CN106102833A

CN106102833A - 用于治疗性管理高眼压的方法

Info

Publication number: CN106102833A
Application number: CN201580012445.4A
Authority: CN
Inventors: D·安吉蕾; J·黄; D·安德森; S·弗雷泽; G·R·托马斯
Original assignee: Circuit Therapeutics Inc
Current assignee: Circuit Therapeutics Inc
Priority date: 2014-01-08
Filing date: 2015-01-08
Publication date: 2016-11-09
Also published as: CA2936263A1; WO2015106005A1; IL246650A0; EP3091989A1; AU2015204691A1; EP3091989A4; JP2017501834A; US20150217133A1; US20150217129A1

Abstract

一个实施方案涉及一种用于治疗患者眼睛内部高压的系统，所述系统包含在光源和眼的靶向组织结构之间光学互连的光传递元件；其中靶向的组织结构已经过基因修饰以具有光敏蛋白；并且其中基因修饰的靶向组织结构暴露于通过光传递元件传输的辐射调节了基因修饰的靶向组织结构的收缩性以降低眼睛内部的眼内压。

Description

用于治疗性管理高眼压的方法

相关申请数据

本申请要求2014年1月8日提交的美国临时申请系列号61/925,104的优先权。前述申请在此通过引用的方式完整并入本申请。

发明领域

本发明总体上涉及在体内促进多种水平对细胞和组织控制的系统、装置和方法，并且更具体地涉及用于生理干预的系统和方法，其中调节小梁网收缩性以治疗升高的眼内压。由本发明构思以改变小梁网收缩性的方案当中包括改变影响小梁细胞收缩性的内源途径的药理学物质和调节小梁网的收缩性以治疗眼内压的生物治疗如基因治疗。基因治疗可以引入基因，其能允许不受调节的、持久的小梁收缩性改变，或可以使用阻断内源性基因表达的siRNA或其他遗传方法，阻断内源基因以改变小梁网收缩性，旨在降低升高的眼内压。基因治疗还可以引入允许小梁细胞收缩性响应于外源介质或刺激(包括药理学或生物学物质或刺激如光、电、压力、辐射或超声)的基因。在视蛋白(opsin)基因是通过基因治疗递送的基因的一个实施方案中，可以利用光作为抵达已经被修饰以变得光敏感的组织的输入。在其中利用药理学激活的外源受体调节小梁网收缩性的本发明另一个实施方案中，设计者激动剂可以用来活化基因修饰的细胞。

背景

青光眼是世界上第二大的失明原因，白内障居第一。青光眼还是非洲裔美国人中失明的主导原因。截止2010年，世界上存在患开角型青光眼的4470万人，280万人在美国。到2020年为止，预测全球流行率升至5860万人和美国340万人。青光眼可以大致划分为两个主要类别，“开角型”和“闭角”(或“闭角型”)青光眼。参考图1，显示描述人眼特征的解剖简图。提到青光眼时，“角”指虹膜和角膜之间的间隙，流体(眼房水(AH))必须经所述间隙流动以经小梁网(TM)从眼流出。闭角型青光眼能突然出现并且通常疼痛；视力减退能迅速进展，但在永久性损伤出现前，不适经常导致患者寻求就医。开角型慢性青光眼趋向于以较慢的速率进展并且患者可能不注意到他们已经损失视力直至疾病已经显著进展。开角型青光眼的确切病因学仍未知。然而，大部分青光眼患者的主要风险因素和治疗重点是升高的眼内压(IOP)，即高眼压(OHT)。因视网膜神经纤维层中细胞损失所致的进行性视野丢失是OHT的直接结果。视力减退可以不利地影响患者的生活质量和活动，如驾驶能力，这产生严重不利的宏观经济影响。本发明主要涉及治疗开角型青光眼中的OHT。

IOP主要由眼房水维持，所述眼房水由眼睫状体产生。当眼睫状体产生眼房水时，它首先流入后房(以晶状体和虹膜为界)。随后它经虹膜的瞳孔流入前房(以虹膜和角膜为界)。从这里，它流经TM以通过巩膜静脉窦(SC)(也称作巩膜静脉窦)进入正常体循环，巩膜静脉窦是眼中从前房收集房水并通过睫前静脉输送至血流的圆形管。该管基本上是内皮衬里的结构，类似于淋巴管的结构。在人眼中，SC每分钟转移平均大约3μl眼房水。因此，通过AH合成和排出之间的微妙平衡维持IOP。因此，经小梁网或葡萄膜巩膜途径的出流量下降增加IOP，导致OHT。经TM的主要流出途径还为AH流出阻力作出最大贡献，并且是本发明的治疗重点。

现代青光眼管理目标是避免青光眼性损伤和神经损伤，并保护患者视野和总体生活质量，同时副作用最小。通常进行青光眼筛查作为标准眼检查的部分，这应当包括通过眼压测量法测量IOP。视网膜神经纤维层可以用成像技术如光学相干断层摄影术、扫描激光偏振测定和/或扫描激光检眼镜检查法评估。

通常，IOP可以用药物(通常滴眼剂形式)降低。已经使用几种不同类别的药物，每个类别中有几种不同药物。这些药物的治疗效果经常可以受局部和全身性副作用限制。如果副作用出现，患者必须愿意忍受它们，或与治疗医师沟通以改善药物治疗方案。已经提到对药物和随访的依从性不良作为青光眼患者中视力减退的主要原因。

已经开展激光手术和常规手术以治疗OHT，尤其对于那些先天性青光眼患者。虽然它们具有高成功率，但是这些手术通常代表临时解决方案，定期需要再治疗，如每两年。在大多数情况下，仍然需要药物以控制和维持术后IOP。但是，手术可以减少需要的药物量。

因此，仍需要稳健和可靠的疗法以通过减少TM的液压阻抗和/或进入巩膜静脉窦并沿其输送到AH流出的液压阻抗，放松TM细胞以降低IOP，治疗OHT。已知TM的收缩状态影响巩膜静脉窦的形状并因此影响巩膜静脉窦内部的流体流量。

如Stumpff和Wiederholt在Ophthalmologica 2000；214:33–53中所描述的那样(通过引用方式完整并入本文)，在传统概念中，小梁网是惰性组织，无自身调节特性。在这种概念中，流出阻力的调节由睫状肌决定。然而，最近十年期间所做的研究工作已经确立，除了由睫状肌被动扩张之外，小梁网具有自身的收缩特性。具体而言，这种结构的收缩和松弛可以有意义地影响眼流出量，从而松弛降低眼内压。大量证据支持小梁网拥有平滑肌样特性的理论。此外，小梁网细胞表达众多转运蛋白、通道和受体，已知它们中的许多调节平滑肌收缩性。已经显示可以诱导小梁网响应于药理学物质收缩和松弛。在一些灵长类实验中据报道使小梁网收缩的物质减少流出量。在细胞水平，这与质膜去极化和胞内钙上升关联。在另一方面，小梁网松弛似乎与刺激maxi-K通道，从而诱导质膜超极化和L-型钙通道失活关联。

本文中描述了引起TM细胞松弛的布局。这些机制配置成通过减少胞内钙可获得性或减弱细胞利用胞内钙活化细胞内部收缩元件的能力，降低TM细胞的收缩性。

视蛋白

某些光活化型离子泵可以用来诱导TM细胞超极化，因此减弱L-型钙通道开放。这将会降低胞内钙水平，这转而将削弱TM细胞的收缩性。在光遗传学应用的情况下，被黄色光激活时，充当生电型氯化物泵的表达增强形式的盐细菌视紫红质(称作NpHR)(衍生自嗜盐菌法老嗜盐碱单孢菌(Natronomonas pharaonis))发挥作用以增加电荷跨靶向细胞的质膜分离。NpHR可以表征为其整个光循环期间需要恒定光以移动的真实泵。自从2007以来，众多对NpHR的修饰已经改进了其功能。DNA序列的密码子优化随后增强其亚细胞运输(eNpHR2.0和eNpHR3.0)，导致改善的膜靶向作用和更适用于哺乳动物组织中的更高电流。最近由KarlDeisseroth等人如在Science.April 2014.344(6182):420-4(通过引用的方式完整并入)中描述的一类新通道基于ChR，但是经修饰以允许阳离子穿过该通道，而非阴离子。响应于蓝光，这种新的“抑制性”通道(其可以称作“iChR”或“SwiChR”)将开放并且允许大量Cl^-离子通过，因而更有效地使神经元超极化并且因此以更高效率和灵敏度抑制细胞。

也已经开发质子泵古紫质-3(“Arch”)和“eARCH”和ArchT、十字花科小球腔菌(Leptosphaeria maculans)真菌视蛋白(“Mac”)、增强型细菌视紫红质(“eBR”)，和蓝隐藻(Guillardia theta)视紫红质-3(“GtR3”)作为光遗传学工具并且在本文作为光激活可以用来通过将氢离子泵出细胞而使TM细胞超极化的光遗传学蛋白质要求保护。借助这种机制产生的膜超极化可以按照类似于上文所述机理的方式导致收缩性降低。

基于药物遗传学的治疗药。

某些修饰的药理学激活型受体还可以用来引起TM细胞超极化。这类药理学致动蛋白已经通过合成性/生物学惰性化合物，同时消除对内源激动剂的任何敏感性，针对选择性活化作用工程化。例如，通过其正交激动剂配体(氯氮平-N-氧化物(CNO))激活修饰的Gi蛋白偶联型人毒蕈碱M4受体(hM4Di)导致了细胞因GIRK钾通道激活而超极化。如上文对视蛋白所述，这类超极化可以导致L-型钙通道开放减少，因而降低胞内钙水平并减弱收缩响应/强度。

就其他G蛋白偶联途径而言，平滑肌细胞也经常因受体诱导的腺苷酰环化酶激活而松弛。在一些平滑肌中，如在肺中，例如，β-2-肾上腺素激动剂激活催化环状腺苷单磷酸(cAMP)产生的腺苷酰环化酶。升高的cAMP水平导致蛋白激酶A激活，所述蛋白激酶A激活钾通道以使膜超极化，同时磷酸化其他蛋白质(例如肌球蛋白轻链激酶和受磷蛋白)阻止收缩并增强Ca²⁺再摄取入肌浆网，因而降低胞内Ca²⁺水平。可以通过表达修饰的Gs偶联大鼠毒蕈碱M3受体(rM3Ds)及后续使用其正交激动剂配体CNO选择性激活该受体，在TM细胞中引起相似效应。

通过非限制性例子方式，本文呈献了下述方法，所述方法利用组织特异性递送；细胞选择性表达和后续受体选择性激活编码外源受体遗传物质如光敏感跨膜蛋白(或“视蛋白”)或药理学激活的外源受体(或“药物遗传学”)如“设计者药物排他性激活的设计者受体”(DREADD)、修饰的秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)谷氨酸门控氯离子通道(GluCl)或“药理选择性致动蛋白(actuator)模块”(PSAM)的天然存在基因，以引起TM细胞内部收缩性元件松弛；增加TM组织结构的通透性，导致液压阻抗降低并因而降低高IOP以控制OHT。

概述

一个实施方案涉及一种用于治疗患者眼睛内部高压的系统，所述系统包含在光源和眼的靶向组织结构之间光学互连的光传递元件；其中靶向的组织结构已经过基因修饰以具有光敏蛋白；并且其中基因修饰的靶向组织结构暴露于通过光传递元件传输的辐射调节了基因修饰的靶向组织结构的收缩性以降低眼睛内部的眼内压。光传递元件可以包含配置成与眼角膜表面直接面接(interface)的接触透镜。接触透镜可以配置成指引向眼入射的光至选自以下的结构：眼小梁网；和眼巩膜静脉窦。接触透镜可以配置成指引向眼入射的光穿过选自以下的中间组织结构：眼角膜；眼角膜缘(limbus of the eye)；和眼巩膜。接触透镜还可以配置成包含配置成反射入射光的光学元件或分段(segment)。接触透镜还可以配置成包含配置成聚焦入射光的光学元件或分段。接触透镜还可以配置成包含配置成反射且聚焦入射光的光学元件或分段。接触透镜还可以配置成包含光谱过滤元件。光传递元件可以包含眼内透镜，所述眼内透镜配置成使至少一部分向眼入射的辐射重定向至眼的靶向组织结构。眼内透镜可以包含可植入的假器官。眼内透镜可以配置成指引向眼入射的光至选自以下的结构：眼小梁网；和眼巩膜静脉窦。眼内透镜可以配置成指引向眼入射的光穿过选自以下的中间组织结构：眼角膜；眼角膜缘；和眼巩膜。眼内透镜还可以配置成包含配置成反射入射光的光学元件或分段。眼内透镜还可以配置成包含配置成聚焦入射光的光学元件或分段(segment)。眼内透镜还可以配置成包含配置成反射且聚焦入射光的光学元件或分段。光源可以与配置成可拆卸地连接至患者的安装结构(mounting structure)连接。安装结构可以包含眼镜架。光源可以包括来自患者周围环境的环境光。光敏蛋白可以是视蛋白。视蛋白可以是抑制性视蛋白。抑制性视蛋白可以选自：NpHR、eNpHR 1.0、eNpHR 2.0、eNpHR3.0、Mac、Mac 3.0、Arch、ArchT和iChR。视蛋白可以是刺激性视蛋白。刺激性视蛋白可以选自：ChR2、C1V1-T、C1V1-TT、CatCh、VChR1-SFO和ChR2-SFO。光源可以配置成产生待输送至眼的靶向组织结构的光脉冲。

附图简述

图1显示人眼解剖结构的某些方面。

图2显示本发明治疗模式的某些方面。

图3显示辐照度对波长的绘图。

图4显示说明各种光敏感视蛋白的各方面的对比表。

图5显示接触透镜布局的一个实施方案。

图6显示接触透镜布局的一个实施方案。

图7显示接触透镜布局的一个实施方案。

图8A和图8B显示接触透镜布局的一个实施方案的各方面。

图9显示特征为波长特异性阻断/过滤官能的一个实施方案。

图10A和10B显示接触透镜布局的实施方案。

图11显示配置成实施本发明一个实施方案的系统的元件。

图12A和图12B显示本发明的实施方案。

图13显示本发明一个实施方案的示意图。

图14显示本发明的一个实施方案。

图15显示配置成实施本发明的系统的框图。

发明详述

如上文简述，本发明的核心是利用基因治疗递送外源遗传物质以可控地调节TM细胞的收缩性，以减少AH流过TM组织结构的阻力，旨在治疗OHT。在一组实施方案中，可以选择外源受体物质以编码光敏蛋白；在另一组实施方案中，通过非限制性例子方式，可以选择外源受体物质以编码编码药理学激活的外源受体，如DREADD、GluCl、或PSAM-GlyR；在其他组的实施方案中，可以组合光敏蛋白和药物遗传学技术。

可以如下文进一步详细讨论，用病毒通过递送途径、病毒类型和血清型选择、启动子选择，并且还如下文进一步详述，通过限制视蛋白活化(即，通过定向照射)特定细胞或选择性递送正交激动剂配体以激活修饰的受体，获得细胞特异性。

递送途径：

参考图2，在每个布局中，通常，可以首先递送遗传物质，随后证实在目的细胞中表达。可以遵循一种或多种范式，如下文描述的那些，递送选择的外源物质至患者眼，所述范式可以利用人眼相对于其他系统和/或结构的独特解剖定位/通路。

如Buie等人,2010IOVS,51；1:236-48中所述，其通过引用方式完整并入本文，眼流出途径的细胞的位置、形态和生理学有助于高效的基因递送。因为眼房水天然流动，递送入前房的基因可以偏好地抵达小梁网。一旦载体抵达小梁网，则小梁网细胞层之间和周围的流体的生理学流动样式可以为转移分子提供较长的接触时间并且可以促进它们进入细胞中。

再参考图2，递送多核苷酸可以涉及用注射器或其他装置以一种或多种形式注射，所述多核苷酸包含在所靶向解剖结构的细胞中待表达的外源受体遗传物质，所述一种或多种形式包括但不限于内部局部注射或施加(即，总体上在手术介入后，如通过内窥镜技术，注射到与所靶向的解剖结构部分结合的组织结构的表面或注射到解剖结构本身上)。下文进一步详细探索这些注射布局的每一者。

前房内施用或施加至组织结构表面可以用来递送遗传物质以进行光遗传学或药物遗传学疗法。重组载体能够在这类局部施加或暴露之后跨组织扩散并感染细胞。已经使用悬浮在凝胶中的载体溶液增加局部施加病毒载体的效力。在一个实施方案中，可以将载体混悬在凝胶中并且施加到组织的表面，或置于与靶组织相同的解剖间隙中。可以使用腹腔镜技术实现内部局部施加，其中可以贯通眼外层和其他相关的组织结构产生一个或多个小切口以允许插入外科设备(照相机、针头、工具等)。可以前房内插入针头(如通过照相机或其他成像装置如活组织显微镜或手术用显微镜可视化)。在全部情况下，可以将载体与凝胶(例如由Abbott以商品名称“Healon”出售或由Alcon以商品名称“Viscoat”出售的产品)混合并且随后喷洒到、涂刷到或注射到相关组织的表面上。可以使用大约0.1mL含有1x10¹¹个AAV vg的盐水的剂量覆盖1cm²面积。这些范围是示意性的，并且对每种病毒-启动子-视蛋白/受体构建体测试剂量，使得它们与靶向的TM细胞配对。

在局部施加的一个具体例子中，可以通过使用针在显微镜观察下在眼前房内部局部施加载体溶液或凝胶，以实现光遗传物质转移至相关细胞，解决高眼压。载体可以直接和局部地施加，其中所述载体作为浓剂(bolus)施加至前房的眼房水中或施加在TM附近的多个部位以覆盖尽可能大的可用TM表面，目标是感染TM细胞。备选地，可以将载有病毒的凝胶栓置于前房中并且允许其经几小时过程洗脱病毒。然而，凝胶栓应当如此安置，从而它不基本上闭塞TM。在另一个备选的实施方案中，可以将洗脱病毒的小梁栓插入用于实现相似效果。

眼科平衡盐溶液，如(Alcon的)BSS，可以用来配制载体注射剂。

可以在滴注局麻药，如丙对卡因(作为Alcaine由Alcon出售)行前房(AC)入路并且可以插入开睑器，如Storz的Seibel 3-D开睑器，以允许向AC进行针头注射。备选地，代替针头注射，可以通过使用锋利刺刀，如(ASICO)MIP金刚石刀在上颞侧角膜缘行穿刺术。可以释放一定量的眼房水，并且可以使用，例如借助穿刺术引入AC的25号至30号前房套管，如Storz钝头Knolle前房灌注套管，进行载体注射。备选地，排出的眼房水可以借助穿刺术在术中排泄。

病毒载体：

对于靶向的解剖结构中的稳健表达水平，病毒表达系统具有快速和多样实施性的双重优点，兼具高感染性/拷贝数。病毒表达技术，如包括递送包装在重组病毒载体内部的编码所需视蛋白/启动子/催化剂序列的DNA的那些技术，已经成功用于哺乳动物中，以有效地转染靶向的解剖结构。它们递送遗传物质至靶向细胞的胞核，因而诱导这类细胞产生光敏蛋白。蛋白质随后运输至细胞膜，在那里使它们在功能上为介入系统的光照部件可用。在光敏蛋白布局的情况下，一般地，病毒载体将包装所谓“视蛋白表达盒”，所述视蛋白表达盒可以含有视蛋白(例如，Arch、NpHR等)和可以经过选择以驱动特定视蛋白表达的启动子。在腺相关病毒(或AAV)的情况下，目的基因(在这个例子中视蛋白)可以处于仅含标准AAV主链中大约5000碱基的一个视蛋白表达盒的全长基因组布局。备选实施方案利用一种自身互补性AAV结构，其中序列彼此互补并由发夹环连接的两个视蛋白表达盒拷贝包封在病毒包膜内部，以避免需要全长载体合成第二个互补性DNA拷贝。

在一个实施方案中，可以通过Yizhar等人,2011,Cell 71:9-34中描述的方法靶向基因产物，所述文献通过引用方式完整并入本文。此外，不同血清型的病毒(由病毒衣壳或外壳蛋白赋予)将显示不同的组织嗜性。慢病毒载体和腺相关病毒(“AAV”)载体已经成功用来将视蛋白引入小鼠、大鼠和灵长类脑及眼中(例如，如Borrás,T.,C.Brandt等人(2002)."Gene therapy for glaucoma:treating a multifaceted,chronic disease."InvestOphthalmol Vis Sci.43(8):2513-2518所描述，所述文献通过引用方式完整并入本文)。额外地，这些载体已经耐受良好并且在相对长的时间范围内高度表达，同时无不良作用报道，这为长期治疗模式提供了机会。

已经将病毒用于靶向许多组织结构和系统，包括但不限于睫状上皮、睫状肌视网膜神经节细胞以及小梁网细胞。迄今，已经测试六个递送系统递送基因至相关组织或细胞的能力。这些系统包括腺病毒(Ad)、腺相关病毒(AAV)、单纯疱疹病毒(HSV)、慢病毒(LV)；猫免疫缺陷病毒[FIV]和人免疫缺陷病毒[HIV])、脂质体(LP)和裸DNA。这些系统当中，AAV是优选的载体，原因在于其安全特征(safety profile)。但是，公开的文献报道，标准的全长AAV未成功地感染TM细胞并且这些细胞仅可以使用自身互补性AAV感染。我们的数据显示AAV1、AAV5和AAV6能够成功地感染TM细胞，不过也可以利用其他血清型的全长AAV。这些全长AAV对自身互补性AAV为优选，因为仅需要一个拷贝的基因时，它们允许2倍长度的DNA插入AAV主链中。这将对利用细胞类型特异的启动子特别有用，所述启动子经常需要不能契合自身互补性AAV约束范围内部的某个长度的启动子序列。由于现有的教导报告了全长AAV不能用于转移基因至小梁网细胞，我们的结果代表了一种新发明步骤，这个步骤使得成为可能利用这些优异的全长AAV载体转移基因至小梁细胞。然而，对于尺寸充分小的那些基因，如视蛋白基因，和细胞类型特异启动子不必要的那些情况，自身互补性AAV可以用来实现所需的治疗性结果并构思为本发明的实施方案。

启动子：

启动子可以向靶向的组织赋予特异性，如在人突触蛋白启动子(“hSyn”)或人Thy1启动子(“hThy1”)的情况下，其中所述启动子引起基因在其控制下仅在特定细胞类型(即神经元)中表达蛋白质。另一个例子是钙/钙调蛋白依赖性激酶II启动子(“CAMKII”)，其引起基因在兴奋性细胞(细胞群体的亚类)中在其控制下表达蛋白质。备选地，可以利用遍在启动子，如人巨细胞病毒(“CMV”)启动子或鸡β-肌动蛋白(“CBA”)启动子，所述启动子各自并不特别具有特异性并且分别已经安全地用于基因治疗试验中。备选地，可以利用鸡β-肌动蛋白启动子和巨细胞病毒立即早期增强子的组合，称作CAG启动子。备选地，可以利用人延伸因子-1αEF1α启动子，例如包括来自同工型EF1α₁和EF1α₂的那些启动子。EF1α₁启动子可以在脑、胎盘、肺、肝、肾和胰中引起表达。EF1α₂启动子可以在脑、心脏和骨骼肌以及(我们已经发现)TM细胞的终末分化型细胞中引起表达。

先前已经使用来自基质Gla蛋白(MGP)基因的启动子片段展示通过AAV介导的基因转移至流出途径的TM细胞中靶向基因表达(Gonzalez等人,(2004)Expression analysisof the matrix Gla protein and VE-cadherin gene promoters in the outflowpathway.Invest Ophthalmol Vis Sci.45:1389-1395；通过引用方式完整并入本文)。还已经使用几丁质酶3样1(“Ch3L1”)基因的5’启动子区实现选择性靶向，其中表达特异性涉及TM的最外前区域和后区域(Liton等人,(2005)Specific targeting of gene expressionto a subset of human trabecular meshwork cells using the chitinase 3-like1promoter.Invest Ophthalmol Vis Sci.46:183-190；通过引用方式完整并入本文)。另外，已经公开多项小梁网基因剖析研究，这为小梁网细胞-选择性启动子提供了额外的备选方式(Gonzalez等人,(2000)Characterization of gene expression in humantrabecular meshwork using single-pass sequencing of 1060 clones.InvestOphthalmol Vis Sci.41:3678-3693；Wirtz等人,(2002)Expression profile and genomelocation of cDNA clones from an infant human trabecular meshwork celllibrary.Invest Ophthalmol Vis Sci.43:3698-3704；Tomarev等人,(2003)Geneexpression profile of the human trabecular meshwork:NEIBank sequence taganalysis.Invest Ophthalmol Vis Sci.44:2588-2596；Liton等人,(2005)Specifictargeting of gene expression to a subset of human trabecular meshwork cellsusing the chitinase 3-like 1promoter.Invest Ophthalmol Vis Sci.46:183-190；Liton等人,(2006)Genome-wide expression profile of human trabecular meshworkcultured cells,non glaucomatous and primary open angle glaucoma tissue.MolVis.12:774-790；Fan等人,(2008)Gene expression profiles of human trabecularmeshwork cells induced by triamcinolone and dexamethasone.Invest OphthalmolVis Sci.49:1886-1897；Fuchshofer等人,(2009)Gene expression profiling ofTGFuman trabecular meshwork cells induced by triamcinolonetification ofSmad7as a critical inhibitor of TGF-β2signaling.Exp Eye Res.88:1020-1032；Paylakhi等人,(2012)Non-housekeeping genes expressed in human trabecularmeshwork cell cultures.Mol Vis.18:241-254；和Liu等人,(2013)Gene expressionprofile in human trabecular meshwork from patients with primary open-angleglaucoma.nvest Ophthalmol Vis Sci.54:6382-6389；所述的每一文献通过引用的方式完整并入本文)。

响应于药理学激活的基因产物：

在利用药物遗传学技术通过调节AH流动(即，在TM中)阻力而管理IOP的实施方案中，靶向的细胞可以经基因工程化或修饰以响应于特定化学配体，以提供这类药理学控制。例如，小梁网内部的细胞可以用包含核苷酸序列的核酸修饰，所述核苷酸序列编码可以就其正交性(即，它们响应于没有干扰性药理学作用的特定化学配体)特异性选择的正交受体，如Shapiro等人(ACS Chemical Neuroscience,2012,3,第619-629页，所述文献通过引用方式完整并入本文)描述的那些，包括而不限于称作DREADD、GluCl或PSAM-GlyR的那些。

在感染TM细胞后，可能需要一段时间以表达编码的蛋白质。一旦表达，则必须激活蛋白质以引起TM的松弛。在一个实施方案中，药物遗传学受体(例如DREADD)可以由它们的设计者激动剂氯氮平-N-氧化物(CNO)激活。通过非限制性例子方式，CNO可以全身性(优选地作为片剂口服(PO))给予或局部递送至眼。局部眼递送可以通过使用滴剂完成，所述滴剂如同现有“滴眼剂”施用的情况那样定期施用至角膜表面。可以计算施用时序和递送的剂量，以确保眼前房中存在CNO的恒定药理活性浓度。可以预计这种浓度在1至1000μM数量级。各种批准的眼科制剂可以用来优化配体的递送以及实验性递送系统，如Gooch等人(2012)Ocular drug delivery for Glaucoma management,Pharmaceutics 4,197-211中描述的那些，所述文献通过引用方式完整并入本文。这些可以包括但是不限于结膜、结膜下和玻璃体内插入物、泪管栓和药物储库。

作为上述CNO(如DREADD受体的正交激动剂)的递送系统的例子所描述的内容还适用于正交激动剂修饰的秀丽隐杆线虫谷氨酸门控氯离子通道(GluCl)-伊维菌素或“药理学选择性致动蛋白模块”(PSAM)-“药理学选择性效应分子”(PSEM)。

响应于光激活的基因产物：

如本文所述，在视蛋白待用来通过调节TM细胞的收缩性导致AH流动阻力变化的实施方案中，选择的光敏感跨膜蛋白可以与视网膜发色团共价结合，所述视网膜发色团在吸收光时异构体化以激活该蛋白质。值得注意地，视网膜化合物以足够的量存在于大部分脊椎动物细胞中，因此不需要为此目的施用外源分子。在黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)(果蝇物种)中建立了哺乳动物细胞中使用光敏感信号传导蛋白控制光的首个遗传编码系统，并且显示表达这类蛋白质的细胞响应于光暴露，伴有去极化波和峰电位(spiking)波。最近已经发现，在相同蛋白质中联合光敏感结构域与离子泵或离子通道的微生物源视蛋白还可以调节细胞信号传导以促进更快地控制单一的容易表达的蛋白质。已经发现其他视蛋白布局在不过度刺激或过度驱动的情况下直接抑制信号传输。例如，对盐细菌视紫红质(“NpHR”)(上文描述的一种氯离子泵)的光刺激使细胞响应于黄色波长(约589nm)光辐照而超极化。其他更新近的变体(如称作“eNpHR2.0”和“eNpHR3.0”的那些)在哺乳动物细胞中显示改进的膜靶向作用和光电流。光驱动的质子泵如古紫质-3(“Arch”)和“eARCH”、和ArchT、十字花科小球腔菌真菌视蛋白(“Mac”)、增强型细菌视紫红质(“eBR”)以及Guillardia theta视紫红质-3(“GtR3”)也可以用来使细胞超极化并且阻断信号传导。直接超极化是模拟正常细胞抑制作用的特异性和生理性干预。合适的抑制性和刺激性视蛋白例如在通过引用方式完整并入本文的PCT/US2013/000262中描述。如前文并入的参考文献中所述，术语光敏蛋白，如本文所用，在调节膜电位的上下文中指全部前述类型的离子通道和离子转运蛋白/泵。在一个实施方案中，如上文所述，响应于蓝光，“抑制性”通道(如称作“iChR”或“SwiChR”的那些)可以用来开放并且允许大量Cl-离子通过，因而在效率和灵敏度上更有效地使神经元超极化并且因此抑制细胞。

通过非限制性例子方式，视蛋白(光敏感构型)NpHR的活化光谱是约100nm宽并以约580nm为中心。在海平面跨这种光谱区的标称太阳光谱辐照度是约1.1W/m²/nm，如图3中所示。对于这个示例性案例，这在眼表面产生目的光谱区内部约0.1mW/mm²的无辅助的、响应加权的辐照度。如图1中所示，TM和SC位于虹膜间及直接在角膜巩膜交界(或角膜缘(limbus))下的眼前房内，所述角膜巩膜交界通常厚约500μm并在约550nm具有约40cm^-1光学散射截面μs。首先，这在目标表面(例如TM)产生了约为眼表面处辐照度约9％的辐照度。因此，对于这个示例性案例，要求约11mW/mm²至约110mW/mm²的入射暴露量用于约1mW/mm²至约10mW/mm²之间的TM治疗性暴露。如上文所述，可以通过利用逆放大系数约11倍至约110倍的光学系统，实现这些辐照度水平以利用太阳辐射激活NpHR。这可以通过例如使用其直径为约3.6mm至约11mm的透镜按治疗性暴露水平在目的光谱区内部产生一个1mm²点来完成。能够提供必要逆放大系数的多种这类透镜和/或其他光学元件(如，但不限于，本文他处描述的那些)可以用来辐照靶组织的更大部分。本文他处描述了其他示例性布局和实施方案。

图4的表中列出有效活化特定光遗传靶所要求的光参数。也可以如还已知那样利用组织透明化或光学透明化。组织透明化指通过组织可逆性减少光学散射，原因在于散射体和本底物质的折射率匹配。通过非限制性例子方式，这种可以通过用以下物质(“透明化剂”)浸渍组织实现，如X射线造影剂(例如Verografin、Trazograph和Hypaque-60)、葡萄糖、丙二醇、基于聚丙二醇的聚合物(PP)、聚乙二醇(PEG)、基于PEG的聚合物和甘油。它也可以通过机械压缩组织实现。例如，将PEG-400和Thiazone以9:1比率局部施加15-60分钟可以用来减少巩膜的散射，以改善到达TM的光的总体传输。

备选地，可以使用外部光源和/或用光聚集光照TM。光照可以按某个斜角直接施加以避开毗邻和/或中间组织，或穿过毗邻和/或中间组织间接地施加。这类毗邻和/或中间组织的例子是：角膜及其组分、巩膜及其组分、角膜缘及其组分、虹膜及其组分、睫状体和晶状体。一个实施方案涉及一种特化的接触透镜，所述接触透镜在外在部分上具有指引光通过角膜和穿过瞳孔进入靶组织的反射特征。接触透镜的中心区域可以通过不提供光功率(optical power)，允许正常视觉，或可以设置为处方透镜，如描述某些光学细节特征的图5中所示。反射特征可以具有如此选择的曲率半径，从而光聚焦并集中在靶组织位置处，如图6中显示，该图也描述了某些光学细节。

还可以穿过巩膜/角膜缘间接施加光。巩膜/角膜缘是不透明的并且将遇到某种程度的辐照度衰减，如上文描述。光源处的光可以需求具有高辐照度，或光可能需要聚焦或集中，以在靶处实现所需的辐照度。备选地，巩膜可以是光学透明的。

巩膜透镜可以是位于巩膜上的大透镜并且可以在角膜上方产生充满泪的穹隆。目前，巩膜透镜可以用来改善人们的视力并减少疼痛和光敏感性，这些人患有种类日益增长的眼病或眼损伤，如小眼畸形、圆锥形角膜、角膜膨隆、Stevens-Johnson综合征、综合征、无虹膜、神经营养性角膜炎、LASIK后并发症、角膜移植后并发症和透明变性。治疗这些病症的单纯巩膜壳目前通过波士顿视觉基金会以商标PROSE销售。不同于本发明，目前可用的巩膜透镜均未利用外周光学元件指引光入眼，更别说进入巩膜或小梁网。

本发明的一个实施方案是配置成覆盖巩膜/角膜缘区的接触透镜。可以指引光穿过这种区域。接触透镜可以具有如此特征，从而光可以在靶处聚焦或集中。这种特征可以本质上是折射的，如微透镜。透镜可以聚焦外部施加的光穿过巩膜。接触透镜上的光聚焦或集中特征也可以是衍射光学元件，或者，备选地，菲涅耳表面。图5-图9显示这个布局的不同实施方案，其中角膜巩膜接触透镜14配置成包括外周光学元件16，所述外周光学元件可以起到指引光穿过角膜21和/或角膜缘和/或巩膜到达靶组织20上。图6显示类似于图5的实施方案，其中添加还拥有光功率的光学元件16以使光穿过角膜21和/或角膜缘和/或巩膜集中到靶组织20上。

备选地，具有光功率的光学元件或分段可以是置于接触透镜14外周处或其附近，以指引光穿过角膜21和/或角膜缘和/或巩膜。通过非限制性例子方式，这种外周透镜可以是基本上环状的透镜阵列，或环状透镜或环形透镜，主焦距在1-3mm之间，如图7中作为聚焦特征22所示。

关于图8，接触透镜14的前表面24和后表面26可以按下述方式设计：提供相对大的点尺寸和/或具有特定光谱的光源LS可以经接触透镜14的前表面24传输，并且被反射和/或导引向周围，其中它可以离开接触透镜14并照到靶组织20上，靠近角膜巩膜缘，包括但不限于，巩膜和角膜。这种光源可以通过相对松的对准公差(alignment tolerances)提供易用性。光源可以是匹配以激活视蛋白的窄带源。接触透镜的前表面可以如此设计，从而来自外部光源的光子折射并且在受控的入射角(AOI)范围内部抵达透镜的后表面。透镜的后表面的曲率半径可以设计成满足待导引至末端的光的总内部折射(TIR)条件，或它可以用反射涂层镀敷，从而光弹起并离开该侧面。反射涂层可以仅反射某个光谱区，如匹配目标激活光谱的一个光谱区。因此生成的靶照亮样式相似于横穿眼外层后可能叠加到到靶组织20上的光环。

这种透镜系统可以进一步配置成在其内部包含一个光源(或多个光源)。示例性实施方案涉及使用包埋在巩膜透镜内部并配置成从动力传输源无线获得动力的LED。动力传输源可以是如通过引用方式并入的前述PCT专利申请中描述的那些，并且可以配置成位于患者穿戴的帽子或衬衫或其他服装内部。控制器也可以用来通过调节光源的输出功率(output power)和/或强度、和/或辐照度、和/或能量密度(fluence)、和/或脉冲持续时间、和/或脉冲频率、和/或负荷周期(duty cycle)，控制光源。

目标光照接触透镜也可以配置成匹配患者可以佩戴以校正视力的透镜的处方。备选地，可以使用0-放大率(空白)接触透镜，旨在基本上不改变患者的视力。以这种方式，患者并不总是仅出于治疗目的而不得不戴上并摘下透镜。

为了不干扰天然视力照度，接触透镜的设计可以仅允许用于特定光谱范围和/或特定范围入射角(AOI)的光导引功能。因此，如图8A和图8B中所示，光源可以与接触透镜14连接并且仅指引很小部分的自然光光谱至靶组织20，例如小梁网。

备选地，接触透镜可以配置成利用在透镜中央部分集成的滤光单元(filterblock)，并仅透镜的外周面可以允许传输和集中来自治疗性光源的光，因此通过横穿眼外层，形成到达TM上的光环。可以减少光使用，但是它确保可以通过布置在接触透镜14内部和/或在角膜和瞳孔顶部(标记为滤光带)的光谱特异性阻断滤光片，阻断主要量的治疗光并且基本上不允许其抵达视网膜，如图9中显示。滤光片可以配置成通常阻断来自光源LS的治疗性光谱。它可以备选地是光中性滤光片，所述滤光片除去选定部分的照射光谱，包括治疗光谱，以实现更白的均衡。

通过非限制性举例方式，构筑巩膜透镜的物质可以选自syloxanylstyrene、氟代甲基丙烯酸酯、roflufocon、硅氧烷水凝胶、氟代硅氧烷和亲水单体、氟代硅氧烷丙烯酸酯、氟化乙烯丙烯、聚甲基戊烯、聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯和THV氟聚合物掺合物。这些物质是生物相容的并且许多在FDA许可的延长磨损性眼科产品中使用。它们从以下制造商和供应商可获得：如，Contamac、ART Optical、Polymer Technology、TheLifeStyle Company、GT Labs、Paragon Vision Sciences、InnoVision、Stellar和Lagado/Menicon。

透气性(GP)是本发明某些实施方案的特征。GP透镜允许氧穿过透镜并抵达角膜。例如，来自Lagado/Menicon的TYRO-97综合了用于眼健康的高氧通透性(Dk＝0.97cm²*mlO²/s*ml*mmHg)、用于舒适的适度结构刚度(模量＝0.3MPa)，同时550nm处的折射率为1.45。整个透镜可以由GP材料制成，或，备选地，透镜的一部分可以由GP材料制成。一个实施方案涉及透镜配置成将GP材料用于透镜的角膜部分/断面/分段并将非GP材料用于透镜的更靠外部分/断面/分段。非GP材料可以具有比GP材料更高的折射率，这可以改善光功率和/或使透镜的治疗性光会聚特征的弧矢表面和/或半径最小化。

图10A和图10B显示涉及配置成利用植入的眼内透镜(IOL)的系统的替代实施方案。IOL可以含有增强可以被指引至靶组织20如反射面34中的光量的特征。IOL上的这种特征可以是一种涂层，所述涂层镀敷IOL的基本上全部光学表面并指引一部分入射光谱到靶组织20上，同时使光谱的余量(balance of the spectrum)通向视网膜，从而光的感知是基本上白平衡的。备选地，IOL上的特征可以是波长选择性的，随位置变化而变化。即，仅IOL的边缘(edges)可以反射治疗性光，而IOL的剩余光学表面则未镀敷。这种布局可以用来利用环境光。备选地，它可以利用外部光源，所述外部光源可以相对于IOL如此设置，从而其光由IOL反射并进入TM的方向。图10A和图10B显示采用这些实施方案时使用聚焦光和非聚焦光，并且包括它们结构的光学处方。

可以包括缓和布局以防止损伤非有意靶向的组织。即，如果将光长时间和/或按可见光谱超过1mW的照射水平指引到视网膜或虹膜或眼内其他结构上，可能损伤它们。为了容纳这一点，系统可以配置成以这样的意义作出响应，从而当检测到失配状况(misalignedcondition)时，它将切断光输出。可以通过使用例如配置成识别虹膜的眼跟踪技术，检测到失配。这类眼跟踪系统用于Sensomotoric Instruments销售的产品中并且由Hohla等人在美国专利号7,146,983中描述，所述专利通过引用方式完整并入本文。治疗性光源可以配置成随眼追踪系统一起工作，以便仅在患者以对齐输送治疗性光的方向观看时才输送光。备选地，可以扫描治疗性光源以提供更多抵达TM的通路，并且配置成接受来自眼跟踪系统的位置输入和/或方向输入。

参考图11，合适的光输送系统包含设置成向靶向组织结构(如小梁网和/或巩膜静脉窦)提供光输出的一个或多个施加器(A)。光可以在施加器(A)结构自身内部或在借助一个或多个输送段(DS)与施加器(A)可操作连接的壳体(H)内部或在壳体(H)和施加器(A)之间的位置处生成。当光不在施加器自身内生成时，一个或多个输送段(DS)起到传输或引导光至施加器(A)的作用。在光于施加器(A)内部生成的一个实施方案中，输送段(DS)可以仅包含电连接器以向可能在壳体(H)远端存在或远离壳体(H)存在的光源和/或其他部件提供动力。一个或多个壳体(H)优选地配置成提供动力给光源并操作其他的电子电路，例如包括遥测、通讯、控制和子系统充电。外部编程器和/或控制器(P/C)装置可以配置成从患者外部借助通讯连接(CL)可操作地与壳体(H)连接，所述通讯连接可以配置成促进编程器和/或控制器(P/C)装置和壳体(H)之间的无线通讯或遥测，如借助经皮肤感应线圈布局促进。编程器和/或控制器(P/C)装置可以包含输入/输出(I/O)硬件和软件，存储器、编程界面等，并且可以至少部分地由微控制器或处理器(CPU)运行，所述控制器或处理器可以容纳于可以是单独系统的个人计算系统内部，或设置成可操作地与其他计算系统或存储系统连接。这类系统在美国专利申请号[CKT20034.40]中描述，所述专利申请共有与本申请相同的至少一位发明人并且通过参考方式完整纳入本文。

本文及纳入的前述参考文献中公开了光施加器和系统架构的多个实施方案。存在取决于在何处(即，在施加器中或其附近，还是在壳体中或其他地方)产生光的其他变例。图12A和图12B显示这两种布局。

参考图12A，在第一布局中，光在壳体中生成并借助输送段传输至施加器。输送段可以是选自圆形光纤、中空波导、多孔光纤、光子带隙装置和/或平板式布局的光波导，如先前已经描述。也可以针对不同目的使用多个波导。作为一个非限制性例子，传统圆形截面光纤可以用来从光源传送光至施加器，因为这类光纤普遍存在并且可以变得稳健和挠性。备选地，可以使用这种光纤作为抵达另一个波导的输入，这种光纤连同多边形截面一起产生规则叠瓦(tiling)。这类波导具有充分紧挤在一起的截面形状，即它们通过规则的全等多边形，形成边缘对边缘叠瓦或棋盘形布置。即，它们具有其截面几何形状允许它们完全填充(塞入)二维空间的特性。这种几何形状产生可以使得照明在空间上跨这种波导的面均匀分布的光学性能。采用其他几何形状时，完全均匀性是不可能的，然而可以使得这些波导具有相当均匀的辐照曲线。对于本申请，均匀辐射分布是有用的，因为它可以提供对靶组织的均匀光照。因此，这类规律性叠瓦截面波导可能是有用的。还应当理解，这是一个示意图并且可以使用多个施加器及其相应的输送段。备选地，单个输送段可以服务多个施加器，或包括多个发射位置，如本文他处纳入的前述参考文献中描述。类似地，也可以使用多种施加器类型。

参考图12B的布局，光在施加器中。产生光输出的动力含于壳体内部并且通过输送段传送至施加器。应当理解，这是一个示意图并且可以使用多个施加器及其相应的输送段。类似地，也可以使用多种施加器类型。

在施加器中或其附近不生成光的情况下，相关的输送段可以是光波导，如光纤。备选地，在施加器中或其附近生成光时，输送段可以是电线。它们还可以包含射流导管以提供对施加器的射流控制和/或调整。它们也可以是其任意组合，如由利用的具体实施方案决定，如先前已经描述。

图13的示意图描述可布局包含与图2、和图5-图12所述情况一致的部件和子系统。在这个实施方案中，治疗装置由环周布置(并通过输送段DS(未显示)与环50连接)施加器阵列A52组成并且壳体H含于名义上与围绕患者眼的环50毗邻的结构件内部。该装置可以佩戴在患者的头部上，如眼镜，并且包括用于该目的的桥54。备选地，壳体H可以位于患者身体中或基本上靠近患者身体的其他地方，并且在患者的脑内部借助输送段DS与施加器A连接。环50可以配置成与壳体H内部的控制器通讯，如已经在本文他处详细描述的那样。

图14显示通过光遗传学控制治疗OHT的系统的示例性实施方案，所述系统设置用于如图11、图12A、图13所述的治疗性用途。施加器A1和A2可以是末端发射型施加器，所述末端发射型施加器名义上包含光波导如光纤，并且部署在环50内部以形成阵列52，如对图13更详细地描述的那样。光分别经输送段DS1和DS2输送至施加器A1和A2，以在靶组织内部分别产生光场LF1和LF2。光场LF1和LF2可以配置成在0.01–10mW/mm²的强度范围内提供对靶组织的照射，并且可以取决于以下一种或多种因素；所用的特定视蛋白、其在组织内部的浓度分布、组织光学特性和靶结构的尺寸。虽然图中出于简洁和清晰而未显示，但是如果靶结构是与靶结构内部的光学范围相比时的大型靶结构或如果考虑多个靶结构，则多个施加器和/或输送段可以用于特定靶结构。同样地，本文中还考虑单个光源和施加器并且这处于本发明的范围内。输送段DS1和DS2可以配置成为光纤，如105μm芯直径/125μm包层直径/225μm丙烯酸酯包覆的0.22NA阶跃折射率光纤，所述光纤封闭在保护鞘如300μm OD硅氧烷管中。连接器C1和C2配置成将来自输送段DS1和DS2的光分别可操作地连接至施加器A1和A2。输送段DS1和DS2还分别包含波度(Undulation)U1和U2，所述波度可以提供应变缓减(strainrelief)。输送段DS1和DS2通过光学馈入装置OFT1和OFT2分别与壳体H可操作地连接。分别从壳体H内部的光源LS1和LS2向输送段DS1和DS2提供光。光源LS1和LS2可以配置成为LED和/或激光器，所述LED和/或激光器提供光谱不同的输出以激活和/或失活靶组织内部常在的视蛋白，如治疗性范例中所述。例如，LS1可以配置成是蓝激光源，如来自RoithnerLasertechnik的LD-445-20，所述蓝激光源产生高达20mW 450nm光并且适用于使用这类视蛋白如ChR2和/或iChR2的光遗传学干预中。光源LS2可以配置成与LS1不同的激光器，如来自QD Photonic的QLD0 593-9420，所述激光器产生高达20mW 589nm光并且适用于使用NpHR的光遗传学干预中。光源LS1和LS2可以由控制器CONT独立控制，从而光场LF1和LF2提供的曝光量针对其相应靶组织的响应独立地配置。出于清晰，壳体H内部显示的控制器CONT是对图15更详细地描述的控制器的简化形式。外部临床医生编程器模块和/或患者编程器模块C/P可以通过遥测模块TM，借助天线ANT通过通讯连接CL与控制器CONT通讯。动力源供应器PS，出于清晰而未显示，可以使用外部充电器EC无线再充电。另外，外置式充电器EC可以配置成驻留在固定装置MOUNTING DEVICE内部。固定装置MOUNTING DEVICE可以是帽子，如针对这个示例性实施方案特别良好的配置。外部充电器EC以及外部临床医生编程器模块和/或患者编程器模块C/P和固定装置MOUNTING DEVICE可以位于体外间隙内部。

参考图15，描述一个示意图，所述示意图描述例子壳体H的多种组件。在这个例子中，刺激器包括光刺激发生器(它可以包括或可以不包括光源，如先前已经描述)的处理器CPU、存储器M、动力源PS、遥测模块TM、天线ANT和驱动电路DC。出于简化和清晰性，显示壳体H与一个输送段DSx连接。它可以是如此含义下的多通道装置，即它可以配置成包括可以输送不同光输出的多条光路(例如，多个光源和/或光波导或导管)，其中某些光输出可以具有不同波长。可以在不同的执行中使用更多或更少的输送段，如，但不限于一根、两根、五根或更多根光纤，并且可以提供相关的光源。输送段可以从壳体可拆卸或是固定的。

存储器(MEM)可以存储由处理器CPU执行的指令、由传感电路SC处理并从位于壳体内部的传感器所获得的光学数据和/或传感器数据如电池水平、放电率等，和从部署在壳体(H)外部、可能在施加器A中的传感器如光传感器和温度传感器所获得的光学数据和/或传感器数据，和/或关于治疗患者的其他信息。处理器(CPU)可以根据存储于存储器(MEM)中的多个程序或程序组中选择的一个或多个程序或程序组，控制驱动电路DC向光源(未显示)输送动力。如先前所描述，光源可以对于壳体H是内部，或远距离位于施加器(A)中或其附近。存储器(MEM)可以包括任何电子数据存储介质，如随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、电子式可擦除可编程ROM(EEPROM)、闪存等。存储器(MEM)可以存储程序指令，其中当由处理器(CPU)执行时，所述程序指令引起处理器(CPU)执行授予处理器(CPU)和其子系统的多种功能，如决定光源的脉冲参数。

根据本公开中描述的技术，存储器(MEM)中存储的信息可以包括关于患者先前接受过的治疗的信息。根据本公开，存储这类信息可以用于后续治疗，从而，例如，临床医生可以提取存储的信息以确定在他/她最后就诊期间向患者施加的疗法。处理器CPU可以包括一种或多种微处理器、数字信号处理器(DSP)、专用集成电路(ASIC)、场可编程门阵列(FPGA)或其他数字逻辑电路。处理器CPU控制刺激器的运行，例如，控制刺激发生器根据从存储器(MEM)取回的所选择的程序或程序组输送刺激疗法。例如，处理器(CPU)可以控制驱动电路DC以输送光学信号，例如，由一个或多个刺激程序指定的如刺激脉冲，强度、波长、脉冲宽度(如果适用的话)和速率。处理器(CPU)还可以控制驱动电路(DC)以借助输送段(DSx)的子集并且在一种或多种程序指定的刺激情况下有选择地输送刺激。不同的输送段(DSx)可以指向不同的靶组织部位，如前述。

遥测模块(TM)可以包括射频(RF)收发机以允许刺激器和每个临床医生编程器和患者编程器(C/P)之间的双向通讯。遥测模块(TM)可以包括具有多种形式中任一形式的天线(ANT)。例如，天线(ANT)可以由嵌入与医疗装置接合的壳体中的导电线圈或金属丝形成。备选地，天线(ANT)可以安装在携带刺激器的其他组件的电路板上或采取电路板上电路电迹(circuit trace)的形式。以这种方式，遥测模块(TM)可以允许与控制器/程序器(C/P)通讯。根据能量需要和适度的数据速率要求，遥测系统可以配置成使用感应耦合以提供遥测通讯和再充电用动力，不过出于解释性目的，图15中显示独立的再充电电路(RC)。

针对患者和/或医师的外部编程装置可以用来改变已植入壳体的设定和性能。类似地，植入的装置可以与外部装置通讯以传递关于系统状态和反馈信息的信息。这可以配置成基于PC的系统或单独系统。在任何一种情况下，系统必须借助遥测模块(TM)的遥测回路和天线(ANT)与壳体通讯。如适宜，患者和医师均可以利用控制器/编程器(C/P)调整刺激参数如治疗持续时间、光强度或幅度、脉冲宽度、脉冲频率、突发长度(burst length)和突发率(burst rate)。

一旦建立通讯连接(CL)，则可以开始MMN编程器/控制器和壳体之间的数据传输。这类数据的例子是：

1.从壳体至控制器/编程器：

a.患者用法

b.电池寿命

c.反馈数据

i.装置诊断(如通过发射器对面的光传感器进行的直接光传递测量)

2.从控制器/编程器至壳体：

a.基于装置诊断的更新照明水平设置

b.脉冲方案的改变

c.嵌入式电路的再设置

i.FPGA等

非限制性例子是，低动力和/或低频的近场通讯，如由Zarlink/MicroSEMI产生的近场通讯。

本文中描述了本发明的多种示例性实施方案。在非限制性含义下参考这些实施例。提供它们以显示更广适用的本发明方面。可以对描述的本发明做出各种改变并且可以替换等同物而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，可以作出许多修改以使得特定情形、材料、材料组成、方法、加工行为或步骤适应于本发明的目的、精神或范围。另外，如本领域技术人员将领会，本文所描述和展示的每种个体变型具有可以轻易地与其他几种实施方案的任一者的特征分离或与之组合的独立组分和特征，而不脱离本发明的范围或精神。全部这些修改均意图处于与本公开相关的权利要求的范围之内。

用于实施主题诊断流程或干预流程的所述任何装置可以在成套组合中提供用于执行这类干预。这些供应“试剂盒”还可以包括使用说明书并包装在如通常用于此目的无菌托盘或容器中。

本发明包括可以使用主题装置进行的方法。所述方法可以包括提供这种合适装置的行为。这类提供可以由最终使用者进行。换而言之，“提供”行为仅需要最终使用者在主题方法中获得、取得、接近、定位、建立、启动、加电或提供必要装置的另外行动。本文中描述的方法可以按所述事件的逻辑上可能的任何顺序以及按事件的所述顺序实施。

上文已经阐述了本发明的示例性方面，以及关于材料选择和制造的细节。对于本发明的其他细节，这些细节可以联系以上参考的专利和出版物来理解，以及是本领域技术人员通常已知或理解的。根据如通常或逻辑上使用的附加动作，就基于方法的本发明各方面，同样可以适用。

此外，尽管已经参考任选并入多种特征的几个实施例描述了本发明，但是本发明不意在限于被描述或显示为相对于本发明的每种变型所构思的那个实施例。可以对描述的本发明做出各种改变并且可以替换等同物(无论是否在此描述或为了简洁而不包括)而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，在提供一个值范围的情况下，应当理解，本发明范围内涵盖在这个范围的上限和下限之间的每个居间值或所述范围中任何其他所述值或居间值。

另外，构思了可以单独或与本文所述的任一个或多个特征组合情况下阐述所述的本发明变型的任何任选特征并对其要求保护。对单个事项的提及包括存在多个相同事项的可能性。更具体地，如本文和相关的权利要求中所用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”、“所述”和“该(the)”包括复数称谓，除非另外专门指出。换而言之，冠词的使用允许以上描述中的“至少一个”主题事项以及以及与本公开相关的权利要求。进一步指出，可以起草这类权利要求以排除任何任选要素。因而，这种声明意在充当与描述权利要求要素相联系地使用这类排他性术语如“单独”、“仅”等或使用“否定式”限制的先行基础。

在不使用这类排他性术语的情况下，与本公开应相关的权利要求中的术语“包含”应当允许纳入任何额外要素--无论在这类权利要求中是否例举给定数目的要素，或附加一个特征可以视作转变这类权利要求中所述的要素的性质。除非如本文中特别限定，本文所用的全部技术术语和科学术语意在按尽可能宽的通常理解含义给出，同时维持权利要求有效性。

本发明的范围不限于提供的例子或主题说明书，而仅受到与本公开相关的权利要求用语的范围限制。

Claims

1.用于治疗患者眼睛内部高压的系统，包含：

在光源和眼的靶向组织结构之间光学互连的光传递元件；

其中靶向组织结构已经过基因修饰以具有光敏蛋白；并且其中基因修饰的靶向组织结构暴露于通过光传递元件传输的辐射调节了基因修饰的靶向组织结构的收缩性以降低眼睛内部的眼内压。

2.根据权利要求1所述的系统，其中光传递元件包含配置成与眼角膜表面直接面接的接触透镜。

3.根据权利要求2所述的系统，其中接触透镜配置成指引向眼入射的光至选自以下的结构：眼小梁网和眼巩膜静脉窦。

4.根据权利要求3所述的系统，其中接触透镜配置成指引向眼入射的光穿过选自以下的中间组织结构：眼角膜；眼角膜缘；和眼巩膜。

5.根据权利要求2所述的系统，其中接触透镜进一步配置成包含配置成反射入射光的光学元件或分段。

6.根据权利要求2所述的系统，其中接触透镜进一步配置成包含配置成聚焦入射光的光学元件或分段。

7.根据权利要求2所述的系统，其中接触透镜进一步配置成包含配置成反射且聚焦入射光的光学元件或分段。

8.根据权利要求2所述的系统，其中接触透镜进一步配置成包含光谱过滤元件。

9.根据权利要求1所述的系统，其中光传递元件包含眼内透镜，所述眼内透镜配置成使至少一部分向眼入射的辐射重定向至眼的靶向组织结构。

10.根据权利要求9所述的系统，其中眼内透镜包含可植入的假器官。

11.根据权利要求9所述的系统，其中眼内透镜配置成指引向眼入射的光至选自以下的结构：眼小梁网；和眼巩膜静脉窦。

12.根据权利要求11所述的系统，其中眼内透镜配置成指引向眼入射的光穿过选自以下的中间组织结构：眼角膜；眼角膜缘；和眼巩膜。

13.根据权利要求9所述的系统，其中眼内透镜进一步配置成包含配置成反射入射光的光学元件或分段。

14.根据权利要求9所述的系统，其中眼内透镜进一步配置成包含配置成聚焦入射光的光学元件或分段。

15.根据权利要求9所述的系统，其中眼内透镜进一步配置成包含配置成反射且聚焦入射光的光学元件或分段。

16.根据权利要求1所述的系统，其中光源与配置成可拆卸地连接至患者的安装结构连接。

17.根据权利要求16所述的系统，其中安装结构包含眼镜架。

18.根据权利要求1所述的系统，其中光源包含来自患者周围环境的环境光。

19.根据权利要求1所述的系统，其中光敏蛋白是视蛋白。

20.根据权利要求19所述的系统，其中视蛋白是抑制性视蛋白。

21.根据权利要求20所述的系统，其中抑制性视蛋白选自：NpHR、eNpHR1.0、eNpHR 2.0、eNpHR 3.0、Mac、Mac 3.0、Arch、ArchT和iChR。

22.根据权利要求19所述的系统，其中视蛋白是刺激性视蛋白。

23.根据权利要求22所述的系统，其中刺激性视蛋白选自：ChR2、C1V1-T、C1V1-TT、CatCh、VChR1-SFO和ChR2-SFO。

24.根据权利要求1所述的系统，其中光源配置成产生待输送至眼的靶向组织结构的光脉冲。