CN106999721A - 用于运动病症的光遗传疗法 - Google Patents

Abstract

一个实施方式涉及，用于可控制地操纵患者中枢神经系统中的运动功能的系统，其中所述患者具有已经在遗传上修饰以具有光敏性蛋白的靶组织结构，所述系统包括：被配置成直接照射至少一部分的靶组织结构的光递送元件；被配置成向光递送元件提供光的光源；和可操作地与光源连接的控制器；其中靶组织结构是患者基底神经节的一部分；其中控制器被配置成自动操作以辐照靶组织结构，从而靶组织结构中包含的细胞的膜电位可以至少部分地由于所述光敏蛋白暴露于光照而得到调节。

Description

用于运动病症的光遗传疗法

相关申请数据

本申请要求2014年6月11日提出的美国临时申请系列No.62/010,967的优先权。前述申请由此通过引用的方式完整并入本申请中。

电子提交材料的通过引用方式的并入

通过引用的方式完整并入与本申请同时提交的计算机可读形式核苷酸/氨基酸序列表，该序列表确定如下：2015年6月11日生成的、命名为“20041_SeqList_ST25.txt”的一个156千字节ASCII(文本)文件。

发明领域

本发明总地涉及利于体内各种水平的细胞和组织控制的系统、装置和方法，更具体地涉及用于生理干预的系统和方法，其中光可以作为输入用于已经过修饰而变得光敏的组织。

背景技术

药理学的和直接电学的神经调节技术已经在各种干预环境中用来解决多种难题，如长时间矫形疼痛、癫痫和高血压。对神经系统的药理学操作可以靶向某些特定细胞类型，并且可以产生相对显著的生理影响，但是它们一般以分钟时间尺度发挥作用，而神经元在生理学上按毫秒时间尺度发挥作用。另一方面，电刺激技术从干预时间尺度的角度来看可以更精确，但是它们通常没有细胞类型特异性并因此可能涉及明显的临床缺点。

帕金森病是由黑质致密部(SNc)中多巴胺能细胞的丧失引起的运动病症。SNc丢失的结果是调节运动的神经回路的功能失调。目前的药物治疗被设计成替代或补充丢失的多巴胺，在疾病早期对于改善症状通常是有效的，但随着时间的推移，许多患者对药物治疗会产生抗药性或出现药物治疗的并发症。一种用于这些患者的替换方案是深度脑刺激(DBS)，其通常不能完全逆转症状，但在合适的患者中，通过使用电刺激植入物，局灶性调节相关回路内的神经元放电，这可以改善症状并且减少一些药物并发症。然而，不是所有患者都同等地得益于这种疗法，原因可能是整个回路的正常功能的不完全恢复，并且治疗也会因在非期望靶标上的非特异性电调节所引起的副作用而受到限制，所述非期望靶标包括例如，发挥其他目的(如感觉、眼睛移动、焦虑和声音控制)的邻近轴突连接。因此，对于新的、改进的疗法存在需求，所述疗法将在PD中提供生物学上更特异性的、回路功能的局灶性恢复，以提高治疗效率，同时降低副作用。

一个称作“光遗传学”(optogenetics)的新神经干预技术领域正在发展，它涉及使用光敏蛋白、以非常特异的方式向靶细胞递送相关基因的配置、和定向照射技术来产生干预工具，所述工具从时间尺度的角度看具有低的延时性，并且从细胞类型的角度看还具有高特异性。

例如，光遗传技术学和技术最近已经在实验室环境下用来改变兴奋性细胞(如神经元)的膜电压电势，并用来研究这类神经元在暴露于各种波长的光之前和之后的行为。在神经元中，膜去极化导致激活瞬时电信号(也称作动作电位或“峰”(spike))，这是神经元通讯的基础。相反，膜超极化导致这类信号的抑制。通过外源表达改变神经元中膜电势的光活化蛋白，可以利用光作为触发工具以诱导抑制或兴奋。因此，光遗传疗法通常涉及将光敏性离子通道或泵递送至细胞，其随后可以响应特定波长的光而促进特定离子跨细胞膜流动。

一个实例是通道视紫红质(ChR)，其是光敏性阳离子通道，其响应蓝光而打开并允许钠(Na+)离子跨细胞膜流动。在神经元中，这引起含有这种通道的神经元的去极化和激活。另一个实例是盐细菌视紫红质(NpHR，源自盐细菌Natronomonas pharaonis)，一种光敏性阴离子泵，其响应黄光将氯(Cl-)离子泵入细胞中。当细胞是神经元时，NpHR将使细胞超极化，由此抑制该细胞。在光遗传应用中，NpHR作为产电的氯离子泵起作用，在黄光激活后增加跨靶细胞质膜的电荷分离。NpHR是真实的泵，需要持续的光来通过其光循环。从2007年开始，已经对NpHR进行了各种改进，以提高其功能。DNA序列的密码子优化，接着增强其亚细胞运输(trafficking)(eNpHR2.0和eNpHR3.0)，导致了提高的膜靶向和较高的电流，更适用于哺乳动物动物组织中。此外，质子泵古细菌视紫红质-3(archaerhodopsin-3，“Arch”)和“eARCH”，及ArchT、十字花科小球腔菌(Leptosphaeria maculans)真菌视蛋白(“Mac”)、增强型细菌视紫红质(“eBR”)和Guillardia theta视紫质-3(“GtR3”)已经被研发为光遗传工具。如以下进一步详细描述的，这些光遗传蛋白，在光激活后，可以通过将氢离子泵出靶细胞，从而使靶细胞超极化。最近Karl Deisseroth等在例如Science.2014年4月.344(6182)：420-4和Jonas Weitek等在Science.2014年4月.344(6182)：409-12中描述了一类新通道(所述文献全部按引用并入)，其基于ChR，但经修饰可以允许阳离子通过该“抑制性”通道(其可以被称作，例如但不限于，“iChR”、“iC1C2”、“ChloC”或“SwiChR”)，该类新通道可以打开和允许大量Cl-离子通过，由此更有效地使神经元超极化并且以更高的效率和灵敏度抑制该细胞。因此，这类基于ChR(通道视紫红质)但经修饰可以允许阳离子而非阴离子通过的新通道，提供了更多选择。响应蓝光，该新的“抑制性”通道(iChR)开发并允许大量Cl-离子通过，由此更有效地使神经元超极化并且因此以更高的效率和灵敏度抑制该细胞。当这些视蛋白转移至神经系统的神经元中时，这些神经元可以响应光发射装置递送的特定波长的光，被随意地且高效率和时间控制地激活或失活。因此，光遗传学提供了以高生物学特异性来调控回路的机会，使得只有特定的神经元群体被激活或抑制，而不影响经过的、所起的作用并非该治疗的预期靶标的邻近轴突。这也提供了机会——通过以现有疗法不能实现的方式特异性地激活和/或失活多个神经元群体，更大程度地恢复更宽的回路功能的机会。

发明概述

一个实施方式涉及，用于可控制地操纵患者中枢神经系统中的运动功能的系统，其中所述患者具有已经在遗传上修饰以具有光敏性蛋白的靶组织结构，所述系统包括：被配置成直接照射至少一部分的靶组织结构的光递送元件；被配置成向光递送元件提供光的光源；和可操作地与光源连接的控制器；其中靶组织结构是患者基底神经节的一部分；其中控制器被配置成自动操作以用辐射照射靶组织结构，从而靶组织结构中包含的细胞的膜电位可以至少部分地由于所述光敏蛋白暴露于光照而得到调节。所述的患者基底神经节的部分可以选自：底丘脑核、黑质、苍白球、伏核和壳核。施加器可以被设置成照射靶组织结构，施加器由至少光递送系统和传感器组成，其中传感器配置成：产生代表靶组织或其环境的状态的电信号；和将信号递送至控制器，其中控制器进一步被配置成可以对来自传感器的信号作出解释和调节至少一个光源输出参数，从而使信号维持在所需范围内，其中光源输出参数可以选自：电流、电压、光强度(optical power)、辐照度、脉冲持续时间、脉冲间隔时间、脉冲重复频率和占空比(duty cycle)。传感器可以选自：光学传感器、温度传感器、化学传感器和电传感器。控制器可以进一步配置成以脉冲方式驱动光源。电流脉冲的持续时间可以在1毫秒至100秒的范围内。电流脉冲的占空比可以在99％至0.1％的范围内。控制器可以对患者输入作出响应。系统可以进行配置，使得患者输入可以引发电流的递送。可以进一步配置电流控制器，以控制一个或多个选自以下的变量：电流幅值、脉冲持续时间、占空比和递送的整体能量。光递送元件可以放置在神经或神经束圆周的大约60％处。光敏蛋白可以是视蛋白蛋白质。视蛋白蛋白质可以选自：去极化视蛋白、超极化视蛋白、刺激性视蛋白、抑制性视蛋白、嵌合视蛋白和阶跃函数视蛋白(step-function opsin)。视蛋白蛋白质可以选自：NpHR、eNpHR 1.0、eNpHR 2.0、eNpHR 3.0、SwiChR、SwiChR 2.0、SwiChR 3.0、Mac,Mac3.0、Arch、ArchT、Arch 3.0、ArchT 3.0、iChR、ChR2、C1V1-T、C1V1-TT、Chronos、Chrimson、ChrimsonR、CatCh、VChR1-SFO、ChR2-SFO、ChR2-SSFO、ChEF、ChIEF、Jaws、ChloC、SlowChloC、iC1C2、iC1C2 2.0和iC1C2 3.0。可以使用病毒将光敏蛋白递送至靶组织。病毒可以选自：AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、慢病毒和HSV。病毒可以含有编码视蛋白蛋白质的多核苷酸。多核苷酸可以编码转录启动子。转录启动子可以选自：CaMKIIa、hSyn、CMV、Hb9Hb、Thy1和Ef1a。病毒构建体可以选自：AAV1-hSyn-Arch3.0、AAV5-CamKII-Arch3.0、AAV1-hSyn-iC1C23.0、AAV5-CamKII-iC1C23.0、AAV1-hSyn-SwiChR3.0和AAV5-CamKII-SwiChR3.0。光源可以配置成发射波长在选自以下的波长范围内的光：440nm至490nm、491nm至540nm、541nm至600nm、601nm至650nm和651nm至700nm。光递送元件可以包括光纤。

附图简述

图1举例说明，基于光的神经调节治疗方案的一个实施方式。

图2描述，用于光遗传治疗人的本发明系统水平组件方案的一个实施方式。

图3A和3B举例说明，对于可以用于本发明中的某些视蛋白蛋白质，视蛋白激活的各个方面。

图3C描述，可以用于本发明实施方式中的各种LED的LED规格表。

图4描述，用于光遗传治疗人的本发明光照方案的一个部分的实施方式。

图5描述，可以应用于本发明实施方式中的光功率密度图。

图6描述，可以应用于本发明实施方式中的辐照度vs.几何形状图。

图7-25描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的光递送方案的实施方式的各方面。

图26A-37描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的光递送系统组件和数据的实施方式的各个方面。

图38A-48Q描述示例性视蛋白、信号肽、信号序列、ER输出序列和运输序列的多种氨基酸序列以及编码Champ的多核苷酸序列。

图49A-49J的表和图包含对本文所述的至少一些视蛋白的描述。

图50-54描述，根据本发明的光连接器和/或电子连接器的实施方式的各方面。

图55描述递送段和施加器方案的一个实施方式。

图56描述根据本发明的经皮馈通(feedthrough)的实施方式。

图57A-59描述根据本发明的光馈通方案的实施方式的各方面。

图60-62描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的光递送方案和相关事项与数据的实施方式的多个方面。

图63A-64描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的光递送应力消除(strainrelief)方案和相关事项与数据的实施方式的多个方面。

图65-67描述，可以根据本发明用于光遗传治疗人的体内光采集方案和相关事项与数据的实施方式的多个方面。

图68描述，用于安装根据本发明的外部充电装置的实施方式。

图69A-70描述，用于手术植入根据本发明的光遗传治疗设备的细长件的实施方式。

图71举例说明，根据本发明用于调节脑基底神经节的运动功能活性的某些方面的方案。

图72A-75举例说明，实施基于光的治疗干预以解决脑的运动病症的多个方案。

图76举例说明，实施基于光的治疗干预以解决脑的运动病症的系统方案。

图77举例说明，实施基于光的治疗干预以解决脑的运动病症的系统方案的详细图示。

图78举例说明，与Arch-T和Chrimson视蛋白蛋白质有关的作用谱。

图79-84举例说明，与动物研究有关的样品结果，其中在所述动物研究中，已经将基于光的治疗干预用于解决脑中的运动病症。

发明详述

参照图1，从高层次的视角看，基于光遗传学的神经调节干预涉及：确定可以通过光遗传兴奋和/或抑制来促进的所需神经系统功能调节(2)；接着选择患者内的神经解剖结构源来提供这样的结果(4)；递送有效量的多核苷酸，所述多核苷酸编码可以在靶神经解剖结构的神经元中表达的光响应性视蛋白(6)；等待一段时间来确保足够部分的靶神经解剖结构可以确实表达在暴露于光时驱动电流的该光响应性视蛋白(8)；以及将光递送至靶神经解剖结构，以便通过其中光响应性视蛋白的存在，引起所述神经解剖结构受控的、特异性的兴奋和/或抑制(10)，其中所述光响应性视蛋白可以通过跨膜转运离子来调节神经元或其他细胞的膜电位。

如上所述，基于光遗传学的神经调节干预涉及：确定可以通过光遗传兴奋和/或抑制来促进的所需神经系统功能调节；接着选择患者内的神经解剖结构源来提供这样的结果；递送有效量的多核苷酸，所述多核苷酸编码可以在靶神经解剖结构的神经元中表达的光响应性视蛋白；等待一段时间来确保足够部分的靶神经解剖结构可以确实表达在暴露于光时驱动电流的该光响应性视蛋白；以及将光递送至靶神经解剖结构，以便通过其中光响应性视蛋白的存在，引起所述神经解剖结构受控的、特异性的兴奋和/或抑制。

尽管转基因动物的研发和使用已经用于解决上述一些难题，但这样的技术不适用于人类医疗中。需要将光响应性视蛋白体内递送至细胞的方式；存在多种可以用于实现这个目标的潜在方法。这些包括病毒介导的基因递送、电穿孔、光穿孔(optoporation)、超声波、水力递送，或通过直接注射或通过其他促进剂(如阳离子脂质或聚合物)补充来引入裸DNA。

对于在靶神经解剖结构中强有力的表达水平，病毒表达系统具有高拷贝数以及实施快速且多样的双重优势。通过启动子选择(如果启动子是小而特异性的)，通过局部靶向，和通过限制特定细胞的视蛋白激活(即，通过靶向光照)或细胞的投射，用病毒可以获得细胞特异性。在一个实施方式中，通过Yizhar等，2011，Neuron 71：9-34中所述的方法来靶向视蛋白。此外，不同血清型的病毒(通过病毒衣壳或外壳蛋白赋予)将显示出不同的组织向性。慢病毒和腺相关病毒(“AAV”)载体已经成功用于将视蛋白引入小鼠、大鼠和灵长类脑中。其他载体包括但不限于，具有逆向转运蛋白(例如，狂犬病病毒G蛋白)的假型马传染性贫血病毒和单纯疱疹病毒(“HSV”)。

另外，这些在相对长的时间段中是充分耐受的并且高表达，没有报道的副作用，给长期治疗模式提供了机会。例如，慢病毒可以使用标准组织培养和超离心技术容易地生产，而AAV可以可靠地由各单独的实验室或通过核心病毒机构产生。由于其安全特征，AAV是优选载体，并且AAV血清型1和6已经显示出在灵长类中肌内注射后感染运动神经元。另外，AAV血清型2已经显示出在人类患者中表达并且是充分耐受的。

病毒表达技术，通常包括递送包装在重组病毒载体内的编码所需视蛋白和启动子/催化剂序列的DNA，已经成功地利用在哺乳动物中用来有效转染靶神经解剖结构和将遗传物质递送至靶神经元的胞核，由此诱导这类神经元产生光敏蛋白，所述光敏蛋白迁移遍布神经元细胞膜，在那里，它们对于介入系统的照明部件是功能上可用的。典型地，病毒载体将包装所谓的“视蛋白表达盒”，所述视蛋白表达盒将含有视蛋白(例如，ChR2、NpHR、Arch等)和经选择可以驱动该特定视蛋白在靶细胞组中表达的启动子。在腺相关病毒(AAV)的情况下，目的基因(视蛋白)可以处于仅具有一个视蛋白表达盒的单链形式中，或处于自身互补结构中，所述自身互补结构具有序列上彼此互补并由发夹环连接的两个拷贝视蛋白表达盒。自身互补性AAV被认为更稳定，显示较高表达水平，并且显示出较快的表达。各种血清型可以用于表达目的基因，不同血清型的衣壳蛋白和组织向性不同。潜在的AAV血清型包括，但不限于，AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8和AAV9。盒内的启动子可以赋予靶组织特异性，如在人突触蛋白启动子(“hSyn”)或人Thy1启动子(“hThy1”)情况下，其允许在其控制下的基因在神经元中表达蛋白质。备选地，可以利用遍在启动子，如人巨细胞病毒(“CMV”)启动子或鸡β-肌动蛋白(“CBA”)启动子，其均不是神经特异性的，并且均已经在基因治疗试验中安全地用于神经变性病。另一个实例是人延伸因子-1α启动子(EF1a)，其也允许基因的遍在表达。另一个实例是钙调蛋白依赖性蛋白激酶II启动子(例如，CaMKii、CaMK2A、CaMK2B、CaMK2D和/或CaMK2G)，其允许靶向兴奋性谷氨酸能神经元。携带视蛋白的病毒构建体可以针对特定的细胞群进行优化，并且不限于这些举例说明性实例。

在一个或多个方案中，递送包含待在靶神经解剖结构的神经元中表达的光响应性视蛋白的病毒，可以涉及注射、输注或滴注。作为非限制性实例，在帕金森病治疗方案中，递送方式可以包括组织结构注射(或输注)(即，直接注入脑结构和/或基底神经节的靶STN和其他靶部位，如SNr、苍白球和/或纹状体)。

对于病毒注射，可以特异性地靶向组织结构。例如，可能期望直接注射STN或其他这样的靶神经解剖结构。在这样的实施方式中，在形成进入通道(如允许立体定位和腹腔镜工具(套管、针、工具等)到达STN的颅骨钻孔)后，可以将输注套管插入STN或其邻近区域中。备选地，可以通过使用立体定位手术系统，如常规用于深度脑刺激(DBS)植入手术中的来自Medtronic的NextFrame和microTargeting平台，进入基底神经节相关区域。可以使用相同可得的立体定位装置和成像工具(如一个或多个相机、超声波、荧光镜等)，将输注套管引导至相关解剖结构中。可以通过套管注射相关载体溶液，在那里，其可以扩散至整个组织并且被神经细胞体吸收。载体溶液可以作为单个浓注剂量、遍及组织结构的多个注射、或缓慢地通过输注泵(1至100uL/min)，进行注射。考虑到STN是椭圆体的并且具有4mm×5mm×6mm的平均大小和相应的大约100mm³的平均组织体积，可以使用含有大约1×10⁸至1×10¹⁴个所需载体的病毒基因组的1-100uL盐水溶液，实现有效的病毒感染。或者，这种病毒溶液可以在多个部位输注以便更均匀地在STN内分配载体。对于每mm³的靶组织，大约0.05至0.5ul的输注体积是优选的。这对应于大约22ul病毒溶液的输注体积。0.1-10ul/分钟的输注速率可以是优选的。

将基因递送至靶神经解剖结构后，通常需要一段表达时间来确保足够部分的靶神经解剖结构在暴露于光后表达光响应性视蛋白。该等待时长可以包括约2周至6个月的时间段。在这个时间段后，光可以递送至靶神经解剖结构以促进所需的治疗。光递送可以采用许多不同方案形式，包括透皮方案、可植入方案、使用多种照射波长的方案、脉冲方案、组织界面等，以下将作进一步详细描述。

参照图2，合适的光递送系统包括配置成向靶组织结构提供光输出的一个或多个施加器(A)。光可以在施加器(A)结构自身内部或在借助一个或多个递送段(DS)与施加器(A)可操作连接的壳体(H)内部生成。当光不在施加器自身内生成时，一个或多个递送段(DS)起到传输或引导光至施加器(A)的作用。施加器和/或递送段可以被认为是光递送元件，或形成光递送元件的组件。在光于施加器内部生成的情况中，光源和靶组织之间的施加器部分可以被认为是光递送元件。在光于施加器(A)内生成的实施方式中，递送段(DS)可以仅包含电连接器以向光源和/或其他部件提供电力，所述光源和/或其它部件可以位于壳体(H)远端或远离壳体(H)。所述一个或多个壳体(H)优选地配置成可以给光源提供电力和操作其他的电子电路，例如包括遥测、通讯、控制和充电子系统。外部编程器和/或控制器(P/C)装置可以配置成从患者的外部借助通讯连接(CL)可操作地与壳体(H)连接，其中可以配置所述通讯连接以促进编程器和/或控制器(P/C)装置和壳体(H)之间的无线通讯或遥测(如借助透皮感应线圈方案)。编程器和/或控制器(P/C)装置可以包含输入/输出(I/O)硬件和软件、存储器、编程界面等，并且可以至少部分地由微控制器或处理器(CPU)运行，所述微控制器或处理器可以容纳于可以是单独系统的个人计算系统内部，或配置成可操作地与其他计算系统或存储系统连接。

参照图3A和3B，如上所述，可以获得多种视蛋白方案，以响应各种波长的光暴露而提供兴奋性和抑制性功能。图3A(1000)描述了波长和三种不同视蛋白的激活；图3B(1002)强调了多种视蛋白还具有临床上可以利用的时域激活特征；例如，已知某些阶跃函数视蛋白(“SFO”)具有光刺激后持续到30分钟范围的激活。

参照图3C(1004)，可商业上获得多种发光二极管(LED)用于以相对低的功率提供多种波长的光照。如上文描述，参考图2，在一个实施方式中，光可以在壳体(H)内部生成并借助递送段(DS)传输至施加器(A)。光也可以在多种方案中在施加器(A)处或内部产生。在这类方案中，递送段(DS)可以由无光传输能力的电导线或电线组成。在其他实施方式中，光可以使用递送段(DS)递送，以在施加器(A)的尖头(tip)或沿着递送段(DS)本身的一个或多个尖头处(例如，在一种情况下DS可以是光纤激光器)递送至受试者组织结构。参照图3C(1004)，LED(或备选地，“ILED”，以指示这种无机系统和有机LED之间的区别)一般是半导体光源，并且可获得亮度相对高的、发射波长跨可见、紫外和红外的版本。当发光二极管为正向偏置(开启)时，电子能够与电子空穴在装置内复合，以光子的形式释放能量。这种效应称作电致发光，光的颜色(对应于光子的能量)由该半导体的能隙决定。LED经常是占用面积小(小于1mm²)并且集成式光部件可以用来形成其辐射形状。在一个实施方式中，例如，可以利用由Cree Inc.制造并包含在20mA提供24mW的碳化硅装置的LED变体作为光照源。

有机LED(或“OLED”)是这样的发光二极管，其中发射电致发光层是响应于电流发射光的有机化合物薄膜。这种有机半导体材料层位于两个电极之间，所述电极可以制造成柔性的。这些电极的至少一个可以制造为透明的。可以制造不透明电极以在光学施加器上沿外表面充当反射层，如下文将进一步解释的。OLED的固有柔性(flexibility)导致它们可以用于与其靶贴合或与柔性或可拆卸基底连接的光施加器(如本文所述的那些)，如在下文进一步详述的。然而，应当指出，由于它们相对低的热传导性，OLED一般比无机LED每单位面积发射更少的光。

可以用于本文所述的本发明系统的实施方式的其他合适光源包括，聚合物LED、量子点、发光电化学电池、激光二极管、垂直腔面发射激光器和水平腔面发射激光器。

聚合物LED(或“PLED”)以及发光聚合物(“LEP”)涉及，当与外部电压连接时发射光的电致发光导电聚合物。其以薄膜形式用于全谱彩色显示器。聚合物OLED相当高效并且对于产生的光量而言需要相对少量的功率。

量子点(或“QD”)是拥有独特光学特性的半导体纳米晶体。它们的发射颜色可以从可见光谱调节至红外光谱。它们以类似于OLED的方式构建。

发光电化学电池(“LEC”或“LEEC”)是从电流产生光的固态装置(电致发光)。LEC通常可以由两个电极组成，所述两个电极由含有可动离子的有机半导体连接(例如，“夹层”)。除了可动离子之外，它们的结构与OLED的结构十分相似。LEC具有OLED的大部分优点，以及一些额外优点，包括：

·该装置不依赖于电极的功函数的差异。因此，电极可以由相同的材料(例如，金)制成。类似地，该装置仍可以在低电压下运行；

·已经使用最近开发的材料如石墨烯或碳纳米管和聚合物的掺合物作为电极，从而消除将氧化铟锡用于透明电极的需要；

·主动电致发光层的厚度不是装置运行的关键，并且LEC可以用相对价廉的印刷过程印刷(其中可能难以控制薄膜厚度)。

可获得具有各种输出颜色或波长的半导体激光器。也存在使其自身适用于本发明的可用的多种不同方案。氮化铟镓((In_xGa_1-xN或仅InGaN)激光二极管在405nm、445nm和485nm处具有高亮度输出，其适用于ChR2的激活。取决于材料的带隙的发射波长可以受GaN/InN比控制；对于0.2In/0.8Ga为紫-蓝色420nm，对于0.3In/0.7Ga为蓝色440nm，对于更高比率则至红色，并且发射的波长还受一般在2–3nm范围内的InGaN厚度控制。

激光二极管(或“LD”)是这样的激光器，其主动介质是与发光二极管中存在的半导体相似的半导体。最常见类型的激光二极管形成自p-n结并由注入的电流供能。前述装置有时称作注入激光二极管，以将它们与光泵浦激光二极管区别。可以通过在晶体晶片表面上掺杂一个极薄层，形成激光二极管。可以掺杂晶体以产生n型区和p型区，一个在另一个之上，从而产生p-n结或二极管。激光二极管形成更大的半导体p-n结二极管类别的子集。跨激光二极管的正向电偏置造成两种电荷载流子——空穴和电子——从p-n结的对侧“注入”耗尽区。空穴从p掺杂半导体注入，而电子从n掺杂半导体注入。在n型和p型半导体物理接触的任何位置处它们之间的电势差会导致缺少任何电荷载流子的耗尽区形成。由于在供能大部分二极管激光器时使用电荷注入，所以这类激光器有时称作“注入激光器”或“注入激光二极管”(“ILD”)。由于二极管激光是半导体装置，所以它们也可以划归为半导体激光器。任一个名称均将二极管激光器与固态激光器区分。驱动一些二极管激光器的另一种方法是光泵浦的使用。光泵浦半导体激光器(或“OPSL”)使用III-V半导体芯片作为增益介质，并使用另一个激光器(经常是另一个二极管激光器)作为泵浦源。OPSL提供超过ILD的几个优点，特别地在波长选择和缺少来自内部电极结构的干扰方面。当电子和空穴在相同区域存在时，它们可以复合或“湮灭”，结果是自发发射——即，电子重新占据空穴的能态，发射出能量等于所涉及的电子态和空穴态之差的光子。(在常规半导体结二极管中，从电子和空穴复合释放的能量作为声子(即，晶格振动)而不是作为光子被带走)。自发发射赋予低于激光阈值的激光二极管类似于LED的特性。自发发射对启动激光振荡是必要的，但是一旦激光振荡，则它是几个低效率来源中的一个。光子发射半导体激光器和常规光子发射(非发光)半导体结二极管之间的区别在于使用不同类型的半导体，其物理和原子结构赋予光子发射的可能性。这些光子发射半导体是所谓的“直接带隙”半导体。作为单元素半导体的硅和锗的特性具有不以允许光子发射的所需方式对准的带隙，该带隙不认为是“直接的”。其他材料，所谓化合物半导体，具有与硅或锗实际上相同的晶体结构，但是利用以棋盘样方式交替排列的两种不同原子以破坏对称性。交替方式中材料之间的过渡产生临界“直接带隙”特性。砷化镓，磷化铟，锑化镓和氮化镓都是可以用来产生发光的结型二极管的化合物半导体材料的例子。

垂直腔面发射激光器(或“VCSEL”)具有沿着电流方向而非如常规激光二极管中那样垂直于电流的光学腔轴。使用此方案，与侧向尺度相比，有源区长度非常短，从而辐射从腔的表面而不从其边缘发出。在腔的末端处的反射器是由多个交替高低折射率的四分之一波长厚的层制成的介电镜。VCSEL允许产生一体化光学结构。

水平腔面发射激光器(或“HCSEL”)将标准边缘发射型激光二极管的功率和高可靠性与垂直腔面发射激光器(VCSEL)的低成本和易于封装相结合。它们还适用于集成的芯片上光电或光子封装。

在其中存在光遗传通道的神经膜处所需要的辐照度处于0.05-2mW/mm²级别并且取决于许多要素，如视蛋白通道表达密度、激活阈值等。可以通过用绿光或黄光照射神经元激活神经元内部常驻的修饰型盐细菌视紫红质，所述绿光或黄光具有约520nm和约600nm之间的波长，并且在一个实例中约589nm波长，同时强度在约0.5mW/mm²和约10mW/mm²之间，如在约1mW/mm²和约5mW/mm²之间，并且在一个实例中约2.4mW/mm²。尽管激发谱可以不同，但是相似的曝光值也适用于其他视蛋白。例如，“抑制性”通道(如称作“iChR”或“SwiChR”的那些)可以用于打开并允许大量Cl-离子通过，由此更有效地使神经元超极化并因此有效且灵敏地抑制细胞。这些视蛋白具有与ChR和ChR2相似的作用谱，具有在约460nm的峰响应。与针对抑制性泵描述的辐照水平相似的辐照水平也可以用于激活这些通道。然而，因为该通道寿命长并且允许每个吸收的光子运送多个离子，可以使用比激活离子泵时低得多的曝光占空比。可以使用580-650nm波长范围的红光和约0.05mW/mm²至约10mW/mm²的强度来实现抑制性通道的重设(关闭)。因为大部分表达视蛋白的靶含于组织或其他结构内部，所以从施加器发射的光可能需要具有更高强度以在靶本身处达到必要值。光强度或辐照度损失，主要因为光在组织(其是一个浑浊介质)中的散射所致。还存在内源发色团如血液的寄生吸收，其也可以削弱靶暴露量。因为这些效应，对于本文所述的大部分情况，在施加器输出处所需要的辐照度范围在1–100mW/mm²之间。参考图4，例如，实验已经显示，对于1mm直径神经束(N)单侧暴露于光纤(OF)照明(I)，测量的响应(以任意单位)vs.辐照度(或光功率密度，以mW/mm²计)是渐进的，如图5(1006)描述的曲线中所显示。对于该特定方案的视蛋白、表达密度、光照几何学和脉冲参数，没有超过20mW/mm²的可察觉改善。然而，我们可以使用这个结果衡量具有相似光学特性和视蛋白表达密度的其他靶的福照度要求。图5(1006)中的数据可以用于神经材料的漫射近似光学模型，其中辐照度(I)服从以下关系，I＝I_oe^-(Qμz)。所得到的表达与以下实验数据良好符合，并且这个结果在图6的曲线图(1008)中给出。下文进一步讨论细节。

光学穿透深度δ是造成光衰减到其初始值的e^-1(～37％)的组织厚度，并且通过以下漫射近似给出。

其中μ_a是吸收系数，并且μ_s’是约化散射系数。约化散射系数是并入散射系数μ_s和各向异性g的集总特性：μ_s'＝μ_s(1-g)[cm^-1]。μ_s'的目的是描述光子在步长1/μ_s'[cm]的随机游走下的漫射，其中每一步涉及各向同性散射。如果在吸收事件之前存在许多散射事件，即μ_a<<μ_s'，这种描述等同于使用许多小步1/μ_s描述光子运动，其中每一小步都仅涉及部分偏转角θ。散射的各向异性g有效地是散射角θ的期望值。另外，μ_eff是含有关于材料的吸收和散射的总信息的集总参数，μ_eff＝Sqrt(3μ_a(μ_a+μ_s’)。大脑皮层构成灰质(高比例的神经细胞体)和内部白质(负责轴突之间通讯)的表层。白质呈现白色，原因是围绕轴突由髓鞘形成的多个层——其是脑中高的、非均匀的和各向异性的散射特性的来源，白质是适用于神经组织光学计算中的替代物，具有公布的光学特性。

如稍早描述，组织中的一维辐照度曲线I服从以下关系，I＝I_oe^-(Qμz)，其中Q是光学中性物质如间质液或生理盐水包围的表征材料的体积分数。在多数神经的情况中，可以从横断图像估计Q＝0.45。组织的光传输特性导致穿过靶或包围该靶的组织的辐照度的指数下降(忽略时域展宽(temporal spreading)，其对本申请而言无足轻重)。参照图6，上述曲线说明了理论和模型之间的良好符合，从而证实该方法。还可以看到，如通过由以上光学参数计算的光学穿透深度与针对上述实例的测量响应vs.辐照度的实验观察值相当好地相符。

另外，如已经在本文描述的，利用多方向光照可以起到削减这种需求的作用，并且因此靶半径而不是直径可以被视为限制性几何形状。例如，如果从2个对侧面而不是仅从一个侧面照射1mm神经的上述情况，则我们可以看到，将仅需要～6mW/mm²的辐照度，因为靶组织的有效厚度现在是其原本厚度的1/2。应当指出这不是简单线性系统，否则辐照度值将本来是20/2＝10mW/mm²。此不一致性在于光子传输过程的指数性质，这导致入射功率在辐照场的尽头严重缩减。因此，对于可以为深处的、厚的和/或埋入的组织靶提供效率优势的照射方向的个数，存在实际限制。

一个非限制性实例，当被环绕照射时，2mm直径神经靶可以视为1mm厚的靶。颈部迷走神经的有效直径在1.5至约3毫米之间。环绕的和/或宽的光照可以用来对不能直接抵达的封闭靶和/或较大结构实现电学和光学有效的光遗传靶激活。这在图7中示出，其中光纤OF1和OF2分别以光照场I1和I2从正好相对侧照射靶组织结构(N)。可替代地，可以延长光照的物理长度以提供对表达的视蛋白蛋白质的更充分光激活，同时不存在与局限至较小区域的强光照相关的相当热累积。也就是，能量可以散开到更大面积，以减少局部温度升高。在又一个实施方式中，施加器可以含有温度传感器，如电阻温度检测器(RTD)、热电偶或热敏电阻器等，以向壳体中的处理器提供反馈，从而确保温度不过度升高，如下文进一步详细讨论。

从以上实例，如前文，将半径视为靶组织厚度时，如参照图6使用上述曲线可以看到的，可以使用≥5.3mW/mm²的外部表面辐照度，借助稍后描述的光施加器，名义上环绕地照射激活2.5mm直径迷走神经内部的神经元或神经元组(一个或多个)。但是，相对于2.5mm靶直径或厚度所需要的28mW/mm²，这明显改善。在这种情况下，因为靶表面积已经增加，可以使用来自以上实施方式的2组对向光照系统，配置该系统以使用光纤OF3和OF4提供光照场I3和I4，如图8中所显示。在设计光遗传系统时还存在待理解和考虑的热问题，并且过度辐照将成比例地引起大的温度上升。因此，由于对常规电刺激装置或“e-stim”装置所允许的温度升高，应用的监管限制是ΔT≤2.0℃，故可能是有益的是，提供具有大于～2mm有效深度的、更直接的到达埋在组织中的靶的光通路。

如上文描述，适用于本发明的光施加器可以按使多种方式配置。参考图9A-9C，描绘了具有弹簧样几何形状的螺旋施加器。这种方案可以被配置，以容易地随与其暂时或永久连接的靶组织结构(N)，如神经、神经束、血管或其他结构，一起弯曲和/或与之贴合。这种方案可以通过将该结构“拧”到靶上或“拧”到包围靶或与靶连接的一个或多个组织结构上，而与靶组织结构(N)连接。如图9A的实施方式中所显示的，波导管可以连接至递送段(DS)或是递送段(DS)的连续部分，并且可以与施加器(A)分开，因为它可以借助连接器(C)与施加器连接。可替代地，它可以在无连接器的情况下附着至施加器部分并且是不可拆卸的。这两个实施方式还相对于本文所述的外科手术进行描述。连接器(C)可以配置成充当递送段(DS)远端和施加器近端均插入其中的滑配式套管。在递送段是光导管(如光纤)的情况下，它优选地应当与施加器波导管相比或多或少尺寸缩减以允许轴不对准。例如，可以使用50μm芯直径光纤作为递送段(DS)以和施加器(A)中的100μm直径波导管连接。这种50μm轴公差完全在现代制造实践(包括加工和模制工艺)的能力范围内。术语波导管在本文中用来描述光导管，所述光导管限制光以(名义上)在其内部传播，但是例外是光的输出耦合，尤其是为了照射靶。

图50显示一个示例性实施方式，其中连接器C可以包含由聚合物材料制成的单个柔性部件，以允许该部件紧密贴合在基本上圆形横断面的递送段DS1和施加器A上。这些可以是波导管例如光纤和施加器、和/或递送段、和/或壳体上的类似配合结构，以产生基本上防水的密封(如SEAL1和SEAL2显示)，所述密封可以基本上防止细胞、组织、液体和/或其他生物材料进入光学界面(O-INT)。

图51显示一个替代的示例性实施方式，其中连接器C可以包含一组密封(显示为SEAL0至SEAL4)，而不依赖整个装置来密封光连接。可以利用多种不同的密封机制，如，作为非限制性的例子，O型环、单和双唇形密封和防尘密封(wiper seal)。作为非限制性实例，可以使用的材料是Nitrile(NBR，如S1037)、氟橡胶(Viton)、硅橡胶(Silicone)(VMQ，如V1039、S1083和S1146)、氯丁橡胶、氯丁二烯(CR)、乙丙橡胶(EPDM，如E1074和E1080)、聚丙烯酸(ACM)、苯乙烯丁二烯橡胶(SBR)和氟硅氧烷(FVMQ)。在示例性实施方式中显示SEAL0至SEAL4驻留在密封衬套SB内部。

可替代地，密封可以是递送段和/或壳体和/或施加器的部件，因此通过固定密封消除一个插入密封，其可以改善系统的稳健性。在图52中显示这种杂合系统，其中SEAL1显示为整体式密封，其使施加器A与其子部件连接器C永久连接，从而通过将递送段DS1插入连接器C，建立在光学界面O-INT处的连接，并具有SEAL2、SEAL3和SEAL4在递送段DS1周围产生基本上防水的密封，同时SEAL1集成至连接器C中。

可替代地，或者加上这些其他实施方式，生物相容胶粘剂，例如，作为非限制性实例，Loctite 4601，可以用来粘着这些连接的部件。尽管在本发明的范围内考虑其他胶粘剂，但是氰基丙烯酸酯如Loctite 4601具有相对低的剪切强度，可以通过从配合部件上拉扯和分离柔性套管予以更换来克服，同时没有过多的伤害患者的风险。但是，必须小心维持光学界面O-INT处的清晰。

图53显示一个替代的示例性实施方式，其中连接器C还可以包含高精度套管，开缝衬套(split sleeve)SSL，其配置成在光学界面O-INT处轴向对准光学元件。作为非限制性实例，用于连接和光纤套圈(未显示)的氧化锆陶瓷开缝衬套可以用来提供精确共轴性(centration)并且全部这些部件均可从Adamant-Kogyo获得。类似地，使用相同的开缝衬套方法对接耦合光学元件(如光纤本身)，可以适应其他直径。

图54显示一个替代的示例性实施方式，其中图52-53的连接器C的密封已经由密封SEAL2至SEAL4组成的整体式密封机制替换，其用以围绕递送段DS1的周线贴合并产生间隙GAP1和GAP2。不是利用分开的密封元件，所示的密封元件被制成一体化套管的一个部分。

可替代地，虽然未显示，该密封机制可以配置成利用螺纹机制以向密封元件施加轴向压力从而产生基本上防水的密封，所述密封可以基本上防止细胞、组织、液体和/或其他生物材料进入光学界面。

如图9A-9C和图50-54中所示的，由连接器C连接的光学元件可以是光纤，如示例性实施方式中所显示的。它们也可以是治疗系统的其他部分，如递送段、来自壳体的光学输出和施加器本身。

可以将生物相容性胶粘剂应用于连接器(C)的末端以确保连接的完整性。可替代地，连接器(C)可以配置成是施加器或递送装置的连续部分。在光源位于施加器处的情况下，连接器(C)还可以提供密封的电连接。在这种情况中，它还可以起到容纳光源的作用。为了有效的光传输，可以使得光源与施加器的波导管对接耦合。连接器(C)可以与递送段或施加器连续。可以使得连接器(C)具有带多个内叶的横断面形状，从而它可以更好起到使递送段与施加器共轴的作用。

在这个实施方式中，施加器(A)还包含近端接合点(PJ)，所述近端接合点定义与靶神经光学靠近的施加器段的始端。也就是，PJ是被良好定位并适合提供光输出到靶上的施加器光导管上的近端位置(相对于光行进入施加器的方向)。在这个实例中，仅PJ之前的段被弯曲以向整体装置提供更多线性方面(例如，在施加器沿神经部署时可能要求的)，而且不必非常适合于靶照射。另外，这个示例性实施方式的施加器还包含远端接合点(DJ)和内表面(IS)及外表面(OS)。远端接合点(DJ)代表仍被良好放置并适于照射靶组织的施加器的终位置。然而，施加器可以延伸超出DJ，光照不旨在超出DJ。也可以将DJ制成反射部件，如镜子、后向反射器、漫反射器、衍射光栅、光纤布拉格光栅(“FBG”-下文参考图11进一步描述的)或其任意组合。例如，由BaSO4或其他这类惰性非发色化合物的包封“泡”制成的积分球，当放置在施加器波导管远端时，可以起到漫反射器的作用。这种散射元件还应当远离靶区域放置，除非需要将因其空间和/或角度分布而被禁止波导的光用于治疗性照射。

内表面(IS)描述了“面向”靶组织(例如在图9B中显示为神经(N))的施加器部分。也就是，N位于施加器的螺旋内部并且与IS进行光通讯。也就是，从IS出来的光指向N。类似地，外表面(OS)描述不与靶进行光通讯的施加器部分。也就是，该部分面朝外，远离位于螺旋内部的靶(例如神经)。可以将外表面(OS)制成反射面，由此将起到将光约束在波导管内部并允许借助内表面(IS)将光输出到靶的作用。OS的反射性可以通过使用沿其涂覆的金属或介电反射器实现，或仅借助光纤的固有机制——全内反射(“TIR”)实现。另外，内表面(IS)可以被条件化或影响，以使其可以为约束在螺旋波导管内部的光提供输出耦合。术语输出耦合在本文中用来描述，允许光以受控的方式或所需要的方式离开波导管的方法。输出耦合可以按多种方式实现。一种这样的方法可以是，使IS具有纹理(texture)，从而使内反射的光不再遇到光滑TIR界面。这可以沿着IS连续或逐步进行。前者在图10A中显示，图示从IS见到的这种带纹理的施加器。表面纹理同义于表面粗糙或凹凸不平。它在图10A的实施方式中显示为呈各向同性，并且因此缺少明确的方向性。粗糙度与输出耦合效率成比例，或从施加器出去的光的量与遇到纹理区域的光的量成比例。在一个实施方式中，该方案可以构思成类似于所谓的“糙面精整”(matte finish)，而OS可配置成具有更平整和光滑的饰面，类似于所谓“光泽精整(gloss finish)”。纹理区域可以是沿波导管或在波导管内部的区域，其不仅仅是简单的表面处理。它还可以包含减小波导管横断面积或增加该面积以允许光输出耦合用于照射靶的深度部件。

在这个非限制性实例中，IS含有带纹理区域，其中纹理区域TA对应于输出耦合器(OC)，并且在它们之间是非纹理区域(UA)。可以例如通过机械手段(如擦磨)或化学手段(如蚀刻)实现纹理区域(TA)的纹理化。在使用光纤作为施加器基础的情况下，可以首先剥去可能与芯连接的缓冲层和包层，以暴露芯用于纹理化。波导管可以平放(相对于重力)以便获得更均匀的表面蚀刻深度，或可以斜置以提供更楔形的蚀刻。

参考图10B的示意图，从侧面看施加器，其中IS面朝下，TA不包绕施加器到外表面(OS)。实际上，在这个实施方式中，TA甚至不需要包绕一半：因为该纹理可以输出耦合光至宽立体角，故纹理区域(TA)不必要具有大的径向角延伸。

在任一情况下，耦合输出至靶的光的比例还可以被控制为沿施加器的位置的函数，以提供从IS至靶的更均一的光照输出耦合，如图10A-11和图20-23中所显示。这可以被实施，以解决遇到稍后的(或远端的)输出耦合区的光的逐渐减小比例。例如，如果我们考虑在图10B中示意性显示的本发明非限制性实例中由纹理区域(TA)代表的三个输出耦合区，我们现在具有TA1、TA2和TA3。为了提供输出耦合的能量(或功率)的相等分布，输出耦合效率将如下：TA1＝33％，TA2＝50％，TA3＝100％。当然，如下文进一步详细地描述的，针对不同数目的输出耦合区TAx，或在存在输出耦合效率方向性及以双通构造使用后向反射器的情况下，可以使用其他这类分配方案。

参考图10C，在描述的替代实施方式中，标识出远端接合点(DJ)以表明相对于光传播方向的TA大小差别。

在另一个实施方式中，如图10D中所示，纹理区域TA1、TA2和TA3具有渐增大小，因为它们逐步更加远离施加器。同样地，非纹理区域UA1、UA2和UA3显示逐渐变得更小，不过它们也可以保持一样。非纹理区域(UAx)的范围(或分离、大小、面积等)决定光照区重叠的量，这是可以控制最终光照分布并使其总体上更均匀的另一种手段。注意，如早先所述的，可以将外表面(OS)制成反射性的，以防止从TA散射的光通过OS逃离波导管、和提高装置的总效率。涂层可以用于该反射件。这种涂层可以是例如金属涂层，如，金、银、铑、铂、铝。可替代地，可以使用非发色物质(如但不限于BaSO₄)的漫射涂层作为漫反射器。

以相似方式，纹理区域(TA)的表面粗糙度可以作为沿施加器的位置的函数改变。如上文所述的，输出耦合的量与表面粗糙度或粗度成比例。特别地，它与表征表面粗糙度的分布的第一原始矩(“均数”)成比例。其空间和角发射的均一度分别与第三和第四标准化矩(或“偏度”和“峰度”)成比例。在一个具体实施方式中，这些是可以调整或修正以适合临床和/或设计需要的值。另外，大小、范围、间距和表面粗度各自可以用于控制靶光照的量和总体分布。

可替代地，可以使用方向特定的输出耦合，所述输出耦合优先地输出以特定方向行进的光(借助它相对于IS所成的角度)。例如，当入射角大于TIR所需要的入射角时，与IS的波导管轴横切的楔形槽将优先地耦合遇到该槽的光。如果不大于，则光将内部反射并沿施加器波导管向下继续行进。

另外，在这种方向特定的输出耦合方案中，施加器可以在DJ的远端利用上述后向反射装置。图11显示一个包含FBG后向反射器的实例。

波导管，如光纤，可以支持一个或甚至多个导模。模式是位于光纤芯处或直接围绕光纤芯的强度分布，但是一些强度可以在光纤包层内部传播。此外，存在多种包层模式，其不限制在芯区。包层模式中的光功率通常在某个适度距离的传播后损耗，但是可以在一些情况下传播较远距离。在包层外部，一般存在保护性聚合物涂层，其赋予光纤改善的机械强度和防水保护并且还决定包层模式的损耗。这类缓冲涂层可以由丙烯酸酯、硅氧烷或聚酰亚胺组成。为了在体内长期植入，可能期望保持水分远离波导管以防止折射率变化，所述折射率变化将改变靶光照分布并产生其他对应损耗。因此，为了长期植入，可以施加缓冲层(或区)至施加器波导管的纹理区域TAx。在一个实施方式中，“长期”可以定义为大于或等于2年。水分吸收对光波导管的主要危害影响是产生在系统中造成传输损耗的羟基吸收带。这对于可见光谱是可忽略的，但对波长大于约850nm的光是个问题。其次，水分吸收可以降低波导管本身的材料强度并导致疲劳破坏。因此，尽管水分吸收是个问题，但是在某些实施方式中它对递送段而言更是个问题，递送段比施加器更可能经历更多运动和运动循环。

另外，施加器可以通过护套包封或部分封闭，如图9B中显示的套管S。也可以将套管S制成反射器，并且起到将光约束至预定靶的作用。反射材料，如Mylar、金属箔或多层介电薄膜片可以位于套管S本体内部或者沿其内表面或外表面。尽管套管S的外表面也可以被利用于反射目的，但是在某些实施方式中，不优选这种方案，因为它比内表面更密切地与周围组织接触。这种护套可以由聚合材料制成以提供围绕施加器紧密贴合所需要的必要顺应性。可以如此配置套管S或其附件或替代品，以使其端部在一段微小距离上但环绕地略微挤压靶，以防止轴向迁移，沿靶表面的浸润。也可以使得套管S为高度散射性(白色，高反照率)以充当漫射后向反射器，以便通过将光再定向至靶，改善总体光学效率。

射流(Fluidic)压也可以用来将套管接合到施加器上并提供更紧密贴合，以抑制细胞繁殖和组织向内生长(这可能降低向靶的光递送)。射流通道可以集成在套管S中并且在植入时充盈。可以使用阀或夹止(pinch-off)以密封射流通道。本文将进一步描述其他细节。

另外，也可以使得套管S洗脱抑制瘢痕组织形成的化合物。这可以提供光学辐照参数的寿命增长，否则这些参数可能因瘢痕形成或施加器和靶之间的组织浸润而改变。这种组织可以使光散射并减少曝光。然而，还可以借助毗邻于靶或施加器放置的光学传感器检测这类浸润的存在。这种传感器可以用来监测局部环境的光学特性用于系统诊断目的。套管S也可以配置成利用自足性接合装置，如图9C的截面中所示，其中在截面AA中显示施加器的至少一部分。可替代地，套管S可以使用缝线或这类机械或几何连接手段接合，如图9C的简化示意图中通过元件F所示。

在又一个实施方式中，可以通过施加器波导管的局域化应变诱导效应以实现输出耦合，其中所述局域化应变诱导效应起到改变光在其内部的轨迹或波导管材料本身上的本体折射率(bulk refractive index)的作用，如利用偏振或模态色散。例如，可以通过如下方式实现输出耦合：通过放置形状诱导折射率变动和/或双折射的区域(或面积或体积)，其起到改变光在波导管内部的轨迹超出空间约束所需要的临界角，和/或通过改变具有折射率依赖性的临界角的值。可替代地，可以改变波导管的形状以从波导管输出耦合光，因为波导管周缘的入射角已经被调整至大于波导管约束所需要的临界角的角度。可以通过在需要靶光照的输出耦合的那些区域内短暂加热和/或扭转和/或挤捏施加器，完成这些调整。在图13中显示非限制性实例，其中已经在终点(EP)和中心点(CP)之间调整波导管WG的缩短的横断面。CP的截面积和/或直径<EP的截面积和/或直径。由于波导管材料的机械改变，通过波导管WG传播的光将在波导管的周缘遇到更高的入射角，在此示例性方案中导致光输出耦合靠近CP。应当指出，光射到由EP和CP之间的锥形提供的相对倾斜表面上，当入射角足够陡时，可以直接从WG耦合输出，而且在其方向改变到从WG射出的程度之前，可能需要与所述锥形不止一次的相互作用。由此，如果不均匀锥形化，可以考虑WG的哪个侧面被锥形化，以使离开波导管的耦合输出光指向靶，或入射到替代性结构如反射器上以将它再定向至靶。

参考图12和后续描述，出于前后关联目的，描述一个示例性情境，其中光线从折射率为“n”的介质以最大接受角θ_max入射到折射率为“n_core”的芯，斯涅尔定律在介质-芯界面适用。从图12中所示的几何形状，我们得到：

sinθ_r＝sin(90°-θ_c)＝cosθ_c

其中

是全内反射的临界角。

在斯涅尔定律中以cosθ_c替换sinθ_r，我们获得：

通过两侧平方，我们获得：

解析，我们得到公式：

这具有与其他光学系统中的数值孔径(NA)相同的形式，从而将任何类型光纤的NA定义为下面形式已经变成共同的：

应当指出，并非全部以小于临界角射入(impinging)的光能量都会被耦合出系统。

可替代地，可以利用暴露于紫外(UV)光，调整折射率，可以这样做以产生光纤布拉格光栅(FBG)。整体波导管材料的这种调整将由于折射率变动而引起通过波导管传播的光更大或更小程度地折射。通常，锗掺杂的硅光纤被用来造成这类折射率变动。锗掺杂的光纤为光敏的，其意味着芯的折射率随暴露于紫外光而变化。

可替代地，和/或与本发明的上述方面和实施方式组合，可以在波导管内部利用“回音壁模式”以沿波导管长度提供增强的几何和/或应变诱导的光输出耦合。这类传播模式比常见波导管填充模式对折射率、双折射和临界约束角中的微小变化更敏感，因为它们围绕波导管周缘集中。因此，它们更易受这类输出耦合手段影响，提供在靶组织处产生受控的光照分布的更精细手段。

可替代地，可以有多于一个单一递送段DS从壳体(H)至施加器(A)，如图14中所显示。这里，递送段DS1和DS2是分开的和不同的。在光于壳体(H)中产生的情况下，它们可以携带来自于不同源(和不同颜色、或波长、或光谱)的光，或在光于施加器(A)处或其附近产生的情况下，它们可以是分开的线(或引线或电缆)。

在任一情况下，施加器可以备选地进一步包含用于来自不同递送段DSx(其中x指特定递送段的编号)的光的分开光通道，以名义上光照靶区域。又一个替代实施方式可以利用后向反射装置的固有光谱敏感性以提供一个通道相对于另一个通道的减少的输出耦合。例如当使用FBG后向反射器时，将是这种情况。在这种示例性情况下，FBG对单色或窄范围颜色的光起作用。因此，它将仅后向反射来自给定光源的光以便双向输出耦合，而来自另一个光源的光将大部分不受扰动地穿过并射到其他地方。可替代地，啁啾型FBG可以用来提供较宽光谱的后向反射，从而允许多于一个的窄波长范围被FBG作用和用在双向输出耦合中。当然，两个以上这类通道和/或递送段(DSx)也处于本发明的范围内，如当选择以控制激发的神经冲动的方向性时可以是这样的，这将在后续部分中描述。

可替代地，多个递送段也可以向单一施加器提供光，或变成施加器(一个或多个)本身，如下文更详细地描述的。例如，运用于靶组织结构的单个光纤，其中通过光纤端面实现光照，即是这种方案(尽管简单)。在此方案中，光纤的端面是输出耦合器，或，同等地，是发射小面，因为这些术语在本文中是可互换的。

可替代地，单一递送装置可以用来将光从多个光源导通至施加器。如图15中所显示，这可以通过在开始注入波导管之前使用拼接的或联合的波导管(如光纤)或借助光纤转换器或光束组合器实现。

在这个实施方式中，光源LS1和LS2分别沿路径W1和W2输出光。透镜L1和L2可以用来将光重定向至光束组合器(BC)，BC可以用于反射一个光源的输出，同时传输另一个光源的输出。LS1和LS2的输出可以具有不同颜色或波长或谱带，或它们可以是相同的。如果它们是不同的，则BC可以是二向色镜，或其他这类区分光谱的光学元件。如果光源LS1和LS2的输出在光谱上是相似的，则BC可以利用偏振以组合光束。透镜L3可以用来将W1和W2耦合至波导管(WG)中。透镜L1和L2也可以由其他光学元件如镜等替换。这种方法可扩展至更多数量的光源。

可以用作递送段或在施加器内部使用的光纤的类型是可变化的，并且可以选自：阶跃折射率、GRIN(“梯度折射率”)、幂律折射率等。可替代地，空芯波导管、光子晶体光纤(PCF)和/或流体填充信道也可以作为光导管使用。PCF意在包含具有将光约束在空芯内的能力或具有在常规光纤中不可能的约束特性的任何波导管。更具体的PCF类别包括光子-带隙光纤(PBG，通过带隙效应约束光的PCF)，多孔光纤(利用其截面中的气孔的PCF)，孔助光纤(通过常规的更高折射率芯引导光的PCF，所述更高折射率芯由气孔的存在修饰)和布拉格光纤(由多层薄膜同心环形成的PBG)。这些光纤也称作“微结构光纤”。端帽或其他封闭件可以与开放的、中空波导管如管和PCF一起使用以防止将会损坏波导管的流体填充。

PCF和PBG本质上比标准玻璃光纤支持更高的数值口径(NA)，塑料和塑料包层玻璃光纤也是如此。这些光纤提供较低亮度光源(如LED、OLED等)的递送。对某些实施方式，这是重要的，因为这类较低亮度光源一般在电学上比激光光源更有效，其对于利用电池能源的本发明植入装置实施方式是有意义的。本文中更详细地描述用于产生高-NA波导管通道的方案。

可替代地，一束小和/或单模(SM)光纤/波导管可以作为递送段和/或作为施加器结构用来传输光，如图16A中的非限制示例性实施方式中所示的。在这个实施方式中，波导管(WG)可以是递送段(DS)的部分或施加器(A)本身的部分。如图16A的实施方式中所显示的，波导管(WG)分叉成多个子波导管BWGx。每个BWGx的末端是治疗位置(TLx)。该末端可以是施加/靶光照区域，或可以可替代地附着至施加器用于靶光照。这种方案适合在分布的身体组织(如，作为非限制性实例，肝、胰)内部植入，或适合接近阴茎海绵体的海绵体动脉。

参考图16B，波导管(WG)也可以配置成包括起伏(U)以适应靶组织或包围靶组织的组织的可能运动和/或拉伸/收缩，并且最小化从递送段传输至施加器及从施加器传输至递送段的机械荷载(或“应变”)。起伏(U)可以在组织伸展和/或拉伸期间被冲直。可替代地，起伏(U)可以集成到施加器本身，或它可以是供给施加器(A)的递送段(DS)的部分。在起伏(U)处于施加器内的实施方式中，可以使起伏(U)位于输出耦合区域。这可以通过与稍早关于调整波导管的折射率和/或机械构造用于施加器中的固定输出耦合的手段所描述的那些方法相似的方法实现。然而，在这种情况下，输出耦合借助造成这类变化的组织运动实现。因此，输出耦合在名义上仅在组织伸展和/或收缩和/或运动的条件期间提供。起伏(U)可以配置成波导管中的一系列波或弯曲，或配置成卷或其他这类形状。可替代地，含有起伏(U)的DS可以封闭在保护鞘或护套中，以允许DS在不直接碰到组织的情况下拉伸和收缩。

矩形平板波导管可以配置成类似于前述螺旋型波导管，或它可以具有附接/镶入的永久波导管(WG)。例如，可以形成平板，以便其构成螺旋型施加器的一个限制性情况，图17中进行了举例说明(出于解释性目的和表明：前述螺旋型施加器的属性和某些细节也适于这种平板样并且无需重复)。

在图17中描述的实施方式中，施加器(A)由递送段(DS)供给光并且沿所绘出的边缘(E)封闭有效半节距螺旋，同时提供闭合孔(CH)，但并非必要。当然，这是先前讨论的几何学的简化，意在传达待讨论的平板型波导管其中的基本概念和基本概念之间的抽象化和互换性。

还应当理解，本文所述的螺旋型施加器也可以作为直线施加器利用，如可以用来沿线性结构如神经等提供光照。直线施加器也可以如本文所述的螺旋式施加器那样配置，如通过反射器以使杂散光再定向至靶，作为非限制性实例在图18A中进行举例说明。

这里，波导管(WG)含有纹理区域(TA)和附加反射器(M)，所述反射器至少部分地包围靶解剖结构(N)。这种方案通过有目的地将暴露和散射的光再定向至施加器对面的靶侧，提供靶的远侧的曝光。图18B举例说明相同的实施方式，沿着图18A中截面A-A，示意性显示包围靶(N)的镜子(作为反射器M)的使用。尽管未显示，但是WG和M可以附着至形成施加器的部分的共同壳体(未显示)。反射器(M)显示为由多个线性面组成，但不是必需如此。在一个实施方式中，其可以制成为光滑曲线，或在另一个实施方式中，为二者的组合。

在另一个替代实施方式中，直线光照器可以借助相同的螺旋式(“螺旋的”)施加器附着至靶、或包围或毗邻或靠近靶的组织。然而，在这种情况下螺旋部分不是光照器，它是将另一个光照器相对于靶定位并保持在适当位置的手段。图19中所示的实施方式利用螺旋式施加器的靶啮合特征，通过连接器元件CE1和CE2将直线式施加器(A)置于近靶(N)的位置，所述连接器元件啮合支撑结构(D)以定位并保持光学输出。尽管输出光照显示为通过纹理区域(TA)发射，但是如已经讨论的那样，替代输出耦合装置也处于本发明的范围内。这里所述的(甚至继这部分之后)该方法的一般性和不同靶啮合装置的互换性也适用于充当这类支撑结构(D)，并且因此它们的结合也处于本发明的范围内。

可以在组织靶或含有预期靶的组织处、其附近或四周植入或安装平板式(“平板样”)几何形状的施加器A，如薄的、平面结构。图20A-20C中举例显示这种平板式施加器方案的实施方式。它可以靠近或或毗邻靶组织部署，并且它也可以卷绕在靶组织或包围靶的组织四周。按照即刻手术情况所要求的，它可以轴向卷绕，如图20B中元件AM1所示，(即与靶组织结构N的长轴同心)，或纵向地，如图20C中元件AM2所示，(即沿着靶N的长轴)。一旦在靶位置部署，可以使得彼此接触的外侧边缘具有互补特征，以确保完整覆盖并且限制细胞浸润物的量(即，如在关于螺旋式施加器的稍早部分中描述的，限制随时间推移的疤痕组织或其他光学扰动，以更好地确保恒定的靶辐照)。在非限制性实例的该图中提供闭合孔(CH)用于这个目的。闭合孔(CH)可以缝合在一起，或者使用夹紧机制(未显示)连接。尽管它也可以提供与上文描述的特定螺旋式波导管不同的输出耦合机制，但是可以理解这类机制是可互换的，并且可以一般性地使用。并且反之亦然，在平板式施加器部分中讨论的输出耦合、光再循环和波导结构的要素以及部署技术可以适用于螺旋式和直线波导管。

图20A-20C中所示的平板式施加器(A)由多种组件组成，如下：按照进入施加器的光“所看见”的顺序，首先是与递送段(DS)的波导管的界面。可替代地，在施加器附近或内部包括发射器的情况下，该波导管可以由电线替换。Plenum光箱(optical plenum,OP)结构可以在该界面后存在以使用分配小面(DF)分割并指引光传播至不同通道CH，无论它是否来自递送段(DS)或来自局部光源。Plenum光箱(OP)也可以配置成再定向进入该结构的全部光，当递送段(DS)应当主要地沿着与施加器(A)相同的方向存在时，可能需要这样。可替代地，可以使该结构主要地将光以一个角度再定向，以提供施加器与递送段(DS)不同地定向。沿通道(CH)传输的光可遇到输出耦合装置，如部分输出耦合器(POC)和总输出耦合器(TOC)。如先前讨论的，近端输出耦合器(POC)仅重定向所导通的光的一部分，从而让足够的光通过，以向更远端的靶提供充足的光照。可以使得终末或最远端的输出耦合器(TOC)在名义上将全部的射入光(impinging light)重定向到靶。本实施方式还包含提供外表面反射器以将游走的光重定向至靶。它还可以配置成在施加器(A)内表面(IS)上或附近支撑带允许输出耦合光逸出的孔口(AP)的反射器(RE)，其有助于更容易地将任何游走光或散射光重定向返回朝向靶(N)。可替代地，这种反射器(RE)可以如此构建，以使它不覆盖输出耦合器区域，而是在纵向卷绕部署情况下靠近它，以使它名义上覆盖预定的靶啮合区域(TEA)。如果沿施加器(A)外部布置，则反射器(RE)可以由生物相容物质如铂或金制成。可替代地，这类金属涂层可以官能化，以使得它们呈生物惰性，如下文讨论的。输出耦合器POC和TOC在图20A中显示，位于适合纵向卷绕靶(N)(图20B)或包围靶(N)的组织的施加器(A)的区域内，但是不必需如此(如对于利用非卷绕和轴向卷绕实施方式(AM1)的部署)。任何这类表面(或子表面)反射器(RE)应当沿(或贯穿)足以在施加器部署时提供至少完整环周覆盖的长度而存在。如本文所用，术语光学导管和通道件是等同的。

本发明实施方式利用下文描述的PDMS或某些其他这种完全合格的聚合物，作为形成施加器(A)主体的基底(SUB)，例如，如图20A中那样。例如，也可以单独或与无机化合物组合使用作为天然胞外基质组分的生物材料如乙酰透明质酸、弹性蛋白和胶原蛋白，以形成基底(SUB)。因为水凝胶具有生物相容性，所以也可以使用水凝胶，可以产生水凝胶以洗脱生物化合物和/或药物化合物，并且它具有低弹性模量，这使得水凝胶成为一种顺应性材料。同样地，聚乙烯和/或聚丙烯也可以用来形成基底SUB。

可以使用具有低于基底(SUB)(在这个非限制性实例中为PDMS)的折射率的材料作为填充(LFA)以产生波导管包层，其中PDMS本身充当波导管芯。在可见光谱中，PDMS的折射率是约1.4。水和甚至PBS和盐水具有～1.33的折射率，使得它们适合于包层材料。它们还是生物相容的并安全用于如本文中所述的光照管理系统，即使施加器(A)的完整性受到影响，并且它们被释放至体内。

可选地，可以使用折射率更高的填充作为波导通道。这可以视作为前述几何学的倒转，其中代替构成基底(SUB)的聚合物，具有液态填充(LFA)充当波导管芯介质，而基底(SUB)材料充当包层。许多油具有～1.5或更高的折射率，使得它们适合作为芯材料。

可替代地，可以使用具有不同折射率的第二聚合物替代前述液态填充。高折射率聚合物(HRIP)是具有大于1.50折射率的聚合物。折射率与单体的摩尔折射度、结构和分子量相关。通常，高摩尔折射度和低摩尔体积增加聚合物的折射率。含硫取代基，包括线性硫醚和砜、环状噻吩、噻二唑和噻蒽，是在形成HRIP中增加聚合物折射率的最常用的基团。具有富含硫的噻蒽和四噻蒽部分的聚合物根据分子堆积程度显示高于1.72的n值。这类材料可以适合用作较低折射率的聚合物基底内部的波导管通道。含磷基团如膦酸酯和磷腈在可见光区域经常显示高摩尔折射度和光透射比。即使聚膦酸酯具有类似于聚碳酸酯的化学结构，但是它们由于磷部分而具有高折射率。此外，聚膦酸酯显示出良好热稳定性和光透明度；它们还适用于铸造成塑料透镜。有机金属组分还导致HRIP具有良好成膜能力和相对低的光色散。含有磷间隔和苯基侧链的聚二茂铁基硅烷(Polyferrocenylsilanes)和聚二茂铁(polyferrocenes)也显示异常高的n值(n＝1.74和n＝1.72)，并且也是波导管的候选物。

可以使用将有机聚合物基质与高折射性无机纳米粒子组合的杂化技术以产生具有高n值的聚合物。因而，PDMS也可以用来制造可以集成至PDMS基底的波导管通道，其中使用天然PDMS作为波导管包层。影响HRIP纳米复合材料的折射率的因素包括聚合物基质、纳米粒子和无机与有机组分之间杂化技术的特征。还可以使用共价键实现连接无机相和有机相。杂化技术的这样一个实例是使用拥有可聚合基团以及烷氧基团的特殊双官能分子，如3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷(MEMO)。这类化合物是可商业获得的并且可以用来通过同时或依次聚合反应获得具有共价键的均质杂化材料。

以下关系可以估计纳米复合材料的折射率，

n_comp＝φ_pn_p+φ_orgn_org

其中，n_comp、n_p和n_org分别代表纳米复合材料、纳米粒子和有机基质的折射率，而φ_p和φ_org分别代表纳米粒子和有机基质的体积分数。

在设计用于光学应用的HRIP纳米复合材料中，纳米粒子载量也重要，因为过高浓度增加光损耗并降低纳米复合材料的加工性。纳米粒子的选择经常受其大小和表面特征影响。为了增加光透明度并减少纳米复合材料的瑞利散射，纳米粒子的直径应当低于25nm。纳米粒子与聚合物基质直接混合经常导致纳米粒子的不期望的聚集-这可以通过修饰它们的表面或用溶剂如二甲苯稀释液态聚合物的粘度来避免；所述溶剂稍后可以在固化之前在超声混合复合材料期间通过真空移除。用于HRIP的纳米粒子可以选自：TiO₂(锐钛型，n＝2.45；金红石型，n＝2.70)、ZrO₂(n＝2.10)、非晶硅(n＝4.23)、PbS(n＝4.20)和ZnS(n＝2.36)。下表中给出其他材料。根据以上关系，所得到的纳米复合材料可以显示可调谐的折射率范围。

在一个示例性实施方式中，基于PDMS和PbS的HRIP制备物，粒子的体积分数需要是约0.2或更高以产生n_comp≥1.96，其对应于至少0.8的重量分数(使用PbS密度7.50g cm^-3和PDMS密度1.35gcm^-3)。这种HRIP可以支持高的数值口径(NA)，该数值孔径在耦合来自相对低亮度的光源(如LED)的光时是有用的。对上文给出的信息使得易于确定的其他替代性制剂的配方。

存在许多用于纳米复合材料的合成策略。它们大部分可以划分成三个不同类型。制备方法均基于液态粒子分散剂，但是差异在于连续相的类型。在热熔加工中，粒子分散于聚合物熔体中并且通过挤出获得纳米复合材料。如稍早所述的，铸造法使用聚合物溶液作为分散剂，并且溶剂蒸发产生复合材料。在单体和后续聚合中的粒子分散剂以所谓的原位聚合途径产生纳米复合材料。

以相似方式，也可以制备低折射率复合材料。作为适宜的填充材料，可以选择具有1以下低折射率的金属如金(在上表中显示的)，并且使用所产生的低折射率材料作为波导管包层。

存在用于捕获光输入并产生多个输出通道的多种plenum光箱方案。如图20A-20C和图22中所示的，小面由线性面组成，不过其他方案也在本发明的范围内。该面相对于光输入方向的角度决定数值口径(NA)。可替代地，弯曲面可以用于非线性角分布和强度均化。例如，可以使用抛物线表面轮廓。另外，所述面不必要是平面。可以类似地使用三维表面。这些plenum光箱分配小面DF的位置也可以用来决定为作为抵达通道的输入的捕获的光能的比例。可替代地，plenum光箱分配小面DF可以根据输入光源的强度/辐照度分布在空间上定位。作为一个非限制性实例，在利用具有朗伯辐射分布的输入(如可以由LED输出)的方案中，可以调整分配小面DF的几何形状以限制中间通道具有1/3的发射光，并且外侧通道均匀地分割剩余2/3，如通过非限制性实例方式在图21中显示的。

如稍早讨论的，输出耦合可以按多种方式实现。进一步进行这个讨论并且视为其部份，可以在预期发射区域中利用散射面。另外，也可以使用输出耦合小面，如先前所示的POC和TOC。这些表面可以包括反射的、折射的和/或散射的构造。小面的高度可以配置成与拦截的光的量或比例成比例，同时纵向位置决定输出位置。还如先前讨论，对于使用多个串联OC的系统，可以使每个OC的输出耦合度成比例以均匀化总体光照。可以布置波导通道内部的单侧小面，以使它主要捕获沿波导管通道(或芯)单向行进的光。可替代地，双侧小面捕获沿波导管通道(或芯)双向行进的光以提供向前和向后的输出耦合。这可以主要随远端后向反射器设计一起使用。通过非限制性实例方式，这类小面可以成型为棱锥、斜道、向上弯曲面、向下弯曲面等。图22显示用于斜道形小面的输出耦合。

光线ER进入波导管芯WG(或在其内部传播)。它射到输出耦合小面F上并且被重定向至相对面。它变成反射的光线RR1，从光线RR1产生输出耦合光线OCR1，也产生反射的光线RR2。OCR1指向靶。OCR2和RR3同样地从RR2产生。注意，OCR2从与小面相同的WG表面发射。如果该侧上不存在靶或反射器，则光损耗。F的深度是H，并且角度是θ。角度θ决定RR1及其后续光线的方向。可以提供角度α以允许脱模，以简化制造。它也可以用来输出耦合以与ER相反的方向穿过的光，如使用远端后向反射器时可能就是这种情况。

可替代地，输出耦合小面F可以从波导管突出，从而允许光以替代方向但是以相似的方式被再定向。

本文中关于光学元件(如，但不限于施加器和递送段)的描述也可以适用于一个以上的光源或光色，如使用SFO和/或SSFO视蛋白时可是这种情况，如本文中他处更详细描述的。

波导通道可以为如上文所述的。射流的用途也可以用来扩大(或收缩)施加器以改变机械配合，如上文关于套管S所描述的。如图20A-C中所绘，当与施加器(A)一起使用时，它可以通过压力诱导的组织透化，用于减少渗透物透过性和增加光学穿透。组织透化(tissueclearing)，也称作光学透化，是指：由于散射体和本底物质的折射率匹配，由组织引起的光散射的可逆性减少。通过非限制性实例方式，这可以通过用以下物质(“透化剂”)浸渍组织实现，如X射线造影剂(例如Verografin、Trazograph和Hypaque-60)、葡萄糖、丙二醇、基于聚丙二醇的聚合物(PPG)、聚乙二醇(PEG)、基于PEG的聚合物和甘油。它也可以通过机械压迫组织实现。

并入施加器基板中的射流通道也可以用来调谐输出耦合小面。可以使得小面下方的小储器膨胀并转而扩大小面的位置和/或角度，以调节光量和/或该光的方向。

通过提供关于装置的光传输效率/组织状态的信息，捕获的光也可以用来评估施加器和/或系统的效率或功能完整性。检测到增加的光散射可以指示组织和或装置的光学品质或特征的变化。该变化可以由(传感器所采集的)检测到的光的量的改变佐证。取决于传感器和发射体的相对位置，它可以表现为信号强度升高或降低的形式。如图23中所示，对向的光学传感器可以用来更直接对输出采样。在这个非限制性实施方式中，光场LF意在通过自施加器A内部的波导管输出耦合而照射靶(N)，并且杂散光由传感器SEN1收集。SEN1可以通过线SW1电连接至壳体(未显示)以向控制器提供所检测的光的强度信息。还描述第二传感器SEN2。传感器SEN2可以用来对施加器A的一个(或多个)波导管内部的光采样，并且其信息通过线SW2递送至控制器(或处理器)。这提供了关于在施加器的波导管内部传播的光量的额外信息。该附加信息可以通过提供基线——指示通过居留的输出耦合器正在发射的光能或功率的量(与在波导管内传导的光成比例)，用于更好地估计靶的曝光质量。

可替代地，检出信号的时间特征可以用于诊断目的。例如，较慢的变化可指示组织变化或装置老化，而较快变化可能是应变或温度依赖性波动。另外，通过调节随时间的功率输出以确保靶处更恒定的曝光，这种信号可以用于闭路控制。传感器如SEN1的检出信号也可以用来确定存在于靶中的光遗传蛋白物质的量。如果这种检测对于信号上的成比例小的影响是困难的，那么外差检测方案可以用于这个目的。这种曝光可能对引起治疗效果具有不充足的持续时间或强度，但是可以仅用于总体系统诊断目的。

可替代地，施加器可以用可独立寻址光源元件制造以能够调整光递送的强度和位置，如图24的实施方式中所示(1010)。这类施加器可以配置成递送单波长的光以激活或抑制神经。可替代地，它们可以配置成递送具有两种或更多种不同波长或输出光谱的光，以在单个装置或多个装置中同时提供激活和抑制。

图25中显示这种施加器的替代性实例，其中施加器A由光源元件LSx组成，可以由安装在基座B上的发射器(EM)组成；元件“DS”xx按照它们在施加器(A)上行/列的坐标表示相关的递送段；元件“SUB”表示基底，元件“CH”表示闭合孔，并且元件“TA”表示纹理区域，如上文所述。

本文所述的光传感器也称作光探头，并可以采用不同形式。通过非限制性实例方式，这些光探头可以包括光伏电池、光电二极管、热电体、光敏电阻、光导体、光电晶体管和光电流装置。可以通过使导体如不锈钢或铂丝在靶组织上、在靶组织处或靶组织附近曝光，构建光电流传感器(也称作光电化学传感器)。从靶组织再射出的光射到该导体上，将引起导体经历光电流反应，造成相对于另一个导体或导电元件的电动势或“EMF”，其中所述另一个导体或导电元件至少基本上与传感器导体处于相同的电回路中，例如，浸没于相同电解液(如体内存在的电解液)时可如此。EMF构成检测器响应信号。随后可以向系统控制器输入该信号，以调节光源输出来适应该变化。例如，如果传感器信号下降，则光源的输出增加，并且反之亦然。

在替代的实施方式中，为了进一步诊断系统性变化的可能原因，另外的传感器SEN2也可以用来记录除传感器SEN1的信号之外的信号。

例如，如果SEN2维持恒定水平(表明进入施加器的光功率恒定)，而传感器SEN1显示递降水平，则靶不透明性和/或吸光度可能正在增加。如可能在正在老化的装置遇到那样，传感器SEN2响应的相应下降将指示应当增加至光源的电功率以适应输出和/或效率的下降。因此，递送至施加器的光功率和/或脉冲重复率的增加可以缓和曝光量不足的风险以维持治疗性水平。

可以对光源的光学输出进行改变，例如输出功率、曝光持续时间、曝光间隔时间、占空比、脉冲调制方案、脉冲持续时间、脉冲间隔时间、辐照度和/或占空系数。

对于图23中显示的示例性方案，可以用下表描述在传感器响应变化的每种情况下用于控制器的示例性编程。

应当理解，术语“恒定”不仅仅意味着不存在信号或其水平的变化，还意味着维持其水平在允许的公差内。该公差可以是平均±20％左右。然而，也可能需要考虑患者和其他特异体质，并且在监测主要和/或次要治疗结果和/或效果以确定可接受公差带限值的情况下，基于每名患者调整公差带。如图5中显示，不期望过度曝光造成削弱的效力。但是，保存能量同时仍确保治疗功效的希望要求避免过度曝光以增加电池寿命和再充电间隔时间以改善患者安全性和舒适度。

可替代地，SEN2可以是我们所称的配置成直接或间接监测身体治疗结果的治疗性传感器。作为非限制性实例，这种治疗性传感器可以是电传感器、电极、ENG探测器、EMG探测器、压力传感器、化学传感器、EKG传感器或运动传感器。直接传感器被认为是直接监测治疗结果的一种传感器，如前述的化学和压力传感器的实例。间接传感器是监测治疗效果但非最终结果的一种传感器。这类传感器是前述ENG、EKG和EMG探测器的实例，如本文他处也讨论的。

可替代地，治疗性传感器可以是允许患者至少或多或少决定光的剂量和/或时间的患者输入装置。作为非限制性实例，可以将该方案用于例如肌肉痉挛的情况，其中患者可以控制光剂量和/或时间以提供他们认为控制给定情况所需要的水平。

在替代实施方式中，可以将另外的光传感器放在靠近光源的递送段的输入端处。该额外信息通过允许评价递送段的光效率，可以辅助诊断系统状态。例如，如果输出端传感器记录到减少的光量而输入端传感器没有，则可以考虑递送段和/或它们与施加器的连接失效。因此，可以指示更换递送段和/或施加器。

在替代实施方式中，SEN1还可以配置成利用收集器，如光纤或施加器本身的至少一方面，所述收集器起到收集并携带来自施加器或毗邻于施加器的光信号至远处位置。作为非限制性实例，对光可以在靶组织处或其附近采样，但是传递至控制器以便检测和处理。图55中显示这种方案。其中递送段DS向施加器A提供光，产生光场LF。光场LF由收集件COL-ELEM采样，作为非限制性实例，所述收集件可以是棱镜、棒、光纤、侧射光纤(side-firingfiber)、腔、板、镜、折射件和/或小面。收集的光COL-LIGHT由波导管WG2传输至SEN1(未显示)。

可替代地，递送段本身或其部分可以用来通过光谱方式分离壳体中的光，将光传播至SEN1的远处位置。此方案可以类似于图15中显示的方案，变化在于：LS2变成SEN1，并且配置光束组合器BC以使它允许来自靶组织的光传输至SEN1，同时仍然允许来自LS1的基本上全部的光注入波导管WG用于治疗和诊断目的。例如，当SEN1可以是化学计量传感器并且荧光信号可能是想要的量值时，可以部署此方案。

可以在植入时或其后测试该系统。这些测试可以提供系统构造，例如施加器的哪个区域最有效或有效果，通过单独或组合触发不同光源，以确定它们对患者的影响。例如，当使用多元件系统(例如LED阵列)或多输出耦合方法时，可以利用这一点。这类诊断性测量可以通过使用存在于施加器上、施加器中或施加器附近的植入电极、或已经植入在他处的植入电极实现，这将在另一个部分中描述。可替代地，可以使用向暴露的运动神经或肌肉组织提供电刺激并转而定位及确定神经以及测试其兴奋性的装置，如从NDI和CheckpointSurgical,Inc.以商标名出售的Stimulator/Locator，在植入时使用用于诱导刺激的局部神经电极和/或术中查询神经冲动的电探针，进行这类测量。一旦获得，为了最佳治疗结果，可以使用外部编程器/控制器(P/C)通过系统壳体(H)的控制器或处理器/CPU中的遥测模块(TM)，将施加器光照方案编程进系统中，如下文进一步限定。

对于装置，例如其中光源被嵌在施加器内、其上或施加器附近的那些装置，电连接可以被集成到本文所述的施加器中。材料如由NanoSonics,Inc.以商标名Metal Rubber^TM出售的产品和/或mc10’s可扩展无机挠性电路平台可以用来在施加器上或其内部制造电路。可替代地，由DuPont,Inc.以商标名出售的产品或其他这类挠性和电绝缘材料如聚酰亚胺可以用来形成挠性电路；包括具有连接用的覆铜层压板的挠性电路。薄片形的允许卷绕这种电路。可以通过将电路材料切割成仅含有电极和聚酰亚胺小包围区域的形状，提供更大柔性。

这类电路随后可以使用保形涂层包封以便电绝缘。可获得多种这样的保形绝缘涂层，作为非限制性实例，包括帕利灵(聚对二甲苯)和帕利灵-C(每个重复单元添加一个氯基团的聚对二甲苯)，二者均呈化学和生物学惰性。也可以使用硅氧烷类和聚氨酯，并且使其构成施加器主体或基底本身。可以通过各种方法施加涂层，包括刷涂、喷涂和浸涂。聚对二甲苯-C是用于长期植入身体中的支架、除颤器、起搏器和其他装置的生物可接受涂层。

在一个具体实施方式中，生物相容性和生物惰性的涂层可以用来减少异物反应，如可能导致细胞在施加器上面或周围生长并改变系统光学特性的异物反应。也可以使得这些涂层粘附于电极并粘附于在形成施加器的阵列和密封包装之间的界面。

作为非限制性实例，聚对二甲苯-C和聚(乙二醇)(本文所述的PEG)已经显示是生物相容的并且可以用作施加器的包封材料。生物惰性材料非特异性下调或改善生物反应。用于本发明实施方式中的这种生物惰性材料的实例是磷酰胆碱，在哺乳动物细胞膜的外层中占主要的磷脂(卵磷脂和鞘磷脂)的亲水头部基团。另一个这样的实例是聚环氧乙烷聚合物(PEO)，其提供天然粘膜表面的某些特性。PEO聚合物是高度亲水的可动长链分子，其可以困住大的水合层。它们可以增强抵抗蛋白质和细胞破坏的抗性，并且可以施加到多种材料表面如PDMS或其他这类聚合物上。用于实施本发明的生物相容性和生物惰性材料组合的替代性实施方式是磷酰胆碱(PC)共聚物，其可以涂覆在PDMS基板上。可替代地，如稍前描述，也可以使用金属涂层如金或铂。这类金属涂层可以进一步配置以提供由(例如D-甘露醇封端的烷硫醇的)自装配单层(SAM)形成的生物惰性外层。这种SAM可以通过将想要涂覆的装置在室温过夜浸泡在2mM烷硫醇溶液(在乙醇中)中以允许SAM在其上面形成来产生。随后可以将装置取出并用无水乙醇洗涤并用氮干燥以清洁它。

本文中公开了光施加器的多种实施方式。存在取决于在何处(即，在施加器中或其附近vs.在壳体中或其他地方)产生光的进一步分支。图26A和图26B显示这两种方案。

参考图26A，在第一方案中，光在壳体中生成并借助递送段传输至施加器。如先前已经描述的，递送段可以是选自圆形光纤、中空波导管、多孔光纤、光子带隙装置和/或平板型的光波导管。也可以针对不同目的使用多个波导管。作为一个非限制性实例，传统圆形截面光纤可以用来从光源递送光至施加器，因为这类光纤广泛存在并且可以被制成稳健的和柔性的。可替代地，可以使用这样的光纤作为向另一个波导管的输入，这具有提供规则叠瓦(tiling)的多边形截面。这类波导管具有充分挨靠在一起的截面形状，即它们通过规则的全等多边形，形成边对边的叠瓦式拼合或棋盘形布置。即，它们具有特性——它们的截面几何形状允许它们完全填充(塞入)二维空间。这种几何形状产生可以使得光照在空间上跨该波导管的面均匀分布的光学性能。采用其他几何形状时完全均匀是不可能的，但是，尽管如此，可以使得其他几何形状具有相当均匀的照射性质。为了本申请，可以利用均匀辐照分布，因为它可以提供对靶组织的均匀光照。因此，这类规则的叠瓦截面波导管是有用的。还应当理解，这是一个示意图，可以使用多个施加器及其相应的递送段。可替代地，单个递送段可以服务多个施加器。类似地，基于临床需要，也可以使用多种施加器类型。

参考图26B的布局，光在施加器中。产生光输出的能源含于壳体内部并且通过递送段输送至施加器。应当理解，这是一个示意图并且可以使用多个施加器及其相应的递送段。类似地，也可以使用多种施加器类型。

这些施加器的大小可以由靶组织的解剖结构决定。作为非限制性实例，射流通道平板式(或，同等地，“平板样”)施加器可以设置成包含一边200μm的3个矩形HRIP波导管的平行阵列，所述施加器可以具有1-10mm之间的宽度和5-100mm之间的长度，并且沿每个通道波导管的长提供多个输出耦合器，以提供对靶组织的分布式光照。

光不在施加器中或其附近生成的情况下，相关的递送段可以是光波导管，如光纤。可替代地，当光在施加器中或其附近生成时，递送段可以是电线。它们还可以进一步包含射流导管以提供对施加器的射流控制和/或调整。如先前已经描述的，它们也可以是其任意组合，如利用具体实施方式所描述的。

可以将主题系统的实施方式部分地或完全植入患者身体内。图27显示这种情况，其中图示左手侧示意性地描述部分植入的系统，并且图示右手侧示意性地描述完全植入的装置。可以将壳体H植入、携带或佩戴在身体(B)上，连同使用用于光和/或电导管的经皮馈通或端口，所述光和/或电导管包含与植入以照射靶组织N的施加器A连接的递送段(按照本图，DS或“DSx”的多种实施方式/含义)。在这个示例性实施方式中，透皮光学馈通COFT可以与固定在位于体外空间ES的壳体H上的递送段连接，同时施加器A连同靶组织N一起在体内空间IS中。

图56显示一个透皮光学馈通或端口的实施方式，作为非限制性实例，所述透皮光学馈通(feedthrough)或端口(port)包含外部递送段DSE，所述外部递送段接着路由通过由位于体外空间ES的外部密封件SSE和位于体内空间IS的内部密封件SSI组成的密封。这些密封件可以借助压紧件COMPR结合在一起以基本上维持对透皮光学馈通COFT的无感染密封。内密封件SSI可以包含医用织物密封面和与之连接的一个更刚性件，以在形成透皮密封时更充分地从压紧件COMPR赋予压力。作为非限制性实例，医用织物/纺织品可以选自涤纶、聚乙烯、聚丙烯、硅氧烷、尼龙和PTFE。织造和/或非织造的纺织品可以用作内部密封SSI的组分。也可以使得织物或其上组分洗脱化合物以调节伤口愈合并改善密封的特征。作为非限制性实例，这类化合物可以选自血管内皮生长因子(VEGF)、糖胺聚糖(Gag)和其他细胞因子。例如，可应用的医用纺织品可以从供应商如Dupont和ATEX Technologies获得。递送段DS可以连接至施加器A的光和/或电连接，为清晰目的未显示。外部递送段DSE可以连接至壳体H的光和/或电输出，为清晰目的未显示。患者的表面(这个实例子中标为皮肤SKIN)可以通过表皮提供可在其上形成密封的天然部件。本文他处相对于壳体H内部的光馈通，讨论了有关将穿过皮肤SKIN的外部递送段DES密封到压紧件COMPR的手段的细节，如图57A-59中显示。

图57A和57B显示一个植入式气密密封的壳体H的替代实施方式，所述壳体包含光学馈通OFT，其中递送段DSx可以与壳体H连接。该系统还可以包含一种方案，其中递送段DSx可以借助连接器C通过多个电连接和至少一个光连接与壳体H连接，所述连接器C在这个示例性实施方式中显示为递送段DS的组件，但是替代方案也在本发明的范围内。还显示壳体H、递送段DSx和连接器C的隐线视图，这些视图揭示实施方式的细节，如电路板CBx、光源LSx、光学透镜OLx、递送段DSx近端部分和气密屏障(hermetic barrier)HBx。光源LSx可以安装到电路板CBx上并且由电路板CBx递送电到光源LSx。光学透镜OLx可以是起到传播光至递送段DSx作用的蓝宝石棒状透镜。

图58显示植入式壳体H和由光学透镜OLx和法兰密封件FSx组成的光学馈通OFT的放大视图。在一个示例性实施方式中，蓝宝石透镜的外柱面可以例如用高纯度金包覆并在钎焊炉中钎焊至法兰密封(如钛密封)上。这可以在光学透镜OLx和法兰密封FSx之间产生一个生物相容性气密连接。随后可以将示例性透镜-密封组合插入壳体H外表面中的孔内，所述壳体H也可以由钛组成，并且法兰密封FSx至少部分围绕壳体H中互补孔的周界焊接。这可以产生一个完全生物相容的气密密封组装件，借助所述组装件，来自光源LSx的光可以从壳体H内耦合并且传输到壳体H外面，由递送段DS和/或施加器A用于靶组织治疗，如本文他处已经描述。

图59显示本发明实施方式的平行立体视图，其中光源LSx可以至少部分地与光纤束FBx借助插于二者之间的光透镜OLx光学耦合。光学上折射率匹配的胶粘剂可以用来将光透镜OLx直接固着到光源LSx上。应当理解，光源可以含于气密密封的植入式壳体内部，为清晰起见未显示，并且光透镜OLx穿过气密密封植入式壳体H的壁，其中光透镜OLx的一部分位于壳体H内部而光透镜OLx的另一个部分位于壳体H外部，并且围绕其外表面OS的至少一部分作了气密密封，并且应当理解光纤束FB可以位于气密密封植入式壳体H之外并且可以与光透镜OLx连接。例如，如果使用单源光源LS如LED，则一束7根光纤OFx可以用来捕获光源LS的输出，所述光源可以例如是1mm x 1mm LED。光纤束FB可以具有1mm外直径以确保全部光纤OFx暴露于光源LS的输出。使用光纤0.33mm外(包层)直径是使用六角密堆(HCP)方案将7根光纤包在圆形截面中以逼近1mm直径圆的最高效方式。最终光收集效率将从填充比、光纤芯/包层比的平方衡量，并且当考虑数值口径时，与光纤作用域(étendue)与LED输出的作用域之比成比例。根据情况，可以将这些子光纤或子束分隔并且进一步路由、修剪、切割、抛光和/或透镜化，这取决于所需的方案。光透镜OLx和法兰密封FSx的钎焊应当在使用胶粘剂之前进行。

光纤数目	圆形填充度％	正方形填充度％
			7	78	61
19	80	63
			37	81	63.5
55	81.5	64
			85	82	64.5

上表描述了以空间上有效的方式将来自单源的光耦合入多根光纤(束)的几种不同可能性。对于圆光纤，HCP布局具有～90.7％的最大填充比。应当理解，可以使用六边形或其他形状的单根光纤，构建甚至更有效的束，并且所示的光纤束FBx仅出于示例性目的。可以将多根光纤分离成更小、更有柔性的子束。光纤束FBx可以粘合地结合在一起和/或容纳于鞘内部，为清晰起见未显示。多根更小的光纤OFx可以用来提供最终更有柔性的光纤束FBx，并且可以柔性地路由通过弯曲路径以接近靶组织。额外地，光纤OFx可以单独地或以子组分开以路由到多于一个靶组织部位。例如，如果使用7光纤结构，这7根光纤可以路由至7个独立靶。类似地，如果使用7x7构造，具有7根光纤的一个独立束可以类似地路由到7个独立靶，并且比替代的1x 7结构光纤束更有柔性，因此更容易路由至靶。

图60显示本发明的实施方式，其中施加器A可以用来通过利用至少一个光源LSx照射靶组织N。光源LSx可以是LED或激光二极管。光源LSx可以位于靶组织处或与之毗邻，并至少部分地存在于施加器A内部，并且通过递送段DS电连接至例如位于壳体H内部的其供电电源和控制器。

图61显示这种示例性系统方案。在这个示意性实施方式中，单串LED封装在光学透明的柔性硅氧烷中，作为非限制性实例，如来自NuSil的低硬度、无限制级别的可植入材料MED-4714或MED4-4420。这种方案为散热提供相对大的表面积。例如，0.2mm x 0.2mm 473nm波长LED，如在Rohm的picoLED装置或来自Phillips的Luxeon Rebel的模具中使用的那些，可以产生约1.2mW光。在正在描述的示例性实施方式中，用了25个LED，产生总计约30mW的光，并且转而产生约60mW的热。它们名义上具有30-50％之间的效率。LED生成的热可以在本发明提供的相对大的表面积15mm²上消散，或在施加器A的表面以热通量4mW/mm²消散。可植入(无限制的)级硅氧烷具有约0.82Wm^-1K^-1的热导率和约0.22mm²s^-1的热扩散率，并且将热分散在这种材料的较大面积和/或体积范围内降低在组织表面产生的峰值升温。

图62显示图60实施方式的替代性方案，其中添加螺线或螺旋设计用于施加器A。这种方案可以允许更大程度的靶组织曝光。如果纵向曝光长度大于预期用于靶组织的纵向曝光长度并且施加器A的部署位置也以合理余量包含靶组织，这对允许施加器相对于靶组织轻微错位也是有用的。大部分外周应用的合理余量是约±2mm。施加器A必须提供至少略大于靶组织外径(OD)的内径(ID)，以便靶组相对施加器A轴向移动而无过度压力。在大部分外周神经情况下，略微较大可以提供施加器A的ID比靶组织OD大5-10％。

可以将光纤和/或波导管(如，但是不限于光纤)上或含有波导管的保护覆层成型，以提供消除应变的几何形状，从而施加器上的力在传递至靶组织之前大大减少。作为非限制性实例，用于柔性光纤以减少靶组织上的力的形状包括：蛇蜒形、螺旋形、螺线形、非重叠双螺形(或“蝴蝶结”)、苜蓿叶形、或这些形状的任何组合。

图63A-63D显示这些不同方案的几种，其中起伏U配置成，在光波导管递送段DS借助连接器C与施加器A连接之前，产生光波导管递送段DS的应变消除部分。图63A显示了用于在递送段DS和/或施加器A内部产生应变消除部分的起伏U的蛇蜒部分。图63B显示了用于在递送段DS和/或施加器A内部产生应变消除部分的起伏U的螺旋部分。图63C显示了用于在递送段DS和/或施加器A内部产生应变消除部分的起伏U的螺线部分。图63D显示了用于在递送段DS和/或施加器A内部产生应变消除部分的起伏U的蝴蝶结部分。在这些示例性实施方式中，靶组织位于施加器内部，但是如本文中他处已经描述的，其他方案也处于本发明的范围内。

图64显示一个替代实施方式，其中施加器A可以如此配置，从而将它以相对递送段DS的某个角度定向，并且这对它而言不是寻常的，如稍早示例性实施方式中所示。可能需要这个角度，例如，为了适应解剖结构限制，如位于裂隙或袋中的靶组织，如对于某些外周神经就是这种情况。如本文他处已经描述，可以用在递送段DS中或在施加器A的元件如输出耦合器中的另一弯曲或起伏U来产生该角度。

在替代实施方式中，可以将光学性质在递送段DS远端或施加器A的光学输入的近端并入系统，从而以相对光纤方向的某个角度反射光以实现该角度。

塑料光纤如来自Mitsubishi的100μm芯直径ESKASK-10可以在夹具中路由和/或成型并且随后热定型以直接形成起伏U。可替代地，可以在波导管上方使用覆层，并且可以制造该覆层以间接地在波导管中产生起伏U。一个替代性示例塑料光纤波导管可以由具有THV(n-1.35)包层的PMMA(n＝1.49)芯材构造以提供0.63的NA。聚乙烯管如来自InstechSolomon的PE10可以用作覆层、其在夹具中成型并且热定型以产生起伏U，同时在该管内部使用二氧化硅光纤。这两个示例性实施方式的热定型可以通过如下完成：将待成型的元件在夹具或工具中通行以维持所需形状或逼近该形状，随后在烘箱中在70℃加热该组装件30分钟。可替代地，可以在更多逐渐步骤中产生弯曲，从而在每个步骤仅产生小弯曲并且最终加热(或退火)提供所需的形状。这种方法可以更好地确保不产生可能导致传输损耗的应变诱导的光学变化，如折射率变化。虽然已经在先前实例中讨论过光纤，但是其他递送段和施加器方案也在本发明的范围内。

透过组织(如皮肤)的光传输是漫射的，并且散射是主要过程。散射削弱照射组织的光的方向性和明亮度。因此，使用高度方向性和/或明亮的光源导致无实际意义。这可以限制组织中可以影响靶的深度。在直接透皮光照因辐照度降低不能用来充分照射靶、以及可能认为完全植入的系统太过侵入的情况下，可以在患者的组织内部使用体内集光器。

在一个实施方式中，可以将从外部光源收集光的至少部分植入的系统体内和/或原位置于患者的皮肤内，以捕获并在外部光源和植入的施加器之间传输光。这类施加器已经在本文他处描述。

可替代地，可以将从外部光源收集光的至少部分植入的系统体内和/或原位置于患者的皮肤内，以捕获并传输来自外部光源的光并直接将光导引到靶组织，而不使用单独的施加器。

该系统的光收集件可以例如从聚合物材料构建，所述聚合物材料具有折射率与身体或芯材的折射率在名义上不同的外层，如光纤光学器件中做的那样。尽管皮肤和其他组织的折射率约等于水的折射率，对应于可见光谱1.33-1.40的范围，但是当PMMA用作非包层的芯材时，将提供可以产生高达0.56NA的功能包层。但是，组织如皮肤内的天然发色团可以是来自外部光源的光、尤其可见光的贪婪吸收者。这类天然发色团的例子是珠蛋白(例如氧合-、脱氧-和高铁-血红蛋白)、黑色素(例如神经-、真-和褐-黑色素)和叶黄素(例如胡萝卜醇脂肪酸酯)。存在于不充分包覆或未包覆的收集装置中的倏逝波可以耦合成由这些天然颜料吸收，这可能造成非期望的和/或继发的加热，所述加热不仅削弱传导至靶的光量，还可能在收集器上产生不断削弱其性能的包被。例如，可以有位于皮肤-表皮连接处的黑色素和位于皮肤的毛细血管床中的血液。

在一个实施方式中，植入式光导管的表面的深度位于组织表面以下100μm和1000μm之间。在皮肤植入的情况下，这使得该表面位于表皮以下。

植入式光收集器/导体可以由聚合材料、玻璃材料或晶态材料制成。一些非限制性实例是PMMA、硅氧烷如来自NuSil的MED-4714或MED4-4420、PDMS和高折射率聚合物(HRIP)，如本文他处描述。

包层也可以用在植入式集光器上以改善可靠性、稳健性和总体性能。作为非限制性实例，THV(低折射率含氟聚合物掺混物)、聚四氟乙烯(FEP)和/或聚甲基戊烯可以用来围绕芯材料构建包层。这些材料是生物相容的并拥有相对低的折射率(n＝1.35-1.4)。因此，它们在宽的数值口径(NA)范围提供光收集。

除了在植入式光导体/收集器上使用包层之外，可以将涂层布置到导体/收集器的外表面上，以直接将光约束在导体内部，和/或维护外表面的光学品质以避免被收集器外表面处或其附近的组织中的天然发色团吸收，因为存在于波导管中倏逝波仍可能与紧邻环境相互作用。这种涂层可是例如金属涂层，如，金、银、铑、铂、铝。也可以使用介电涂层。实例是用于保护金属涂层的SiO₂、Al₂O₃、或改善反射率的多层介电堆叠涂层或用于同样目的的简单单层涂层，如四分之一波长厚度的MgF₂。

可替代地，植入式光收集器的外表面可以配置成利用先导件(pilot member)将装置引入组织中。这种先导件可以配置成是切削工具和/或扩张器，从其可以可拆卸地连接植入式光导体用于植入。

作为非限制性实例，可以使用术前和/或术中成像进行植入，如放射线照相术、荧光镜、超声、磁共振成像(MRI)、计算机断层成像(CT)、光学成像、显微术、共聚焦显微术、内窥镜检查和光学相干断层成像(OCT)。

可替代地，先导件还可以形成一个基座，其中将植入式光收集器在植入时留置于所述基座中。因而，先导件可以是一种金属壳体，所述金属壳体环绕植入式光收集器的外表面并至少提供名义上防护的环境。在这种情况下，可以通过将保留件(如植入的先导件)留在位置上而仅更换光收集器，使得更换集光器更容易。例如，这可以在长期植入是有问题的并且光收集器的光学品质和/或效率削弱的情况下实行。

可替代地，可以通过利用以下涂层，使植入式收集器的外表面更具生物惰性：金或铂、聚对二甲苯-C、聚(乙二醇)(PEG)、磷酰基胆碱、聚环氧乙烷聚合物、(例如D-甘露醇封端的烷硫醇的)自装配单层(SAM)，如本文他处已经描述。

作为非限制性实例，收集件可以由光纤或波导管、光管、或多个这类部件组成。例如，仅考虑散射效应，位于皮肤表面以下300μm的、具有数值口径(NA)0.5的单根500μm直径光纤可能能够捕获最多约2％的来自入射到皮肤表面的准直光束的光。因此，可能需要1W电源功率以捕获20mW，并需要1.3W/mm²的表面辐照度。这种效应针对包括在系统中的每根光纤加合地改善。例如，4根这样的光纤可以以相同因数4降低所要求的表面入射光功率并且仍然捕获20mW。当然，这并不在靶处增加所递送的亮度，但是可以导致更多功率递送并分布在靶处，如环周光照时可能做到的那样。应当知道，不向系统增加能量的情况下不能提高亮度是一个基本物理定律。如描述的那些，多根光纤可以用来借助多个递送段向施加器供光，如本文他处描述。

数目更多的光收集件，如上述实施方式中描述的光纤波导管，也处于本发明的范围内。

与图34的实施方式相似，图65中显示一个替代实施方式。在该示例实施方式中显示，来自外部光源ELS的光线LR离开外部光源ELS、遇到外边界EB(如皮肤的角质层和/或表皮并随后穿过皮肤-表皮连接处DEJ)抵达植入式光收集器PLS的近端表面，其中近端收集表面划分成多个独立部分，各自向可操作地与施加器A连接的波导管和/或递送段DSx提供输入以照亮靶组织N。

图66显示与图65类似的替代实施方式，其中植入式光收集器PLS并未细分成多个分开部分，而是通过单一输入通道向施加器A供光。递送段DSx未显示，但是可以在又一个实施方式中利用。

表面冷却技术和装置可以在本发明的进一步的实施方式中使用，以降低可能由位于皮肤-表皮结合部处的黑色素光学吸收引起的附带性热损伤的风险。已经其他地方描述了基本的皮肤冷却方法。作为非限制性实例，例如由完整并入本文的美国专利号5,486,172；5,595,568和5,814,040描述的那些。

图67显示一个与图66实施方式相似的本发明替代性实施方式，不过添加皮肤冷却件SCE。皮肤冷却件SCE显示与皮肤表面直接接触，但是这不是必须的，如已经在上文刚才提到的前述参考文献中描述。与外部光源ELS相似，皮肤冷却件SCE也可以与系统控制器和供电电源连接。使用者可以通过调节冷却量和/或冷却温度以及相对来自外部光源ELS的光照调节其持续时间和时间方案，将皮肤冷却件SCE的参数编程以改善舒适度和效率。外部应当理解等同于体外。

在替代实施方式中，组织透化剂，如本文他处描述的那些，可以用来改善光穿过组织的传输以便由植入的光收集装置收集。作为非限制性实例，可以使用以下组织透化剂：甘油、基于聚丙二醇的聚合物、基于聚乙二醇的聚合物(如PEG200和PEG400)、聚二甲基硅氧烷、1,4-丁二醇、1,2-丙二醇、某些不透射线的X射线造影介质(如Reno-DIP、Diatrizoate葡甲胺)。例如，将PEG-400和Thiazone以9:1比率局部施用15-60分钟，可以减少光在人皮肤中的散射，以改善通过植入式集光器的总体光传输。

参考图28，描述了一个框图，所述框图描述一个植入式壳体H实例的各组件。在这个实例中，植入式刺激器包括处理器CPU、存储器MEM、供电电源PS、遥测模块TM、天线ANT和驱动电路DC用于光刺激发生器(它可以包括或可以不包括光源，如本文他处描述)。壳体H与一个递送段DSx连接，不过它并非必需如此。它可以是如下含义的多通道装置，即它可以配置成包含可以递送不同光输出的多条光路(例如，多个光源和/或光波导管或导管)，其中某些光输出可以具有不同波长。可以在不同的实施中使用更多或更少的递送段，如，但不限于一根、两根、五根或更多根光纤，并且可以提供相关的光源。递送段可以为从壳体可拆卸或是固定的。

存储器(MEM)可以存储由处理器CPU执行的指令和/或从传感器获得并由传感电路SC处理的光学数据和/或传感器数据，如电池水平、放电率等，和/或关于患者治疗的其他信息，其中所述传感器包括位于壳体内部的传感器和部署在壳体(H)外部的传感器，可能在施加器A中，如光传感器和温度传感器。处理器(CPU)可以根据存储于存储器(MEM)中的多个程序或程序组中选择的一个或多个程序或程序组，控制驱动电路DC向光源(未显示)递送功率。如先前所描述的，光源可以对于壳体H是内部的，或远距离位于施加器(A)中或其附近。存储器(MEM)可以包括任何电子数据存储介质，如随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、电可擦除可编程ROM(EEPROM)、闪存等。存储器(MEM)可以存储程序指令，其中当由处理器(CPU)执行时，所述程序指令引起处理器(CPU)执行授予处理器(CPU)和其子系统的多种功能，如决定光源的脉冲调制参数。

电连接可以借助电馈通EFT(如，作为非限制性实例，来自Bal-SEAL的植入式接触系统)穿过壳体H。

根据本公开中描述的技术，存储器(MEM)中存储的信息可以包括关于患者先前已经接受过的治疗的信息。根据本公开，存储这类信息对后续治疗是有用的，例如，以使临床医生可以提取存储的信息以确定在他/她最后观察期间向患者施加的疗法。处理器CPU可以包括一种或多种微处理器、数字信号处理器(DSP)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其他数字逻辑电路。处理器CPU控制植入式刺激器的运行，例如，控制刺激发生器以根据从存储器(MEM)取出的一个选定程序或程序组递送刺激疗法。例如，处理器(CPU)可以控制驱动电路DC以递送光学信号，例如，如刺激脉冲，其中强度、波长、脉冲宽度(如果适用)和速率由一个或多个刺激程序指定。处理器(CPU)还可以控制驱动电路(DC)，借助递送段(DSx)的子集有选择地递送刺激，并且刺激由一个或多个程序指定。如前述的，不同的递送段(DSx)可以指向不同的靶组织部位。

电源(PS)可以包括电池，如，作为非限制性实例，可充电锂-离子或锂-聚合物电池。一种这样的合适电池是来自Li-Pol的LP-503455。

作为非限制性实例，遥测模块(TM)可以包括允许植入式刺激器和临床医生编程器模块和/或患者编程器模块(统称临床医生或患者编程器，或“C/P”)之间双向通讯的射频(RF)收发器。上文参考图2描述更一般的形式如控制器方案(P/C)的输入/输出(I/O)方面。遥测模块(TM)可以包括各种形式的天线(ANT)。例如，天线(ANT)可以由嵌入与医疗装置连接的壳体中的导电线圈或金属丝形成。备选地，天线(ANT)可以安装在携带植入式刺激器的其他组件的电路板上或采取电路板上电路迹线的形式。以这种方式，遥测模块(TM)可以允许与编程器(C/P)通讯。考虑到能量需要和适度的数据速率要求，遥测系统可以配置成使用电感耦合以提供遥测通讯和用于再充电的功率，不过出于解释性目的，图28中显示分开的再充电电路(RC)。图29中显示一个替代性方案。

参考图29，175kHz的遥测载频与常见ISM频段对准，并且可以在4.4kbps使用开关键控以充分保持在调控限内。本文他处讨论替代性遥测模式。上行线路可以是跨谐振调谐线圈的H-桥驱动器。遥测电容器C1可以与更大的再充电电容器C2平行安置，以提供50-130kHz的调谐范围用于优化RF功率再充电频率。由于槽电压的大动态范围，开关S1的执行采用串联连接的nMOS和pMOS晶体管以避免任何寄生漏电。当开关断开时，pMOS晶体管的栅极与电池电压VBattery连接，并且nMOS的栅极接地。当开关接通时，pMOS栅极处于负电池电压-VBattery，并且nMOS栅极由充电泵输出电压控制。开关的接通电阻设定成小于5Ω以维持适宜的槽品质因数。用大型nMOS晶体管执行的电压限制器可以并入电路中以设定略高于电池电压的全波整流器输出。整流器的输出随后可以通过调节器对再充电电池充电。

图30涉及驱动电路DC的实施方式，并且可以使其成为单独的集成电路(或“IC”)、或专用集成电路(或“ASIC”)或它们的组合。

如这个非限制性实例中所显示的，输出脉冲串，或脉冲群(burst),的控制可以由状态机用传自微处理器的参数本地管理。大部分的设计约束由输出驱动DAC施加。首先，需要稳定电流以供系统参考。在芯片上生成和整理的100nA直流用来驱动参考电流发生器，所述参考电流发生器由基于R-2R的DAC组成以生成具有最大值5A的8比特参考电流。参考电流随后在电流输出级中以设计为最大值40的R_o和R_ref比放大。选择芯片上基于感应电阻的构造(on-chip sense-resistor-based architecture)用于电流输出级以消除保持输出晶体管处于饱和状态的需求，减少电压余量(headroom)要求以改善功率效率。该构造在输出驱动镜像中使用薄膜电阻(TFR)以增强匹配。为了实现精确镜像，可以通过放大器的负反馈迫使节点X和Y相同，所述负反馈在R_o和R_ref上产生相同的电压降。因此，输出电流I_O和参比电流I_ref之比等于R_ref和R_o比。

电容器C保持在预充电阶段中获得的电压。当节点Y处的电压精确地等于节点X处的稍早的电压时，C上储存的电压适当地偏置P2的栅极，以使它平衡I_bias。例如，如果跨R_o的电压低于原始R_ref电压，P2的栅极被上拉，从而允许I_bias以下拉P1上的栅极，产生到达R_o的更多电流。在这个实施方式的设计中，通过使用10pF大容量电容器使电荷注入最小化。该性能可以最终受电阻匹配、漏电和有限放大增益限制。采用512个电流输出级，光学刺激IC可以用各递送最大电流51.2mA的分开电源，驱动用于激活和抑制的两个输出(如图30中所显示)。

备选地，如果光学元件上的最大反馈偏压可以抵挡另一个元件的电压降，那么该装置可以按反相驱动(一个作为槽，一个作为源)并且最大电流超过100mA。刺激率可以从0.153Hz调整至1kHz，并且脉冲或脉冲群持续时间可以从100s调整至12ms。然而，刺激输出脉冲串特征中的实际限制最终由充电泵的能量转移设定，并且当配置治疗性方案时通常应当考虑这一点。

壳体H(或施加器，或通过远程安置的系统)还可以含有加速计以向壳体中常驻的控制器提供传感器输入。这对于调节和精细控制可能是有用的。可以在光遗传控制下在解剖结构元件处或其附近远程安置加速计，并且加速计可以位于施加器内部或其附近。在检出的运动明显时，系统可以改变其编程以适应患者的意图和提供如当前特殊情况所需要的更强或更弱的刺激和/或抑制。

壳体H还可以进一步含有与施加器一起使用的射流泵(未显示)，如本文前述。

针对患者和/或医师的外部编程装置可以用来改变已植入壳体的设置和性能。类似地，植入的装置可以与外部装置通讯以传递关于系统状态和反馈信息的信息。这可以配置成基于PC的系统或单独系统。在任何一种情况下，系统通常应当借助遥测模块(TM)的遥测电路和天线(ANT)与壳体通讯。如适宜，患者和医师均可以利用控制器/编程器(C/P)修改刺激参数如治疗持续时间、光强度或振幅、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲群长度和脉冲群速率。

一旦建立通讯连接(CL)，MMN编程器/控制器和壳体之间的数据传输可以开始。这类数据的实例是：

1.从壳体至控制器/编程器：

a.患者用法

b.电池寿命

c.反馈数据

i.装置诊断

2.从控制器/编程器至壳体：

a.基于装置诊断的更新的光照水平设置

b.脉冲方案的改变

c.嵌入式电路的再配置

i.如现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)或其他集成或嵌入式电路

作为非限制性实例，低功率和/或低频率的近场通讯如ZigBee可以用于遥测。身体的组织具有非常明确的电磁响应。例如，肌肉的相对介电常数显示单调双对数频率响应或色散。因此，有利的是在≤1GHz频率范围中运行嵌入式遥测装置。在2009年(并且随后在2011年更新)，US FCC贡献了一部分EM频谱用于植入式系统中的无线生物遥测，称作医疗设备无线通讯服务(称作“MedRadio”)。使用这类遥测的装置可以称作“医疗微功率网络”或“MMN”服务。目前保留的频谱是在401-406、413-419、426-432、438-444和451-457MHz范围内，并且提供这些批准的带宽：

·401-401.85MHz：100kHz

·401.85-402MHz：150kHz

·402-405MHz：300kHz

·405-406MHz：100kHz

·413-419MHz：6MHz

·426-432MHz：6MHz

·438-444MHz：6MHz

·451-457MHz：6MHz

规则没有指定用于MedRadio装置的通信方案。但是，应当理解FCC规定：

·MMN不应当对其他在413-419MHz、426-432MHz、438-444MHz和451-457MHz频带运行的授权站造成有害干扰。

·MMN必须接受来自其他在413-419MHz、426-432MHz、438-444MHz和451-457MHz频带运行的授权站的干扰。

·MMN装置不可以使用413-419MHz、426-432MHz、438-444MHz和451-457MHz频带用来将信息中继至并非MMN之部分的其他装置。

·MMN编程器/控制器可以与另一个MMN的编程器/控制器通讯以协调无线链接共享。

·植入的MMN装置仅可以与用于它们的MMN的编程器/控制器通讯。

·植入的MMN装置不可以与另一个植入的MMN装置直接通讯。

·MMN编程器/控制器可以仅控制一位患者内部的植入装置。

有趣地，这些频带在如联邦政府和私人用地移动无线电通讯、联邦政府雷达和远程无线广播电台的主要基础上用于其他目的。最近显示，更高的频率范围对植入式医疗装置中遥测和无线功率传输也是适用和有效的。

可以借助植入物本身中的磁开关，使得MMN不干扰外场或不受外场干扰。这种开关可以仅在MMN编程器/控制器紧邻植入物时才激活。这还提供了改进的电效率，原因在于仅磁开关触发时才限制发射。巨磁阻(GMR)装置在5和150高斯之间的激活场强时可用。这一般称作磁工作点。GMR装置中存在固有的磁滞现象，并且它们还显示出一般约为工作点场强一半的磁释放点范围。因此，利用接近工作点的磁场的设计将易受壳体和MMN编程器/控制器之间距离的灵敏度影响，除非将该磁场成形以适应这种灵敏度。可替代地，可以增加MMN编程器/控制器的场强，以导致对它和植入物之间位置/距离的敏感度的降低。在又一个实施方式中，可以将MMN制成需要某个频率的磁场以改善该装置的安全性和电效率，从而使其不易受游走磁暴露影响。这可以通过在开关输出处提供调谐电路(如L-C或R-C电路)实现。

可替代地，可以使用另一个类型磁装置作为开关。作为非限制性实例，可以使用MEMS装置。可以构建悬臂式MEMS开关，从而可以使得MEMS的一个部件借助其磁化率物理接触MEMS的另一个面，类似于小型化的磁簧开关。可以通过在支撑的悬臂件的末端顶上沉积铁磁材料(如，但不限于Ni、Fe、Co、NiFe和NdFeB)，使得悬浮的悬臂具有磁敏感性。也可以通过悬臂长度调谐这种装置，从而仅在以悬臂天然共振之外的频率通过振荡磁场驱动悬臂的振荡时，它才产生接触。

可替代地，可以使用红外敏感开关。在本发明这个方面的这个实施方式中，光电二极管或光导体可以暴露于壳体的外表面并且红外光源可以用来启动用于MMN的通讯连接。由于红外光的降低的散射，红外光比可见光更易穿透身体组织。然而，水和其他固有发色团具有贪婪吸收作用，具有在960、1180、1440和1950nm处的峰值，如图31的波谱中所示(1018)，其中水光谱是700-2000nm并且脂肪组织的光谱是600-1100nm。

但是，组织中的穿透深度更受其散射特性影响，如图32的波谱中所显示(1020)，显示人皮肤的光学散射谱，包括来自Mie(尺寸与光波长相似的元件)和瑞利(Rayleigh，尺寸比光波长小的元件)散射效应的各种组分。

当避免以上提到的峰值时，这种在光学散射中的相对单调的减少远超过吸收。因此，可以优选在800-1300nm范围内运行的红外(或近红外)发射器。这个波谱范围称作皮肤的“光学窗口”。

这种系统还可以利用电子电路，如33图中显示(1022)的，用于遥测，并且不仅仅传感开关。基于光学信号，这种系统可以在高数据吞吐率下运行。

一般地，连接的信噪比(SNR)定义为

其中I_s和I_N是分别由入射信号光功率和光电二极管噪声电流产生的光电流，P_s是接收的信号光功率，R是光电二极管响应率(A/W)，I_Nelec是用于接收器的输入参考噪声和P_Namb是因干扰光源(如环境光)所致的入射光功率。

P_s可以进一步定义为

其中P_Tx(W)是传输的脉冲的光功率，J_Rxλ(cm^-2)是在波长λ处组织的光学空间冲击响应通量，η_λ是在λ处解释光学器件/光学滤波器中任何无效性的效率因数(η_λ≤1)，以及A_T表示接收器光器件在其上进行信号积分的组织面积。

影响总的信号光电流和它们与系统水平设计参数的关系的上述因素包括发射器波长、发射器光功率、组织效应、透镜大小、发射器-接收器不对准、接收器噪声、环境光源，光电二极管响应率、光域滤波、接收器信号域滤波、线路编码和光电二极管及发射器选择。可以独立地操控这些参数的每一个以确保将获得用于给定设计的恰当信号强度。

最可能产生干扰的光源具有由相对低的频率组成的信号功率(例如日光：DC；荧光灯：频率达到数十或数百千赫)，并且因此可以通过在信号域中使用高通滤波器并使用更高频率用于数据传输而被排除。

作为非限制性实例，发射器可以选自VCSEL、LED、HCSEL。VCSEL通常比其他光源具有更高亮度以及更高能效并且它们能够进行高频调节。这种光源的实例是来自Finisar，Inc.在型号识别码“HFE4093-342”下出售的装置，该装置在860nm运行并提供≤5mW的平均功率。也可用其他光源，还可以使用多种接收器(检测器)。下表中列出一些非限制性实例。

通过使用非接触式配准系统(registration system)，可以改善遥测发射器与接收器的对准，其中非接触式配准系统为例如具有壳体的协调磁体阵列，其与控制器/编程器中的传感器相互作用以向使用者提供对准这些器件的位置信息。以这种方式，可以减少整个系统的总体能量消耗。

尽管甘油和聚乙二醇(PEG)减少人皮肤中的光学散射，但是它们的临床应用非常有限。甘油和PEG对完整皮肤的透过是非常少的且极端缓慢的，因为这些物质是亲水的并且难以透过亲脂角质层。为了增强皮肤渗透，需要将这些物质注入真皮或不得不以机械方式(例如，胶带剥离、光磨蚀)或热方式(例如，铒:钇-铝-石榴石(YAG)激光消融)等移除角质层。这类方法包括胶带剥离、超声、离子电渗、电穿孔、微晶磨皮、激光消融、无针注射枪和光机械驱动的化学波(如称作“光穿孔”的方法)。可替代地，可以使用阵列中或辊上所含的微针(如微针装置)以减少渗透障碍。微针装置如此设置，从而其192个针头的每一个具有70μm直径和500μm高度。这些微针均匀地分布在2cm宽×2cm直径圆柱辊的顶部。在相同皮肤区域上应用10至15次后，微针辊的标准使用一般产生240穿孔/cm²的穿孔密度。尽管这类微针方案确定是有作用和有价值的，但是如果透化剂能够被简单地局部施加到完整皮肤上并此后跨角质层和表皮迁移至真皮，则将改进临床用途。美国食品药品管理局(FDA)批准的基于亲脂性聚丙二醇的聚合物(PPG)和基于亲水性PEG的聚合物，二者均具有与皮肤胶原蛋白折射率(n＝1.47)密切匹配的折射率，可单独地和在组合的预聚合物混合物如聚二甲基硅氧烷(PDMS)中使用。PDMS是光学透明的，并且总体上认为是惰性、无毒和不可燃的。它偶尔叫做二甲聚硅氧烷并且是几种类型的硅油(聚合的硅氧烷)之一，如稍早部分中详述的。PDMS的化学式是CH₃[Si(CH3)₂O]_nSi(CH3)₃，其中n是重复单体[SiO(CH3)₂]单位的个数。这些光学透化剂向适当处理后的皮肤渗透，耗时约60分钟，实现高度的散射减少和相应的光递送效率。考虑到这一点，利用这种方案的系统可以配置成，在一段足以建立光学透化的时间后，和在足以在治疗暴露的整个过程或在治疗暴露的期间名义上维持其的体积中，激活其光照。可替代地，可以告知患者/使用者在使用系统之前将其皮肤处理足够的时间。

可替代地，微针辊可以配置为具有附加的中央流体室，所述中央流体室可以含有与针头连通的组织透化剂。通过允许借助微针直接注射组织透化剂，这种方案可以提供增强的组织透化。

在施加器佩戴于身体外部的情况下，压迫绷带样系统可以将暴露的发射器和/或施加器推入含有表面下光遗传靶的组织中，以借助压力所致的组织透化提供增强的光穿透；如对于本文所述的一些临床适应症如乳房过小、勃起障碍和神经性疼痛情况下可能是这样。这种方案也可以与组织透化剂组合用于提高效果。可承受的压力的程度必定为临床应用和其部署部位的函数。可替代地，光源压至靶区域中的组合也可以与一个植入的递送段或多个递送段组合，这还起到从外部光源收集光以递送至施加器的作用。这种例子在图34中显示，其中将外部光源PLS(可以是递送段的远端或是光源本身)安置成与患者的外边界EB接触。PLS发射光至身体中，在这里，光可以由收集装置CA(其可以是透镜、集中器或收集光的任何其他装置)收集，用于沿主干波导管TWG(其可以是一束光纤或其他这类布局)传播，所述主干波导管TWG随后分叉成多个独立的过渡递送段BNWGx，其转而递送光至靠近靶N的施加器Ax。

图68显示一个实施方式，其中将外部充电装置安装在衣物上以便简化患者使用，该外部充电装置包含固定装置MOUNTING DEVICE，所述固定装置可以选自，但不限于背心、悬带、皮带、衬衫和裤子。固定装置MOUNTING DEVICE还包括无线功率传输发射元件EMIT(如但不限于磁线圈或载电流板)，所述EMIT位于植入的功率接收模块(如该示意性实例中由壳体H代表)的基本上附近，所述功率接收模块设置成可操作地与递送段DS连接。在壳体H内部，可以是供电电源、光源和控制器，从而控制器通过控制到达的电流激活光源。可替代地，功率接收模块可以位于施加器处(未显示)，尤其当施加器配置成含有光源时。

神经刺激，如电刺激(“e-stim”)，可以在神经元中造成可以表征为逆向刺激和/或顺向刺激的双向冲动。即，动作电位可以触发沿神经元以两个方向传播的脉冲。但是，光遗传抑制与刺激组合的协调使用，可以通过使用光遗传抑制阻抑或消除错误信号，仅允许想要的信号越过靶位置传播。这可以使用我们称之为“多施加器装置”或“多区装置”的装置，按照多种方式实现。前面已经定义了这类装置中所用各个元件的功能和特征。

在第一个实施方式中，多施加器装置配置成沿靶神经N针对每个相互作用区Zx利用独立的施加器Ax，如图35中显示。一个实例是在两个端部上使用光遗传施加器(A1，A3)和并在中间使用电刺激装置(A2)。选择这个实例以代表一种类属情况，其中所需的信号方向可以是在兴奋性电极的任一侧上。可以通过在中间施加器A2的对侧上从施加器选择性施加光遗传抑制，选择允许的信号方向。在这个非限制性实例中，错误的冲动EI是在刺激套箍A2的RHS上，向右方行进，如箭头DIR-EI所示，通过由A3覆盖的靶部分，并且所需的冲动DI在A2的LHS上，向左方行进，如箭头DIR-DI所示，通过由A1覆盖的靶部分。A3的激活可以起到借助信号的光遗传抑制不准许EI传输(即抑制它)的作用。类似地，A1的激活而非A3可以起到抑制所需冲动DI的传输并允许错误冲动EI传播的作用。因此，在这个三施加器布局中可以维持双方向性，使它成为用于控制冲动方向的一个灵活方案。这种灵活性可能并非总是临床上需要的，并且可以使用更简单的设计，如后续段中解释。这个抑制/阻抑信号可以伴随电刺激或在电刺激之前，由治疗靶的特定动力学决定。也可以如此产生每个施光器，以使它能够通过利用两种光谱上不同的光源来激活靶中其相应的视蛋白，提供光遗传兴奋和抑制。在这个实施方式中，每个施加器Ax由其自身的递送段DSx服务。这些递送段DS1、DS2和DS3充当光和/或电的导管，由存在的施加器的类型决定。如先前所描述，递送段连接至壳体，所述壳体含有所需要的电组件和/或光电组件以提供功率供应、处理、反馈、遥测等。可替代地，施加器A2可以是光遗传施加器并且施加器A1或A3可以用来阻抑错误的信号方向。

或者，如上文提到，当疗法决定仅需要单一方向时，可能需要仅一对施加器。参考图36的实施方式，上文描述的所需冲动DI和错误冲动EI的方向性被维持。然而，施加器A3不存在，因为认为所需冲动DI的方向是固定的向左，施加器A2用于错误冲动EI的光遗传抑制，如先前所描述。

或者，参考图37的实施方式，可以使用单个施加器，其中电激活区和光激活区Z1、Z2、和Z3在空间上分离，但是仍然含于单个施加器A内部。

另外，本文所述的联合电刺激和光刺激也可以用于术中测试抑制作用，其中通过施加光来递送和抑制电刺激以验证植入物和光遗传抑制作用正常工作。这个可以使用先前所描述的施加器和系统进行，根据医学约束条件和/或患者癖好和/或正在治疗的病状，用于外科手术期间或此后测试。多施加器或多区施加器或多个施加器的组合还可以确定所述一个施加器或多个施加器内部的哪个独立光源元件可能是抑制神经功能的最有效和/或最高效手段。即，可以使用电刺激装置作为系统诊断工具，通过使用一个发射器或一组发射器借助光遗传抑制作用抑制或尝试抑制诱导的刺激作用，并且确定或测量患者反应或靶反应以观察最佳使用组合，检验一个多射器系统或分布式发射器系统内部的不同发射器和/或施加器的作用。随后可以使用这种最佳组合作为输入，通过外部控制器/编程器，借助至壳体的遥测连接来配置系统。或者，可以同样地确定单个发射器或一组发射器的最佳脉冲调制特征并将它们部署到植入的系统。

在一个实施方式中，可以如此设置一个系统，从而抑制性和兴奋性探测器和/或施加器均是用来照亮位于靶组织内部含有光激活性离子通道的细胞的光探测器。在这种布局中，可以使用光遗传技术修饰细胞，如本文他处已经描述。

这种系统的又一个实施方式可以是将一个光施加器或多个施加器附在迷走神经上，通过临近CNS安置兴奋性施加器并远离兴奋性施加器安置抑制性施加器，向脑发送上行刺激信号，同时抑制下行信号。例如，兴奋性施加器可以向神经束的表面供应标称450±50nm光的10-100mW/mm²范围内的光照，以激活迷走神经内部靶细胞胞膜中的阳离子通道，同时抑制性施加器供应标称590±50nm光的10-100mW/mm²范围内的光照，以激活靶细胞的胞膜中的Cl^-离子泵，以抑制错误的下行信号抵达PNS。

在替代实施方式中，可以在兴奋性探测器之前激活抑制性探测器以偏置该神经以抑制错误信号。例如，兴奋性探测器之前至少5ms激活抑制性探测器，对于视蛋白如eNpHR3.0，可以允许Cl^-泵循环至少一次的时间，因此可允许更稳健地抑制错误信号。其他视蛋白具有不同的时间常数，如本文他处描述，并因而具有不同的兴奋前活化时间。

或者，可以如此设置一个系统，从而仅抑制性或兴奋性探测器和/或施加器是用来照亮位于靶组织内部含有光激活性离子通道的细胞的光探测器，而另一探测器是电探测器。在刺激施加器是电探测器的情况下，可以使用常见的神经刺激参数，如通过引用方式明确并入本文的美国专利申请号13/707,376和13/114,686中描述的那些。通过引用方式明确并入本文的美国专利号6,516,227和6,993,384中描述刺激探测器的运行，包括合适输出电路的备选实施方式用于执行产生具有规定振幅和宽度的刺激脉冲的相同功能。作为非限制性实例，可以使用驱动电神经抑制探测器的参数，如通过引用方式明确并入本文的美国专利申请号12/360,680中描述的那些。当使用电探测器实现神经抑制时，该装置可以按称作“高频去极化阻断”的模式运行。作为非限制性实例，关于驱动高频去极化阻断电探测器参数的细节，可以参考Kilgore KL和Bhadra N，High Frequency Mammalian NerveConduction Block:Simulations and Experiments，Engineering in Medicine andBiology Society，2006.EMBS'06.28th Annual International Conference of theIEEE，第4971–4974页，通过引用的方式明确并入本文。

在其他实施方式中，传感器可以用来以闭合环方式确定错误信号抑制量以调节抑制性系统参数。这种系统的实例在图23中显示，其中传感器SEN位于抑制探测器附近确定错误神经信号抑制作用的程度。传感器SEN可以设置成例如通过使用ENG探测器测量神经信号。它或者可以是设置成直接或间接监测身体治疗结果的治疗性传感器。作为非限制性实例，这种治疗性传感器可以是ENG探测器、EMG探测器、压力传感器、化学传感器、EKG传感器或运动传感器。直接传感器被认为是直接监测治疗结果的一种传感器，如前述的化学传感器和压力传感器例子。间接传感器是监测治疗效果但不是最终结果的一种传感器。这类传感器是前述的ENG，EKG和EMG探测器的实例，如本文他处所描述的。

或者，治疗性传感器可以是允许患者至少或多或少决定光剂量和/或时间方案的患者输入装置。作为非限制性实例，在如肌肉痉挛或咳嗽的情况下，可以利用这种方案，其中患者可以控制光剂量和/或时间方案以提供他们认为控制给定情况的必要水平。

如本文就探测器和/或施加器放置所述，远端指更向外周放置，近端指沿神经更靠中心放置。因而，位于兴奋性探测器远端的抑制探测器可以用来提供上行神经信号，同时抑制下行神经信号。同等地，可以将这种方案描述为兴奋性探测器位于抑制探测器近端。类似地，位于抑制探测器远端的兴奋探测器可以用来提供下行神经信号，同时抑制上行神经信号。同等地，可以将这种方案描述为抑制探测器位于兴奋探测器近端。下行信号以远离CNS指向PNS的传出方向行进，并且反之，上行信号以传入方向行进。

在视蛋白遗传物质的光敏性最重要的某些情景下，可能期望较少关注波长(如上大透过性而文讨论，某些“红移”视蛋白可能因相关辐射波长穿过材料如组织结构的更是有利的)而较多关注已经在响应时间和光灵敏度(或吸收截面)之间显示的折衷情况。换而言之，最佳的视蛋白选择在许多应用中可以是系统动力学和光敏性的函数。参考图49A的曲线(252)，例如，将50％响应的电生理学剂量(或“EPD50”；较低的EPD50意指对光更敏感)对时间精度(“τ-off”，其代表在光照已经中断后视蛋白失活的时间常数)作图。这些数据来自通过引用方式完整并入本文的Mattis等人，Nat Methods 2011，Dec 10；9(2):159-172，说明了前述的折衷情况。除EPD50和τ-off之外，在视蛋白选择优化中发挥作用的其他重要因素可以包括曝光密度(“H-thresh”)和光电流水平。可以通过确定视蛋白的EPD50剂量，评估H-thresh；视蛋白产生的通道需要更长时间“重置”，则相关的膜将更长时间保持极化，并且因此将阻断进一步去极化。下表描述一些示例性视蛋白的特征，同时比较特征。

因此，低曝光密度(H-thresh)、长光致复活(photorecovery)时间(τ-off)和高光电流的组合产生充分适于不需要超高时间精度的应用的视蛋白，如本文中所述的为了解决饱胀感、视觉恢复和疼痛的那些。如上文所述，还要考虑负责活化视蛋白的光或辐射的光穿透深度。组织是浑浊介质，并且主要通过Mie(尺寸与光波长相似的元件)和瑞利(尺寸比光波长小的元件)散射效应来衰减光的功率密度。两种效应均与波长反比，即较短波长比较长波长更为散射。因此，对于其中组织间插于光照源和靶之间的方案，优选较长的视蛋白兴奋波长，但不是必要的。可以在含有视蛋白的靶组织处的最终辐照度(光功率密度和分布)和视蛋白本身的响应之间进行平衡。上表列出组织中的穿透深度(假定简单λ^-4散射依赖性)。考虑全部上述参数，在许多临床情境下，由于低曝光阈值、长光致复活时间和光学穿透深度的组合，在许多临床情形下C1V1和VChR1均可以是想要的选项。图49B-49C和图49E-49I描述其他曲线(分别是254、256、260、262、264、266、268)，含有来自已经并入的前述参考文献Mattis等人的数据，显示候选视蛋白的多种参数的相互作用/关系。图49D的曲线(258)类似于图3B中显示的曲线，含有来自Yizhar等人，Neuron.2011July；72:9-34的数据，所述文献通过引用方式完整并入本文。图49J的表(270)描述来自前述并入的Yizhar等人参考文献。以及Wang等人，2009，Journal of Biological Chemistry，284:5625-5696和Gradinaru等人，2010，Cell:141:1-12的数据，两篇参考文献均通过引用的方式完整并入本文。

可用于本发明中的兴奋性视蛋白可以包括红移去极化视蛋白，作为非限制性实例，包括C1V1和C1V1变体C1V1/E162T和C1V1/E122T/E162T；蓝色去极化视蛋白，包括ChR2/L132C和ChR2/T159C，以及这些与ChETA替换E123T和E123A的组合；和SFO，包括ChR2/C128T、ChR2/C128A和ChR2/C128S。使用去极化阻断策略，这些视蛋白也可以用于抑制。作为非限制性实例，可用于本发明中的抑制性视蛋白可以包括NpHR、Arch、eNpHR3.0和eArch3.0。包括运输基序的视蛋白可以是有用的。作为非限制性实例，抑制性视蛋白可以选自图49J中列出的那些。作为非限制性实例，刺激性视蛋白可以选自图49J中列出的那些。作为非限制性实例，视蛋白可以选自Opto-β2AR或Opto-α1AR。图38A-48Q中所示的序列涉及与本文中所述方案相关的视蛋白蛋白质、运输基序、和编码视蛋白的多核苷酸。还包括本文中确定的天然序列的氨基酸变体。优选，变体与选定视蛋白的蛋白质序列的同源性为大于约75％，更优选大于约80％，甚至更优选大于约85％和最优选大于90％。在一些实施方式中，同源性将高至约93％到约95％或约98％。在本内容中，同源性表示序列相似性或同一性，优选同一性。使用本领域已知的标准技术来测定同源性。本发明的组合物包括本文中提供的蛋白质和核酸序列，包括与所提供的序列大于约50％同源，与所提供的序列大于约55％同源，与所提供的序列大于约60％同源，与所提供的序列大于约65％同源，与所提供的序列大于约70％同源，与所提供的序列大于约75％同源，与所提供的序列大于约80％同源，与所提供的序列大于约85％同源，与所提供的序列大于约90％同源，或与所提供的序列大于约95％同源的变体。

例如，在一个实施方式中，壳体(H)包括控制电路和电源；递送系统(DS)包括电引线以递送电力并监测信号，当引线可操作地将壳体(H)与施加器(A)连接时；施加器(A)优选地包括单光纤输出型施加器，其可以与本文中别处所述的相似。通常，可以选择视蛋白方案，以促进，响应于通过施加器的光施加，对靶神经解剖结构内的相关神经元的可控抑制性神经调节。因此在一个实施方式中，可以利用抑制性视蛋白如NpHR、eNpHR3.0、ARCH 3.0，或ArchT，或Mac3.0。在另一个实施方式中，可以通过以过度活化模式利用刺激性视蛋白，实现抑制性模式，如上文所述。用于过度活化抑制作用的合适刺激性视蛋白可以包括ChR2、VChR1、某些阶跃函数视蛋白(ChR2变体，SFO)，ChR2/L132C(CatCH)、本文列出的兴奋性视蛋白、或红移C1V1变体(例如，C1V1)，或Chrimsom家族的视蛋白，其可以辅助光照射穿透纤维组织，所述纤维组织可能相对靶神经解剖结构倾向于爬行入施加器(A)中或包封施加器(A)。在另一个实施方式中，可以利用SSFO。SFO或SSFO或抑制性通道的区别在于，它可以具有延长持续数分钟至数小时时间的时域效应，所述时域效应可以从延长电池寿命方面辅助下游疗法(即，一个光脉冲可以得到持续时间更长的生理结果，导致通过施加器A的总体光施加更少)。如上文所述，优选地，经由与注射模式结合的病毒转染，递送相关的遗传物质，如上文所述。作为非限制性实例，抑制性视蛋白可以选自图49J中列出的那些。作为非限制性实例，刺激性视蛋白可以选自图49J中列出的那些。作为非限制性实例，视蛋白可以选自Opto-β2AR或Opto-α1AR。可替换地，也可以选择抑制性通道，单个蓝光光源用于激活、或蓝光和红光光源的组合以提供通道激活和失活，如已经在本文中别处所述的，如关于图14。

或者，系统可以配置成利用一个或多个在患者身体内部植入并配置成向植入式电源供电的无线电力传输电感器/接收器。

存在感应耦合和无线电力传输的多种不同模式。例如，存在非辐射共振耦合，如从Witricity可获得，或许多消费装置中存在的更常规感应式(近场)耦合。全部这些模式视为处于本发明的范围内。提出的感应式接收器可以长时间植入患者中。因此，感应器的机械柔性可能需要类似于人皮肤或组织的柔性。已知生物相容的聚酰亚胺用于柔性基底。

作为非限制性实例，可以使用柔性印刷电路板(FPCB)技术，将平面螺旋感应器制成柔性植入式装置。存在许多种类的平面感应器线圈，包括但不限于；环箍、螺旋，曲折和封闭型。为了将磁通量和磁场集中在两个感应器之间，芯材料的磁导率是最重要的参数。随着磁导率增加，更多的磁通量和磁场被集中在两个感应器之间。铁氧体具有高磁导率，但是不与微制造技术如蒸镀和电镀相容。但是，电沉积技术可以用于具有高磁导率的许多合金。特别地，Ni(81％)和Fe(19％)复合膜组合了最大磁导率、最小矫顽力、最小各向异性场和最大机械硬度。对于在可植入患者组织内部的包含柔性24mm²的装置中得到约25μH自感，可以将使用这类NiFe材料制造的示例性感应器配置成包括200μm迹线宽度、100μm迹线间距，并具有40绕线数。功率比与自感直接成比例。

许多国家如日本和美国的无线电频率保护指南(RFPG)推荐在频率范围10kHz至15MHz的电磁场下因未接地金属物体所致的接触危害的电流限值。电力传输通常需要不高于数十MHz的载波频率以有效穿透皮下组织。

在本发明的某些实施方式中，植入的电源可以采取，或否则并入，可再充电微型电池和/或电容器和/或超级电容器形式，当与外部无线电力传输装置一起使用时，存储足够电能以运行在植入物内部或与之关联的光源和/或其他电路。示例性微型电池，如从VARTA可获得的再充电式NiMH纽扣电池，处于本发明的范围内。超级电容器也称作电化学电容器。

抑制性视蛋白可以选自例如：NpHR、eNpHR 1.0、eNpHR 2.0、eNpHR 3.0、Mac、Mac3.0、Arch、Arch3.0、ArchT、Jaws、iC1C2、iChR和SwiChR家族。作为非限制性实例，抑制性视蛋白可以选自图49J中列出的那些。作为非限制性实例，刺激性视蛋白可以选自：ChR2、C1V1-E122T、C1V1-E162T、C1V1-E122T/E162T、CatCh、CheF、ChieF、Chrimson、VChR1-SFO和ChR2-SFO。作为非限制性实例，刺激性视蛋白可以选自图49J中列出的那些。作为非限制性实例，视蛋白可以选自Opto-β2AR或Opto-α1AR。可以控制光源以传输约0.1毫秒和约20毫秒之间的脉冲持续时间、约0.1％和100％之间的占空比、以及在100-200um芯直径光纤的输出面上约50毫瓦/平方毫米至约2000毫瓦/平方毫米之间的表面辐照度。

图69A和图69B显示本发明的备选实施方式，其中套针和套管可以用来部署至少部分植入的系统用于光遗传控制至少部分基底神经节。套针TROCAR可以用来在手术入点之间产生穿过组织的通道，所述手术入路点可以对应于本发明元件(如施加器和壳体)的近似预期部署位置。可以与插入套针一同或在其后将套管CANNULA插入患者的组织中。套针可以在插入并安置套管之后移出以提供引入系统元件的开放管腔。套管CANNULA的开放管腔随后可以提供沿壳体和施加器之间路径放置递送段DS的工具。递送段DS末端可以被端帽ENDC覆盖。端帽ENDC可以进一步设置成包含射线不可透过的标记ROPM以增强装置在荧光成像和/或导引下的可视性。端帽ENDC可以提供防水密封以确保递送段DS或正在植入的其他系统组件的光学表面不退化。套管可以在植入递送段DS后取出。随后，递送段DS可以与布置到靶组织的施加器和/或壳体连接，如已经本文他处描述。在又一个实施方式中，端帽ENDC或递送段DS本身可以设置成还包含临时组织固定元件AFx，如，但是不限于挂钩、尖头和倒钩，以允许植入的装置稳固地位于其位置，等待进一步操作和连接至系统的剩余部分。

图70显示类似于图69A及图69B的备选实施方式，进一步设置成利用附着至端帽ENDC的带倒钩组织固定元件AF。组织固定元件AF可以带倒钩，从而在连同套管CANNULA一起插入后，它将基本上保持在原位，所述组织固定元件在这个实例中显示为带尖端SHARP的皮下注射针，所述尖端是该装置在插入患者组织时的先导端。组织固定元件AF的带倒钩部件插入组织中，基本上不允许递送段DS被移动。在又一个实施方式中，可以使得组织固定元件AF响应于致动器，如触发机制(未显示)，从而它仅在插入后被启动时才处于肯定地基本上保持在原位的构造，由此使得能够在初始植入期间更容易重定位，以及与递送段DS的前向运动一起用于从组织释放它已经抓住的末端。递送段DS可以基本上位于套管CANNULA的中空中心管腔内部，或基本上在其略前方，如该示意性实施方式中所示。如本文所用，套管还指伸长件或递送导管。伸长递送导管可以是套管。伸长递送导管可以是导管。导管可以是可控导管。可控导管可以是机器人可控导管，其设置成具有机电元件，所述机电元件响应于操作员用与机电元件可操作连接的电子主输入装置下达的命令，引起转向进入伸长递送导管中。手术植入方法还可以包括取出伸长递送导管，留下递送段位于第一解剖学位置和第二解剖学位置之间。

本发明的备选实施方式可以包括使用靶组织的细胞中SFO和/或SSFO视蛋白以影响靶迷走神经传入的神经抑制，这种系统可以包含双色光照系统以激活并且随后灭活光敏蛋白。如本文他处描述，阶跃函数视蛋白可以使用蓝光或绿光如标称450nm LED或激光光源活化，并且可以使用黄光或红光如标称600nm LED的激光光源失活。通过脉冲用于激活的第一光源以产生持续时间在0.1ms和10ms之间的激活脉冲，随后在来自第一光源的激活脉冲完成后1ms和100ms之间的时间，脉冲用于失活的第二光源以产生持续时间在0.1ms至10ms之间的失活脉冲，可以使这些颜色在时间上协调以产生过度刺激(去极化)阻断状态。或者，可以使用蓝光类似地失活某些抑制性视蛋白，如，但是不限于NpHR和Arch。

可以理解，可以从任何所述施加器、控制器/壳体、递送段和其他系统元件的组合，设置用于运动病症治疗干预的系统，并且所述系统利用本文中限定的治疗性参数。作为非限制性实例，包括标称590nm LED光源的系统可以通过气密光学馈通，可操作地与100μm直径光纤组成的波导管递送段连接，以将来自植入式壳体内部并且受其中控制器控制的光传播到施加器(可以由单个光纤输出面组成)，所述施加器可以放置在STN内或周围以照射靶组织内含有NpHR视蛋白的细胞，其中采用0.1-10ms之间的脉冲持续时间、20-70％之间的占空比、或持续地，以及用在施加器或探测器的输出面上50-2000mW/mm²的辐照度以照射大约30mm³至大约70mm³之间的名义上为球形体积的组织。这被集中在光纤输出面远端大约500。

特别地，解决运动病症：

图71举例显示了本发明疗法的实施方式，其中通过施加器(A)以光场LF1照射患者脑的底丘脑核(STN)的至少一部分，以抑制与黑质(SNr)通讯的神经细胞2000和可能地与苍白球外侧部(GPe)通讯的神经细胞2004的输出，这两者又可以分别经由神经细胞2002和2006调控对丘脑的神经输出。还可以配置再一个实施方式，以照射黑质(SNr)自身内的光场LF2。在此脑神经回路的示意性描述中，神经细胞2008在苍白球内侧部(GPi)至GPe间通讯，而GPe内的神经细胞2010与STN通讯。

参照图72A，举例说明了一个实施方式，其中形成到达靶组织结构(如人中枢神经细胞的底丘脑核神经解剖结构)的手术通道(2100)后，递送有效量的多核苷酸(2102)，所述多核苷酸编码待在靶神经解剖结构的神经元中表达的光响应性视蛋白。可以等段一段时间，以确保足够部分的靶神经解剖结构表达在暴露于光时驱动电流的光响应性视蛋白(2104)，此后，可以将光施加器放置在靶神经解剖结构内或邻近，以便光通过施加器达到靶神经解剖结构(2106)。使用适当位置放置的施加器，光可以被递送至靶神经解剖结构，以产生用于治疗使用的受控功能调节(2108)。

参照图72B，在与图72A的实施方案具有一些相似性而又具有不同事件顺序的实施方式中，在形成手术通道(2100)后，可以将施加器放置和/或植入在靶神经解剖结构内或邻近(2106)，之后递送有效量的多核苷酸(2102)，所述多核苷酸编码待在靶神经解剖结构的神经元中表达的光响应性视蛋白。此后，可以等待一段时间，以确保足够部分的靶神经解剖结构表达在暴露于光时驱动电流的光响应性视蛋白(2104)，可以将光递送到靶神经解剖结构以产生用于治疗使用的受控功能调节(2108)。

参照图72C，在图72A或图72B的实施方式具有一些相似性而又具有不同事件顺序的实施方式中，在形成手术通道(2100)后，可以将施加器放置和/或植入在靶神经解剖结构内或邻近(2106)，并在同时或大约同时递送有效量的多核苷酸(2102)，所述多核苷酸编码待在靶神经解剖结构的神经元中表达的光响应性视蛋白。此后，可以等待一段时间，以确保足够部分的靶神经解剖结构表达在暴露于光时驱动电流的光响应性视蛋白(2104)，可以将光递送到靶神经解剖结构以产生用于治疗使用的受控功能调节(2108)。

图73-75举例说明了涉及额外神经解剖结构的实施方式，使用与图72A中所示相似的事件顺序方案；重要的是注意，针对这些方案之每一个(图73-75)，事件顺序也可以以与图72B和72C举例说明的事件顺序平行的方式进行。

因此，参照图73，举例说明了与图72A相似的替换性实施方式，但该实施方式还包括光响应性干预黑质(“SNr”)神经解剖结构以及底丘脑核(作为布局(2110)的靶神经解剖结构)。如以上所述，涉及该组合神经解剖结构的其他实施方式可以与图72B和72C中所示的事件顺序平行。

图74举例说明了与图72A相似的替换性实施方式，但该实施方式还包括光响应性干预苍白球外侧部(“GPe”)神经解剖结构以及底丘脑核(作为布局(2112)的靶神经解剖结构)。如以上所述，涉及该组合神经解剖结构的其他实施方式可以与图72B和72C中所示的事件顺序平行。

图75举例说明了与图72A相似的实施方式，但该实施方式还包括光响应性干预苍白球外侧部(“GPe”)或苍白球内侧部(“GPi”)神经解剖结构的至少一个以及底丘脑核(作为布局(2114)的靶神经解剖结构)。如以上所述，涉及该组合神经解剖结构的其他实施方式可以与图72B和72C中所示的事件顺序平行。更具体地，在图75的实施方式中，靶神经解剖结构包括分别投射至GPi和GPe的纹状体内的D1和D2细胞(2116)。已知纹状体内的D1GABAergic神经元直接投射至GPi并且多巴胺可以激活这些抑制性神经元，其随后可以抑制GPi和SNr。多巴胺的失去可以导致GPi/SNr的抑制解除。这已经被称为“直接通道”。

还已知，纹状体中的D2GABAergic神经元可以投射至GPe并且多巴胺可以抑制这些神经元，其随后可以用于解除GPe的抑制。对于这些D2神经元，多巴胺的失去可导致激活，其可以抑制可投射至STN的GPe抑制性神经元。结果可是STN的抑制解除，其随后可过度地激活GPI/SNr，导致与直接通道的多巴胺失去相同的效应。这已经被称为“间接通道”。

在一个实施方式中，直接通道的纹状体D1神经元可以被兴奋性视蛋白激活，所述兴奋性视蛋白作为非限制性实例为ChR2或Chrimson，以产生GPi和/或SNr的治疗性抑制，作为与本文中别处所述的方法和装置一起使用相一致的治疗方式。

在替换性实施方式中，投射至GPe的间接通道的纹状体D2神经元可以在光遗传学上被修饰，使用例如NpHR或Arch用于治疗性抑制，或如本文中别处所述的，使用兴奋性视蛋白例如ChR2或Chrimson用于治疗性兴奋(用作有效抑制)，作为与本文中别处所述的方法和装置一起使用相一致的治疗方式。

在再一个替换性实施方式中，直接通道的治疗性激活和间接通道的治疗性抑制两者可以一起使用，用作与本文中别处所述的方法和装置一起使用相一致的组合治疗方式。

图76举例说明了适用于实施本文中别处所述疗法的本发明实施方式的示意图，其中光场LF1照射患者脑BRAIN内的治疗靶组织。光经由递送段DS被递送至施加器A，所述递送段DS随后可操作地与壳体H连接。

图77显示了经由光遗传控制用于帕金森病治疗的系统的示例性实施方式，其配置成用于参照图2、26A和76描述的治疗使用。施加器A1和A2，可以是名义上由光波导管(如光纤)组成的末端发射型施加器，其被部署在脑(含有STN和SNr)内，如参照图1更详细描述的。可替换地，它们可以配置成通过其边缘发射光，如参照图10A-D、11和16A&B描述的。光分别经由递送段DS1和DS2递送至施加器A1和A2，以在靶组织内分别形成光场LF1和LF2。光场LF1和LF2可以设置成提供0.01-1000mW/mm²强度范围内的靶组织光照，以提供合理体积的组织，在所述组织内，辐照度为或高于视蛋白激活阈值，并且这可以取决于以下的一个或多个因素：所用的特定视蛋白、其在组织内的浓度分布、组织光学性质和靶结构的大小。尽管为了本发明图中的简明和清楚没有显示，但如果与结构内的光穿透深度相比是大的靶结构，可以针对该特定的靶结构使用多个施加器和/或递送段。递送段DS1和DS2可以配置为光纤，如105μm芯直径/125μm包层直径/225μm丙烯酸酯涂覆的0.22NA阶跃折射率光纤，包裹在保护鞘中，例如300μm OD硅酮或PEEK管，其远端可以用生物相容性材料(如但不限于环氧树脂)包封，以最小化光纤和体内的流体之间的接触。连接器C1和2设置成可操作地将来自递送段DS1和DS2的光分别耦合到施加器A1和A2。递送段DS1和DS2进一步分别包括起伏U1和U2，其可以提供应变消除。递送段DS1和DS2分别经由光学馈通OFT1和OFT2可操作地连接到壳体H。分别自壳体H内的光源LS1和LS2向递送段DS1和DS2提供光。光源LS1和LS2可以设置为LED和/或激光，其提供光谱上不同的输出，以激活和/或失活存在于靶组织内的视蛋白，如通过治疗范例所示的。例如，LS1可以设置成蓝色激光源，如来自Nichia的NDA4116，其产生高达120mW的473nm光，具有～1W/A的斜度效率，或来自Nichia的NDB4216E，其产生高达120mW的450nm光，具有～1.5W/A的斜度效率，其适用于使用视蛋白的光遗传干预中，所述视蛋白的非限制性实例为ChR2、iC1C2和/或iChR2。光源LS2可以设置成不同于LS1的激光，如来自QD Photonics的QLD0593-9420，其产生高达50mW的589nm光并且适用于使用NpHR的光遗传抑制中。

在可替换的实施方式中，可以用STN表达抑制性视蛋白，如Arch或Arch-T，并且可以使兴奋性视蛋白(如Chrimson)在直接连接STN并且调控STN活性的神经元内表达，所述神经元的非限制性实例为SNr和/或GPe。可以使用具有600-650nm之间的波长的光照射这些视蛋白，使其发挥作用(如本文中别处所述)。在这个实例中，用635nm光照Arch可能必需使用比用于较短波长光(例如，532nm)更高的功率密度。如图78中所示，Arch和Chrimson的作用光谱显示出在可见光谱的红末端中存在实质性的吸收。这可以与在此相同光谱区域中降低的血液吸收协同地组合，从而使得使用红光比绿光能得到更高的光穿透。因此，与使用被血液更贪婪地吸收的光所可能使用的单独发射器相比，使用红光，可以使用很少的单独光发射器照射在临床上有意义的组织体积并且仍然产生治疗作用。用于以上红光实例的光照参数的实例为，将100微米芯直径光纤的输出端部署至STN内的点，和/或STN和SNr之间，和/或苍白球内或附近，其递送1-20mW的635nm光，以0.1-100ms脉冲持续时间和0.1-99％占空比脉冲。这种光学方案可以提供在其外边界高于或等于0.5mW/mm²辐照水平的球形光照体积，该光照体积为大约75mm³-200mm³，并且从光纤输出面再往远大约600um发生偏移。

本文中呈现了在帕金森病治疗中使用光遗传学的途径、方法和方案。整体的程序可以涉及首先将表达视蛋白的病毒载体输注至帕金森病相关回路中的特定脑区域中。这种病毒载体可以来自可以将基因转移至神经元中的一系列载体，包括但不限于腺相关病毒(AAV)、慢病毒、腺病毒和单纯疱疹病毒(HSV)以及非病毒基因转移方法。这接着是植入可以将特定波长的光精确地递送至期望靶标的装置。在一个系统实施方式中，植入的光脉冲发生器可以放置在皮下并与立体定位放入脑中至所需靶标的光纤连接。光装置还可以允许光递送至多个、独立控制的通道，使得光可以沿着植入的光装置长度独立地递送至多个脑结构，以调控回路的多个部分的功能。装置还可以允许沿着探测器路径将不同波长的光递送至不同区域，或以时控方式递送至相同位点，使得可以独立地控制不同脑区域中或相同脑区域内并且甚至是相同细胞内的不同视蛋白。

图1中列出了本发明的实施方式的多个方面。参照图1，在一个实施方式中，抑制性视蛋白，包括但不限于iChR或NpHR或Arch(光激活的质子泵，其也使神经元超极化)，可以输注至底丘脑核(STN)。STN放电的抑制使回路功能正常化，由此降低调控运动的回路(基底神经节回路)的流出结构的异常STN调控，所述结构称为黑质网状部(SNr)和苍白球内侧部(GPi)。在帕金森病中，异常的STN放电驱动SNr和GPi的异常放电，其导致信息异常流出至丘脑和控制运动的其余脑区域。在这个实施方式中，使用超极化视蛋白响应正确波长的光来抑制STN放电，可以导致GPi和SNr的异常驱动的降低，导致改善的运动功能。这通常不会影响STN外面的附近轴突或负面影响由那些轴突行使的功能，如说话和吞咽或感觉。递送的光可以是连续的或可以是以优化的光脉冲递送速率和寿命脉动的。

除了光递送至STN，光也可以递送至SNr。这可以通过单个光探头来实现，在一个实施方式中，所述光探头可以容易地以单个轨迹通过STN放置到SNr中。随后可以通过光递送至SNr，以只抑制自STN末梢传入的轴突的放电，因为它们含有抑制性视蛋白并且随后将允许传入STN神经元的超极化。光通常不会影响SNr固有的细胞，因为使得神经元响应光的视蛋白将被递送至STN并且只有进入SNr的那些末梢将是响应性的。这避免了从这个脑区域的非特异性电刺激产生的并发症，所述非特异性电刺激是由于附近不相关的轴突连接和SNr内的固有神经元的刺激引起的。这还允许在STN神经元末梢最具功能的位置对STN神经元末梢进行焦点捕获(focal capture)，并且也抑制这些神经元并行连接至GPi。这在图1中描述为神经元“1”，实例为使用响应蓝光的iChR来抑制SNr中的轴突末梢的放电。还是在图1中，类似地描述了STN内的细胞体的抑制，在这个实例中，使用蓝光来激活抑制性iChR通道。其他响应合适波长的光的抑制性通道或泵可以类似地用于这个目的。

在另一个实施方式中，可以作用于回路的其他部分，以更完整地恢复调控运动的更宽的基底神经节回路的功能并且进一步提高功能(即，治疗)效果。在这样的情况中，可以经由基因疗法，将激活神经元的视蛋白递送至苍白球外侧部(GPe)的神经元。在帕金森病中，GPe神经元活动降低，导致STN活动的异常增加。此外，投射至STN的相同神经元还发送并行连接至GPi。因此，帕金森病中降低的GPe神经元活动不仅导致病理学上增加的STN活动，而且还恶化了病理学上增加的GPi活动。视蛋白递送至GPe后，如上所述，将光探头再次插入STN中。随后通过适当波长的光激活从GPe进入STN的神经元末梢(如蓝光，以在ChR作为兴奋性视蛋白递送时激活神经元)。单独地或结合以上所述的实例，激活这些GPe神经元使其活动正常化，并且随后进一步使STN活动正常化。由于这些神经元还发送并行连接至GPi，激活其在STN内的末梢，也导致整个神经元的放电，包括与GPi的并行连接。因此，这也提高了GPe发送信号至GPi，因此进一步使GPi活动正常化。因此，在这个实例中，通过STN到达SNr的单个光探头，连同递送至STN和GPe的视蛋白基因一起，可以用于使帕金森病中大部分的基底神经节回路正常化。

这个实例还在图1中描述为GPe内的神经元“2”。在这个实例中，将ChR递送至GPe，以允许通过蓝光来激活。GPe中的ChR和STN中的iChR的组合随后允许使用递送至STN的同一蓝光脉冲同时抑制STN放电和激活GPe放电。在可替换的方案中，可以将ChR递送至GPe，以允许通过蓝光激活，并且将Arch或NpHR递送至STN，以允许通过不同的光波长抑制这些神经元，这样多通道光设备可以自STN内的同一光设备独立地控制这两个不同的神经元群体。

除了这些方案，还可以特异地控制基底神经节回路的其他组成部分，以改善帕金森病的症状。这包括纹状体，其接收多巴胺(最终在疾病中失去)输入。可以通过视蛋白与细胞类型特异性启动子或通过只将基因递送至特定细胞类型的病毒载体来独立地控制这些神经元。在一个实施方式中，可以将iChR递送至表达D2多巴胺受体的纹状体神经元，以通过响应光来抑制那些细胞，同时将ChR递送至纹状体中含有D1受体的神经元，以通过响应光来激活它们。在这样的方案中，蓝光同时激活D1神经元和抑制D2神经元，其是与多巴胺在这些神经元上具有的效应相同的效应。因此，单个蓝光脉冲模拟多巴胺释放并且因此允许这个区域中的多巴胺能状况(tone)的恢复。在另一个实施方式中，为在特定的时间点针对特定的症状调整光遗传疗法，可以独立控制D1和D2神经元，以通过响应从放置在纹状体中的一个或多个光设备递送的不同波长的光来激活或抑制。在另一个实施方式中，可以通过非特异性地将基因递送至纹状体神经元，随后可以将光设备插入特定的纹状体靶(包括GPi和GPe)中，以独立地或同时控制至这些结构的纹状体输出，从而获得回路特异性。在另一个实例中，是将视蛋白的基因递送至皮层神经元，其投射至STN和其他基底神经节回路。

再次参照图1，将视蛋白基因(抑制性通道视紫红质；iChR)递送至底丘脑核(STN)内的神经元“1”。来自STN的神经元1投射至黑质(SNr)和苍白球内侧部(GPi)，两者都是从控制运动的基底神经节回路至脑剩余部分的主要流出结构。蓝光递送至STN抑制STN神经元的放电。蓝光递送至SNr特异性地抑制投射至SNr的那些STN神经元。

还可以将视蛋白基因(通道视紫红质；ChR)递送至苍白球外侧部(GPe)的神经元2。神经元2投射至STN的神经元1并释放GABA来抑制和正常化STN的放电；神经元2还具有并行投射至GPi并执行相同的功能。递送至STN的蓝光激活从GPe神经元2进入STN的末梢，由此使这种神经元的活动正常化并且随后进一步使STN神经元1的活动正常化。这还允许神经元2回返放电，以激活至GPi的并行轴突，由此使至GPi的GPe活动正常化，并且因此进一步使GPi活动正常化。结果是比使用传统治疗方式可获得的更完全的GPe、STN、SNr和GPi活动正常化，而不影响非预期的神经元靶标，使得提高了治疗功效和降低了副作用。

图79举例说明了来自涉及小鼠的动物研究的结果，其中AAV介导Arch(用CamKII启动子驱动)转移至STN中，以剂量依赖性方式改善了小鼠6OHDA帕金森病模型中的自发旋转。黑质多巴胺神经元的单侧化学性损伤后几周，由于正常和受损半球之间的运动控制不平衡，小鼠产生了损伤同侧方向的自发旋转行为。然后将AAV-CamKII-Arch灌输至受损小鼠的STN中并且6周后，将光探头插入STN中。CamKII在谷氨酸能神经元中表达，其是来自STN的主要投射神经元，其在PD中具有异常活性，因此Arch表达被限制于在PD中异常活性的STN神经元中。在基线，动物显示出异常的净同侧旋转行为。提高光强度导致净旋转的剂量依赖性降低，零净旋转等于正常、未受损的动物，使用更高光剂量随后导致净对侧旋转。替代Arch表达YFP标志物基因的对照动物没有显示出旋转的光依赖性变化。

图80说明了来自涉及小鼠的动物研究的结果，AAV介导Arch转移至STN中(用CamKII启动子驱动)，以剂量依赖性方式改善了小鼠6OHDA帕金森病模型中的整体运动活性。来自图80的帕金森病动物还显示了光遗传治疗后自发运动行为的光剂量依赖性改善。替代Arch表达YFP标志物基因的对照动物没有显示出运动活性的光依赖性变化。

图81说明了来自涉及小鼠的动物研究的结果，AAV介导Arch转移至STN中(用突触蛋白启动子驱动)，以剂量依赖性方式改善了小鼠6OHDA帕金森病模型中的自发旋转。按照针对图79中所述的产生了动物，但使用AAV-Syn-Arch。突触蛋白是在所有神经元中表达的泛-神经元标志物，因此该启动子在输注区域内的任何神经元中均驱动Arch表达。替代Arch表达YFP标志物基因的对照动物没有显示出旋转的光依赖性变化。

图82说明了来自涉及小鼠的动物研究的结果，AAV介导Arch转移至STN中(用突触蛋白启动子驱动)，以剂量依赖性方式改善小鼠6OHDA帕金森病模型中的自发运动活性。来自图81的帕金森病动物还表现出了光遗传治疗后自发运动行为的光剂量依赖性改善。替代Arch表达YFP标志物基因的对照动物没有显示出运动活性的光依赖性变化。

图83说明了来自涉及小鼠的动物研究的结果，AAV介导NpHR转移至STN中(用突触蛋白启动子驱动)，以剂量依赖性方式改善了小鼠6OHDA帕金森病模型中的自发旋转。按照图79中，产生了帕金森病，但使用AAV-Syn-NpHR。替代NpHR表达YFP标志物基因的对照动物没有显示出旋转的光依赖性变化。

图84说明了来自涉及小鼠的动物研究的结果，AAV介导NpHR转移至STN中(用突触蛋白启动子驱动)，以剂量依赖性方式改善了小鼠6OHDA帕金森病模型中的自发运动活性。来自图83的帕金森病动物还显示了光遗传治疗后自发运动行为的光剂量依赖性改善。替代NpHR表达YFP标志物基因的对照动物没有显示出运动活性的光依赖性变化。

本文中描述了本发明的多种示例性实施方式。在非限制性含义下参考这些实施例。提供它们以显示更广适用的本发明方面。可以对描述的本发明做出各种改变并且可以替换等同物而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，可以作出许多修改以使得特定情形、材料、材料组成、方法、加工行为或步骤适应于本发明的目的、精神或范围。另外，如本领域技术人员将领会，本文所描述和展示的每种个体变型具有可以轻易地与其他几种实施方式的任一者的特征分离或与之组合的独立组分和特征，而不脱离本发明的范围或精神。全部这些修改均意图处于与本公开相关的权利要求的范围之内。

用于实施主题诊断流程或干预流程的所述任何装置可以在包装的组合中提供用于执行这类干预。这些补给品“试剂盒”还可以包含使用说明书并包装在如通常用于此目的无菌托盘或容器中。

本发明包括可以使用主题装置进行的方法。所述方法可以包括提供这种合适装置的行为。这类提供可以由最终使用者进行。换而言之，“提供”行为仅需要最终使用者在主题方法中获得、取得、接近、定位、建立、启动、加电或提供必要装置的另外行动。本文中描述的方法可以按所述事件的逻辑上可能的任何顺序以及按事件的所述顺序实施。

上文已经阐述了本发明示例性方面，连同关于材料选择和制造的细节。对于本发明的其他细节，这些细节可以联系以上参考的专利和出版物来理解，以及是本领域技术人员通常已知或理解的。在如通常或逻辑上使用的附加动作方面，就基于方法的本发明各方面，同样可以适用。

此外，尽管已经参考任选并入多种特征的几个实施例描述本发明，但是本发明不意在限于被描述或显示为相对于本发明的每种变型所构思的那个实施例。可以对描述的本发明做出多种改变并且可以替换等同物(无论是否在此描述或为了简洁而不包括)而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，在提供值范围的情况下，应当理解，本发明范围内涵盖在这个范围的上限和下限之间的每个居间值或所述范围中任何其他所述值或居间值。

另外，构思可以单独或与本文所述的任一个或多个特征组合情况下阐述所述的本发明变型的任何任选特征并对其要求权利保护。对单个事项的提及包括存在多个相同事项的可能性。更具体地，如本文和相关的权利要求中所用，单数形式“a”、“an”、“所述”和“the”包括复数称谓，除非另外专门指出。换而言之，冠词的使用允许以上描述中的“至少一个”主题事项以及与本公开相关的权利要求。进一步指出，可以起草这类权利要求以排除任何任选要素。因而，这种声明意在充当与描述权利要求要素相联系地使用这类排他性术语如“单独”、“仅”等或使用“否定式”限制的先行基础。

在不使用这类排他性术语的情况下，与本公开应相关的权利要求中的术语“包含”应当允许纳入任何额外要素--无论在这类权利要求中是否例举给定数目的要素，或附加特征可以视作转变这类权利要求中所述的要素的性质。除非如本文中特别限定，本文所用的全部技术术语和科学术语意在按尽可能宽的通常理解含义给出，同时维持权利要求有效性。

本发明的范围不限于提供的实例或主题说明书，而仅受到与本公开相关的权利要求用语的范围限制。

Claims (22)

1.一种用于可控制地操纵患者中枢神经系统中的运动功能的系统，所述患者具有已经在遗传上修饰以具有光敏性蛋白的靶组织结构，所述系统包括：

a.配置成指引辐射至靶组织结构的至少一部分的光递送元件；

b.配置成给光递送元件提供光的光源；和

c.可操作地连接光源的控制器；

其中靶组织结构是患者基底神经节的一部分；其中控制器配置成自动操作以辐照靶组织结构，使得至少部分地由于光敏蛋白暴露于照射而实现对靶组织结构包含的细胞的膜电位的调节。

2.权利要求1的系统，其中所述患者基底神经节的一部分选自：底丘脑核、黑质、苍白球、伏核和壳核。

3.权利要求1的系统，其中施加器被放置成照射靶组织结构，施加器由至少光递送元件和传感器组成，其中传感器配置成：

a.产生表示靶组织或其环境状态的电信号；和

b.将信号递送至控制器，其中控制器进一步配置成解释来自传感器的信号并调节至少一个光源输出参数，使得信号维持在所需范围内，其中光源输出参数可以选自：电流、电压、光功率、辐照度、脉冲持续时间、脉冲间隔时间、脉冲重复频率和占空比。

4.权利要求3的系统，其中传感器选自：光学传感器、温度传感器、化学传感器和电传感器。

5.权利要求1的系统，其中控制器进一步配置成以脉冲方式驱动光源。

6.权利要求5的系统，其中电流脉冲的持续时间在1毫秒至100秒的范围内。

7.权利要求5的系统，其中电流脉冲的占空比在99％至0.1％的范围内。

8.权利要求1的系统，其中控制器对患者输入产生响应。

9.权利要求8的系统，其中患者输入引发电流的递送。

10.权利要求5的系统，其中电流控制器进一步配置成控制一个或多个选自以下的变量：电流振幅、脉冲持续时间、占空比和递送的整体能量。

11.权利要求1的系统，其中光递送元件放置在神经或神经束的圆周的大约60％处。

12.权利要求1的系统，其中光敏蛋白是视蛋白。

13.权利要求12的系统，其中视蛋白选自：去极化视蛋白、超极化视蛋白、刺激性视蛋白、抑制性视蛋白、嵌合视蛋白和阶跃函数视蛋白。

14.权利要求12的系统，其中视蛋白选自：NpHR、eNpHR 1.0、eNpHR 2.0、eNpHR 3.0、SwiChR、SwiChR 2.0、SwiChR 3.0、Mac,Mac 3.0、Arch、ArchT、Arch 3.0、ArchT 3.0、iChR、ChR2、C1V1-T、C1V1-TT、Chronos、Chrimson、ChrimsonR、CatCh、VChR1-SFO、ChR2-SFO、ChR2-SSFO、ChEF、ChIEF、Jaws、ChloC、Slow ChloC、iC1C2、iC1C2 2.0和iC1C2 3.0。

15.权利要求1的系统，其中使用病毒将光敏蛋白递送至靶组织。

16.权利要求15的系统，其中病毒选自：AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、慢病毒和HSV。

17.权利要求15的系统，其中病毒含有编码视蛋白的多核苷酸。

18.权利要求17的系统，其中多核苷酸编码转录启动子。

19.权利要求18的系统，其中转录启动子选自：CaMKIIa、hSyn、CMV、Hb9Hb、Thy1和Ef1a。

20.权利要求19的系统，其中病毒构建体选自：AAV1-hSyn-Arch3.0、AAV5-CamKII-Arch3.0、AAV1-hSyn-iC1C23.0、AAV5-CamKII-iC1C23.0、AAV1-hSyn-SwiChR3.0和AAV5-CamKII-SwiChR3.0。

21.权利要求1的系统，其中光源发射具有处于选自以下的波长范围中的波长的光：440nm至490nm、491nm至540nm、541nm至600nm、601nm至650nm和651nm至700nm。

22.权利要求1的系统，其中光递送元件包括光纤。