体穴状配体离子载体的生物学检测物中的锂浓度。
而且，在专利文献2中公示出一种分析试剂，就是具有吡咯环的大环状化合物，其在吡咯环的β位上键合有8个溴(Br)原子且和锂离子进行反应。
再者，作为非专利文献1公示如下：使用将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的化合物，可以检测和分离出锂离子。
对现有的锂试剂组合物大家都略知一二，其组合是剧毒物，原药供给不稳定且价格高，原药几乎都不溶解于水，或者一旦溶解于水中就失去活性不会显色，显色反应迟钝。
旨在克服这些问题的专利文献2中所公示的技术，存在如下问题点：能够实现显色法，但显色敏感度过大，因而需要对检测物进行稀释处理，试剂组合物的规格大于等于pH11，因而容易会由于空气中的CO2产生变质，测定数据不稳定，进而，一旦大于等于pH11，就只能使用氢氧化钠或氢氧化钾之类浓稠的氢氧化物溶液，无法将pH值维持在固定值，而且，这些是有毒物，对于使用者而言也是有所忌讳的，操作起来很麻烦，在实际保存方面不具有通用性而需要专用容器，为了弥补这些缺陷而需要大型机械装置和专用设备，欠缺通用性。
因此，还存在难以适用于现场监控、POCT(Point Of Care Testing)的问题。
然而，所述专利文献1中目的在于定量锂的试剂组合物，其使用了和本发明完全不同的化合物，但只能够在pH12条件下使用，如上所述，会存在如下问题点：一旦大于等于pH11，就只能使用氢氧化钠或氢氧化钾之类浓稠的氢氧化物溶液，因为这些是有毒物，对于使用者而言操作起来很麻烦，再者，为了弥补这些缺陷而需要使用大型的专用设备，因而欠缺通用性。
而且，在作为非专利文献1的小柳等作者的论文中指出，使用F28四苯基卟啉可分离和检测出锂离子，但如果不使用油性且作为剧毒物的氯仿进行溶媒萃取，就无法检测和分离出锂。
总之，不经过繁杂的预处理就无法直接定量出水溶液中的锂，特别是，无法迅速且定量测定出血清中的锂。如此一来，使用F28四苯基卟啉难以检测出水溶液中的锂，定量性测定出浓度也绝非易事，迄今为止还无法实现。
因此，如专利文献3的日本专利第5222432号说明书所示，本发明者们提供一种锂试剂组合物、使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定装置，其将以将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的结构式
[化1]
所表示的化合物作为螯合剂，其中包含与水混合而得的有机溶剂、pH调节剂和稳定剂的锂试剂组合物，为了使用该锂试剂组合物而开发出锂离子测定方法以及测定装置，使用简便的比色计或紫外-可见分光光度计可以更加快捷地定量测定出活体样本或环境样本等水溶液中的锂，而且可用于能够实现目测判定的锂浓度定量。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利特开平7-113807号公报
专利文献2：欧洲专利1283986号公报(B1)
专利文献3：日本专利第5222432号说明书
非专利文献1：分析化学Vol.51,No.9,PP.803-807(2002)[应用于F28四苯基卟啉的合成和锂离子的分离和检测]小柳健治·田端正明
发明内容
因而，如上所述的专利文献3的发明就是一种锂试剂组合物、使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定装置，其使用简便的比色计或紫外-可见分光光度计可以更加快捷地定量测定出活体样本或环境样本等水溶液中的锂，而且可用于能够实现目测判定的锂浓度定量，但是如前所述，会存在如下问题：将以将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的结构式所表示的化合物作为螯合剂，使用其中加水混合而得的二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等有机溶剂，但有机溶剂会通过皮肤、粘膜、肺吸收导致中毒或身体残疾等，对健康的影响很大，因此要尽量避免使用这些有机溶剂，还有，有机溶剂废弃时也会加重环境负担，应尽量避免使用。
本发明的课题就是提供一种试剂组合物、使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定装置，其不使用二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等有机溶媒，将以将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的结构式所表示的化合物作为螯合剂，使用简便的比色计或紫外-可见分光光度计可以更加快捷地定量测定出活体样本或环境样本等水溶液中的锂，而且可用于能够实现目测判定的锂浓度定量。
为了解决上述课题，本发明提供一种锂试剂组合物，其特征在于：以将与四苯基卟啉(tetraphenyl porphyrin)的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的结构式
[化1]
所表示的化合物，和从单乙醇胺(monoethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)中所选择的碱性有机化合物相混合，制成包含有将pH值调节为大于等于pH5范围的pH调节剂的水溶液。
活体样本或环境样本等水溶液中的锂，通过所述锂试剂组合物，特别是将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的化合物作为螯合剂(显色剂)，进行显色。
作为F28四苯基卟啉化合物和锂离子的显色反应，很难从黄色变色呈现红色，但血清的锂浓度在0.6mg/dL～2.0mg/dL(0.9mM～3mM)的范围内，可确保定量值的正确性，因此在本发明的实施例中，有如下发现：在上述的锂浓度范围内，F28四苯基卟啉的化合物的浓度应设为0.05～1.0g/L，如果优选设为0.5g/L，就可以准确地进行测定。
关于本发明的pH调节剂，如果偏向于不足pH5.0的酸性，则作为本发明的显色剂(螯合剂)的F28四苯基卟啉化合物与锂离子不会键合，因而不会引起呈色变化，难以定量出锂。
而且，如果pH值处于5～7之间，则所述显色剂与锂离子产生特异性反应，显色速度缓慢。另一方面，如果pH值处于8～11，则所述显色剂与锂离子会快速产生反应，且可获得稳定的显色络合物。如果超过pH11偏向碱性，所述螯合剂、所生成的显色络合物的色调的长期稳定性欠佳。
这是因为吸收了空气中的二氧化碳导致pH值容易发生变动。因此，可以将pH值设为7到12范围内的pH调节剂作为锂试剂组合物的pH调节剂，或者必须使用作为pH调节剂的pH缓冲剂，必须优选使用设为pH8～11的pH调节剂、pH缓冲剂。
所述pH调节剂可使用含有氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassiumhydroxide)、氨(ammonia)的碱性剂，含有醋酸(acetic acid)、磷酸(phosphoric acid)、柠檬酸(citric acid)、碳酸(carbonic acid)、重碳酸(bicarbonic acid)、草酸(oxalicacid)、盐酸(hydrochloric acid)、硝酸(nitric acid)、的酸性剂，以及选自这些盐类的液剂，所述pH调节剂也可以是pH缓冲剂，可使用柠檬酸(citric acid)、碳酸(carbonicacid)、重碳酸(bicarbonic acid)、磷酸(phosphoric acid)、琥珀酸(succinic acid)、邻苯二甲酸(alizaric acid)、氯化铵(ammonia chloride)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassium hydroxide)，可使用古德缓冲剂的2-(N-吗啉)乙磺酸(2-(N-morpholino)ethanesul fonic acid,MES)、二(2-羟乙基)亚氨基三羟甲基甲烷(bis(2-hydroxyethyl)imino tris(hydroxymethyl)methane,Bis-Tris)、N-(2-乙酰胺基)-2-亚氨基双乙酸(N-(carbamoylmethyl)iminodiacetic acid,ADA)、哌嗪-1,4-二乙磺酸(piperazine-1,4-bisethanesulfonic acid,PIPES)、N-氨基甲酰甲基乙磺酸(N-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]ethanesul fonic acid,ACES)、3-(N-吗啉基)-2-羟基丙磺酸(3-(N-morpholino)-2-hydroxy propanesul fonic acid,MOPSO)、2-(二乙醇胺基)乙磺酸(2-bis(hydroxyethyl amino)-ethanesulfonic acid,BES)、3-(N-吗啡啉)丙磺酸(3-(N-morpholino)propanesulfonic acid,MOPS)、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸(N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-amino ethanesulfonic acid,TES)、4-羟乙基哌嗪乙磺酸(4-hydroxyethyl piperazine ethanesulfonic acid,HEPES)、3-[N-N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸(3-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxy propanesul fonicacid,DIPSO)、2-羟基-3-[三(羟甲基)甲基氨基]-1-丙磺酸(2-hydroxy-3-[tris(hydroxymethyl)methylamino]-1-propanesul fonic acid,TAPSO)、哌嗪-N,N'-二(2-羟基丙磺酸)(piperazine-N,N'-bis[2-hydroxypropanesulphonic acid],POPSO)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-2-羟基丙磺酸(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-2-hydroxypropanesulfonic acid,HEPPSO)、3-(4-羟乙基)-1-哌嗪基丙磺酸(3-(4-hydroxyethyl)piperazine propanesulfonic acid,EPPS)、N-(三(羟甲基)甲基)甘氨酸(N-[tris(hydroxymethyl)methyl]glycine,Tricine)、N,N-二(2-羟乙基)甘氨酸(N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine,Bicine)、N-(三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-amino propanesulfonic acid,TAPS)、2-环己胺基乙磺酸(2-(cyclohexylamino)ethanesulfonic acid,CHES)、3-环己胺-2-羟基-1-丙磺酸(3-(cyclohexylamino)-2-hydroxy-1-propanesulfonic acid,CAPSO)、3-环己胺-1-丙磺酸(3-(cyclohexylamino)-1-propanesulfonic acid,CAPS)以及选自这些盐类的液剂。
由于含有这些成分，所述锂试剂组合物处于pH5到pH12范围内，针对于锂，可产生特异性显色反应。
本发明的溶剂必须是与水混合而得，但如果可以与作为被检测物的血清、血浆、溶出液等水溶液均匀混合，可以是以有机溶媒为主的溶液，或者，也可以是添加有其他溶媒的水溶液。
这是因为使用通用型自动分析装置、紫外可见分光光度计来测定检测物中的锂浓度时，由于该被检测物是水溶液，因此该试剂组合物最好同样也是水溶液。因为本发明是将F28四苯基卟啉溶解于水中，因此除有机溶剂以外，可以想到还存在有从单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中所选择的碱性有机化合物，这是发明的基础。
在本发明的试剂组合物中，作为现有成品而混入有稳定剂，在本发明中是使用界面活性剂作为稳定剂。
该界面活性剂的作用在于可提高F28四苯基卟啉的分散性，进而可防止显色反应时产生样本源性悬浊，因此为了发挥这些作用而必须混入稳定剂。
这些稳定剂是非离子性界面活性剂或者阴离子性界面活性剂，非离子性界面活性剂可使用山梨糖醇酐脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)、季戊四醇脂肪酸部分酯(pentaerythritol partial fatty acidester)、丙二醇单脂肪酸酯(propylene glycolmono fatty acid ester)、甘油脂肪酸单酯(glycerine fatty acid monoester)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、聚氧乙烯烷基苯基醚(polyoxyethylenealkyl phenyl ether)、聚氧乙烯聚氧丙二醇(polyoxyethylene polyoxypropyleneglycol)、聚氧乙烯脂肪酸部分酯(polyoxyethylene partial fatty acid ester)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸部分酯(polyoxyethylene sorbitan partial fatty acid ester)、聚氧乙烯脂肪酸酯(polyoxyethylene fatty acid ester)、脂肪酸二乙醇胺(fatty aciddiethanol amide)、脂肪酸单乙醇胺(fatty acid monoethanol amide)、聚氧乙烯脂肪酸胺(polyoxyethylene fatty acid amide)、聚氧乙烯辛基苯基醚(商标注册：Triton X-100)(polyoxyethylene octyl phenyl ether)、p-壬基苯氧基聚缩水甘油(p-nonylphenoxy polyglycidyl ether)、以及选自这些盐类的化合物。
至于优选的非离子性界面活性剂，可使用聚氧乙烯辛基苯基醚(Triton X-100(注册商标)等)、p-壬基苯氧基聚缩水甘油等。
而且，作为稳定剂的阴离子性界面活性剂存在有烷基硫酸酯盐(alkyl sulfate)、聚氧乙烯烷基醚硫酸酯盐(polyoxyethylene alkyl ether sulfuric ester)、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸酯盐(polyoxyethylene alkyl phenyl ether sulfuric ester)、烷基苯磺酸盐(alkyl benzene sulfonate)、烷烃磺酸盐(alkane sulfonate)等。至于代表性界面活性剂，可使用十二烷基硫酸钠(sodiumlaurylsulfate)、十二烷基苯磺酸钠(sodiumdodecyl benzene sulfonate)、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸酯钠(polyoxyethylene alkylphenyl ether sodium sulfovinate)、以及选自这些盐类的化合物。
使用本发明的锂试剂组合物，应避免样本中共存的锂离子以外的离子对锂浓度的测定造成妨碍，或者会抑制试剂组合物的氧化，为了加强其保存稳定性，可以含有一种或者多种掩盖剂。当然，如果锂以外的离子较少，就不必含有掩盖剂。
至于这些添加到锂试剂组合物中的掩盖剂，可使用乙二胺(ethylenediamine)、N,N,N',N'-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(N,N,N',N'-tetrakis-(2-pyridylmethyl)ethylenediamine,TPEN)、吡啶(pyridine)、2,2-联吡啶(2,2-bipyridyl)、丙二胺(propanediamine)、二伸乙基三胺(diethylene triamine)、二伸乙基三胺-N,N,N',N",N"-五醋酸(diethylene triamine-N,N,N',N",N"-pentaacetic acid,DTPA)、三伸乙基四胺(triethylene tetraamine)、三伸乙基四胺-N,N,N',N",N"',N"'-六醋酸(triethylenetetraamine-N,N,N',N",N"',N"'-hexaacetic acid,TTHA)、1,10-菲绕啉(1,10-phenanthroline)、乙二胺四醋酸(ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA)、O,O'-双(2-胺基苯基)乙二醇-N,N,N',N'-四醋酸(O,O'-bis(2-aminophenoxy)-ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid,BAPTA)、N,N-双(2-羟乙基)甘胺酸(N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine,Bicine)、反式-1,2-二胺基环己烷-N,N,N',N'-四醋酸(trans-1,2-disminocyclohexane-N,N,N',N'-tetraacetic acid,CyDTA)、O,O'-双(2-胺基乙基)乙二醇-N,N,N',N'-四醋酸(O,O'-bis(2-aminoethyl)ethylene glycol-N,N,N',N'-tetraacetic acid,EGTA)、N-(2-羟基)亚胺基二醋酸(N-(2-hydroxyl)iminodiaceticacid,HIDA)、亚胺基二醋酸(iminodiaceticacid,IDA)、氮川基三醋酸(nitrilotriaceticacid,NTA)、氮川基三甲基磷酸(nitrilotrimethylenephosphonic acid,NTPO)、以及选自这些盐类的化合物。
本发明的锂试剂组合物为了防止微生物腐化也可以包含防腐剂。
防腐剂没有特别限定，可使用例如迭氮化钠、Procline(注册商标)等。防腐剂浓度也没有特别限定，使用迭氮化钠时，作为防腐剂通常所使用的浓度，例如相对于反应溶液最好是0.1质量％左右。
当然，生产旨在长期保存的产品时，普遍是会添加防腐剂的。
使用本发明的锂试剂组合物时，具有如下特征：将血清以及血浆试验样本与如上所述的锂试剂组合物相接触，测定出锂络合物的显色、吸光度以及相应光谱，同样以浓度已知的锂标准样本的浓度作为基准浓度，计算出未知样本的定量值。
针对锂络合物的显色以及相应光谱，可以将波长550nm或者从其附近波长530nm到560nm的波段设为测定波长，测定出其敏感度，或者，测定出波长570nm或者从其附近波长565nm到650nm的波段的敏感度，或者测定出波长340nm或者从其附近波长310nm到350nm的波段的敏感度，或者测定出波长380nm或者从其附近波长350nm到400nm的波段的敏感度，优选将波长476nm或者从其附近波长460nm到510nm的波段设为测定波长，使用计算工具计算出锂的定量值。
此时的敏感度，无疑就是通过紫外可见分光光度计所测定的吸光度或者吸光度差。
另外，根据如上所述的使用波长550nm的测定方法，如果敏感度依据下述公式
550nm的敏感度＝锂·F28四苯基卟啉络合物的550nm敏感度+血红蛋白的550nm敏感度-血红蛋白的600nm敏感度
加以校正，就可以抵消血红蛋白的影响。
再者，所述加以抵消的校正值优选使用血红蛋白600nm时的敏感度，也可以使用以600nm作为中心的附近波长，使用该600nm波长可获得与以550nm作为中心波长的敏感度同等的敏感度比。
至于测定装置，将血清以及血浆试验样本与如上所述的锂试剂组合物相接触，测定出锂络合物的显色、及其吸光度或者相应光谱，针对相应光谱，可以将波长550nm或者从其附近波长530nm到560nm的波段设为测定波长来测定出其敏感度，或者，测定出波长570nm或者从其附近波长565nm到650nm的波段的敏感度，或者测定出波长340nm或者从其附近波长310nm到350nm的波段的敏感度，或者测定出波长380nm或者从其附近波长350nm到400nm的波段的敏感度，或者优选将波长476nm或者从其附近波长460nm到510nm的波段设为测定波长，使用计算工具计算出锂的定量值。
此时也使用波长550nm进行测定时，如果敏感度依据下述公式
550nm的敏感度＝锂·F28四苯基卟啉络合物的550nm敏感度+血红蛋白的550nm敏感度-血红蛋白的600nm敏感度
加以校正，就可以抵消血红蛋白的影响。
发明效果
根据本发明的锂试剂组合物、使用有该组合物的锂离子测定方法以及测定装置，可以测定出活体样本或环境样本等水溶液中的锂的浓度，使用权利要求项1至11的锂试剂组合物所得出的检量线，锂浓度在0.0～2.0mEq/L的实用区域内呈直线，可以使用比色计或紫外可见分光光度计的数值经过简单演算来计算出浓度。
因此，使用普及型分光光度计即可迅速定量出作为活体样本的血清检测物的锂浓度，该资料也可以作为例如TDM治疗的管理指标。
而且，应用于临床化学自动分析装置，也可以在短时间内对多个检测物进行定量分析。
另外，通过将锂试剂组合物的pH值调节在pH5至pH12的范围内，可以实现分光测定，但如果偏向于不足pH5.0的酸性，本发明的螯合剂(F28四苯基卟啉)与锂离子无法键合，不会产生依存于该锂浓度的呈色变化。如果超过pH12偏向碱性，所述螯合剂、所生成的显色络合物的色调的稳定性欠佳。
再者，由于吸收了空气中的二氧化碳导致pH值容易发生变动，这个也会对色调的稳定性产生不好的影响。pH值处于5～7之间，所述螯合剂与锂离子相键合，作为锂络合物产生特异性显色，但显色速度缓慢，pH值处于8～11之间，所述螯合剂与锂离子快速键合，可以进行特异且稳定的显色。
因此，优选pH8～11。
进而，四苯基卟啉金属络合物处于可获得被称为索雷谱带的最大敏感度的380nm至460nm附近的典型性光谱区域，也可以将此设为测光波长，但对于具有临床意义的血清检测物中的锂浓度范围而言，敏感度过大，因此必须对样本进行稀释操作，由此会带来操作的复杂化，由于增设了稀释装置等，会造成测定装置的大型化。
另一方面，本发明将与所述索雷谱带波长相比而低数倍敏感度的波长550nm，或者，从其附近波长530nm至560nm的波段设为测光波长，据此相对于检测物中所含的浓度即可获得最合适的敏感度，因而稀释操作、或者稀释装置等的复杂操作、操作所用的附带设备就都不需要了。
进而，本发明的该波段与将索雷谱带设为测光波长相比，检量线的直线性更好，根据使用简单的比色计、紫外可见分光光度计所测定的测定值，更容易进行浓度的演算，色调具有鲜明的变化，因而也可以通过目测方式来判定浓度等级。
还有，将索雷谱带设为测光波长时，与该波段的色调相重合的其他有机物或着色成分，例如硝酸离子、肌酸酐、胆红素、胆绿素、溶血血红蛋白等很可能对锂定量值产生影响，但将本发明的波段设为测光波长时，这种影响较小，能够求得更准确的锂浓度。
而且，根据使用波长550nm的测定方法，如果敏感度依据下述公式
550nm的敏感度＝锂·F28四苯基卟啉络合物的550nm敏感度+血红蛋白的550nm敏感度-血红蛋白的600nm敏感度
加以校正，就可以抵消血红蛋白的影响，更准确地进行测定。
因此，现有的锂浓度测定需要大型专用设备，但根据本发明，使用便携式比色计即可计测出锂浓度，也可以构成为POCT套组。
附图说明
图1是使用本发明中实施例1的波长550nm所检测出的锂浓度-吸光度的实验结果的曲线图。
图2是相对于根据原子吸光法所求得的锂浓度(D)，与(C)含有实施例1的三乙醇胺的试剂、(A)替换实施例1的三乙醇胺而含有DMSO5％的试剂、(B)不含有实施例1的三乙醇胺也不含有DMSO的试剂相比较的[表1]。
图3是使用本发明中实施例1的波长340nm所检测出的锂浓度-吸光度的实验结果的曲线图。
图4是使用本发明中实施例1的波长384nm所检测出的锂浓度-吸光度的实验结果的曲线图。
图5是使用本发明中实施例1的波长412nm所检测出的锂浓度-吸光度的实验结果的曲线图。
图6是使用本发明中实施例1的波长492nm所检测出的锂浓度-吸光度的实验结果的曲线图，
图7是生成本发明的F28四苯基卟啉-锂络合物时的波长300～450nm时的光谱变化的曲线图(浓度：0.9mM～3.5mM单位的横轴表示波长(wavelength)，纵轴表示吸光度(Absorbance))。
图8是生成本发明的F28四苯基卟啉-锂络合物时的波长450～600nm时的光谱变化的曲线图。
图9是本发明中实施例1的锂浓度的测定值和标注出锂浓度数值的管理血清相比较的[表2]。
图10是使用本发明中实施例2的波长476nm所检测出的锂浓度-吸光度的实验结果的曲线图。
图11是使用本发明中实施例3的波长550nm所检测出的锂浓度-吸光度的实验结果的曲线图。
具体实施方式
本发明者们致力于研究可以更加简便地定量测定出血清以及血浆中锂浓度的锂试剂组合物，前面提到的非专利文献1中公示有制法，就是使用具有吡咯环的大环状化合物，着重于将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子且将氟原子设为28个的下述结构式(以下，称为F28四苯基卟啉)，使用有机溶媒时想到了前面提到的专利文献3的日本专利第5222432号说明书，进而，在不使用二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等有机溶媒而将F28四苯基卟啉制成水溶液的化合物中，发现存在有从单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中所选择的碱性有机化合物，本发明就是以此作为基础。
[化1]
作为使用有具有吡咯环的大环状化合物的锂试剂组合物，在前面提到的专利文献2、3中，开发出一种分析试剂，其是具有吡咯环的大环状化合物，且在吡咯环的β位上键合有8个溴(Br)原子，与锂离子发生反应；但如果不是大于等于pH11的碱性，则难以与锂离子发生反应，但如果使用F28四苯基卟啉，则从pH5到pH12都发生了反应，因此本发明是将该F28四苯基卟啉作为螯合剂，可用于定量测定出将有机溶媒以外的从单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中所选择的碱性有机化合物混合而得的水溶液系中的锂离子，作为锂定量测定试剂，以下就本发明的锂试剂组合物的实施例加以说明。
实施例1
实施例1(样本1)
作为实施例1(试剂1)的锂试剂的组成如下所述。
螯合剂：F28四苯基卟啉 0.01重量％
多功能调节剂：三乙醇胺 1重量％
稳定剂(非离子性界面活性剂)：
Triton X-100(注册商标)
(聚氧乙烯辛基苯基醚) 1重量％
稳定剂(阴离子性界面活性剂)：
十二烷基硫酸钠 1重量％
掩盖剂：EDTA-2K 0.04重量％
如上所示，本试剂中未含有有机溶剂。而且，作为记载为多功能调节剂的物质，实施例1中的三乙醇胺就具有分散剂、缓冲剂、乳化剂、络合剂等的作用，实施例1中也考虑到了可以作为任何一种调节剂发挥作用。
在上述试剂中添加氢氧化钠，调节为pH10.8，加入净化水达到1L，制成未含有有机溶媒的锂测定试剂组合物。
再者，在pH8的测定条件下反应速度有些推迟，定量的话大约10～20分钟达到稳定化。另一方面，设为pH10时，在10分钟以内反应完毕。
据此，如果将本发明的锂试剂组合物的缓冲系的pH值设为5～10的范围，则大于等于pH11时，以氢氧化钠或氢氧化钾之类的浓稠的氢氧化物溶液为主的缓冲系就不必使用了，操作也得以简便化。
设定pH值可根据使用者的需求，如果设为pH10，反应速度也会加快，可以使用能够充分维持缓冲力的优选缓冲剂、氯化铵系、碳酸系。
在该锂试剂组合物240μL中添加含有已知浓度的碳酸锂的样本2μL，充分加以混合，在常温下反应10分钟后，使用CORONA公司的微盘分析仪SH-1000型测定出550nm的吸光度。此时对应于各样本中的锂浓度的吸光度如图1所示。
再者，图1中横轴表示血清中的Li浓度(mM)，纵轴表示吸光度(Absorbance)(图1、图3、图4、图5、图6以及后面提到的图10、图11的比例尺相同)。
根据图1的曲线图加以判断，结果是吸光度与样本中的锂浓度成正比增大，且可以扫描出良好的偏向性近似直线(直线性r＝0.992)。
因此，判断如下：使用根据本实施例1所得的试剂组合物，使用锂标准样本，可绘制出检量线。
再者，其回归线具有良好的直线性，因而使用标准物质和空白两点可以准确地进行浓度校正。
然而，在未含有前面提到的专利文献3的日本专利第5222432号说明书中的发明的二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等有机溶媒的上述实施例中，将F28四苯基卟啉作为螯合剂是否有效，还要通过如下实验加以证实。
[实证1]
首先，为了证实能够准确定量出血清中的锂浓度，根据实施例1的操作，调制(A)替换实施例1的三乙醇胺而含有DMSO5％的试剂、(B)不含有实施例1的三乙醇胺也不含有DMSO的试剂、(C)不含有DMSO而含有三乙醇胺的和实施例1相同组成的试剂，从而调制出锂测定试剂组合物。
使用该试剂组合物，在和实施例1相同的测定条件下，绘制出检量线，将锂浓度不同的几个血清作为样本，求得其中所含的锂的浓度。
将预先根据原子吸光法所得的测定值设为(D)，和此时的各试剂组合物所得的测定值进行比较的结果如图2的[表1]所示。
其结果如该[表1]明确所示，(A)、(C)和(D)具有良好关联。
也就是说，不含有DMSO也不含有三乙醇胺的(B)，即使含有F28四苯基卟啉作为螯合剂也完全没有显色，可以证实使用作为本发明实施例1的(C)的有机溶媒即不含有DMSO的试剂，可以准确定量出锂。
[测定方法]
对所述锂浓度的测定方法、以及测定装置加以说明，在实施例1的试剂240μL中添加样本2μL得到的pH10.8的试验液，在常温下反应10分钟后，使用CORONA公司的微盘分析仪SH-1000型，将试剂空白作为参照，测定出(a)波长340nm的吸光度(图3)、(b)波长384nm的吸光度(图4)、(c)波长412nm的吸光度(图5)、(d)波长492nm的吸光度(图6)、先前所说明的(e)波长550nm的吸光度(图1：横轴表示血清中的Li浓度(mM)，纵轴表示吸光度Absorbance)。相应结果就是图1、图3、图4、图5、图6中所示的曲线图。
另外，图7、图8中表示以F28四苯基卟啉-锂络合物生成的浓度(0.9mM～3.5mM)为单位的光谱变化的曲线图，在图7、图8中以箭头标记来表示测定对象波长的(a：图3)主波长340nm、(b：图4)主波长384nm、(c：图5)主波长412nm、(d：图6)主波长492nm、(e：图1)主波长550nm。
再者，图7、图8中横轴表示波长(wavelength)，纵轴表示吸光度(Absorbance)。
对于四苯基卟啉金属络合物，不是将被称为典型的索雷谱带(380nm至460nm附近)且可获得最大敏感度的波长，而是将相对于血清检测物中锂浓度范围可获得最合适敏感度的波长550nm或者从其附近波长530nm到560nm的波段设为测定波长，据此稀释操作、或者稀释装置等的复杂操作、操作所用的附带设备就都不需要了。
再者，如上所述的波长550nm或者从其附近波长530nm到560nm的波段和将索雷谱带设为测光波长的情况相比，检量线的直线性更加良好，因此可以使用简单的比色计或分光光度计，更方便进行浓度的演算，色调具有鲜明的变化，因而也可以通过目测方式来判定浓度等级。
因此，现有的锂浓度测定需要大型专用设备，但根据本发明，使用便携式比色计或通用型紫外可见分光光度计即可计测出锂浓度，也可以构成为POCT套组。
还有，就根据如上所述的锂浓度测定方法进行误差的校正以及修正方法之一加以说明。
对于正在溶血的血清等检测物，众所周知会产生血红蛋白源性540nm附近、560nm到650nm附近的两个吸收峰值(分别为β谱带、α谱带)成为妨碍因子，但高浓度含有这种血红蛋白的检测物与本发明的试剂组合物相接触时，作为本发明的测光波长的550nm和血红蛋白的β、α谱带源性540nm的吸收会重复，因此相对于实际的测定值，可判断出产生了正误差。
即，
(锂·F28四苯基卟啉络合物源性550nm的敏感度)+(血红蛋白源性550nm的敏感度)＝550nm的测定敏感度(∴产生血红蛋白源性的正误差。)
此处，根据本发明，应注意到血红蛋白的550nm和600nm的两个敏感度比几乎相同。
即，应注意到血红蛋白的550nm的敏感度＝血红蛋白的600nm的敏感度，就可以想到将血红蛋白的550nm的敏感度通过600nm的敏感度相抵消。
因此，如果设为
550nm的敏感度＝锂·F28四苯基卟啉络合物的550nm敏感度+血红蛋白的550nm敏感度-血红蛋白的600nm敏感度
则会抵消掉血红蛋白源性550nm的敏感度，可获得更准确的550nm的敏感度。
所述加以抵消的校正值最好优选使用血红蛋白600nm时的敏感度，也可以使用以600nm作为中心的附近波长，使用该600nm波长可获得与以550nm作为中心波长的敏感度相同等的敏感度比。
再者，上述测定波长是将550nm设为主体，但根据图7、图8的光谱来判断，除550nm以外，也可以测定出波长570nm或者从其附近波长565nm到650nm的波段的敏感度，或者测定出波长340nm或者从其附近波长310nm到350nm的波段的敏感度，或者测定出波长380nm或者从其附近波长350nm到400nm的波段的敏感度，或者，将波长476nm或者从其附近波长460nm到510nm的波段设为测定波长，使用计算工具计算出锂的定量值。
[实证2][与将管理血清作为样本且通过微盘分析仪获得的测定值进行比较]
对于标注出锂浓度数值的管理血清，将PathonormL(PathonormL)(SERO AS制)、PathonormH(PathonormH)(SERO AS制)、Seronorm Human(Seronorm Human)(SERO AS制)作为样本，在和实施例1相同的试剂240μL中添加样本2μL得到pH10.8的试验液，在常温下反应10分钟后，使用CORONA公司的微盘分析仪SH-1000型，将550nm设为测光波长进行测定，使用含有0.86mM锂离子(设为碳酸锂)的标准样本，将经过校准的测定结果示于图8的[表2]中。
根据该[表2]的结果，可证实使用有本实施例1的试剂的测定值极其接近认证值。
实施例2
实施例2(样本2)
其次，对实施例2加以说明，实施例2和实施例1的组成不同，主要是增加了三乙醇胺的用量，掩盖剂有些变动，制成下述组成的实施例2(试剂2)的锂试剂，对该实施例2的组成进行验证。
实施例2(试剂2)的锂试剂的组成如下所述。
螯合剂：F28四苯基卟啉 0.01重量％
多功能调节剂：三乙醇胺 3.7重量％
稳定剂(非离子性界面活性剂)：Triton-100(注册商标)
(聚氧乙烯辛基苯基醚) 1.5重量％
稳定剂(阴离子性界面活性剂)：
十二烷基硫酸钠 1重量％
掩盖剂：EDTA-2K 0.045重量％
如上所述，在本试剂中未含有有机溶剂。
在上述试剂中添加氢氧化钠，调节为pH10.8，加入净化水达到1L，制成未含有有机溶媒的锂测定试剂组合物。
在该锂试剂组合物240μL中添加含有已知浓度的碳酸锂的样本2μL，充分加以混合，在常温下反应10分钟后，使用CORONA公司的微盘分析仪SH-1000型来测定出476nm的吸光度。
此时对应于各样本中的锂浓度的吸光度如图9所示。
根据图9加以判断，结果是吸光度与样本中的锂浓度成正比减少，且可以扫描出良好的近似直线。
因此，判断如下：使用根据本实施例2所得的试剂组合物，使用锂标准样本，可绘制出检量线。
再者，其回归线具有良好的直线性，因而使用标准物质和空白两点可以准确地进行浓度校正。
实施例3
实施例3(样本3)
其次，对实施例3加以说明，实施例3和实施例1的组成不同，替换三乙醇胺而使用了二乙醇胺，制成下述组成的实施例3(试剂3)的锂试剂，对该实施例2的组成进行验证。
实施例3(试剂3)的锂试剂的组成如下所述。
螯合剂：F28四苯基卟啉 0.01重量％
多功能调节剂：二乙醇胺 3.7重量％
稳定剂(非离子性界面活性剂)：
Triton-100(注册商标)
(聚氧乙烯辛基苯基醚) 1重量％
稳定剂(阴离子性界面活性剂)：
十二烷基硫酸钠 1重量％
掩盖剂：EDTA-2K 0.04重量％
如上所述，本试剂中未含有有机溶剂。而且，实施例3将二乙醇胺记载为多功能调节剂，也和实施例1一样具有分散剂、缓冲剂、乳化剂、络合剂等的作用，实施例3也考虑到了可以作为任何一种调节剂发挥作用。
在上述试剂中添加氢氧化钠，调节为pH10.8，加入净化水达到1L，制成未含有有机溶媒的锂测定试剂组合物。
在该锂试剂组合物240μL中添加含有已知浓度的碳酸锂的样本2μL，充分加以混合，在常温下反应10分钟后，使用CORONA公司的微盘分析仪SH-1000型来测定出550nm的吸光度。
此时对应于各样本中的锂浓度的吸光度如图10所示。
根据图10加以判断，结果是吸光度与样本中的锂浓度成正比减少，且可以扫描出良好的近似直线。
因此，判断如下：使用根据本实施例所得的试剂组合物，使用锂标准样本，可绘制出检量线。
再者，其回归线具有良好的直线性，因而使用标准物质和空白两点可以准确地进行浓度校正。
如以上说明所示，根据本发明的各实施例，在F28四苯基卟啉中不使用二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等有机溶媒，使用简便的比色计就可以更加快捷地定量测定出活体样本或环境样本等水溶液中的锂浓度，而且能够实现目测判定。
另外，实施例1、2中为了将F28四苯基卟啉制成水溶液因而采用了三乙醇胺，实施例3中采用了二乙醇胺，但也可以使用单乙醇胺，此时，单乙醇胺和三乙醇胺或二乙醇胺一样都是用作分散剂、缓冲剂、乳化剂、络合剂等，就是可以作为任何一种调节剂发挥作用的多功能调节剂。
本发明就是将上述实施例的试剂作为根本，将使用有实施例1至3的试剂的测定方法、及其测定装置作为基础。
再者，只要不会有损于本发明的特征，当然不会仅限定于上述各实施例。

Claims (20)

1.一种锂试剂组合物，其特征在于：以将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的结构式
[化1]
所表示的化合物，和从单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中所选择的碱性有机化合物相混合，制成包含有将pH值调节为大于等于pH5的pH调节剂的水溶液。
2.根据权利要求1所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述pH调节剂可选自含有盐酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨的碱性剂，含有醋酸、磷酸、柠檬酸、碳酸、重碳酸、草酸、盐酸的酸性剂，以及这些盐类的液剂。
3.根据权利要求1所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述pH调节剂是pH缓冲剂。
4.根据权利要求3所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述pH缓冲剂可选自柠檬酸、碳酸、重碳酸、磷酸、琥珀酸、邻苯二甲酸、氯化铵、氢氧化钠、氢氧化钾，可选自古德缓冲剂的2-(N-吗啉)乙磺酸、二(2-羟乙基)亚氨基三羟甲基甲烷、N-(2-乙酰胺基)-2-亚氨基双乙酸、哌嗪-1,4-二乙磺酸、N-氨基甲酰甲基乙磺酸、3-(N-吗啉基)-2-羟基丙磺酸、2-(二乙醇胺基)乙磺酸、3-(N-吗啡啉)丙磺酸、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸、4-羟乙基哌嗪乙磺酸、3-[N-N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、2-羟基-3-[三(羟甲基)甲基氨基]-1-丙磺酸、哌嗪-N,N'-二(2-羟基丙磺酸)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-2-羟基丙磺酸、3-(4-羟乙基)-1-哌嗪基丙磺酸、N-(三(羟甲基)甲基)甘氨酸、N,N-二(2-羟乙基)甘氨酸、N-(三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸、2-环己胺基乙磺酸、3-环己胺-2-羟基-1-丙磺酸、3-环己胺-1-丙磺酸以及这些盐类的液剂。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述锂试剂组合物针对pH5至pH12范围内的锂会产生显色。
6.根据权利要求5所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述锂试剂组合物中包含有稳定剂。
7.根据权利要求6所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述稳定剂是非离子性界面活性剂以及/或者阴离子性界面活性剂。
8.根据权利要求7所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述非离子性界面活性剂可选自山梨糖醇酐脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸部分酯、丙二醇单脂肪酸酯、甘油脂肪酸单酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚氧乙烯脂肪酸部分酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸部分酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸二乙醇胺、脂肪酸单乙醇胺、聚氧乙烯脂肪酸胺、聚氧乙烯辛基苯基醚(商标注册：Triton X-100)、p-壬基苯氧基聚缩水甘油、以及这些盐类的化合物。
9.根据权利要求7所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述阴离子性界面活性剂可选自含有十二烷基硫酸钠的烷基硫酸酯盐，含有聚氧乙烯烷基醚硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸酯钠的聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸酯盐，含有十二烷基苯磺酸钠的烷基苯磺酸盐，以及烷烃磺酸盐。
10.根据权利要求8或9所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述锂试剂组合物中包含有掩盖剂。
11.根据权利要求10所述的锂试剂组合物，其特征在于：所述掩盖剂可选自乙二胺、N,N,N',N'-四(2-吡啶基甲基)乙二胺、吡啶、2,2-联吡啶、丙二胺、二伸乙基三胺、二伸乙基三胺-N,N,N',N",N"-五醋酸、三伸乙基四胺、三伸乙基四胺-N,N,N',N",N"',N"'-六醋酸、1,10-菲绕啉、乙二胺四醋酸、O,O'-双(2-胺基苯基)乙二醇-N,N,N',N'-四醋酸、N,N-双(2-羟乙基)甘胺酸、反式-1,2-二胺基环己烷-N,N,N',N'-四醋酸、O,O'-双(2-胺基乙基)乙二醇-N,N,N',N'-四醋酸、N-(2-羟基)亚胺基二醋酸、亚胺基二醋酸、氮川基三醋酸、氮川基三甲基磷酸、以及这些盐类的化合物。
12.一种锂离子测定方法，其特征在于：以将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的结构式
[化1]
所表示的化合物，和从单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中所选择的碱性有机化合物相混合，制成包含有将pH值调节为大于等于pH5的pH调节剂的水溶液，将血清以及血浆试验样本与制成的锂试剂组合物水溶液相接触，测定出该水溶液中的锂络合物的显色以及相应光谱，从而计算出锂的定量值，且可以测定出血清、血浆以及尿试验样本中的锂离子。
13.根据权利要求12所述的锂离子测定方法，其特征在于：针对所述锂络合物的显色以及相应光谱，是将波长550nm或者从其附近波长530nm到570nm的波段设为测定波长，测定出其敏感度。
14.根据权利要求13所述的锂离子测定方法，其特征在于：所述波长550nm的敏感度依据下述公式
550nm的敏感度＝锂·F28四苯基卟啉络合物的550nm敏感度+血红蛋白的550nm敏感度-血红蛋白的600nm敏感度
加以校正。
15.根据权利要求12所述的锂离子测定方法，其特征在于：针对所述锂络合物的显色以及相应光谱，是将波长570nm或者从其附近波长565nm到650nm的波段设为测定波长，测定出其敏感度。
16.根据权利要求12所述的锂离子测定方法，其特征在于：针对所述锂络合物的显色以及相应光谱，是将波长340nm或者从其附近波长310nm到350nm的波段设为测定波长，测定出其敏感度。
17.根据权利要求12所述的锂离子测定方法，其特征在于：针对所述锂络合物的显色以及相应光谱，是将波长380nm或者从其附近波长350nm到400nm的波段设为测定波长，测定出其敏感度。
18.根据权利要求12所述的锂离子测定方法，其特征在于：针对所述锂络合物的显色以及相应光谱，是将波长476nm或者从其附近波长470nm到510nm的波段设为测定波长，测定出其敏感度。
19.一种锂离子测定装置，其特征在于：包含接触工具、测定工具以及计算工具；上述接触工具用来将血清以及血浆试验样本与制成的锂试剂组合物水溶液相接触，该锂试剂组合物水溶液是以将与四苯基卟啉的碳所键合的氢原子全部取代为氟原子的结构式
[化1]
所表示的化合物，和从单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中所选择的碱性有机化合物相混合，制成包含有将pH值调节为大于等于pH5范围的pH调节剂的水溶液；测定出该水溶液中的锂络合物的显色以及相应光谱，针对相应光谱，是将波长550nm或者从其附近波长530nm到560nm的波段设为测定波长，使用上述测定工具来测定出其敏感度，或者，将波长570nm或者从其附近波长565nm到650nm的波段设为测定波长，使用上述测定工具来测定出其敏感度；或者，将波长340nm或者从其附近波长310nm到350nm的波段设为测定波长，或者，将波长380nm或者从其附近波长350nm到400nm的波段设为测定波长，或者，将波长476nm或者从其附近波长460nm到510nm的波段设为测定波长，使用上述计算工具来计算出锂的定量值；且可以测定出血清以及血浆试验样本中的锂离子。
20.根据权利要求16所述的锂离子测定装置，其特征在于：所述波长550nm的敏感度依据下述公式
550nm的敏感度＝锂·F28四苯基卟啉络合物的550nm敏感度+血红蛋白的550nm敏感度-血红蛋白的600nm敏感度
加以校正。
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