CN105997946A - 一种阿霉素纳米制剂及其制备方法 - Google Patents

一种阿霉素纳米制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种阿霉素纳米制剂及其制备方法，属于一种纳米制剂。本发明的一种阿霉素纳米制剂，包含药物的接枝共聚物，所述接枝共聚物与药物的质量比为10:1‑100:1。其制备方法为：S1称取海藻酸钠‑乙酸乙烯酯接枝共聚物，溶解于水中，向其中滴加盐酸阿霉素溶液，并加入三乙胺溶液；S2将S1产物置于透析袋中，透析并将袋内截留液冷干即得到载有阿霉素的纳米制剂。本发明的有益效果为：设备简单，易于操作。纳米颗粒粒径分布均一，载药量大，药物释放缓慢，可进行一定规模化生产的优点。

Description

一种阿霉素纳米制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种纳米制剂，具体是一种装载抗肿瘤药物阿霉素的纳米制剂。
背景技术
阿霉素是一种广谱抗肿瘤抗生素，对多种肿瘤细胞均具有杀死作用，但是分子药物的缺点是缺乏靶向性和选择性，阿霉素若在非肿瘤细胞的其他部位积聚会产生毒副作用，而且疗效不理想。因此，阿霉素载体的设计与制备一直是研究热点。
目前，阿霉素载体的研究集中在纳米材料，纳米材料由于尺寸小、比表面积大等理化性质，作为药物载体时，更容易渗透到组织内部；能同时携带多种化学药物，实现缓释效果；载药率较高；可增加药物对生物膜的透过性，利于药物吸收，减小副作用，已经发展成为药物载体研究的主流方向。在我们每个人的机体内，存在着天然的生物膜屏障，保护着机体不受到外界侵害，但是当药物到达人体内，也同样会被生物膜所阻隔，而纳米材料在运载治疗药物时能够快速通过生物膜。阿霉素载体按照制备材料的成分可分为无机纳米载体、有机高分子纳米载体。无机纳米载体有磁性Fe3O4、介孔SiO2等。Wu等(Wu C L,He H,Gao H J,et al.Synthesis of Fe3O4@SiO2@polymer nanoparticles forcontrolled drug release[J].Science China Chemistry,2010,53(3):514-518.)为实现磁分散性以及保护Fe3O4免受氧化和酸腐蚀制备了硅涂层的超顺磁核心，采用嵌段共聚物PEG-b-PAsp钝化Fe3O4-SiO2表面的纳米粒子，制备了稳定性和分散性较高的多功能混合纳米颗粒，水合粒径约在128nm，经研究，药物阿霉素装载率是4.0％，释放率随着pH值的增加减少。无机纳米载体虽然具有低毒、良好的生物相容性等优良的性质，但毕竟是不可降解材料，在医学上更倾向于使用生物相容性好、安全性高、可降解的天然有机高分子材料作为阿霉素的载体。
海藻酸钠(Sodium Alginate，ALG)广泛存在于褐藻类植物中，属于直链阴离子聚合物，是一种天然有机高分子材料，具有较好的生物相容性、安全性高、储量丰富、可降解等特点(刘袖洞,于炜婷,王为,等.海藻酸钠和壳聚糖聚电解质微胶囊及其生物医学应用[J].化学进展,2008,20(1):126.)。由于海藻酸钠分子中含有大量羟基及羧基，且表面带有负电荷，可通过对官能团进行化学修饰制备成不同功能海藻酸钠纳米粒。目前，制备海藻酸钠纳米粒主要有离子交联、乳化法(洪宝贤,欧金来,李晓飞,等.载阿霉素海藻酸钠纳米粒的制备及体外释药行为研究[J].中南药学,2014(5):451-456.)；静电络合法(GoycooleaF M,Lollo G,C,et al.Chitosan-Alginate BlendedNanoparticles as Carriers for the Transmucosal Delivery ofMacromolecules[J].Biomacromolecules,2009,10(7):1736.)；自组装法(中国专利：CN101569465)。前二种方法均有一定局限性：洪宝贤等在制备过程中，应用到了油酸乳化体系，需经过反复清洗掉油相才能获得最终产物，过程较为繁琐；Goycoolea等根据海藻酸钠与壳聚糖官能团间的静电络合力制备纳米粒，需要严格控制二者的浓度在一定范围，否则将影响其稳定性，且由于两种材料均是亲水性物质，所以在负载疏水性药物阿霉素时载药率较低。而自组装法更为简单方便，制备的两亲性海藻酸钠聚合物因接枝物的种类不同而功能多样化。在专利(中国专利：CN101569465)中仅仅局限于：制备酰胺(油酰胺、硬脂酞胺、己醚酰胺)海藻酸钠材料的过程相对来说耗时，在海藻酸钠的酸化、海藻酸与酰胺的反应、反应产物透析、透析内液的索氏提取及干燥共计约6天，且涉及到浓盐酸、叠氮化钠、甲醇等有较大毒性的试剂，这将导致制备的酰胺海藻酸钠材料对细胞具有一定的毒性而难以在临床上应用。为了克服现有制备两亲性海藻酸钠材料的工艺耗时长及改性材料的毒性问题，本发明在均相溶液中合成具有亲水主链及疏水侧链结构的海藻酸钠-乙酸乙烯酯低接枝度聚合物，研究可溶于水的两亲海藻酸钠在广泛pH值下包载抗肿瘤阿霉素药物，通过超声/搅拌及自组装过程制备阿霉素纳米制剂，无论是材料毒性及反应时间上都大大改进，工艺简单易于操作及工业化生产。因而，这种两亲海藻酸钠负载阿霉素的纳米制剂可能有广阔的市场前景及潜在的肿瘤临床治疗价值。
发明内容
传统海藻酸钠纳米粒多采用亲水性海藻酸钠，通过离子交联或乳化等方法制备纳米粒并装载药物。本发明提供一种经疏水改性得到的两亲性海藻酸钠纳米药物制剂的制备与应用，该物质在超声/搅拌条件下，通过分子自组装原理，可快速形成海藻酸钠纳米胶束并且用该胶束装载抗肿瘤药物阿霉素。
具体技术方案如下：一种药物纳米制剂包括：包含药物的接枝共聚物，所述接枝共聚物与药物的质量比为10:1-100:1。
优选地，所述接枝共聚物为海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物。
本发明还保护一种制备药物纳米制剂的方法，包含下列步骤：S1称取海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物，溶解于去离子水中，在搅拌状态下向其中滴加盐酸阿霉素溶液，并加入三乙胺溶液；S2将所述步骤S1产物置于透析袋中，在超声/搅拌条件下用去离子水透析12-48小时，并将袋内截留液冷干即得到载有阿霉素的纳米制剂；所述步骤S2在避光条件下进行。
优选地，所述海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物的浓度为0.5-10mg/mL。
优选地，所述盐酸阿霉素溶液的浓度为50-5000μg/mL。
优选地，所述盐酸阿霉素溶液与海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物溶液的体积比为1:10-1:1。
优选地，所述三乙胺溶液的浓度为0.5-10mol/L。
优选地，透析袋的截留分子量为3000-10000。
优选地，所述接枝共聚物中含有乙酸乙烯酯；所述乙酸乙烯酯的接枝度为1-30％；海藻酸钠重均分子量为100-800kDa。
优选地，所述纳米制剂在应用时溶解在浓度0.01-0.1M PBS缓冲液中，溶液pH在5.5-8.0之间。
本发明具有如下优点：
1.设备简单，易于操作。本发明以溶液均相接枝共聚反应制备两亲性海藻酸钠衍生物，继而通过分子自组装原理，在超声/搅拌条件下制备纳米颗粒及其载药。所使用的设备只有探针型超声仪/搅拌器，且操作步骤简单。
2.纳米颗粒易于穿透细胞膜。本发明采用超声制备出的纳米胶束的粒径均匀分布在约为300-600nm，临界聚集浓度0.015-0.058mg/mL,表面带有负电荷，胶束稳定。
3.纳米颗粒进行装载抗肿瘤药物DOX的载药量和载药效率分别在0.67％-50％和30％-91％，粒径约为500nm，并且载药纳米颗粒在体外生理条件下具备缓慢释放的特性。
总之，本发明方法具有设备简单、操作方便、纳米颗粒粒径分布均一，载药量大，药物释放缓慢，可进行一定规模化生产的优点。
附图说明
图1为本发明制备的阿霉素纳米制剂的纳米颗粒的形貌表征图(TEM)，图中横坐标为粒径(nm)，纵坐标为纳米粒在各个粒径出现的强度(频率)，图上方文字是说明纵坐标是以强度百分比表示的粒径分布；
图2为本发明制备的阿霉素纳米制剂的纳米颗粒粒径分布图。
具体实施方式
下面结合附图、通过具体实施例对本发明作进一步详述。以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
一种药物纳米制剂包括：包含药物的接枝共聚物，所述接枝共聚物与药物的质量比为10:1-100:1。
优选地，所述接枝共聚物为海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物。
本发明还保护一种制备药物纳米制剂的方法，包含下列步骤：S1称取海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物，溶解于去离子水中，在搅拌状态下向其中滴加盐酸阿霉素溶液，并加入三乙胺溶液；S2将所述步骤S1产物置于透析袋中，在超声/搅拌条件下用去离子水透析12-48小时，并将袋内截留液冷干即得到载有阿霉素的纳米制剂；所述步骤S2在避光条件下进行。
优选地，所述海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物的浓度为0.5-10mg/mL。
优选地，所述盐酸阿霉素溶液的浓度为50-5000μg/mL。
优选地，所述盐酸阿霉素溶液与海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物溶液的体积比为1:10-1:1。
优选地，所述三乙胺溶液的浓度为0.5-10mol/L。
优选地，透析袋的截留分子量为3000-10000。
优选地，所述接枝共聚物中含有乙酸乙烯酯；所述乙酸乙烯酯的接枝度为1-30％；海藻酸钠重均分子量为100-800kDa。
优选地，所述纳米制剂在应用时溶解在浓度0.01-0.1M PBS缓冲液中，溶液pH在5.5-8.0之间。
实施例1
1)室温下，将100mL海藻酸钠溶液(1％(W/V))转移至250mL三颈烧瓶中，置于水浴锅中加热至60-70℃,向体系中加入0.00325mg/mLKPS溶液20mL，反应10分钟。
2)在步骤1)反应体系中加入0.625mL乙酸乙烯酯单体，反应4小时。
3)将步骤2)反应物溶液自然冷却，移入乙醇中沉析，将析出的乙酸乙烯酯接枝海藻酸钠干燥，得到白色棉絮状产物。
4)取10mg步骤3)制备的乙酸乙烯酯接枝海藻酸钠产物溶解于5mL去离子水中，向其中加入1mL抗肿瘤性药物100μg/mL盐酸阿霉素(DOX·HCl)溶液,在磁力搅拌条件下，向混合溶液体系里加入三乙胺2μL，将上述溶液置于透析袋中，去离子水透析24小时，并将袋内截留液冷冻干燥即得到载有DOX的纳米药物载体材料。此条件下得到的材料的载药量和载药效率分别为0.90％和91％。
5)将步骤3)制备的载DOX的纳米载体材料溶解在0.02mol/L的PBS缓冲液中，通过纳米粒度仪测定载阿霉素的纳米粒的粒径在347nm多分散性指数PDI＝0.139(见附图)，并通过TEM表征纳米粒形貌见附图。
实施例2
1)室温下，将100mL海藻酸钠溶液(1％(W/V))转移至250mL三颈烧瓶中，置于水浴锅中加热至60-70℃,向体系中加入0.00325mg/mLKPS溶液20mL，反应10分钟。
2)在步骤1)反应体系中加入0.625mL乙酸乙烯酯单体，反应4小时。
3)将步骤2)反应物溶液自然冷却，移入乙醇中沉析，将析出的乙酸乙烯酯接枝海藻酸钠干燥，得到白色棉絮状产物。
4)取10mg步骤3)制备的乙酸乙烯酯接枝海藻酸钠产物溶解于1mL去离子水中，向其中加入1mL抗肿瘤性药物5000μg/mL盐酸阿霉素(DOX·HCl)溶液,在磁力搅拌条件下，向混合溶液体系里加入三乙胺50μL，将上述溶液置于透析袋中，去离子水透析24小时，并将袋内截留液冷冻干燥即得到载有DOX的纳米药物载体材料。此条件下得到的材料的载药量和载药效率分别为48.2％和37.6％。
5)将步骤3)制备的载DOX的纳米载体材料溶解在0.02mol/L的PBS缓冲液中，通过纳米粒度仪测定载阿霉素的纳米粒的粒径在569nm多分散性指数PDI＝0.326。
实施例3
1)室温下，将100mL海藻酸钠溶液(1％(W/V))转移至250mL三颈烧瓶中，置于水浴锅中加热至60-70℃,向体系中加入0.00325mg/mLKPS溶液20mL，反应10分钟。
2)在步骤1)反应体系中加入0.625mL乙酸乙烯酯单体，反应4小时。
3)将步骤2)反应物溶液自然冷却，移入乙醇中沉析，将析出的乙酸乙烯酯接枝海藻酸钠干燥，得到白色棉絮状产物。
4)取2.5mg步骤3)制备的乙酸乙烯酯接枝海藻酸钠产物溶解于5mL去离子水中，向其中加入1mL抗肿瘤性药物50μg/mL盐酸阿霉素(DOX·HCl)溶液,在磁力搅拌条件下，向混合溶液体系里加入三乙胺2μL，将上述溶液置于透析袋中，去离子水透析24小时，并将袋内截留液冷冻干燥即得到载有DOX的纳米药物载体材料。此条件下得到的材料的载药量和载药效率分别为0.87％和84.3％。
5)将步骤3)制备的载DOX的纳米载体材料溶解在0.02mol/L的PBS缓冲液中，通过纳米粒度仪测定载阿霉素的纳米粒的粒径在320nm多分散性指数PDI＝0.125。

Claims (10)

1.一种药物纳米制剂，其特征在于，包括：
包含药物的接枝共聚物，所述接枝共聚物与药物的质量比为10:1-100:1。
2.根据权利要求1所述的一种药物纳米制剂，其特征在于：所述接枝共聚物为海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物。
3.一种制备药物纳米制剂的方法，其特征在于，包含下列步骤：
S1称取海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物，溶解于去离子水中，在搅拌状态下向其中滴加盐酸阿霉素溶液，并加入三乙胺溶液；
S2将所述步骤S1产物置于透析袋中，用去离子水透析12-48小时，并将袋内截留液冷干即得到载有阿霉素的纳米制剂；所述步骤S2在避光条件下进行。
4.根据权利要求3所述的一种制备药物纳米制剂的方法，其特征在于，所述海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物的浓度为0.5-10mg/mL。
5.根据权利要求3所述的一种制备药物纳米制剂的方法，其特征在于，所述盐酸阿霉素溶液的浓度为50-5000μg/mL。
6.根据权利要求3所述的一种制备药物纳米制剂的方法，其特征在于，所述盐酸阿霉素溶液与海藻酸钠-乙酸乙烯酯接枝共聚物溶液的体积比为1:10-1:1。
7.根据权利要求3所述的一种制备药物纳米制剂的方法，其特征在于，所述三乙胺溶液的浓度为0.5-10mol/L。
8.根据权利要求3-7中任一权利要求所述的一种制备药物纳米制剂的方法，其特征在于，透析袋的截留分子量为3000-10000。
9.根据权利要求2所述的药物纳米制剂，其特征在于：所述接枝共聚物中含有乙酸乙烯酯；
所述乙酸乙烯酯的接枝度为1-30％；
海藻酸钠重均分子量为100-800kDa。
10.根据权利要求1或2所述的药物纳米制剂，其特征在于：所述纳米制剂在应用时溶解在浓度0.01-0.1M PBS缓冲液中，溶液pH在5.5-8.0之间。
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