CN106083692A - 一种2‑(2‑芳基异吲哚‑1‑亚基)丙二腈类化合物的制备方法 - Google Patents

一种2‑(2‑芳基异吲哚‑1‑亚基)丙二腈类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106083692A
CN106083692A CN201610355465.8A CN201610355465A CN106083692A CN 106083692 A CN106083692 A CN 106083692A CN 201610355465 A CN201610355465 A CN 201610355465A CN 106083692 A CN106083692 A CN 106083692A
Authority
CN
China
Prior art keywords
subunit
formula
preparation
arh
arylisoindole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610355465.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106083692B (zh
Inventor
史达清
黄志斌
冯贤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou University
Original Assignee
Suzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou University filed Critical Suzhou University
Priority to CN201610355465.8A priority Critical patent/CN106083692B/zh
Publication of CN106083692A publication Critical patent/CN106083692A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106083692B publication Critical patent/CN106083692B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑(2‑芳基异吲哚‑1‑亚基)丙二腈类化合物的制备方法,以邻苯二甲醛、丙二腈以及取代苯胺为原料,以醇、腈、水、二甲亚砜、四氢呋喃或六氟异丙醇为溶剂,以无机碱、有机酸或酸性盐为催化剂(或亦可不使用催化剂),经过简单的三组分反应,一步合成得到一系列在异吲哚的1‑位含有丙二腈骨架的结构新颖的2‑(2‑芳基异吲哚‑1‑亚基)丙二腈类化合物。与现有的异吲哚化合物制备方法相比,本发明的制备方法的反应时间较短,条件较为简单,目标化合物的收率较高。

Description

一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合成领域,具体而言,涉及一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法。
背景技术
异吲哚作为杂环化合物的一种,显示出卓越的生物活性,例如抑制NMDA受体(Alanine,A.;Burner,S.;Buettelmann,B.;Heitz,N.M.;Jaeschke,G.;Pinard,E.;Wyler,R.Eur.Pat.Appl.2001,EP 1090917.)、抑制α1B肾上腺素受体(Hayasahi,R.;Ohmori,E.;Isogaya,M.;Morikawa,M.;Kumagai,H.PCT Int.Appl.2000,WO 0078716.)、抑制淀粉样蛋白聚合(Augelli-Szafran,C.E.;Lai,Y.;Sakkab,A.T.;Walker,L.C.PCT Int.Appl.2000,WO 0076969.)、调节雌激素受体(Bhagwat,S.S.;Gayo,L.M.;Stein,B.;Chao,Q.;Gangloff,A.;McKie,J.;Rice,K.PCT Int.Appl.2000,WO 0055137.)、调节多巴胺D3和D4受体(Johnson,C.N.;Stemp,G.PCT Int.Appl.2000,WO 0021950;Broughton,H.B.;Kulagowski,J.J.;Leeson,P.D.;Mawer,I.M.PCT Int.Appl.1994,WO 9421628.)、抑制5-HT7受体(Cain,G.A.;McElroy,J.F.PCT Int.Appl.2000,WO 0000472.)、抗菌(Yamada,M.;Hamamoto,S.;Hayashi,K.;Takaoka,K.;Matsukura,H.;Yotsuji,M.;Yonezawa,K.;Ojima,K.;Takamatsu,T.;Taya,K.;Yamamoto,H.;Kiyoto,T.;Kotsubo,H.PCT Int.Appl.1999,WO 9921849.)、抑制一氧化氮合成酶形成(Lowe,J.A.;Whittle,P.J.PCT Int.Appl.1997,WO 9736871.)、选择性抑制5-羟基色胺再摄取(Kapples,K.J.;Shutske,G.M.J.Heterocycl.Chem.1997,34,1335.)、调节5-HT1A受体(George,P.;Sevrin,M.;Mangane,M.;Merly,J.P.;Bigg,D.Eur.Pat.Appl.1990,EP 351283.)等(Sun,Q.;Zhou,X.;Islam,K.;KyleD.J.Tetrahedron Lett.2001,42,6495.)。
DPP8是DPP-IV的脯氨酰基二肽酶类似物,它还是II型糖尿病的药物作用目标,但是DPP8的生物功能尚未得到确定。Chen课题组合成一系列的异喹啉和异吲哚化合物,并测试其对于DPP8、DPP-IV和DPP-II的抑制性。对于DPP8的抑制作用,与异喹啉化合物相比,异吲哚表现出更好的生物活性(Jiaang,W.;Chen,Y.;Hsu,T.;Wu,S.;Chien,C.;Chang,C.;Chang,S.;Lee,S.;Chen,X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,687)。基于以上这些特点,异吲哚环的合成也受到许多化学工作者的关注。
2015年Ge等通过酰胺和DMF在Ni/Cu催化下合成异吲哚化合物,其反应式如下:
该反应在催化剂作用下使得芳环的sp2C-H和未活化的sp3C-H发生羰基化反应,反应在氧气氛围中进行,此方法使用的是双齿定位基。反应中sp2C-H官能团化具有很好的区域选择性和官能团耐受性。与α-亚甲基、β-以及γ-甲基相比,sp3C-H官能团化更容易发生在α-甲基上(Wu,X.;Zhao,Y.;Ge,H.J.Am.Chem.Soc.2015,137,4924.)。
Miura课题组也利用苯甲酰胺为原料合成异吲哚化合物,他们选用的另一种原料为异腈,其反应式如下:
此反应选用铜盐作为催化剂,8-氨基喹啉作为导向基团,通过[4+1]环加成反应构建目标结构(Takamatsu,K.;Hirano,K.;Miura,M.Org.Lett.2015,17,4066.)。
2015年Cui小组通过芳香酮、水合肼以及酰胺“一锅煮”构建异吲哚酮骨架(Zhang,Y.;Wang,D.;Cui,S.Org.Lett.2015,17,2494.),其反应式如下:
2016年Pramanik等通过邻甲酰基苯甲酸、胺以及含有烯酮或烯胺结构化合物,其反应式如下:
该方法在纳米二氧化锌催化下,经过三组分“一锅煮”反应合成取代异吲哚酮衍生物(Debnath,K.;Mukherjee,S.;Bodhak,C.;Pramanik,A.Rsc Adv.2016,6,21127.)。
最近Lee课题组以4-芳基硫酸酰胺和丙烯酸甲酯经过多步反应合成取代异吲哚化合物,其反应式如下:
该方法以三价铑催化芳基邻位C-H烯基化,在经过分子内环化反应合成中间产物(Son,S.;Seo,Y.J.;Lee,H.Chem.Commun.2016,52,4286.)。
Wu课题组利用邻苯二甲醛、N-取代脲以及芳醛通过三组分反应合成3-取代异吲哚酮化合物,其反应式如下:
在该反应中de值高达99%,说明该多组分反应有很好的立体选择性(Wan,J.;Zhou,J.;Mao,H.;Pan,Y.;Wu,A.Tetrahedron 2008,64,11115.)。
2016年Ding小组在Tetrahedron上报道了通过Ugi-4CR或者Ugi-3CR合成异喹啉或者异吲哚化合物,其反应式如下:
该方法合成两类化合物都是以邻醛基苯甲酸酯、胺和异腈为起始原料,在合成异吲哚时Ding等选用磷酸作为催化剂促进反应进行,而在合成异喹啉时他们将乙醇钠作为催化剂,同时还向反应体系中加入羧酸参与Ugi-4CR(Yuan,D.;Duan,Z.;Rao,Y.;Ding,M.Tetrahedron 2016,72,338.)。
Chauhan课题组通过钯催化无配体参与的Ugi四组分异腈插入反应合成多样性的异吲哚骨架,其反应式如下:
此方法反应条件温和、收率很好、操作简单、经济,是合成药物等的重要步骤(Sharma,M.;Khan,I.;Khan,S.;Mahar,R.;Shukla,S.K.;Kant,R.;Chauhan,P.M.S.Tetrahedron Lett.2015,56,5401.)。
2016年Luesse等以丙烯胺、2-呋喃醛、2-硝基苯酚和异腈为原料,通过Ugi-Smiles偶联合成N-芳基环氧异吲哚衍生物,其反应式如下:
该结构的构建包括Ugi-Smiles多组分反应以及分子内Diels-Alder环加成反应(Richey,B.;Mason,K.M.;Meyers,M.S.;Luesse,S.B.Tetrahedron Lett.2016,57,492.)。
多组分反应是指将三个或者三个以上的起始原料一次或依次加入反应,通过一锅煮的方法得到目标产物,每个中间体都是下一步反应的原料,而在终产物的结构中包含所有原料片段的一种高效合成方法。通过多组分反应可以利用一些简单易得的原料,方便、高效地构建具有结构多样性和复杂性的化合物,该方法已经广泛应用于各种杂环化合物的合成。
发明内容
基于异吲哚衍生物具有广泛的生物和药理活性,本发明提供一种以邻苯二甲醛、丙二腈和取代苯胺为原料,通过简单的三组分反应,一步合成得到一系列在异吲哚的1-位含有丙二腈骨架的结构新颖的2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的方法。
为实现上述技术目的,达到上述技术效果,本发明通过以下技术方案实现:
一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法,以邻苯二甲醛(式1)、丙二腈(式2)以及取代苯胺(式3)为原料,以醇、腈、水、二甲亚砜、四氢呋喃或六氟异丙醇为溶剂,以无机碱、有机酸或酸性盐为催化剂(或亦可不使用催化剂),经过三组分反应一步合成得到目标化合物,即2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物(式4):
其反应式如下:
进一步的,所述取代苯胺(式3)为对甲苯胺、对叔丁基苯胺、4-异丙基苯胺、4-甲氧基苯胺、苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、3-异丙基苯胺、3-甲基苯胺、2-甲基苯胺、3,5-二甲基苯胺、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-氟苯胺、2,4-二甲基苯胺或2,3-二甲基苯胺中的任意一种。
本发明的制备方法,是由邻苯二甲醛(式1)、丙二腈(式2)和取代苯胺(式3)、催化剂和适当溶剂所组成的反应体系,其中,所述以邻苯二甲醛(式1)、所述丙二腈(式2)和所述取代苯胺(式3)的摩尔比为1:1:1、1.2:1:1、1:1:1.2、1:1.2:1或1:1:1.4中的一种。
本发明的制备方法,可以使用催化剂,也可以不使用催化剂。所用到的催化剂可以为L-脯氨酸、氢氧化钠、硝酸铈铵或三氯化铁中的一种。
本发明的制备方法,所述邻苯二甲醛(式1)、所述丙二腈(式2)和所述取代苯胺(式3)的三组分反应是在溶剂中进行的,其中,所述溶剂可以为乙醇、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇、水或六氟异丙醇中的一种。
进一步的,本发明的制备方法的反应时间为20分钟或2小时。
进一步的,本发明的制备方法的反应温度为60~120℃或为加热回流条件。
经过多次反应条件筛选,作为优选,确定将以邻苯二甲醛(式1)、丙二腈(式2)和对甲苯胺(式3)按照1:1:1.2的摩尔比,以六氟异丙醇作为溶剂,在不使用催化剂,且在加热回流条件下反应2小时,得到的目标产物的收率最高。
本发明的有益效果是:
本发明提供了一种以邻苯二甲醛、丙二腈和取代苯胺为原料,通过简单的三组分反应,一步合成得到一系列在异吲哚的1-位含有丙二腈骨架的结构新颖的2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的方法,与现有的异吲哚化合物制备方法相比,本发明的制备方法的反应时间较短,条件较为简单,目标化合物的产率较高。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例详细说明。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。
具体实施方式
下面将结合实施例,来详细说明本发明。
一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法,以邻苯二甲醛(式1)、丙二腈(式2)以及取代苯胺(式3)为原料,以醇、腈、水、二甲亚砜、四氢呋喃或六氟异丙醇为溶剂,以无机碱、有机酸或酸性盐为催化剂(或亦可不使用催化剂),经过三组分反应一步合成得到目标化合物,即2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物(式4):
其反应式如下:
进一步的,所述取代苯胺(式3)为对甲苯胺、对叔丁基苯胺、4-异丙基苯胺、4-甲氧基苯胺、苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、3-异丙基苯胺、3-甲基苯胺、2-甲基苯胺、3,5-二甲基苯胺、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-氟苯胺、2,4-二甲基苯胺或2,3-二甲基苯胺中的任意一种。
本发明的制备方法,是由邻苯二甲醛(式1)、丙二腈(式2)和取代苯胺(式3)、催化剂和适当溶剂所组成的反应体系,其中,所述以邻苯二甲醛(式1)、所述丙二腈(式2)和所述取代苯胺(式3)的摩尔比为1:1:1、1.2:1:1、1:1:1.2、1:1.2:1或1:1:1.4中的一种。
本发明的制备方法,可以使用催化剂,也可以不使用催化剂。所用到的催化剂可以为L-脯氨酸、氢氧化钠、硝酸铈铵或三氯化铁中的一种。
本发明的制备方法,所述邻苯二甲醛(式1)、所述丙二腈(式2)和所述取代苯胺(式3)的三组分反应是在溶剂中进行的,其中,所述溶剂可以为乙醇、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇、水或六氟异丙醇中的一种。
进一步的,本发明的制备方法的反应时间为20分钟或2小时。
进一步的,本发明的制备方法的反应温度为60~120℃或为加热回流条件。
经过多次反应条件筛选,作为优选,确定将以邻苯二甲醛(式1)、丙二腈(式2)和对甲苯胺(式3)按照1:1:1.2的摩尔比,以六氟异丙醇作为溶剂,在不使用催化剂,且在加热回流条件下反应2小时,得到的目标产物的收率最高。
下面由以下实施例对该种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法进行详细举例和说明:
实施例1
25mL圆底烧瓶中加入邻苯二甲醛(1mmol)、丙二腈(1mmol)、对甲苯胺(1.2mmol)以及六氟异丙醇5mL。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到白色固体,为2-(2-(对甲苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4a),收率57%;熔点179-180℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.81-7.75(m,2H,ArH),7.71-7.67(m,1H,ArH),7.51-7.49(m,2H,ArH),7.34-7.32(m,2H,ArH),5.18(s,2H,CH2),2.38(s,3H,CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.6,141.8,139.1,135.5,132.6,132.5,129.6,128.6,127.1,124.1,123.1,117.9,114.4,62.3,43.2,20.8;HRMS calcd for C18H14N3[M+H]+272.1188,found 272.1179。
实施例2
25mL圆底烧瓶中加入邻苯二甲醛(1mmol)、丙二腈(1mmol)、对叔丁基苯胺(1.2mmol)以及六氟异丙醇5mL。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到黄色固体,为2-(2-(4-叔丁基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4b),收率60%;熔点216-218℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.79-7.74(m,2H,ArH),7.69-7.66(m,1H,ArH),7.52(s,4H,ArH),5.19(s,2H,CH2),1.31(s,9H,(CH3)3C);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.6,152.2,141.8,135.5,132.6,132.5,128.6,126.9,125.9,124.1,123.1,118.0,114.3,62.2,43.3,34.5,31.0;HRMS calcd for C21H20N3[M+H]+314.1657,found 314.1658。
实施例3
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成4-异丙基苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(4-异丙基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4c),收率58%;熔点182-184℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.79-7.74(m,2H,ArH),7.70-7.66(m,1H,ArH),7.53-7.51(m,2H,ArH),7.39-7.37(m,2H,ArH),5.19(s,2H,CH2),2.98-2.95(m,1H,CH),1.22(d,J=6.8Hz,6H,(CH3)2C);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.6,149.9,141.8,135.7,132.6,132.5,128.6,127.2,127.0,124.1,123.1,118.0,114.3,62.2,43.3,33.2,23.7;HRMS calcd for C20H18N3[M+H]+300.1501,found 300.1500。
实施例4
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成4-甲氧基苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4d),收率59%;熔点178-180℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.43(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.80-7.74(m,2H,ArH),7.70-7.66(m,1H,ArH),7.55-7.53(m,2H,ArH),7.05(d,J=8.8Hz,2H,ArH),5.15(s,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3O);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:163.0,159.9,141.9,132.5,132.4,130.7,128.9,128.6,124.1,123.1,118.0,114.5,114.3,62.5,55.4,43.0;HRMS calcd for C18H14N3O[M+H]+288.1137,found 288.1126。
实施例5
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-苯基异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4e),收率50%;熔点192-194℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.80-7.75(m,2H,ArH),7.71-7.67(m,1H,ArH),7.64-7.61(m,2H,ArH),7.55-7.49(m,3H,ArH),5.22(s,2H,CH2);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.6,141.9,138.0,132.6,132.5,129.5,129.2,128.6,127.4,124.1,123.1,117.9,114.3,62.3,43.4;HRMS calcd for C17H12N3[M+H]+258.1031,found258.1028。
实施例6
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成4-氟苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(4-氟苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4f),收率52%;熔点198-200℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.81-7.75(m,2H,ArH),7.73-7.67(m,3H,ArH),7.38(t,J=8.8Hz,2H,ArH),5.19(s,2H,CH2);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.3(1JCF=245Hz),163.2,141.9,134.4,132.7,132.4,130.1(3JCF=9Hz),128.6,124.1,123.1,117.7,116.1(2JCF=23Hz),114.4,62.3,43.4;HRMS calcd forC17H11FN3[M+H]+276.0937,found 276.0933。
实施例7
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成4-氯苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(4-氯苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4g),收率56%;熔点178-180℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.79-7.77(m,2H,ArH),7.70-7.68(m,3H,ArH),7.62-7.60(m,2H,ArH),5.20(s,2H,CH2);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.9,141.9,137.0,134.0,132.8,129.5,129.3,128.7,124.1,123.1,117.6,114.462.2,43.7;HRMS calcd for C17H11ClN3[M+H]+292.0642,found 292.0633。
实施例8
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成3-异丙基苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(3-异丙基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4h),收率62%;熔点152-154℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.79-7.74(m,2H,ArH),7.70-7.66(m,1H,ArH),7.49(s,1H,ArH),7.45-7.42(m,2H,ArH),7.36-7.34(m,1H,ArH),5.22(s,2H,CH2),2.98-2.91(m,1H,CH),1.23(d,J=6.8Hz,6H,(CH3)2C);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.4,149.6,141.8,137.9,132.6,132.5,129.1,128.6,127.5,125.3,124.5,124.1,123.1,118.0,114.2,62.2,43.4,33.3,23.5;HRMS calcd for C20H18N3[M+H]+300.1501,found 300.1499。
实施例9
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成3-甲基苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(间甲基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4i),收率54%;熔点188-190℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.82-7.70(m,3H,ArH),7.47-7.41(m,3H,ArH),7.35-7.34(m,1H,ArH),5.24(s,2H,CH2),2.40(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.4,141.8,138.7,137.9,132.6,132.5,130.1,129.0,128.6,127.6,124.3,124.1,123.1,117.9,114.4,62.2,43.3,20.9;HRMS calcd for C18H14N3[M+H]+272.1188,found 272.1186。
实施例10
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成2-甲基苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(邻甲基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4j),收率53%;熔点218-220℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.82-7.76(m,2H,ArH),7.72-7.68(m,1H,ArH),7.57(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.45-7.41(m,1H,ArH),7.39-7.32(m,2H,ArH),5.18(s,2H,CH2),2.19(s,3H,CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.4,141.8,138.7,137.9,132.6,132.5,130.1,129.0,128.6,127.6,124.3,124.1,123.1,117.9,114.4,62.2,43.4,20.9;HRMS calcd for C18H14N3[M+H]+272.1188,found272.1183。
实施例11
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成3,5-二甲基苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(3,5-二甲基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4k),收率63%;熔点198-200℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.79-7.23(m,2H,ArH),7.69-7.66(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.21(s,2H,ArH),7.12(s,1H,ArH),5.18(s,2H,CH2),2.32(s,6H,CH3×2);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.3,141.8,138.4,137.7,132.6,132.5,130.8,128.6,124.6,124.1,123.1,117.9,114.4;HRMS calcd for C19H16N3[M+H]+286.1344,found 286.1345。
实施例12
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成3-氯-4-甲基苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(3-氯-4-甲基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4l);熔点202-204℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.80-7.75(m,3H,ArH),7.71-7.67(m,1H,ArH),7.54-7.49(m,2H,ArH),5.20(s,2H,CH2),2.39(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.8,141.8,137.0,136.9,133.3,132.7,132.4,131.5,128.6,127.8,126.3,124.2,123.1,117.6,114.4,62.2,43.8,19.4;HRMS calcd for C18H13ClN3[M+H]+306.0798,found 306.0803。
实施例13
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成3-氯-4-氟苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(3-氯-4-氟苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4m),收率56%;熔点198-200℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J=8.0Hz,1H,ArH),8.05-8.03(m,1H,ArH),7.82-7.68(m,4H,ArH),7.61(t,J=8.8Hz,1H,ArH),5.20(s,2H,CH2);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:163.4,157.7(1JCF=247Hz),141.8,135.0(4JCF=3Hz),132.9,132.2,130.4,129.1(4JCF=3Hz),128.7,124.2,123.1,119.9(2JCF=19Hz),117.3(2JCF=22Hz),117.4,114.5,62.1,43.9;HRMS calcd for C17H10ClFN3[M+H]+310.0547,found 310.0548。
实施例14
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成2,4-二甲基苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(2,4-二甲基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4n),收率64%;熔点188-190℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.80-7.75(m,2H,ArH),7.70-7.66(m,1H,ArH),7.43-7.41(m,1H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.15-7.13(m,1H,ArH),5.13(s,2H,CH2),2.33(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.5,142.1,139.7,135.9,133.8,132.6,132.0,131.1,128.6,127.9,127.4,124.2,123.2,117.8,113.8,61.4,43.0,20.8,16.8;HRMS calcd for C19H16N3[M+H]+286.1344,found 286.1334。
实施例15
按照实施例1和实施例2的方法,将对甲基苯胺换成2,3-二甲基苯胺。对反应体系加热使其回流2h,反应过程通过TLC监测,反应完成后体系冷却,反应体系通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(2-(2,3-二甲基苯基)异吲哚-1-亚基)丙二腈(化合物4o),收率63%;熔点220-222℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.81-7.76(m,2H,ArH),7.72-7.68(m,1H,ArH),7.39(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.32(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.22(t,J=8.0Hz,1H,ArH),5.20-5.09(m,2H,CH2),2.30(s,3H,CH3),2.05(s,3H,CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.6,142.1,137.7,136.3,134.9,132.6,132.0,131.3,128.6,126.2,125.7,124.2,123.3,117.8,113.7,61.6,43.1,20.0,13.7;HRMS calcd forC19H16N3[M+H]+286.1344,found 286.1340。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点,其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法,其特征在于:以邻苯二甲醛(式1)、丙二腈(式2)以及取代苯胺(式3)为原料,以醇、腈、水、二甲亚砜、四氢呋喃或六氟异丙醇为溶剂,在不使用催化剂或以无机碱、有机酸或酸性盐作为催化剂的条件下,经过三组分反应一步合成得到目标化合物,即2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物(式4):
2.根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法,其特征在于:所述取代苯胺(式3)为对甲苯胺、对叔丁基苯胺、4-异丙基苯胺、4-甲氧基苯胺、苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、3-异丙基苯胺、3-甲基苯胺、2-甲基苯胺、3,5-二甲基苯胺、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-氟苯胺、2,4-二甲基苯胺或2,3-二甲基苯胺中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法,其特征在于:所述以邻苯二甲醛(式1)、所述丙二腈(式2)和所述取代苯胺(式3)的摩尔比为1:1:1、1.2:1:1、1:1:1.2、1:1.2:1或1:1:1.4中的一种。
4.根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法,其特征在于:所述催化剂为L-脯氨酸、氢氧化钠、硝酸铈铵或三氯化铁中的一种。
5.根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法,其特征在于:所述溶剂为乙醇、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇、水或六氟异丙醇中的一种。
6.根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法,其特征在于:其反应时间为20分钟或2小时。
7.根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈衍生物的合成方法,其特征在于:其反应温度为60~120℃或为加热回流条件。
CN201610355465.8A 2016-05-26 2016-05-26 一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法 Active CN106083692B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610355465.8A CN106083692B (zh) 2016-05-26 2016-05-26 一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610355465.8A CN106083692B (zh) 2016-05-26 2016-05-26 一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106083692A true CN106083692A (zh) 2016-11-09
CN106083692B CN106083692B (zh) 2019-04-26

Family

ID=57230735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610355465.8A Active CN106083692B (zh) 2016-05-26 2016-05-26 一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106083692B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113816994A (zh) * 2021-04-01 2021-12-21 南开大学 (2,2-二氰基-5-氧)-己基-3-氧化吲哚亚膦酸二乙酯及其衍生物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101056853A (zh) * 2004-08-16 2007-10-17 卫材R&D管理有限公司 异吲哚衍生物的制备方法
CN102584835A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 苏州大学 一种含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101056853A (zh) * 2004-08-16 2007-10-17 卫材R&D管理有限公司 异吲哚衍生物的制备方法
CN102584835A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 苏州大学 一种含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAN FENG,等: "Multicomponent Strategy to Indeno[2,1‑c]pyridine and Hydroisoquinoline Derivatives through Cleavage of Carbon−Carbon Bond", 《J. ORG. CHEM.》 *
王也铭,等: "过渡金属催化异腈参与的多组分反应研究进展", 《分子科学学报》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113816994A (zh) * 2021-04-01 2021-12-21 南开大学 (2,2-二氰基-5-氧)-己基-3-氧化吲哚亚膦酸二乙酯及其衍生物的合成方法
CN113816994B (zh) * 2021-04-01 2022-05-27 南开大学 (1,1-二氰基-4-氧)-己基-3-氧化吲哚亚膦酸二乙酯及其衍生物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106083692B (zh) 2019-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1497019T3 (en) PYRROLO-TRIAZINANILINE COMPOSITIONS USED AS KINase INHIBITORS
Trushkov et al. Furan's Gambit: Electrophile-Attack-Triggered Sacrifice of Furan Rings for the Intramolecular Construction of Azaheterocycles.
CN105524043B (zh) 内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
AU2012229813A1 (en) Sulfonamide compounds having TRPM8 antagonistic activity
Kathuria et al. Substituted coumarin derivatives: synthesis and evaluation of antiproliferative and Src kinase inhibitory activities
CN103613550A (zh) 4(3h)-喹唑啉酮的绿色合成方法
KR20190134169A (ko) 프로카스파제-3의 활성화제로서 신규한 퀴나졸린 기반 아세토히드라지드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물
AU2017239625A1 (en) Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity
CN104447496B (zh) 异吲哚‑1,3‑二酮类化合物及其制备方法与应用
AMMAR et al. Facile and convenient synthesis of pyrimidine, 4H-3, 1-benzoxazin-4-one, pyrazolo [5, 1-b] quinazoline, pyrido [1, 2-a] quinazoline, and chromeno [3', 4': 4, 5] pyrido [1, 2-a] quinazoline derivatives
Breuer et al. Consecutive Alkynylation–Michael Addition–Cyclocondensation (AMAC) Multicomponent Syntheses of α-Pyrones and α-Pyridones
CN106083692B (zh) 一种2-(2-芳基异吲哚-1-亚基)丙二腈类化合物的制备方法
Dumitrascu et al. Pyrrolo [1, 2-a] quinazolines. Synthesis and biological properties
KR20130106186A (ko) 아자인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Trk 저해제 조성물 및 Trk와 관련된 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물
Marinho et al. The Reaction of 2-(acylamino) benzonitriles with primary aromatic amines: A convenient synthesis of 2-substituted 4-(arylamino) quinazolines
CN106866545B (zh) 1-环烷烃-5-硝基-1h-苯并[d]咪唑类化合物及其制备方法
Youssef et al. Utility of Benzoxazin‐4‐one and 3‐Aminoquinazolin‐4‐one Derivatives as Precursors for Construction of Potent Insecticidal Heterocycles
Mao et al. New synthetic process for bosutinib
Abonia et al. An Amberlyst-15® mediated synthesis of new functionalized dioxoloquinolinone derivatives
Abdelrazek et al. Synthetic studies with 3‐Oxo‐N‐[4‐(3‐oxo‐3‐phenylpropionylamino)‐phenyl]‐3‐phenylpropionamide
CN103172575A (zh) 一类1,3-偶极喹唑啉类化合物的制备方法
Langry Synthesis Of Imidazoquinolines And Imidazoisoquinolines From Azanaphthalene Carboxylic Acids
CN102718749A (zh) 抗肿瘤药物诺那替尼的制备方法
CN101434601B (zh) 一种2-呋喃基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
RU2425037C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-4H-БЕНЗО[f]ПИРРОЛО[1,2-α][1,4]ДИАЗЕПИН-6-ОНА

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant