CN105903493A

CN105903493A - 一种蛋壳膜负载催化剂的制备及其在合成二氢嘧啶类化合物中的应用

Info

Publication number: CN105903493A
Application number: CN201610258526.9A
Authority: CN
Inventors: 吴尚; 乌兰; 杨全录; 魏亚军; 于京; 李佳; 李振华; 李颖洁; 李培东; 李雪梅
Original assignee: Northwest Minzu University
Current assignee: Northwest Minzu University
Priority date: 2016-04-25
Filing date: 2016-04-25
Publication date: 2016-08-31
Anticipated expiration: 2036-04-25
Also published as: CN105903493B

Abstract

本发明提供了一种蛋壳膜负载催化剂的制备及其在合成二氢嘧啶类化合物中的应用。本发明将新鲜的蛋壳膜仔细去皮后用去离水清洗干净，晾干，切成小块，然后浸泡于贵金属盐的水溶液中2~3h，蛋壳膜变为相应的贵金属颜色，浑浊的溶液逐渐变为无色透明溶液，过滤、洗涤、干燥，得到蛋壳膜负载贵金属催化剂，该催化剂在嘧啶类化合物的合成中表现出较高的催化活性和稳定性，反应条件温和，有较好的循环利用性，催化剂不需活化处理即可循环使用；对产物有较高的选择性，产率较高，底物的适用范围较广。

Description

一种蛋壳膜负载催化剂的制备及其在合成二氢嘧啶类化合物中的应用

技术领域

本发明涉及一种负载贵金属催化剂的制备，尤其涉及一种以蛋壳膜为载体负载贵金属催化剂的制备，本发明同时还涉及该催化剂在合成二氢嘧啶类化合物中的应用。

背景技术

在过去几十年里，贵金属催化的均相有机合成反应由于改变了传统的有机合成方法，缩短了合成路径，为化学工业带来了革命性进步。但是均相催化体系也存在一些制约其发展的问题，如：(1)一些贵金属的价格过于昂贵；(2)催化剂不易回收、不能重复使用；(3)产物分离困难；(4)产物中残留的痕量贵金属污染产物和环境等。在环境问题倍受关注的今天，随着药物合成化学、精细有机合成化学及组合化学等对洁净化合成的严格要求，采用某种技术和方法减少那些对人类健康、生态环境有害的原料、溶剂和试剂的使用，开发可循环使用的非均相绿色催化体系已成为化学家解决上述问题的主要策略之一。

近几年来，许多天然高分子，如蛋白质、甲壳素、纤维素、壳聚糖、环糊精等做为非均相催化剂的载体被研究者们所关注。这主要是因为这些天然的高分子在生物体内经过长期的自然选择，具有二级、三级结构并带有多种官能团，且易于功能化。这种特殊的空间效应和较强的配位络合能力，可使它们成为一类优良的高分子载体。由于天然高分子独特的空间结构和协同效应，与不同金属络合，有可能合成反应条件更温和、催化活性更高、选择性和稳定性更好的类似于酶的天然高分子催化剂。

鸡蛋打破后，帖附在蛋壳上的黏性物质被称为蛋壳膜 (Eggshell Membrane,ESM)，虽然总被扔掉，其实却价值巨大。根据2014年9月《生物材料学报》(ActaBiomaterialia) 刊发的研究论文，蛋壳膜在工业和医药上有多种用途。蛋壳是一种长期被忽视和浪费的资源，中国每年产生的蛋壳量很大。鸡蛋壳膜中含有丰富的蛋白质、脂质、糖分及氨基酸等物质，其中蛋白质以角蛋白和胶原蛋白为主，蛋膜中预估约有30%的角蛋白。蛋壳膜在扫描电子显微镜下可见超过62种蛋白质构成的薄膜网状结构，其网孔直径平均为4μm，厚度大部分在60~70μm之间 (图1)。据研究，这些蛋白质可用于从溶液中沉淀黄金，精细制造铝纳米线生产半导体组件，以及从污水中吸收染料或重金属等。因此，蛋壳膜具有作为负载型催化剂的天然优势。

嘧啶类化合物是指分子结构中含有两个氮原子的六元杂环化合物，与哒嗪、吡嗪互为同分异构体。由于分子结构中存在共轭双键而具有特别的紫外光谱。易溶于水，其碱性比吡啶弱，很难发生亲电取代反应，只有在5-位可以发生溴化反应，不能发生硝化与磺化反应，但较易发生亲核取代，嘧啶的衍生物广泛存在于自然界，如磺胺嘧啶、巴比妥、维生素B1等。在核酸中，有3种重要的嘧啶类碱基，它们是尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶，在DNA中主要含胞嘧啶和胸腺嘧啶，在RNA中主要含胞嘧啶和尿嘧啶，在一些核酸中还含有少量嘧啶类修饰碱基。许多药物 (例如磺胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶、6-巯基嘌呤) 中均含有嘧啶环。嘧啶类广泛用作医药原料，例如维生素B、磺胺嘧啶、磺胺异二甲嘧啶、磺胺间二甲氧嘧啶。

早期，对于嘧啶及其衍生物的合成，研究的较多的主要是芳基衍生物的硼化合物与嘧啶及其衍生物的 Suzuki 的偶联反应，多数的偶联反应用的是硼酸或硼酸酯作为亲核试剂。然而大多数嘧啶类化合物的合成都是在贵金属的均相体系中进行的，反应后产物难以分离且催化剂无法实现重复利用，对环境有较大威胁。为了解决这一问题，近年来开发绿色、经济、高效的负载型催化体系是解决上述问题的主要策略之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种蛋壳膜负载贵金属催化剂的制备方法；

本发明得另一目的是提供该蛋壳膜负载贵金属催化剂在合成嘧啶类化合物中的应用。

一、蛋壳膜负载贵金属催化剂的制备

本发明蛋壳膜负载贵金属催化剂的制备，是将新鲜的蛋壳膜仔细去皮后用去离子的清洗干净，晾干，切成小块，然后浸泡于贵金属盐的水溶液中2~3h；贵金属溶液逐渐变为无色透明溶液，过滤、洗涤、干燥，得到蛋壳膜负载贵金属催化剂。

所述贵金属盐为AuCl₃，RuCl₃，PdCl₂，Pd(OAc)₂或Pd(acac)₂；贵金属盐水溶液的浓度为3~5g/L；蛋壳膜与贵金属盐的质量比为1:0.1~1:0.2。所制备的催化剂中金属含量为0.15~0.20 mmol/g。

二、蛋壳膜负载催化剂的结构表征

下面以蛋壳膜负载 PdCl₂ 为模板，对本发明制备的蛋壳膜负载催化剂的结构进行表征。

1、SEM图分析

图1为蛋壳膜及蛋壳膜负载 Pd 的SEM图。其中 (a) 蛋壳膜的 SEM 照片；(b) 高倍下蛋壳膜的 SEM 照片；(c) 蛋壳膜负载 Pd 的 SEM图，(d) 高倍下蛋壳膜负载 Pd 的 SEM照片。由图1可以看出，蛋壳膜是由蛋白质构成的薄膜网状结构，其网孔直径平均为 4 μm，厚度大部分在 60~70 μm 之间。在高倍下可以看出其表面比较光滑。当蛋壳膜负载金属 Pd后，其表面有明显的金属颗粒，且分布较为均匀。从图 1 (d) 可以看出，即使在较高倍数下，所合成的蛋壳膜负载 Pd 催化剂的表面也没有明显 Pd 颗粒的堆积，Pd 均匀分布在蛋壳膜的表面。

2、XPS 图谱分析

为了确定 PdCl₂ 成功地负载在蛋壳膜表面，我们又对 PdCl₂、蛋壳膜和蛋壳膜-PdCl₂催化剂进行了 XPS 表征。

图 2 (a) 蛋壳膜负载 Pd 催化剂和 (b) PdCl₂.的 XPS 谱图。从图 2 可以看到Pd 的 3d 轨道谱图上存在一对 Pd_3d 化学位移，由 Pd_3d 键能可知，蛋壳膜-PdCl₂ 与PdCl₂ 中 Pd 均为 Pd^II。PdCl₂ 中 Pd_3d键能分别为 343.62 eV (Pd_{3d 3/2}) 和 338.36 eV(Pd_{3d 5/2})，而蛋壳膜-PdCl₂ 催化剂中的 Pd_{3d 3/2} 和 Pd_{3d 5/2} 键能均降低了 0.56 eV，Pd_3d键能的降低意味着电子云密度的升高。

图 3为蛋壳膜(a)和蛋壳膜负载 Pd 催化剂(b)的 N_1s XPS 谱图。由图3可以看出，蛋壳膜中的 N 原子分别以 –NH₂ 和 –NH–CO– 的形式存在，和载体相比较，催化剂中 –NH₂和 –NH–CO– 的 N_1s 键能分别降低了 0.51 eV 和 0.33 eV。

图 4 (a) 蛋壳膜和 (b) 蛋壳膜负载 Pd 催化剂的 S_2p XPS 谱图。此外，由图 4可知，蛋壳膜中的 S 以三种形式存在： –SO₃H, –SH 和 –S–S–。–SO_x– 的 S_2p 键能在负载前后分别相差了 0.51 eV 和 0.22 eV, –S–S– 的键能降低了 0.73 eV，且 –SH 的键能相差 0.45 eV。而对于 O_1s 的键能，负载前后变化仅为 0.11 eV。所得结果进一步表明了蛋壳膜中的 N 原子 ( –NH₂ 和 –NH–CO– ) 和 S 原子 ( –SO_x–, –SH 和 –S–S– ) 与 Pd 原子发生了配位或成键，最终形成了蛋壳膜-PdCl₂ 催化剂。

三、嘧啶类化合物的制备

以嘧啶双硫醚与芳基硼酸为底物，二甲苯为溶剂，蛋壳膜负载贵金属为催化剂，K₃PO₄为碱，噻吩-2-甲酸亚铜 (CuTC) 为脱硫剂，双(2-二苯基膦)苯醚 (DPE-Phos) 为配体，在氮气保护下，于90~120℃ 下反应 12~24h；反应结束后冷却，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏得到粗产品，柱层析分离，得到目标产物——嘧啶类化合物。

其中嘧啶双硫醚的结构式如下：

R₁= H，p-Me，p-OMe，p-F，p-Cl。

芳基硼酸的结构式如下：

R₂= H，p-Me，m-Me，o-Me，p-OMe，p-F，p-Cl。

底物嘧啶双硫醚与芳基硼酸的摩尔比为1:4；双(2-二苯基膦)苯醚 (DPE-Phos)用量为底物嘧啶双硫醚摩尔量的 0.03~0.06倍；K₃PO₄的用量为底物嘧啶双硫醚摩尔量的2~3倍；噻吩-2-甲酸亚铜盐 (CuTC) 用量为底物嘧啶双硫醚摩尔量的2~3倍；蛋壳膜负载型催化剂的用量为：催化剂中含贵金属的量为嘧啶双硫醚摩尔量的 0.3~0.8%。

本发明相对现有技术具有以下优点：

1、以无毒、易得的废弃物蛋壳膜为载体制备了一种新型的负载型催化剂，催化剂制备简单，符合绿色化学的理念；

2、新型的蛋壳膜负载型催化剂在反应体系中表现出较高的催化活性和稳定性，反应条件温和，有较好的循环利用性，催化剂不需活化处理即可循环使用；

3、新型的蛋壳膜负载型催化剂在嘧啶类化合物的C-C偶联反应中对产物有较高的选择性，产率较高；底物的适用范围较广。

附图说明

图1为蛋壳膜和蛋壳膜负载贵金属 Pd 的SEM图。

图2蛋壳膜负载 Pd 催化剂和PdCl₂.的 XPS 谱图。

图3蛋壳膜和蛋壳膜负载 Pd 催化剂的 N_1s XPS 谱图。

图4蛋壳膜和蛋壳膜负载 Pd 催化剂的 S_2p XPS 谱图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明蛋壳膜负载贵金属催化剂的制备作进一步说明，并以典型的二氢嘧啶类化合物为例，说明本发声明制备的蛋壳膜负载贵金属催化剂在合成二氢嘧啶类化合物的应用效果。

实施例1、蛋壳膜负载贵金属催化剂的制备

将新鲜的蛋壳膜仔细去皮后用去离子的反复清洗，然后在室温下晾干，切成 4mm²的小块，将干燥的样品储存在玻璃瓶中备用。

室温下，将 0.2~0.3 g PdCl₂ 分散于 30~50 mL 去离子水中得到PdCl₂ 溶液；取0.8~1.0 g 切成小块的蛋壳膜，浸泡在 PdCl₂溶液中2-3 h 后，蛋壳膜变为黄色，浑浊的棕黄色溶液变成淡黄至无色透明溶液；过滤、洗涤、干燥，得到蛋壳膜负载- PdCl₂ 的催化剂。

实施例2、嘧啶类化合物的制备

（1）嘧啶硫酮的制备：将乙酰乙酸乙酯 (13.0 g, 100 mmol)、苯甲醛 (10.6 g, 100mmol)、硫脲 (9.1 g, 120 mmol) 加入 250 mL 圆底烧瓶，之后再加入 80 mL 无水乙醇；搅拌下滴入 0.5 mL 浓硫酸，升温至 80℃，回流 8 小时，析出白色沉淀；冷却后倾入水中，抽滤，并以热水洗涤滤饼，收集滤饼，以乙醇重结晶，得到嘧啶硫酮。反应式如下：

（2）嘧啶双硫醚的制备

将上述嘧啶硫酮 (0.5 mol)，DDQ （二氯二氰基苯醌）(0.5 mol)，NaH (0.5 mol) 加入50 mL 反应瓶中，加入15 mL 1,4-二氧六环，室温下搅拌反应 8 小时后，TLC 检测，反应完全后加15 mL 饱和的氯化铵溶液淬灭，再用乙酸乙酯 (3 × 10 mL) 萃取，有机相经无水硫酸镁干燥得粗产品，再用柱层析纯化，得嘧啶双硫醚产物。反应式如下：

（3）嘧啶类化合物的合成

首先将密封管 (5mL) 内空气排净后，用氩气置换三次，将氩气充满密封管。将上述制备的嘧啶双硫醚 (0.25 mmol)，芳基硼酸(1 mmol)，DPE-Phos (6 mol%)，蛋壳膜-PdCl₂ 催化剂 (10~20mg，Pd 1.02 wt%)，K₃PO₄ (0.5~0.75 mmol) 和 CuTC (0.5~0.75 mmol) 加入Schlenk 管 (15 mL) 中，并用氮气置换三次，最后将氮气充满密封管。将二甲苯 (3 mL)在氮气氛下注入 Schlenk 管中，120 ℃下反应 24 h。TLC 检测反应结束后，冷却混合液，加入 2 mL 饱和氯化铵溶液以淬灭反应，乙酸乙酯萃取 (3× 10 mL)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过滤后，减压蒸馏得到粗产品，以柱层析分离（石油醚 : 乙酸乙酯=90 : 1（v/v），得到白色液体，即为目标产物——嘧啶类化合物，其产率为86%。反应式如下：

化合物的化学名称为：4-甲基-2,6-二苯基嘧啶-5-甲酸乙酯，其数据表征如下：

核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.62- 8.59 (dd, J = 2.8 Hz, 6.4 Hz,2H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 6H), 4.28-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H),2.75 (s, 3H), 1.14-1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ=168.5, 165.4, 163.7, 163.7, 138.2, 137.1, 131.1, 130.0, 128.7, 128.6, 128.5,128.5, 123.4, 61.8, 22.9, 13.7 ppm。

产物颜色和熔点：白色固体，其熔点为：66~67℃。

质谱数据:HRMS: calcd for C₂₀H₁₈N₂O₂ [M+H]⁺ 319.1441; found 319.1443。

由上述数据分析所得产物结构与目标产物的结构相一致。

上述实验中所使用试剂及样品均采购于中国医药上海化学试剂公司、阿拉丁试剂公司和百灵威科技有限公司。所使用的溶剂如需无水处理，其方法依照处理溶剂的标准方法进行。所购买液体试剂通过减压蒸馏做纯化处理。如非特别注明，其他试剂未作进一步纯化或处理。

柱层析使用200-300目硅胶。薄层色谱 (TLC) 使用 GF254 硅胶铺板。

熔点测定使用北京泰克公司的 XT-4 型显微熔点测定仪。

核磁共振仪：MERCURY (400 MHz for ¹H NMR, 100 MHz for ¹³C NMRspectrometers), TMS 做内标。

高分辨质谱 (HRMS) (ESI)：Bruker Daltonics APEX II 47e Orbitrap Elite质谱仪。

Claims

1.一种蛋壳膜负载贵金属催化剂的制备方法，是将新鲜的蛋壳膜仔细去皮后用去离子水清洗干净，晾干，切成小块，然后浸泡于贵金属盐的水溶液中2~3h，贵金属溶液逐渐变为无色透明溶液，过滤、洗涤、干燥，得到蛋壳膜负载贵金属催化剂。

2.如权利要求1所述蛋壳膜负载贵金属催化剂的制备方法，其特征在于：所述贵金属盐为AuCl₃，RuCl₃，PdCl₂，Pd(OAc)₂或Pd(acac)₂。

3.如权利要求1所述蛋壳膜负载贵金属催化剂的制备方法，其特征在于：所述贵金属盐水溶液的浓度为3~5g/L；贵金属盐与蛋壳膜的质量与比为0.1:1~ 0.2:1。

4.如权利要求1所述方法制备的蛋壳膜负载贵金属催化剂，其特征在于：催化剂中，贵金属的含量为 0.15~0.20 mmol/g。

5.如权利要求4所述蛋壳膜负载贵金属催化剂在合成二氢嘧啶类化合物中的应用，其特征在于：以嘧啶双硫醚与芳基硼酸为底物，二甲苯为溶剂，以噻吩-2-甲酸亚铜盐为脱硫剂，蛋壳膜负载贵金属为催化剂，1,4-二氧六环为溶剂，双(2-二苯基膦)苯醚为配体，K₃PO₄为碱，在氮气保护下，于90~120℃ 下反应 12~24h；反应结束后冷却，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏得到粗产品，柱层析分离，得到目标产物——嘧啶类化合物。

6.如权利要求5所述蛋壳膜负载贵金属催化剂在合成二氢嘧啶类化合物中的应用，其特征在于：所述嘧啶双硫醚的结构式如下：

R₁= H，p-Me，p-OMe，p-F，p-Cl；

芳基硼酸的结构式如下：

R₂= H，p-Me，m-Me，o-Me，p-OMe，p-F，p-Cl；

嘧啶双硫醚与芳基硼酸的摩尔比为1:4。

7.如权利要求5所述蛋壳膜负载贵金属催化剂在合成二氢嘧啶类化合物中的应用，其特征在于：配体双(2-二苯基膦)苯醚的用量为底物嘧啶双硫醚摩尔量的0.03~0.06倍。

8.如权利要求5所述蛋壳膜负载贵金属催化剂在合成二氢嘧啶类化合物中的应用，其特征在于：K₃PO₄的用量为底物嘧啶双硫醚摩尔量的2~3倍。

9.如权利要求5所述蛋壳膜负载贵金属催化剂在合成二氢嘧啶类化合物中的应用，其特征在于：蛋壳膜负载贵金属催化剂的用量为：催化剂中贵金属的量为嘧啶双硫醚摩尔量的 0.3~0.8%。

10.如权利要求5所述方法制备的蛋壳膜负载贵金属催化剂在合成二氢嘧啶类化合物中的应用，其特征在于：脱硫剂噻吩-2-甲酸亚铜盐的用量为底物嘧啶双硫醚摩尔量的2~3倍。