CN105985359A - 吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐d晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型及其制备方法和用途，其中吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型，包括其XRPD图谱在2θ＝9.96、10.53、12.20、12.82、14.40、15.10、15.98、19.40、19.88、20.30、21.24、22.22、22.92、23.32、24.20、24.94、25.74、26.54、28.36、28.91、29.44、29.84、30.28、31.98、36.00处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型，具有良好的高湿和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。
Description
技术领域
本发明涉及治疗肿瘤的药物，具体涉及吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型及其制备方法和用途。
背景技术
蛋白激酶在信号传导过程中具有非常重要的作用，它能将ATP的γ-磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生物反应。当蛋白酪氨酸激酶在变异、失控条件下表达，或者在不正常情况下表达时，可将正常细胞转变为肿瘤显型。
吡咯并六元杂环化合物或盐是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类似物，可以调节蛋白激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的分裂扩散，它是以细胞表面酪氨酸激酶受体为靶点的抗肿瘤药物。但是，吡咯并六元杂环化合物在水中溶解性较差，不利于吸收，将其制备成溶解度大的盐，可以有效提高生物利用度。
同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性和可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，同时化合物本身由于溶解度限制，降低了其生物利用度，但是制备成盐型后可以通过提高溶解度，提升生物利用度。而目前未发现有专利文献报道如何制备吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的相关晶型，根据现有技术合成的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的固体为无定型。
因此，研发吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的新晶型，以提高吡咯并六元杂环化合物的生物利用度具有非常重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何通过提高吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的生物利用度的问题。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型，包括其XRPD图谱在2θ＝9.96、10.53、12.20、12.82、14.40、15.10、15.98、19.40、19.88、20.30、21.24、22.22、22.92、23.32、24.20、24.94、25.74、26.54、28.36、28.91、29.44、29.84、30.28、31.98、36.00处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
在上述方案中，其XRPD图谱如附图1所示。
本发明还提供了一种制备吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型的方法，包括以下步骤：称取50mg吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料于容器中，加入水与有机溶剂，在温度37℃下悬浮5天，然后过滤、真空干燥得到的粉末即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型。
在上述方案中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、丁酮、仲丁醇、正庚烷、正己烷、环己烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯以及对二甲苯中的任一种，或者上述任意两种或两种以上以任意比例的混合。
本发明还提供了吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型，具有良好的高湿和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。
附图说明
图1为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型的XRPD图谱；
图2为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；
图3为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；
图4为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型光照稳定性测试的XRPD图谱。
具体实施方式
本发明公开了一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型及其制备方法和用途，其中吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型具有良好的高湿和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
如图1所示，本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型，包括其XRPD图谱在2θ＝9.96、10.53、12.20、12.82、14.40、15.10、15.98、19.40、19.88、20.30、21.24、22.22、22.92、23.32、24.20、24.94、25.74、26.54、28.36、28.91、29.44、29.84、30.28、31.98、36.00处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2，其中，在图1中横坐标Two-Theta(deg)为2θ(°)，纵坐标intensity(counts)为强度(计数)，图中的2T代表Two-Theta，即2θ，图左上角的raw代表原始数据。
本发明还提供了一种制备上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型的方法，包括以下步骤：称取50mg吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料于容器中，加入水与有机溶剂，在温度37℃下悬浮5天，然后过滤、真空干燥得到的粉末即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型。
上述方法中所使用的有机溶剂的纯度级别均为分析纯级别，为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、丁酮、仲丁醇、正庚烷、正己烷、环己烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯以及对二甲苯中的任一种，或者上述任意两种或两种以上以任意比例的混合。
本发明提供的上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型，可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型具有较好的高湿稳定性和光照稳定性，且在高温环境下不稳定，具体实验结果如下：
(1)高温稳定性考察。
将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型样品置于60℃烘箱内，分别在5天、10天后取样进行XRPD测试，测试结果如图2所示，通过图1与图2的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型在此环境下不稳定，其中，在图2中横坐标Two-Theta(deg)为2θ(°)，纵坐标intensity(counts)为强度(计数)，图中的0d、5d、10d中的d代表天数。
(2)高湿稳定性。
将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型D晶型吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐样品置于92.5％湿度条件下，分别在5天、10天后取样进行XRPD测试，测试结果如图3所示，通过图1与图3的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型具有良好的高湿稳定性，其中，在图3中横坐标Two-Theta(deg)为2θ(°)，纵坐标intensity(counts)为强度(计数)，图中的0d、5d、10d中的d代表天数。
(3)光照稳定性。
将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型样品置于4500lux光照强度下，分别在5天、10天后取样进行XRPD测试，测试结果如图4所示，通过图1与图4的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型具有良好的光照稳定性，其中，在图4中横坐标Two-Theta(deg)为2θ(°)，纵坐标intensity(counts)为强度(计数)，图中的0d、5d、10d中的d代表天数。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝9.96、10.53、12.20、12.82、14.40、15.10、15.98、19.40、19.88、20.30、21.24、22.22、22.92、23.32、24.20、24.94、25.74、26.54、28.36、28.91、29.44、29.84、30.28、31.98、36.00处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
2.如权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。
3.制备如权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：称取50mg吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料于容器中，加入水与有机溶剂，在温度37℃下悬浮5天，然后过滤、真空干燥得到的粉末即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型。
4.如权利要求3所述的制备吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、丁酮、仲丁醇、正庚烷、正己烷、环己烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯以及对二甲苯中的任一种，或者上述任意两种或两种以上以任意比例的混合。
5.如权利要求1或2所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐D晶型在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
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| WO2017115324A1 (en) * | 2016-01-01 | 2017-07-06 | Lupin Limited | Solid forms of obeticholic acid and processes thereof |
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2015
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