CN106006755A - 一种以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料及其制备方法与在mri中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以一种焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料，它是通过锰的高价化合物、铁的盐类化合物或锰和铁的盐类化合物对焦糖纳米球表面修饰形成的磁性纳米材料，该磁性纳米材料以焦糖纳米球作为内核，在焦糖纳米球表面负载氧化锰、氧化铁或锰铁氧，此制备方法简单，以生物分子葡萄糖为原料。本发明制备的纳米材料应用在磁共振成像造影剂中，该造影剂具有好的弛豫率，低的毒性，大的比表面积，好的生物相容性，磁共振成像效果好，而且粒径可控，可制备50～1000nm的溶胶球，能够应用于医学成像，具有潜在的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料及其制备方法与在MRI中的应用，属于无机纳米材料技术领域。
背景技术
磁共振成像(MRI)是现代医学临床诊断中最重要的影像技术之一，具有无辐射损伤、高空间和时间分辨率、多平面成像的优点。虽然磁共振成像有很多优点，但MRI所面临的一个主要问题是如何提高病变与正常组织的对比度，一般需要加入造影剂使成像效果变得更好，从而达到精确诊断的目的。磁共振造影剂分为阳性造影剂和阴性造影剂，阳性造影剂在T1加权成像中使组织的信号变亮，如钆和锰的配合物和纳米材料，阴性造影剂在T2加权成像中使信号变暗，如顺磁性氧化铁纳米粒子。目前临床上最为常用的是钆的配合物(如钆喷酸葡胺)作为阳性造影剂，但是，钆类造影剂有可能引起肾源性系统性纤维化，因此钆类造影剂的使用也具有一定的局限性。锰铁是生物体内必须的元素，其毒性低，同时具有较强的弛豫增强效果，因此，锰铁类造影剂在MRI中得到了一定的应用，但是，锰的螯合物造影剂没有靶向性，铁的造影剂使信号变暗，现有的锰铁类造影剂存在一定的缺陷。
近年来纳米材料作为分子探针在生物医学领域得到了广泛研究，纳米材料由于其尺寸和形态可调，表面易于功能化，表面修饰和网状内皮组织系统可以实现纳米材料在生物体内的主动和被动靶向，作用于病变组织。氧化锰、二氧化硅包裹氧化锰、中空的氧化锰、顺磁性氧化铁等纳米材料作为一种新型的磁共振成像的造影剂得到广泛研究，纳米材料只需要很小的用量，具有很强的弛豫增强效果，但纳米材料在人体内的代谢慢是一个有待解决的问题，研究发现纳米材料的水合粒径小于10nm，才能够通过肾代谢排除。因此，需要合成可被降解的纳米材料造影剂。
焦糖纳米球是通过葡萄糖水热法经过脱水和芳构化合成，表面含有大量的官能团，能够进行表面修饰，具有很好的生物相容性，可应用于生物医学方面的研究。
经检索，未发现有关以焦糖纳米球纳米溶胶为模板的锰铁类造影剂的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料，该磁性纳米材料以焦糖纳米球作为内核，在焦糖纳米球表面负载氧化锰、氧化铁或锰铁氧；它包括焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料、焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料以及焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料，以生物分子葡萄糖为原料，溶胶颗粒大小可调，具有很好的生物相容性。
本发明还提供一种以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的制备方法，制备过程简单，成本较低。
本发明的第三个目的是提供一种以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的应用，应用于磁共振造影中，具有较强的弛豫率，低的毒性，合适的粒径，能够应用于生物成像。
发明概述：
本发明以焦糖纳米球纳米溶胶为模板，与锰、铁化合物发生反应，形成磁性纳米材料，该纳米材料具有大的比表面积，生物相容性好，弛豫率高，而且粒径可控，可制备50～1000nm的纳米溶胶球，能够满足不同病变的成像造影需求，具有潜在的临床应用价值。
发明详述：
本发明是采用以下技术方案来实现：
一种以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料，所述的磁性纳米材料为通过锰的高价化合物、铁的盐类化合物或锰和铁的盐类化合物对焦糖纳米球表面修饰形成的磁性纳米材料，该磁性纳米材料以焦糖纳米球作为内核，在焦糖纳米球表面负载氧化锰、氧化铁或锰铁氧形成壳层。
本发明优选的，所述的磁性纳米材料的粒径为50～1000nm，壳层厚度10～100nm.
本发明优选的，所述的磁性纳米材料为焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料、焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料以及焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料。
本发明优选的，所述的锰的高价化合物为高锰酸钾、锰酸钾或高锰酸钠。
本发明优选的，所述铁的盐类化合物为六水氯化铁、九水硝酸铁或硫酸铁。
本发明优选的，所述锰和铁的盐类化合物为六水氯化铁、九水硝酸铁或硫酸铁其中之一与四水醋酸锰、硫酸锰或四水氯化锰其中之一的组合。
上述以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的制备方法，包括步骤如下：
(1)焦糖纳米球溶胶的制备：取焦糖纳米球粉末超声分散在去离子水中，制得焦糖纳米球溶胶，焦糖纳米球粉末与去离子水的质量体积比为：(1～1000):(1～100)，单位：mg/ml；
(2)磁性纳米材料的制备：向焦糖纳米球溶胶中，加入锰的高价化合物，室温搅拌12h～48h，然后用有机溶剂和去离子水离心洗涤、干燥，得焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料；
或者
向焦糖纳米球溶胶中，加入铁的盐类化合物或铁和锰的盐类化合物使得离子浓度为0.1～2mol/l，超声30～240分钟，静置12h～48h，然后用有机溶剂和去离子水离心洗涤、干燥，得到焦糖纳米球负载铁的配合物纳米材料或焦糖纳米球负载锰铁配合物纳米材料。
本发明优选的，步骤(2)中，将得到的焦糖纳米球负载铁的配合物纳米材料或焦糖纳米球负载锰铁配合物纳米材料置于马弗炉中进行煅烧，得焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料或焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料。
本发明得到的焦糖纳米球负载铁的配合物纳米材料、焦糖纳米球负载锰铁配合物纳米材料、焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料或焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料均可作为磁共振成像中的对比剂应用于磁共振造影中。
本发明优选的，步骤(1)中，焦糖纳米球粉末与去离子水的质量体积比为：(1～100):(5～50)，单位：mg/ml。焦糖纳米球通过水热方法制得，水热合成焦糖纳米球参照XiaomingSun and Yadong Li.Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,597–601，文献公开的焦糖纳米球水热合成方法制得。
本发明优选的，步骤(2)中，加入锰的高价化合物为高锰酸钾、锰酸钾或高锰酸钠；加入量为10×10-3mmol～100×10-3mmol。
本发明进一步优选的，当加入锰的高价化合物为高锰酸钾时，高锰酸钾与焦糖纳米球溶胶的比例是(10×10-3～50×10-3)：(1～1000)，单位：mmol/ml；当加入锰的高价化合物为锰酸钾时，锰酸钾与焦糖纳米球溶胶的比例为：(20×10-3～60×10-3):(1～1000)，单位：mmol/ml；当加入锰的高价化合物为高锰酸钠时，高锰酸钠与焦糖纳米球溶胶的比例为：(10×10-3～70×10-3):(1～1000)，单位：mmol/ml。
本发明优选的，步骤(2)中，锰的高价化合物加入时，先用溶解量的水将锰的高价化合物溶解，再加入到体系中。
本发明优选的，步骤(2)中，所述铁的盐类化合物为六水氯化铁、九水硝酸铁或硫酸铁；所述锰和铁的盐类化合物为六水氯化铁、九水硝酸铁或硫酸铁其中之一与四水醋酸锰、硫酸锰或四水氯化锰其中之一的组合。
本发明优选的，步骤(2)中，铁的离子浓度为0.1～1mol/l,最为优选的，铁的离子浓度为0.5mol/l。
本发明优选的，步骤(2)中，锰和铁的离子浓度为0.1～1mol/l,最为优选的，锰和铁的离子浓度为0.5mol/l。
本发明优选的，步骤(2)中，所述有机溶剂为无水乙醇或丙酮，优选的为无水乙醇。
本发明优选的，步骤(2)中，有机溶剂和去离子水离心洗涤次数为3次，干燥温度为70～85℃，干燥时间为3～6h。
本发明优选的，马弗炉的煅烧温度为400～1000℃，最为优选的，煅烧温度为550℃；煅烧时间为2～10h，最为优选的，煅烧时间为5h。
以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的应用，应用于磁共振造影中，作为磁共振成像中的对比剂，纳米材料中锰铁的浓度为0.1～2mmol/l。
本发明的优点如下：
1、本发明基于焦糖纳米球溶胶为模板制备锰铁磁性纳米材料，应用于磁共振成像的造影剂，制备方法简单，可合成焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料、焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料以及焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料三种磁性纳米材料，生物相容性好。
2、本发明的氧化锰、氧化铁以及锰铁氧负载在焦糖纳米球纳米材料有很高的弛豫率，能够显著缩短周围水质子的弛豫时间，具有好的增强显影功能。基于焦糖纳米球溶胶为模板制备的这些磁性纳米材料显影剂具有特异性、生物相容性好和显影效果好的优点。
附图说明
图1(a)为本发明以焦糖纳米球溶胶为模板制备焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料的示意图。
图1(b)为本发明以焦糖纳米球溶胶为模板制备焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料或焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料的示意图。
图2为本发明制得的焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料的透射电子显微镜图。
图3为本发明制得的焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料的体外磁共振成像图。
图4为本发明制得的焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料的弛豫率。
具体实施方式
下面结合实施例对本方明做进一步的说明，但不局限于此。
实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例中所用的材料、试剂均可市场购得。
焦糖纳米球溶胶的制备为现有技术，本发明采用的焦糖纳米球溶胶，制备方法具体步骤如下：4～8g的无水葡萄糖溶于35ml去离子水中，搅拌10min使其完全溶解，转移到50ml内衬为聚四氟乙烯不锈钢反应釜中，然后放到180℃的烘箱中，反应6h，自然冷却到室温后，分别用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，12000转每分钟离心10分钟，最后在80℃烘箱中干燥4h，备用。
实施例1
焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料的制备，其步骤如下
(1)焦糖纳米球溶胶的制备：取10mg的焦糖纳米球粉末超声分散在5ml去离子水中，超声10min，制得焦糖纳米球溶胶；
(2)焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料的制备：向焦糖纳米球溶胶中加入25×10-3mmol的高锰酸钾，室温搅拌12h，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，12000转每分钟离心10分钟，最后在80℃烘箱中干燥4h，备用。焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料合成过程如图1(a)，制得的纳米材料的透射电子显微镜图如图2.
焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料在磁共振成像对比剂中的应用：
(1)用去离子水配不同浓度的氧化锰纳米材料，锰的浓度用电感耦合等离子体发射光谱法测定。
(2)步骤(1)不同浓度的纳米材料体外显影结果，这些纳米材料具有显著的T1增强显影效果，见图3.
(3)根据浓度和弛豫时间，做出浓度和弛豫时间的曲线，计算出弛豫率，见图4.
实施例2
焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料的制备，其步骤如下：
(1)焦糖纳米球溶胶的制备：同实施例1，不同之处在于：100mg的焦糖纳米球超声分散在20ml的去离子水中。
(2)向焦糖纳米球溶胶中，加入四水硝酸铁使铁的离子浓度为0.5mol/l，超声30分钟，再静置12h，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，12000转每分钟离心10分钟，在80℃烘箱中干燥4h，得焦糖纳米球负载铁的配合物纳米材料；然后在马弗炉中550℃煅烧5h，得焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料。得到的焦糖纳米球负载铁的配合物纳米材料、焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料均可作为磁共振成像中的对比剂应用于磁共振造影中。
实施例3
同实施例1所述的焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料的制备方法，不同之处在于：
加入锰的高价化合物为锰酸钾。
实施例4
同实施例1所述的焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料的制备方法，不同之处在于：
加入锰的高价化合物为高锰酸钠。
实施例5
同实施例2所述的焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料的制备方法，不同之处在于：
铁的盐类化合物为六水氯化铁。
实施例6
同实施例2所述的焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料的制备方法，不同之处在于：
铁的盐类化合物为硫酸铁。
实施例7
焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料的制备，其步骤如下：
(1)焦糖纳米球溶胶的制备：同实施例1，不同之处在于：100mg的焦糖纳米球超声分散在20ml的去离子水中。
(2)向焦糖纳米球溶胶中，加入六水硫酸铁和硫酸锰使铁和锰的离子浓度为0.5mol/l，超声30分钟，再静置12h，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，12000转每分钟离心10分钟，在80℃烘箱中干燥4h，得焦糖纳米球负载锰铁配合物纳米材料；然后在马弗炉中550℃煅烧5h，得焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料。得到焦糖纳米球负载锰铁配合物纳米材料、焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料均可作为磁共振成像中的对比剂应用于磁共振造影中。
实施例8
同实施例7所述的焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料的制备方法，不同之处在于：
加入的化合物为四水硝酸铁和四水醋酸锰。
Claims (10)
1.一种以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料，所述的磁性纳米材料为通过锰的高价化合物、铁的盐类化合物或锰和铁的盐类化合物对焦糖纳米球表面修饰形成的磁性纳米材料，该磁性纳米材料以焦糖纳米球作为内核，在焦糖纳米球表面负载氧化锰、氧化铁或锰铁氧形成壳层。
2.根据权利要求1所述的以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料，其特征在于，所述的磁性纳米材料的粒径为50～1000nm；壳层厚度10～100nm，所述的磁性纳米材料为焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料、焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料以及焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料。
3.权利要求1所述的以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的制备方法，包括步骤如下：
(1)焦糖纳米球溶胶的制备：取焦糖纳米球粉末超声分散在去离子水中，制得焦糖纳米球溶胶，焦糖纳米球粉末与去离子水的质量体积比为：(1～1000):(1～100)，单位：mg/ml；
(2)磁性纳米材料的制备：向焦糖纳米球溶胶中，加入锰的高价化合物溶液，室温搅拌12h～48h，然后用有机溶剂和去离子水离心洗涤、干燥，得焦糖纳米球负载氧化锰的纳米材料；
或者
向焦糖纳米球溶胶中，加入铁的盐类化合物或铁和锰的盐类化合物使得离子浓度为0.1～2mol/l，超声30～240分钟，静置12h～48h，然后用有机溶剂和去离子水离心洗涤、干燥，得到焦糖纳米球负载铁的配合物纳米材料或焦糖纳米球负载锰铁配合物纳米材料。
4.根据权利要求3所述的以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将得到的焦糖纳米球负载铁的配合物纳米材料或焦糖纳米球负载锰铁配合物纳米材料置于马弗炉中进行煅烧，得焦糖纳米球负载氧化铁的纳米材料或焦糖纳米球负载锰铁氧的纳米材料；马弗炉的煅烧温度为400～1000℃，最为优选的，煅烧温度为550℃；煅烧时间为2～10h，最为优选的，煅烧时间为5h。
5.根据权利要求3所述的以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，焦糖纳米球粉末与去离子水的质量体积比为：(1～100):(5～50)，单位：mg/ml。
6.根据权利要求3所述的以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加入锰的高价化合物为高锰酸钾、锰酸钾或高锰酸钠；加入量为10×10-3mmol～100×10-3mmol。
7.根据权利要求3所述的以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，当加入锰的高价化合物为高锰酸钾时，高锰酸钾与焦糖纳米球溶胶的比例是(10×10-3～50×10-3)：(1～1000)，单位：mmol/ml；当加入锰的高价化合物为锰酸钾时，锰酸钾与焦糖纳米球溶胶的比例为：(20×10-3～60×10-3):(1～1000)，单位：mmol/ml；当加入锰的高价化合物为高锰酸钠时，高锰酸钠与焦糖纳米球溶胶的比例为：(10×10-3～70×10-3):(1～1000)，单位：mmol/ml。
8.根据权利要求3所述的以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述铁的盐类化合物为六水氯化铁、九水硝酸铁或硫酸铁；所述锰和铁的盐类化合物为六水氯化铁、九水硝酸铁或硫酸铁其中之一与四水醋酸锰、硫酸锰或四水氯化锰其中之一的任意组合。
9.根据权利要求3所述的以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，铁的离子浓度为0.1～1mol/l,最为优选的，铁的离子浓度为0.5mol/l；锰和铁的离子浓度为0.1～1mol/l,最为优选的，锰和铁的离子浓度为0.5mol/l；所述有机溶剂为无水乙醇或丙酮，优选的为无水乙醇；有机溶剂和去离子水离心洗涤次数为3次，干燥温度为70～85℃，干燥时间为3～6h。
10.权利要求1所述的以焦糖纳米球为模板的可降解磁性纳米材料的应用，应用于磁共振造影中，作为磁共振成像中的对比剂，纳米材料中锰铁的浓度为0.1～2mmol/l。
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