CN105899256A - 用于生物系统的电刺激的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

用于治疗胃食管反流病(GERD)的系统和方法包括偶联到脉冲发生器的至少一个电刺激电极。通过将刺激装置植入患者的食管下端括约肌，胃底，或其它附近的胃肠结构内或附近并根据某些预先限定的方案向所述患者的食管下端括约肌和/或胃底应用电刺激，治疗患有GERD的个体。通过公开的系统提供的电刺激导致LES的高压区的长度的增加和/或胃底的容受性舒张反应的调控以降低胃压，分别创建对胃内容物的反流的较长屏障或增加功能性食管下端压力，从而治疗GERD。

Description

用于生物系统的电刺激的系统和方法
交叉引用
本申请依赖于标题为“Systems and Methods for Increasing the Length ofthe Lower Esophageal Sphincter High Pressure Zone”并于2013年11月20日提交的美国临时专利申请号61/906,812和标题为“Systems and Methods for Modulating theReceptive Relaxation of the Fundus”并于2013年11月20日提交的美国临时专利申请号61/906,815实现优先权。
本申请也是标题为“Device and Implantation System for ElectricalStimulation of Biological Systems”并于2014年9月29日提交的美国专利申请号14/500,856的部分继续申请，所述美国专利申请号14/500,856为相同标题并于2014年3月7日提交的美国专利申请号14/201,766(“766”申请)的继续申请，所述美国专利申请号14/201,766为相同标题并于2014年2月7日提交的美国专利申请号14/175,927的部分继续申请，所述美国专利申请号14/175,927为标题为“Methods and Systems for Treating theGastrointestinal Tract”并于2012年10月26日提交的美国专利申请号13/661,483的部分继续申请，所述美国专利申请号13/661,483为标题为“Method and Apparatus forTreatment of the Gastrointestinal Tract”并于2010年5月6日提交的美国专利申请号12/775,436的继续，所述美国专利申请号12/775,436为相同标题并于2006年10月9日提交，现在于2010年6月15日作为美国专利号7,738,961公告的美国专利申请号11/539,645的继续。
所述“766”申请也是标题为“Device and Implantation System for ElectricalStimulation of Biological Systems”，2001年3月4日提交且现在作为美国专利号8,712,529公告的美国专利申请号13/041,063的部分继续申请，所述美国专利申请号13/041,063依赖于相同标题并于2011年2月21日提交的美国临时专利申请号61/444,489；标题为“Methods and Systems for Improving the Operation of An Active ImplantableMedical Device”并于2010年12月14日提交的61/422,967；标题为“Method and Systemfor Implanting a Medical Device Into A Human Body and ElectricallyStimulating Human Tissue”，2010年11月16日提交的61/414,378；标题为“Device andImplantation System for Electrical Stimulation of Biological Tissues”并于2010年9月17日提交的61/384,105；相同标题并于2010年8月5日提交的61/371,146；相同标题并于2010年4月28日提交的61/328,702；相同标题并于2010年3月30日提交的61/318,843；相同标题并于2010年3月5日提交的61/310,755实现优先权。
所述“766”申请也是标题为“Device and Implantation System for ElectricalStimulation of Biological Systems”，2011年3月4日提交且现在作为美国专利号8,712,530公告的美国专利申请号13/041,114的部分继续申请。
所述“766”申请也是标题为“Device and Implantation System for ElectricalStimulation of Biological Systems”，2013年7月2日提交且现在作为美国专利号8,798,753公告的美国专利申请号13/934,040的部分继续申请，所述美国专利申请号13/934,040为相同标题，2009年1月25日提交且现在作为美国专利号8,543,210公告的美国专利申请号12/359,317的继续申请，所述美国专利申请号12/359,317依赖于标题为“Device forElectrical Stimulation of Biological Systems”并于2008年1月25提交的美国临时专利申请号61/023,535实现优先权。
所述“766”申请还涉及标题为“Device and Implantation System forElectrical Stimulation of Biological Systems”，2011年3月4日提交，且现在作为美国专利号8,447,403公告的美国专利申请号13/041,098。
所述“766”说明书还涉及标题为“Device and Implantation System forElectrical Stimulation of Biological Systems”，2011年3月4日提交，且现在作为美国专利号8,447,404公告的美国专利申请号13/041,116。
以上每个申请在此通过提述以其整体并入本文。
发明领域
本申请一般地涉及解剖学结构的电刺激以治疗生物状况。更具体地，本说明书涉及食管和/或胃的电刺激以增加食管下端括约肌(LES)高压区的长度和/或增加胃底的容受性舒张反应以治疗胃食管反流病(GERD)。
发明背景
对神经和周围组织的电刺激用于治疗多种状况。例如，电刺激可以用于创伤性损伤后恢复肢体或器官的部分功能。电刺激也可以用于减轻疼痛。特别地，电刺激可以用于治疗与胃肠道(GI)系统相关的病症，如肥胖和胃食管反流病(GERD)。
胃食管反流病(GERD)是一种常见的健康问题，并且在初级和二级护理背景两者中处理是昂贵的。该状况源自食管粘膜暴露于胃酸和胆汁，因为胃-十二指肠内容物从胃部倒流到食管中。酸和胆汁损害食管粘膜，导致胃灼热，溃疡，出血，疤痕形成，以及长期并发症，如巴雷特食管(Barrett's esophagus)(癌前食管衬里)和食管腺癌。患有GERD的患者可能仅在白天经历症状，称为日间GERD，并可能在夜间不经历任何GERD症状，称为夜间GERD。日间或白天或直立GERD已经与tLESR相关，且可以在患者具有胃灼热，反流或两者的症状的情况下诊断。
GERD的严重性从餐后到直立，到仰卧，到双位置反流(bipositional reflux)进行性增加。如由减少的LES压力和长度反映的结构缺陷在餐后和直立反流中也明显不太常见的。与中和反流酸的唾液产生改进相关的改进的食管感觉和通过重力帮助的返流物的清除增加导致较少的食管损伤。
提倡生活方式建议和抗酸治疗作为疾病的第一线治疗。然而，由于大多数患有中等到严重GERD病例的患者对这些一线措施不充分反应且需要进一步的治疗，采用其它的替代物，包括药理学，内窥镜和手术处理。
最普遍采用的药理学处理是H2受体拮抗剂(H2RAS)或质子泵抑制物(PPI)的日常使用以进行酸抑制。由于一旦药物治疗中断，胃食管反流病通常复发，因此患有该疾病的大多数患者需要长期的药物治疗。然而，PPI或H2RA的日常使用在GERD症状的减轻中或作为维持疗法不是普遍有效的。另外，不是所有的患者对于在其余生必须服用每天或间歇药物的概念感到舒服，且许多人对用于管理他们的返流病的非药理学选项感兴趣。
已经尝试了几种用于GERD治疗的内窥镜方案。这些方案可以分为三种方法：内窥镜缝合，其中将缝针(stitch)插入胃贲门中以形成褶皱和加强食管下端括约肌；将能量以内窥镜应用到食管下端；和将填充剂(bulking agent)注射到远端食管的肌肉层。然而，除技术要求及涉及长的过程时间外，这些方案并非没有其风险。作为结果，这些方案已经在很大程度上停止。
开放手术或腹腔镜下胃底折叠术(laparoscopic fundoplication)也用于纠正该疾病的原因。然而，手术方案与显著的发病率和小的但不是无意义的死亡率相关。此外，对通过手术治疗的患者的长期随访提示了许多患者持续需要酸抑制性药物。也没有令人信服的证据表明胃底折叠术降低长期的食管腺癌的风险。
电刺激是一种目的在于治疗GERD的方法学。电刺激采用可植入的，起搏器样的装置以递送低水平电刺激到食管和/或胃的部分。例如，在分配给本发明的申请人的美国专利号6,901,295中，“提供了用于食管下端括约肌(LES)的电刺激的方法和仪器。以下述排列将电极组放置在食管中，所述排列通过对周围组织和神经的电刺激诱导LES的收缩。通过脉冲发生器应用电刺激，持续不同持续时间和不同频率的时段，使得产生所需的收缩。为了获得所需的治疗效果，治疗可以是短期的或可以持续患者的终生。刺激电极组可以单独使用或与感测食管蠕动的电极一起使用。电极组可以以内窥镜，手术或放射学方式放置”。参考的发明依赖于感测食管中的某些生理变化，如食管pH的变化，以检测酸反流。一旦识别到食管pH的变化，该系统生成电刺激，以瞬间关闭LES并中止酸反流事件。美国专利号6.901,295在此通过提述以其整体并入本文。
虽然目前的电刺激系统治疗GERD是有效的，但它们没有解决该疾病的原因中涉及的所有解剖学因素。具体地，患有GERD的患者通常展现出缩短的LES高压区。LES高压区是LES的区段，其中压力比食管的紧接近端和远端部分中的压力高。此区域中的较高压力有助于阻止胃内容物反流。缩短的区域呈现对反流胃酸的阻力较小。延长LES高压区将创建反流胃内容物的较长的屏障。因此，需要的是作用为增加LES高压区的长度，从而减少GERD的频率和严重性的电刺激系统。
发明简述
本说明书公开了一种用于增加患者的食管下端括约肌(LES)的高压区的长度的系统，所述系统包括：在所述LES附近安放的至少一个电刺激电极；与所述至少一个电极偶联的波形发生器；和控制器，其配置为电刺激所述LES附近的区域以增加所述高压区的长度到阈值水平以上，所述阈值水平降低所述患者中胃食管反流症状的发生频率或强度的至少一种。
在一个实施方案中，所述至少一个电极在所述LES内安放。在另一个实施方案中，所述至少一个电极在所述患者的胃贲门内安放。在另一个实施方案中，所述至少一个电极在所述LES的3cm内的区域中安放。
在一个实施方案中，所述系统包括至少两个电极，其中至少一个第一电极在所述LES内安放，并且所述至少一个第二电极在所述患者的胃贲门内安放。在另一个实施方案中，所述系统包括至少两个电极，其中至少一个第一电极在所述LES内安放，并且至少一个第二电极在所述LES的3cm内的区域中安放。在另一个实施方案中，所述系统包括至少两个电极，其中至少一个第一电极在所述患者的胃贲门内安放，并且至少一个第二电极在所述LES的3cm内的区域中安放。
在一个实施方案中，所述系统包括至少三个电极，其中至少一个第一电极在所述LES内安放，至少一个第二电极在所述患者的胃贲门内安放，且至少一个第三电极在所述LES的3cm内的区域中安放。
在一个实施方案中，所述高压区具有基线长度，其定义为刺激前的高压区长度，并且所述阈值水平限定所述高压区的长度，其比所述基线长度大至少10％。
在多个实施方案中，所述控制器引起所述波形发生器生成通过多个参数确定的脉冲流，所述参数包括：具有范围为30μsec至5msec的脉冲宽度；具有范围为2至15mAmp的脉冲幅度；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的开启期；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的关闭期；范围从1至100％的工作循环(duty cycle)；和脉冲频率。在多个实施方案中，所述脉冲频率具有从1-100Hz或1-59cpm的范围。
本说明书还公开了一种用于增加患者的食管下端括约肌(LES)的高压区的长度的系统，所述系统包括：在所述LES附近安放的至少一个电刺激电极；与所述至少一个电极偶联的波形发生器；和控制器，其配置为电刺激所述LES附近的区域以增加所述高压区的长度到阈值水平以上，所述阈值水平降低所述患者中胃食管反流症状的发生频率或强度的至少一中；其中所述高压区内的平均压力为大于5mm Hg且其中所述高压区在刺激前具有基线长度且所述阈值水平限定所述高压区的长度，其比所述基线长度大至少10％。
在一个实施方案中，所述至少一个电极在所述LES内安放。在另一个实施方案中，所述至少一个电极在所述患者的胃贲门内或所述LES的3cm内安放。
在一个实施方案中，所述系统进一步包括至少一个传感器，用于感测所述患者的至少一个生理参数。
在一个实施方案中，所述至少一个传感器配置为测量以下任一项或组合：LES高压区长度，LES压力，食管pH，倾斜计数据，温度，或加速度计数据。
在一个实施方案中，所述控制器配置为基于通过所述至少一个传感器感测的数据，电刺激接近所述LES的所述区域。
在多个实施方案中，所述控制器引起所述波形发生器生成通过多个参数限定的脉冲流，所述参数包括：具有范围为30μsec至5msec的脉冲宽度；具有范围为2至15mAmp的脉冲幅度；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的开启期；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的关闭期；范围从1至100％的工作循环；和脉冲频率。在多个实施方案中，所述脉冲频率具有从1-100Hz或1-59cpm的范围。
本说明书还公开了一种用于增加患者的食管下端括约肌(LES)的高压区的长度的方法，所述方法包括以下步骤：提供电刺激系统，所述系统包括：至少一个电刺激电极；与所述至少一个电极偶联的波形发生器；和控制器，其配置为操作所述波形发生器以传输电流到所述至少一个电极；将所述至少一个电极植入所述LES的3cm之内或所述患者的胃贲门内；和操作所述控制器以引起所述至少一个电极电刺激所述LES附近的区域以增加所述高压区的长度到阈值水平以上，所述阈值水平降低所述患者中胃食管反流症状的发生频率或强度的至少一种。
在一个实施方案中，参考上文描述的方法，所述至少一个电极在所述LES内安放。
在一个实施方案中，参考上文描述的方法，所述高压区内的平均压力大于5mm Hg。
在一个实施方案中，参考上文描述的方法，所述高压区在刺激前具有基线长度，并且所述阈值水平限定所述高压区的长度，其比所述基线长度大至少10％。
在一个实施方案中，参考上文描述的方法，所述电刺激系统进一步包括至少一个传感器，且所述方法进一步包括以下步骤：通过所述至少一个传感器感测所述患者的至少一个生理参数；并基于所述至少一个感测的生理参数，修改所述控制器的操作以使所述至少一个电极电刺激接近所述LES的区域。
在多个实施方案中，参考上文描述的方法，所述控制器引起所述波形发生器生成通过多个参数限定的脉冲流，所述参数包括：具有范围为30μsec至5msec的脉冲宽度；具有范围为2至15mAmp的脉冲幅度；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的开启期；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的关闭期；范围从1至100％的工作循环；和脉冲频率。在多个实施方案中，所述脉冲频率具有从1-100Hz或1-59cpm的范围。
本说明书还公开了一种用于调整胃底的肌肉张力和降低患者的胃压的系统。存在有效的或功能性的LES压力，其是实际LES压力和胃压之间的梯度。目前的电刺激系统通过引起实际LES压力的增加和因此功能性LES压力的增加来治疗GERD。然而，功能性LES压力也可以通过降低胃压来增加。响应食物的摄入，正常的人类胃包括底部或上部中的容受性舒张反应。当人进食时，胃在神经的控制下以维持恒定的压力。在食物积累期间，胃的肌肉舒张，使得胃能够扩张，并且压力可以维持恒定。因此，可以认为在该舒张反应期间的胃底的壁中发生的机械变化是控制餐后反流的参数。因此，需要的是电刺激系统以治疗GERD，其通过在底部中和/或接近底部提供刺激来发挥功能，从而提高正常的容受性舒张反应并降低胃压。降低的胃压导致升高的功能性LES压力并降低反流事件的可能性。
因而，本申请公开了一种用于调整胃底的肌肉张力和降低患者的胃压的系统，其包括在所述胃底附近安放的至少一个电刺激电极；与所述至少一个电极偶联的波形发生器；和控制器，其配置为电刺激所述胃底附近的区域以降低所述胃压到阈值水平以下，所述阈值水平降低所述患者中胃食管反流症状的发生频率或强度的至少一种。
在一个实施方案中，所述至少一个电极在所述胃底内安放。在另一个实施方案中，所述至少一个电极在所述患者的食管下端括约肌(LES)中安放。在另一个实施方案中，所述至少一个电极在所述患者的食管下端括约肌(LES)的3cm内的区域中安放。
在一个实施方案中，所述系统包括至少两个电极，其中至少一个第一电极在所述胃底内安放且至少一个第二电极在所述患者的食管下端括约肌(LES)内安放。在另一个实施方案中，所述系统包括至少两个电极，其中至少一个第一电极在所述胃底中安放且至少一个第二电极在所述患者的食管下端括约肌(LES)的3cm内的区域中安放。在另一个实施方案中，所述系统包括至少两个电极，其中至少一个第一电极在所述患者的食管下端括约肌(LES)内安放且至少一个第二电极在所述LES的3cm内的区域中安放。
在一个实施方案中，所述系统包括至少三个电极，其中至少一个第一电极在所述胃底内安放，至少一个第二电极在所述患者的食管下端括约肌(LES)内安放，并且至少一个第三电极在所述LES的3cm内的区域中安放。
在一个实施方案中，胃压等于刺激前的基线压力，并且所述阈值水平限定比所述基线压力小至少10％的胃压。
在多个实施方案中，所述控制器引起所述波形发生器生成通过多个参数限定的脉冲流，所述参数包括：具有范围为30μsec至5msec的脉冲宽度；具有范围为2至15mAmp的脉冲幅度；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的开启期；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的关闭期；范围从1至100％的工作循环；和脉冲频率。在多个实施方案中，所述脉冲频率具有从1-100Hz或1-59cpm的范围。
本说明书还公开了一种用于调整胃底的肌肉张力和降低患者的胃压的系统，所述系统包括：在所述胃底附近安放的至少一个电刺激电极；与所述至少一个电极偶联的波形发生器；控制器，其配置为电刺激所述胃底附近的区域以降低所述胃压到阈值水平以下，所述阈值水平降低所述患者中胃食管反流症状的发生频率或强度的至少一种；其中所述胃压包括刺激前的基线压力，其等于约10mm Hg，并且所述阈值水平限定比所述基线压力小至少10％的胃压。
在一个实施方案中，所述至少一个电极在所述基底中安放。在另一个实施方案中，所述至少一个电极在所述患者的食管下端括约肌(LES)中或所述LES的3cm之内安放。
在一个实施方案中，所述系统进一步包括至少一个传感器，用于感测所述患者的至少一个生理参数。
在一个实施方案中，所述至少一个传感器配置为测量以下任一项或组合：胃压，LES压力，食管pH，倾斜计数据，温度，或加速度计数据。
在一个实施方案中，所述控制器配置为基于所述至少一个传感器感测的数据，电刺激所述胃底附近的所述区域。
在多个实施方案中，所述控制器引起所述波形发生器生成通过多个参数限定的脉冲流，所述参数包括：具有范围为30μsec至5msec的脉冲宽度；具有范围为2至15mAmp的脉冲幅度；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的开启期；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的关闭期；范围从1至100％的工作循环；和脉冲频率。在多个实施方案中，所述脉冲频率具有从1-100Hz或1-59cpm的范围。
本说明书还公开了一种用于调整胃底的肌肉张力和降低患者的胃压的方法，所述方法包括以下步骤：提供电刺激系统，所述系统包括：至少一个电刺激电极；与所述至少一个电极偶联的波形发生器；和控制器，其配置为操作所述波形发生器以传输电流到所述至少一个电极；将所述至少一个电极植入胃底或所述患者的食管下端括约肌(LES)的3cm内；并操作所述控制器以引起所述至少一个电极电刺激接近所述胃底的区域以降低所述胃压到阈值水平以下，所述阈值水平降低所述患者中胃食管反流症状的发生频率或强度的至少一种。
在一个实施方案中，参考上文所述的方法，刺激前的平均胃压等于约10mm Hg。
在一个实施方案中，参考上文所述的方法，所述至少一个电极位于所述LES内。
在一个实施方案中，参考上文描述的方法，胃压等于刺激前的基线压力，并且所述阈值水平限定胃压，其与所述基线压力小至少10％。
在一个实施方案中，参考上文所述的方法，所述电刺激系统进一步包括至少一个传感器且所述方法包括以下步骤：通过所述至少一个传感器感测所述患者的至少一个生理参数；并基于所述至少一个感测的生理参数，修改所述控制器的操作以引起所述至少一个电极电刺激所述胃底附近的区域。
在多个实施方案中，参考上文所述的方法，所述控制器引起所述波形发生器生成通过多个参数限定的脉冲流，所述参数包括：具有范围为30μsec至5msec的脉冲宽度；具有范围为2至15mAmp的脉冲幅度；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的开启期；范围从1秒至23小时，59分钟和59秒的关闭期；范围从1至100％的工作循环；和脉冲频率。在多个实施方案中，所述脉冲频率具有从1-100Hz或1-59cpm的范围。
本发明的前述和其它实施方案应在下文提供的附图和详述描述中更深入描述。
附图简述
将进一步理解本发明的这些和其它特征和优势，因为当与附图一起考虑时通过参考详细描述，它们变得更好理解。
图1是描绘了正常吞咽的生理学(包括压力测量)的图；
图2A是描绘了GERD患者在基线时的湿吞咽(wet swallow)的图；
图2B是描述了使用刺激改进的湿吞咽的一个实施方案的图；
图2C是显示通过电刺激降低胃压治疗GERD患者的方法的一个实施方案中涉及的步骤的流程图；
图3A是患有胃食管反流病(GERD)的患者的食管的远端部分的图；
图3B是根据本说明的一个实施方案，接受刺激的食管的远端部分的图解，所述刺激的目标在于增加LES高压区的长度；
图3C是显示通过电刺激增加LES高压区的长度治疗患有GERD的患者的方法的一个实施方案中涉及的步骤的流程图；
图4是描绘一个在刺激期间和刺激后两者的示例性压力概况的图；
图5是描绘了另一个在刺激期间和刺激后两者的示例性压力概况的图；
图6是描绘了另一个在刺激期间和刺激后两者的示例性压力概况的图；
图7是描绘了又一个在刺激期间和刺激后两者的示例性压力概况的图；
图8是根据本说明书的一个实施方案的调整的脉冲串(pulse train)的示意图；
图9是时间线的一个实施方案的图解，描绘了刺激时间段及随后的仰卧不应时间段(supine refractory time period)；
图10是时间线的一个实施方案的图解，描绘了通过仰卧刺激模式触发的刺激时间段及随后的仰卧取消段(supine cancel period)；
图11是描绘了患者的食管中一个示例性的电极配置的图解；
图12是描绘了患者的食管中另一个示例性的电极配置的图解；
图13A是描绘了患者的食管中另一个示例性的电极配置的图解；
图13B是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入LES中的第一对电极和植入胃贲门中的第二对电极；
图13C是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入LES中的第一对电极和接近LES植入的第二对电极；
图13D是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入胃贲门中的一对电极；
图13E是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的接近LES植入的一对电极；
图13F是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入胃贲门中的第一对电极和接近LES植入的第二对电极；
图13G是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入LES中的第一对电极，植入胃贲门中的第二对电极，和接近LES植入的第三对电极；
图13H是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入LES中的第一对电极和植入胃底中的第二对电极；
图13I是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入LES中的第一对电极和接近LES植入的第二对电极；
图13J是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入胃底中的一对电极；
图13K是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的接近LES植入的一对电极；
图13L是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入胃底中的第一对电极和接近LES植入的第二对电极；
图13M是患者的食管的远端部分的图解，描绘了根据本说明书的一个实施方案的植入LES中的第一对电极，植入胃底中的第二对电极，和接近LES植入的第三对电极；
图14是上消化道的截面图，示出了食管中的pH感测胶囊和适于植入患者的组织中的刺激器；
图15是描绘了本说明书的一个实施方案的某个参数设置方法的流程图；
图16是描绘了本说明书的刺激装置的示例性实施方案的模块的方框图；
图17是描绘了本说明书的刺激装置的另一个示例性实施方案的模块的方框图；
图18是描绘了本说明书的刺激装置的另一个示例性实施方案的模块的方框图；
图19是描绘了本说明书的刺激装置的另一个示例性实施方案的模块的方框图；
图20是描绘了本说明书的刺激装置的另一个示例性实施方案的模块的方框图；
图21是描绘了本说明书的刺激装置的另一个示例性实施方案的模块的方框图；
图22是描绘了本说明书的刺激装置的另一个示例性实施方案的模块的方框图；
图23是描绘了本说明书的刺激装置的又一个示例性实施方案的模块的方框图；
图24是根据本说明书的一个实施方案，将压力增加与基线，刺激，和刺激后期联系起来的图；
图25是显示根据本说明书的一个实施方案，随时间改进的LES压力概况的图；
图26是显示根据本说明书的一个实施方案，随时间改进的LES压力概况的另一张图；
图27是显示根据本说明书的一个实施方案，刺激前LES压力的图；
图28是显示根据本说明书的一个实施方案，刺激期间LES压力的图；
图29是显示根据本说明书的一个实施方案，刺激后LES压力的图；
图30是示出随时间改进的LES压力概况的另一张图。
发明详述
本说明书公开了用于治疗胃食管反流病(GERD)的可编程的、可植入的电医疗装置。本说明书公开了用于治疗患者中的胃食管反流病(GERD)的系统和方法，其通过电刺激食管下端和/或胃的部分以引起食管下端括约肌(LES)的高压区的长度增加进行。在一个实施方案中，本发明的系统和方法增加LES的高压区的长度而不改变LES的区域中的测压最大压力(manometric maximum pressure)。换句话说，由所述系统提供的刺激提高高压区的长度但不改变整体压力。
在一个实施方案中，用于增加LES高压区的长度的系统提供了LES中的电刺激。在另一个实施方案中，所述系统提供对胃贲门的电刺激。在另一个实施方案中，所述系统提供既在LES中又对胃贲门的电刺激。在另一个实施方案中，所述系统提供对接近LES的区域的电刺激。在一个实施方案中，接近LES的所述区域在LES的3cm之内。在另一个实施方案中，所述系统提供既在LES中又对接近LES的区域的电刺激。在另一个实施方案中，所述系统提供对胃贲门和接近LES的区域两者的电刺激。在再一个实施方案中，所述系统提供LES中，对胃贲门，和对接近LES的区域的电刺激。在其它实施方案中，用于增加LES高压区的长度的系统提供对其它胃肠道结构的电刺激，包括但不限于，胃的任意部分。
关于本说明书，食管下端括约肌(LES)的高压区定义为接近患者的LES的食管部分，其中食管内压力测量大于所述部分的紧邻近端和远端的食管的食管内压力。认为取平均超过5mm Hg的压力在高压区中。LES的平均长度为约3至5cm并包括通常长度大于1cm的高压区(例如，1至5cm)。在患有GERD的患者中，该高压区通常缩短。目标在于增加LES高压区长度的本说明书的系统通过增加其长度而不必增加该区域内的整体最大压力增强所述高压区。在一个实施方案中，与刺激前的基线长度相比，目标在于增加LES高压区长度的系统增加所述LES的高压区的长度至少10％。例如，患者具有含长度测量为2cm的高压力区的LES，其中压力超过5mm Hg最大值为10mm Hg。使用本说明书的各种系统和方法，具有大于5cm的压力的LES的长度增加到3cm，而最大压力保持在10mm Hg。因此，所述高压区的长度已经增大，而总体压力保持不变。
对接近LES的解剖学结构的电刺激导致所述高压区的近端和远端的另外的肌肉纤维的活化，导致这些肌肉收缩从而使食管的腔变窄。在食管的这些收缩部分中，压力增加到5mm Hg以上，导致高压区长度的增加。因此，本说明书的各种系统和方法通过创建食管中较长的屏障(较长的高压区)来防止酸性胃内容物的反流，作用于治疗GERD。
本说明书还公开了用于治疗患者中的胃食管反流病(GERD)的系统和方法，其通过电刺激食管下端和/或胃的部分以引起胃底的容受性舒张反应的增加进行。底部的舒张反应的增加引起底部的壁中的机械变化，导致胃大小和体积的增加以及胃压的降低。胃压的降低转化为功能性食管下端括约肌(LES)压力的增加，其中功能性LES压力定义为实际LES压力和实际胃压之间的关系，或者胃食管压力梯度。功能性LES压力的增加治疗GERD，通过在胃食管连接(GEJ)处创建较强的屏障，防止胃内容物反流到食管中。
在一个实施方案中，用于增加底部的舒张反应的系统提供LES中的电刺激。在另一个实施方案中，所述系统提供对胃底的电刺激。在另一个实施方案中，所述系统提供既在LES中又对底部的电刺激。在另一个实施方案中，所述系统提供对接近LES的区域的电刺激。在一个实施方案中，接近LES的区域在LES的3cm之内。在另一个实施方案中，所述系统提供既在LES中又对接近LES的区域的电刺激。在另一个实施方案中，所述系统提供对底部和接近LES的区域两者的电刺激。在再一个实施方案中，所述系统提供LES中，对胃底，和对接近LES的区域的电刺激。在其它实施方案中，用于增加底部的舒张反应的系统提供对其它胃肠道结构的电刺激，包括但不限于胃的任意部分。
对胃底中和周围的解剖学结构提供电刺激以增强容受性舒张在酸反流方面能够对胃肠道具有一些有益效果。例如，在一个实施方案中，刺激产生餐后胃几何学的变化。这些几何学的变化包括胃大小和体积的增加，导致胃压的降低。正常的胃压平均为约10mmHg，其随着呼吸而变化。在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的本说明书的系统和方法导致平均胃压降低到10mm Hg以下。在一个实施方案中，与刺激前的基线胃压相比，目标在于增加底部的舒张反应的系统和方法导致胃压降低至少10％。如上文所述的功能性LES压力是将实际LES压力与实际胃压联系起来的压力梯度。随着实际胃压降低，功能性LES压力增加而实际LES压力保持相同。功能性LES压力的增加导致较少的反流事件，因为胃内容物必须逆着较大的压力梯度行进以返回进入到食管中。在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的系统和方法导致功能性LES压力增加至少10％。
在一个实施方案中，在患者进食后应用电刺激以提供餐后反流的减轻。在该实施方案中，所述电刺激增强已经由于摄入的食物与胃壁上的牵张感受器(stretchreceptors)接触而发生的容受性舒张。在一个实施方案中，在空腹期间和睡眠时间期间应用电刺激。在该实施方案中，胃壁舒张仅由于电刺激而发生，并帮助防止不与进食相关的反流事件。在一个实施方案中，糖尿病患者接受根据本说明书的系统和方法的电刺激。在该实施方案中，所述电刺激作用于恢复底部的容受性舒张，其在糖尿病患者中已经变得缺陷。
在一个实施方案中，通过由本说明书的系统和方法提供的电刺激调整(降低)底部的张力，降低了短暂性食管下端括约肌舒张(transient lower esophageal sphincterrelaxation，tLESR)事件的数量。在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的本说明书的系统和方法降低tLESR事件的数目达至少10％。在另一个实施方案中，通过由本说明书的系统和方法提供的电刺激调整(降低)底部的张力不影响tLESR事件的数量，但相反降低tLESR事件期间将发生反流的可能性。这由于降低胃压和增加功能性LES压力而发生。虽然LES舒张和实际LES压力降低较短的时间段，源自如由所述系统提供的胃张力减少的胃压降低大得足以防止反流。换句话说，在一个实施方案中，实际胃压的降低比实际LES压力的降低大，使得功能性LES压力仍然增加，从而阻止反流。在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的系统和方法降低tLESR事件期间反流的可能性达至少10％。在另一个实施方案中，通过由本说明书的系统和方法提供的电刺激调整(降低)底部的张力降低tLESR事件的数量并降低tLESR事件期间将发生反流的可能性。
在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的本说明书的系统和方法调整胃食管连接(GEJ)中的酸袋的几何学。患有GERD的患者的GEJ内形成酸袋。患有GERD的患者中形成酸袋，由于GEJ处的压力梯度接近零。大致相等的LES压力和胃压在GEJ处彼此推进，在患有GERD的患者中的GEJ中和周围的小袋中俘获酸。由于胃压增加，而LES降低或保持恒定，功能性LES压力降低，而酸袋被向上推到食管中，导致食管的酸暴露。不患有GERD的人没有酸袋。酸袋通过它们的长度限定。因此，GEJ中具有长度大于0mm的任意酸袋的形成认为是GERD患者中的酸袋。在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的本说明书的系统和方法通过降低胃压和增加功能性LES压力，从而防止酸袋的形成来减少酸袋的发生。在一个实施方案中，GEJ中酸袋的发生减少至少10％。在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的系统和方法减少GEJ中酸袋的大小。由于通过本说明书的一些系统和方法增加功能性LES压力，酸袋在GEJ中具有较少的形成时间。因此，确实形成的酸袋在尺寸上较小。在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的系统和方法减少GEJ中酸袋的大小至少10％。
在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的本说明书的系统和方法控制餐后反流的内容物。在一个实施方案中，目标在于增加底部的舒张反应的系统和方法减少反流中的酸量。在一个实施方案中，反流中的酸量被减少至少10％。
在多个实施方案中，上文描述的疗法的效力通过以下任一项或组合确定：患者症状报告，食管pH监控，和食管阻抗感测(impedance sensing)。在多个实施方案中，使用单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，磁共振成像(MRI)，超声，恒压器，和对胃内压的评估确定胃几何学的变化。
目标在于增加底部的舒张反应的本说明书的系统和方法配置为实现以下目标的任一项或组合：调整底部的肌肉张力，改变胃的几何学，增加胃大小和/或体积，降低胃压，和增加功能性LES压力(定义为实际LES压力和实际胃压之间的关系)，都以降低所述患者中胃食管反流症状的发生频率和强度的至少一种为目标。
在多个实施方案中，本说明书的系统采用刺激器，包括宏刺激器(macrostimulator)和微刺激器(microstimulator)，其可以以最小侵入性植入胃肠道系统中。特别地，这些装置对于深的植入位置可以是有益的，对于所述植入位置，存在有天然的孔口入口(orifice access)，提供比距身体的外部更接近的接近性。应当进一步理解所述装置能够刺激所有的平滑肌，不限于胃肠道(GI)平滑肌，且所述装置另外可以用于递送刺激到近端胃或接近近端胃的区域用于治疗多种疾病，所述疾病能够通过胃刺激影响，例如GERD，胃动力问题，和糖尿病。本申请进一步通过提述以其整体并入美国专利号6,901,295，PCT专利申请号PCT/US08/56479，和美国专利申请号12/030,222，11/539,645，12/359,317，和13/041,063。
本文公开的系统和方法可以用于实现多种不同的治疗目的，包括：GERD的治疗；正常化患者的LES功能；低血压LES的治疗；增加静息或基线LES压力，食管的蠕动停止；治疗患者以正常化食管pH，其中当患者具有小于4的食管pH值达24小时时期的不大于5％，10％，或15％的时间段或其某个分数时实现所述正常化；治疗患者以正常化仰卧位时的食管pH，其中当所述患者具有小于4的食管pH值达24小时时期的不大于3％的时间段时实现所述标准化；治疗患者以预防由酸反流引起的对所述患者的食管下端括约肌的损伤；仰卧位诱发的日间GERD的治疗；活动诱发的日间GERD的治疗；仰卧位诱发的日间GERD的预防；活动诱发的日间GERD的预防；治疗患者以减轻由酸反流引起的对所述患者的食管下端括约肌的损伤；治疗患者以停止由酸反流引起的对所述患者的食管下端括约肌的损伤的进程；治疗患者以最小化所述患者的食管下端括约肌的暂时性舒张；修改或增加LES压力；修改或增加食管体压力；修改或改进食管体功能；修改或改进由反流诱导的食管感觉；修改或改进反流物的体积；修改或改进反流物的清除；减少胃灼热事件；修改或改进食管的酸暴露；增加食管下端张力；当患者吞咽时检测；当患者进食时检测；治疗患者的胃肠道状况；治疗患者以最小化患者的某些固体或液体的消耗；减少与患者的日间胃肠道状况相关的患者症状；治疗患者以最小化患者的某些固体或液体的消耗；减少患者与GERD相关的症状，其中通过患者生活质量调查的改善测量这些减少且其中通过在治疗前对患者提供所述生活质量调查的第一组反应和在治疗后对患者提供对所述生活质量调查的第二组反应并将第一组反应与所述第二组反应比较来计算所述改善；为了上文列出的任意治疗目标治疗患者，伴以避免组织习惯(tissue habituation)，组织疲劳，组织伤害或损伤，或某些不良反应的额外要求，所述不良反应包括但不限于，胸疼，吞咽困难，吞咽相关的疼痛，胃灼热，对周围组织的伤害，或心律失常。在多个实施方案中，本文公开的系统和方法可以用于治疗患者，为了上文列出的任意治疗目标，其中所述治疗实现胃贲门处的部分或完全闭合而不阻碍患者的正常吞咽功能。换句话说，当被刺激时，对于正常的生物事件，胃贲门能够打开。
公开的治疗方法可以在多个解剖学区域中进行，且装置可以植入多个解剖学区域内，以实现上文所述的一个或多个治疗目的，包括增加LES高压区的长度和增加底部的容受性舒张反应以引起胃压的降低和功能性LES压力(胃食管梯度)的增加。治疗部位，或植入部位，包括：食管下端括约肌；LES以上3cm和以下3cm内；接近LES；LES的近处(vicinity)；食管体；食管上端括约肌(UES)；胃食管连接部内，附近，或近处；食管，包括食管体，LES，和UES；接近食管；食管的近处；胃处或胃内，包括胃底；供应(supplying)LES或胃食管连接部的神经；供应食管部的神经；供应UES的神经，或供应食管的神经，包括食管部，LES和UES。
另外，应当理解要求较小量能量的疗法增加刺激装置的长期功能。此外，电极的精确植入对于这些装置改进的效率和安全性是必要的。器官系统的粘膜下层，如粘膜肌层和固有肌层(muscularis propria)(两个高阻抗层)之间的胃肠道中的区域，具有相对低的电极-组织界面阻抗(本文称为阻抗)并因此是用于电极植入和改进的刺激效率的期望位置。另外，粘膜下层的疏松结缔组织提供了用于挖掘(tunneling)和创建口袋用于导线植入和微刺激器植入的改进的环境。在一个实施方案中，所述宏刺激器，微刺激器及其相应电极植入接近LES，食管或胃的粘膜下层中，以使用电场刺激引起相邻的平滑肌收缩。另外的刺激器结构和/或电极可以置于相邻的肌层或浆膜层中，并与上述的宏刺激器或微刺激器组合使用。在另一个实施方案中，所述刺激器或电极植入胃肠道粘膜下层中以使用电场刺激引起胃肠道肌肉收缩。另外的刺激器结构和/或电极可以置于以下结构中，或接近以下结构：相邻的胃肠道粘膜基层，胃肠道浆膜层，或胃肠道神经。
治疗方法
本发明涉及多个实施方案。为了使得本领域普通技术人员能够实施本发明，提供以下公开。本说明书中使用的文字不应被解释为对任意一个特定实施方案的一般否认，或用于限制权利要求书超出其中使用的术语的含义。本文定义的一般原理可以应用于其它实施方案和应用，而不脱离本发明的精神和范围。另外，使用的术语和措辞是为了描述示例性实施方案的目的，而不应被认为为限制性的。因此，本发明应被赋予最宽的范围，包括与公开的原理和特征一致的许多替代选择，修改和等同物。为了清楚的目的，尚未详细描述涉及与本发明相关的技术领域中已知的技术材料的详情，以免不必要地使本发明含糊。
在一个实施方案中，任意刺激装置，包括宏刺激器或微刺激器，经编程以实施本文公开的一种或多种治疗方案。应当理解下文描述的治疗方法在刺激器(例如宏刺激器或微刺激器)中实行，所述刺激器具有多个电极，或至少一个电极，包括但不限于，单极或双极电极，能源，如电池或电容器，和存储器，无论在刺激器本地或远离刺激器并适于传输数据到刺激器，其存储多个编程指令，其中所述指令当由所述宏/微刺激器执行时执行如下文所述的刺激疗法。
本说明书公开GERD治疗系统和方法，其允许患者用如上文所述的一个或多个植入的刺激系统参与吞咽，所述吞咽导致大于1cc的液体，食物块，与液体混合的食物块，或物质的任意弹丸通过患者的食管(统称为湿吞咽或弹丸吞咽；湿吞咽和弹丸吞咽应当可交换使用)而同时使一个或多个胃肠道解剖学结构，如食管上端，食管上端括约肌，食管，食管下端括约肌，远端食管，胃，胃贲门，胃底，和/或迷走神经，或本文所述的任意其它解剖结构经受电刺激。
现有技术已经常规地教导了对胃肠道结构的刺激，特别是食管和食管下端括约肌，当患者进行吞咽时必须停止。现在，出乎意料地发现了，如果适当地刺激，这样的刺激在患者进行吞咽期间，同时，或响应于患者进行吞咽不需要停止。下文所讨论的刺激方案，通过本文描述的刺激装置和通过提述并入本文的专利文件实现。这些装置通常包括用于食管中的一个或多个结构的电刺激和用于GERD的治疗中的任意装置，包括提供电刺激的脉冲发生器，用于对脉冲发生器供能的能源，一个或多个刺激电极，其可操作地偶联或连接到所述脉冲发生器，其中所述电极组适于在本文所述的一个或多个解剖结构中或附近安放。优选的是，刺激电极经设计以主要植入食管的粘膜下层或肌层中。在一个实施方案中，与宏刺激器为电通信的多个电极主要植入固有肌层中。在一个实施方案中，如果使用内窥镜完成，与微刺激器为电通信的多个电极主要植入粘膜下层中，如果使用腹腔镜完成，主要植入肌层中。
在多个实施方案中，刺激参数(其通过电脉冲实现，所述电脉冲可以是任何形状的，包括正方形，长方形，正弦曲线(sinusoidal)或锯齿形)可以包含下表中详细描述的任意可变范围。
表1
在一些实施方案中，用于增加LES的高压区的长度和/或增加底部的舒张反应的刺激参数包括范围为3-20mAmp的脉冲幅度，范围为100μsec-1msec的脉冲宽度，范围为2Hz-100kHz的脉冲频率，和范围为3–24个时段(session)每天。在一个实施方案中，用于增加LES的高压区的长度和/或增加底部的舒张反应的刺激参数包括5-6mAmp的脉冲幅度，215μsec的脉冲宽度，20Hz的脉冲频率，和6–12个时间段每天。在其他实施方案中，用于增加LES的高压区的长度和/或增加底部的舒张反应的刺激参数包括：具有范围为30μsec至5msec的脉冲；具有范围为2至15mAmp的脉冲幅度；范围从1秒至23小时，59分钟，和59秒的开启期；范围从1秒至23小时，59分钟，和59秒的关闭期；范围从1至100％的工作循环，和脉冲频率。在一些实施方案中，所述脉冲频率具有范围1–100Hz或1–59cpm。
在多个实施方案中，本说明书公开了通过电刺激食管下端括约肌或供应LES的神经，食管平滑肌或供应食管平滑肌的神经，胃贲门或供应胃贲门的神经，和/或接近LES的区域治疗GERD的方法，其导致LES的高压区的长度增加和/或底部的舒张反应的增加，而不影响，阻止，抑制，或以其他方式妨碍弹丸吞咽(boluns swallow)诱导的食管下端括约肌的舒张或弹丸吞咽诱导的食管体运动性。在这些实施方案中，因为不需要抑制电刺激，不需要为了引发电刺激的停止而感测弹丸吞咽，因此，刺激器不需要编程以感测弹丸吞咽，以为了响应弹丸吞咽而改变刺激(即使所述刺激装置具有感测能力)，或否则响应弹丸吞咽。在一个实施方案中，本说明书公开了通过电刺激食管下端括约肌或供应LES的神经，食管平滑肌或供应食管平滑肌的神经，胃贲门或供应胃贲门的神经，和/或接近LES的区域治疗GERD的方法，其导致LES的高压区域的长度增加而不必要增加食管中的总体最大压力。
这些刺激过程正常化食管下端括约肌功能，因为它们增加LES的高压区的长度和/或增加胃底的舒张反应而不抑制或阻止自然的弹丸吞咽。在其它治疗益处外，这些过程还a)不影响胃膨胀诱导的食管下端括约肌舒张，b)改善弹丸吞咽后LES压力的增大，和c)改进食管体功能，在如上文所述的。
消除了需要基于吞咽感测动态地控制电刺激，可以允许该系统进行自动的“开启/关闭”工作循环，其范围可以为1秒至24小时。在“开启”期期间，优选将刺激应用足够长的时期，使得能够募集足够的神经和/或肌肉纤维以达到所需的压力，功能或效果。期望的“开启”期是患者特异性的，并优选基于以下计算：增加LES高压区长度到比基线大至少10％的长度所需的时间加上维持长度增加的另外的时间(维持时间)或降低胃压至少10％的时间加上维持降低的胃压的另外的时间(维持时间)。在一个实施方案中，所述维持时间范围从1秒至12小时。虽然传感器不是需要的，在一个实施方案中，可以通过传感器确定或触发“开启”期，所述传感器感测LES中的变化，如LES压力变化，或食管中的变化。那些感测电极感测胃肠道肌肉张力或阻抗，蠕动活动，食管蠕动，食管pH，食管压力，食管阻抗，食管电活动，胃蠕动，胃电活动，胃化学活性，胃激素活性，胃温度，胃阻抗，电活动，胃pH，血液化学和激素活性，迷走神经或其它胃肠道神经活动和唾液化学活性的变化中的一种或多种并可以优选在以下一项或多项中，或接近以下一项或多项安放：食管，胃，小肠，结肠，迷走神经或其它胃肠道神经和血管系统。
为了防止耐受或肌肉疲劳的形成，改进装置功能，和为了从电池的能量消耗，优选设置“关闭”期。期望的“关闭”期范围从1秒至24小时。期望的“关闭”期是患者特异性的，并基于以下项计算：LES高压区长度从其治疗值变为基线值所需的时间加上可选的维持基线长度的另外的时间(舒张时间)或胃压回到其治疗前的值的时间加上维持基线压力的另外的时间(舒张时间)。在一个实施方案中，所述舒张时间范围从1秒到12个小时。虽然传感器不是需要的，在一个实施方案中，可以通过传感器确定，或触发“关闭”期，所述传感器感测感测LES中的变化，如压力，或食管中的变化。那些感测电极感测一项或多项中的变化：胃肠道肌肉张力或阻抗，蠕动活动，食管蠕动，食管pH，食管压力，食管阻抗，食管电活动，胃蠕动，胃电活动，胃化学活性，胃激素活性，胃温度，胃阻抗，胃pH，血液化学和激素活性，迷走神经或其它胃肠道神经活动和唾液化学活性并可以优选在以下一项或多项中，或接近以下一项或多项安放：食管，胃，小肠，结肠，迷走神经或其它胃肠道神经和血管系统。
因而，在多个实施方案中，可以提供刺激达第一时段，以生成第一阈值水平的LES高压区的长度的增加，接着降低或除去刺激，而仍然维持LES高压区的长度的增加在高压区长度的第一阈值水平或以上，从而治疗GERD和其它胃肠道适应症。可以在小于第一时间段的时间段内递送大于LES高压区长度的第一阈值水平的刺激，从而治疗某些胃肠道适应症。在一个实施方案中，本说明书公开了治疗方法，其中应用刺激，例如在30mAmp，15mAmp，10mAmp，8mAmp或以下，或其中任何增量，来实现小于第一阈值水平的LES高压区长度的增加，同时，仍然能够湿吞咽而不终止或降低所述刺激。在一个实施方案中，本说明书公开了治疗方法，其中应用刺激，例如在30mAmp，15mAmp，10mAmp，8mAmp或以下，或其中任何增量，然后终止，其后LES高压区的长度增加超出第一阈值水平，同时，仍然能够湿吞咽。应当理解刺激参数可以按照应用的总能量表示。例如，贯穿本说明书中，电流刺激参数可以使用优选的能量水平代替，例如在6毫库仑(mC)，3mC，1mC，0.08mC或以下，或其中任何增量。
在其它实施方案中，可以提供刺激达第一时段以生成第一阈值水平的胃压的降低，接着可以降低或除去刺激，而仍然维持胃压的降低在第一阈值水平或以下，从而治疗GERD和其它胃肠道适应症。以在小于第一时间段的时间段内投递大于胃压的第一阈值水平的刺激，从而治疗某些胃肠道适应症。在一个实施方案中，本说明书公开了治疗方法，其中应用刺激，例如在30mAmp，15mAmp，10mAmp，8mAmp或以下，或其中任何增量，来完成小于第一阈值水平的胃压的降低，同时，仍然能够湿吞咽而不终止或降低所述刺激。在一个实施方案中，本说明书公开了治疗方法，其中应用刺激，例如在30mAmp，15mAmp，10mAmp，8mAmp或以下，或其中任何增量，然后终止，其后胃压降低超出第一阈值水平，同时，仍然能够湿吞咽。应当理解刺激参数可以按照应用的总能量表示。例如，贯穿本说明书中，电流刺激参数可以使用优选的能量水平代替，例如在6毫库仑(mC)，3mC，1mC，0.08mC或以下，或其中任何增量。
应当进一步理解本文公开的治疗方法响应电刺激调整，利用，负责，或在其它情况中最优使用来自LES的延迟的，或潜伏的压力反应。常规地，现有技术已经教导了LES通过收缩或舒张而瞬时响应于电刺激的应用或消除。在本治疗方法中，LES对电刺激具有延迟或潜伏的反应，从而至少对于特定的刺激参数，导致电刺激的应用后LES高压区的长度逐渐增加和/或胃压的逐渐降低，和终止电刺激后持续的LES高压区长度增加和/或胃压的降低。因而，可以完全在预期的GERD触发事件之前完成对LES功能的期望的正常化，例如进食，睡眠，小睡(napping)，躺下(laying down)，在仰卧位，弹丸吞咽，或进行身体活动，通过在所述GERD触发事件前应用电刺激，然后在所述GERD触发事件之前，期间，或之后终止刺激。本说明书的多个实施方案通过以这样的方式刺激LES来利用这一延迟的反应，所述方式不引起肌肉组织的立即收缩或LES高压区长度的立即增加，或胃压的立即降低。例如，在一个实施方案中，针对LES的刺激在不大于6mC的水平定期重复，例如每秒20次，持续特定的时间段，例如30分钟。这导致LES高压区的加长和/或胃压的降低，其直至刺激的最初5分钟后不发生，且其在一旦刺激被终止后继续。在一个实施方案中，针对LES的刺激在不大于6mC的水平定期重复，例如每秒20次，持续特定的时间段，例如30分钟。这导致LES的收缩和LES高压区长度的增加和/或胃压的降低，其直到已经起始了最初的刺激后不发生，且其在一旦刺激被终止后继续或持续。
在这些刺激方法中，将亚阈值(sub-threshold)刺激(其不产生即时LES或食管功能反应)应用预定的持续时间以完成治疗反应。在一个实施方案中，亚阈值刺激意味着应用的刺激不基本上即时实现LES的收缩。亚阈值刺激可以具有小于20mAmp，小于10mAmp，或小于8mAmp的刺激参数。在一个实施方案中，阈值或高于阈值的刺激意味着应用的刺激基本上即时实现LES的收缩，并且可以具有大于20mAmp，大于10mAmp，或大于8mAmp的刺激参数。亚阈值刺激具有多重优势，包括改进的装置功能，无线微刺激器中改进的能量转移，改进的患者安全性，降低的患者不良症状或副作用以及降低的耐受和/或疲劳。
参考图1，示出了正常的食管压力概况100。随着吞咽，蠕动波紧接在食管上端括约肌(UES)舒张之后，产生食管环形肌的管腔闭塞收缩。该收缩波以沿着食管变化的速度反口(aborally)移动。在食管上端，该蠕动速度平均约3cm/sec，接着在食管中段加速到约5cm/sec，并在远端再次减速到约2.5cm/sec。单个压力波的持续时间和幅度也沿着食管变化。该波的持续时间在近端食管中最短(约2秒)并在远端最长(约5至7秒)。食管上端中峰值压力平均为53±9mmHg，中段中35±6mmHg，和食管下端中70±12mmHg。这些参数可能被一些变量影响，包括弹丸的大小，粘度，患者体位(直立对仰卧)，以及弹丸温度。例如，大弹丸比小弹丸引发以更慢的速率向远端迁移的更强的蠕动收缩。该蠕动速度也被流出道阻塞(obstruction)或腹腔内压力的增加减慢。温弹丸倾向于增强，而冷弹丸抑制蠕动收缩的幅度。
因而，弹丸102在大约且通常10秒的时段里传输通过UES 112，食管体115，和LES117。随着弹丸102移动通过食管，UES 112的部分，食管体115，和LES 117经历压力的增加。在正常人中，对于UES 112，基线压力范围在34和104mmHg之间，而对于食管115在30和180mmHg之间，而对于LES 117在10和45mmHg之间。在LES舒张110这一点(其发生以允许弹丸通过进入胃中)，LES压力降低到低于约8.4mmHg。值得注意的是，在正常患者中，在吞咽已经降低后，吞咽后LES压力增加，并接着维持在比紧接吞咽之前更高的基线压力水平。
在多个实施方案中，现在公开的系统和方法在刺激后，或刺激起始后将异常发挥功能的LES返回到常态状态。该治疗方法包括植入如本文所述的刺激装置，以及依照本文所述的任意刺激方法电刺激所述装置以通过调整胃底的张力来降低实际胃压，从而导致LES高压区长度的增加和/或功能性LES压力的增加。刺激终止后，异常发挥功能的LES特征性的一个或多个以下功能性参数达到正常的生理范围：a)LES基础压力(呼吸最小值)返回到15-32mmHg的范围，b)LES基础压力(呼吸平均值)返回到10-43mmHg的范围，c)LES残留压力返回到小于15mmHg的范围，d)LES的舒张百分率返回到大于40％的范围，e)LES收缩持续时间返回到2.9秒至5.1秒(LES以上3cm)，3秒至5秒(LES以上8cm)，或2.8秒至4.2秒(LES以上13cm)的范围，f)24小时pH测定法(pH-metry)期间食管下端的酸暴露返回到pH<4达小于10％，并优选小于5％总时间，或小于8％或优选小于3％仰卧时间的范围，和/或g)食管反流时间返回到每24小时期小于100或降低50％，如通过阻抗pH监控记录的，i)正常弹丸吞咽返回，伴有完全弹丸运输(complete bolus transit)，定义为在所有的3个远端阻抗通道中检测弹丸出口，和/或j)食管pH返回到等于正常的两倍的范围，如下表中或任意测量装置的规范性标准定义的。
表2
因而，现在公开的系统和方法将异常发挥功能的LES或食管特征性的一个或多个前述功能参数改变到正常或改进的功能LES或食管的，即便是刺激终止后。通过将异常发挥功能的LES或食管转化为正常的或改进的发挥功能的LES或食管，可以有效地治疗食管反流，GERD，食管运动病症或食管神经，肌肉或神经肌肉病症。
在另一个实施方案中，现在公开的系统和方法改变异常发挥功能的LES或食管以提供刺激后的充分发挥功能的LES或食管。该治疗方法包括植入如本文所述的刺激装置，并依照本文所述的任意刺激方法电刺激组织以通过调整胃底的张力降低实际胃压引起LES高压区长度的增加和/或功能性LES压力的增加。刺激终止后，异常发挥功能的LES特征性的一个或多个以下功能参数返回到足以防止食管回流，GERD，食管运动病症或食管神经，肌肉或神经肌肉病症的生理范围：a)LES基础压力，b)LES残留压力，c)LES舒张百分率，d)LES收缩持续时间，e)远端食管pH，f)食管反流事件和g)食管体功能。因而，相对于患者的治疗前状态，本发明将异常发挥功能的LES特征性的生理参数改变为充分发挥功能的LES的，即便在刺激终止后。通过将异常发挥功能的LES转化为充分发挥功能的LES，可以有效地减轻食管反流，GERD，食管运动病症或食管神经，肌肉或神经肌肉病症。
在另一个实施方案中，本说明书提高异常发挥功能的LES的高压区的长度和/或降低刺激后胃压。该治疗方法包括植入如本文所述的刺激装置，并依照本文所述的任意刺激方法电刺激组织以通过调整胃底的张力降低实际胃压引起LES高压区长度的增加和/或功能性LES压力的增加。刺激终止后，在一些实施方案中，相对于患者的治疗前状态，LES高压区基线长度增加至少5％，优选10％。刺激终止后，在一些实施方案中，相对于患者的治疗前状态，胃压降低至少5％，优选10％。因而，目前公开的方法和系统增加异常发挥功能的LES的高压区的长度和/或降低胃压，即便在刺激终止后。通过这样做，可以有效地减轻食管反流，GERD，食管运动病症或食管神经，肌肉或神经肌肉病症。
在另一个实施方案中，目前公开的系统和方法在刺激后改进以下至少一项a)食管体压，b)食管体收缩性，c)食管体运动性，d)食管体弹丸运输，或e)食管体蠕动，导致反流事件后改进的食管酸清除，降低食管的酸暴露时间，并最小化由于食管粘膜暴露于胃-十二指肠反流物的损伤。该治疗方法包括植入如本文所述的刺激装置，并依照本文所述的任意刺激方法电刺激组织以通过调整胃底的张力降低实际引起LES高压区长度的增加和/或功能性LES压力的增加，胃压，。刺激终止后，改进以下至少一项a)食管体压力，b)食管体收缩性，c)食管体运动性，d)食管体弹丸运输，或e)食管体蠕动且当刺激器关闭时维持改进的状态。
在另一个实施方案中，目前公开的系统和方法通过提供或植入适于植入患者的食管下端括约肌中的刺激装置，完成任意前述的治疗目标，其中所述患者的食管具有功能，且通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激导致食管功能的改进。食管功能可以包括以下任一项：食管压力，弹丸运输，食管感知，食管调节(esophageal accommodation)或反流物的食管清除。
在另一个实施方案中，目前公开的系统和方法通过提供或植入适于植入患者的食管下端括约肌中的刺激装置，完成任意前述的治疗目标，其中所述患者的食管具有功能，且通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激导致食管功能的非即时或延迟的改进。食管功能可以包括以下任一项：食管压力，弹丸运输，食管感知，食管调节或反流物的食管清除。
图2A是描绘了GERD患者的基线处的湿吞咽的图。在典型的GERD患者中，在吞咽205之前LES舒张。吞咽后，LES压力增加210，其可以在吞咽后观察短持续时间，并接着转化为静息张力215。在吞咽前，期间和吞咽后，胃压220保持恒定。不存在刺激时，胃压220仅在神经控制下，并设计为保持恒定，因为随着食物的摄入和通过，胃分别扩张和收缩。应当理解GERD患者中的LES的静息张力215太低而不能防止反流。恒定的胃压水平220克服食管的低静息压力215，导致胃物质反流到食管中。
图2B的图描述了使用刺激改进的湿吞咽的一个实施方案，所述刺激目标在于增加胃底的容受性舒张反应。再一次，在典型的GERD患者中，吞咽235前LES舒张。吞咽后，LES压力增加240，其可以在吞咽后的短暂持续时间观察到，并接着转化为静息张力245。异常发挥功能的LES的低静息张力245不足以防止反流。然而，使用刺激250，胃压从其恒定水平260降低到降低的水平265。即使在刺激已经停止后，降低的胃水平265持续短时间。胃压的降低265足以导致功能性LES压力或胃食管压力梯度的增加，即使伴随低LES静息压力245。换句话说，由本说明书的系统或方法(目标在于增加胃底的容受性舒张反应)提供的胃压的降低245比异常发挥功能的LES的LES静息压力的降低245大。GEJ以上相对较高的压力防止胃内容物反流到食管中。
图2C是显示通过电刺激降低胃压治疗患GERD的患者的方法的一个实施方案中涉及的步骤的流程图。在步骤202，内科医生将依照本说明书的多个实施方案的电刺激系统的至少一个刺激电极植入接近患者的胃底。接着，在步骤204中，激活该系统以提供电刺激到胃底。可选地，在一个实施方案中，在步骤206，在胃中安放的多个传感器检测胃压的降低。可选地，在步骤208，依照本说明书的多个治疗方案，改变该系统参数以提供适当量的刺激，以维持胃压的降低达期望的时间段。
图3A是患有胃食管反流病(GERD)的患者的食管305远端部分的图解。该患者的LES310不能正常发挥功能，允许胃内容物从胃325向上反流到食管305中。参考图3，患有GERD的患者具有LES 310的高压区315缩短的长度l。患有GERD的患者可以具有长度l小于1cm的高压区315。这是由于LES 310的环状肌的不充分收缩导致的。缩短的高压区315不足以防止胃食管反流。
图3B是依据本说明的一个实施方案，接受刺激的食管335的远端部分的图解，所述刺激的目标在于增加LES高压区345的长度。电刺激导致LES340中另外的肌肉纤维的募集。LES 340的较大部分收缩，导致高压区345的长度ls的升高或增加。在一个实施方案中，接受刺激的LES的高压区的长度ls代表了相对于治疗前LES的高压区的图3A的长度l至少10％的长度增加。较长的高压区345作为对胃内容物从胃355向上反流到食管335中的较长的屏障发挥功能，从而有效治疗GERD。
图3C是显示通过电刺激增加LES高压区的长度治疗患有GERD的患者的方法的一个实施方案中涉及的步骤的流程图。在步骤302，内科医生将依照本说明书的多个实施方案的电刺激系统的至少一个刺激电极植入接近患者的LES。接着在步骤304激活该系统以提供电刺激到LES。可选地，在一个实施方案中，在步骤306，在食管中安放的多个传感器检测LES高压区长度的增加。可选地，在步骤308，依照本说明书的多个治疗方案，改变该系统参数以提供适当量的刺激，以维持LES高压区的长度的增加达需要的时间段。
参考图4-7，目前公开的方法和系统实现不同的刺激后残留效果，包括刺激后LES压力增加410，接着在2至3小时的时段里LES压力降低到刺激状态405(图4)，在1至2小时的时段里刺激后LES压力缓慢降低510回到刺激前LES压力水平505(图5)，刺激后LES压力的继续上升610，接着LES压力的降低，其在2至3小时的时段里仍然维持在刺激前状态605以上(图6)，并在刺激期间LES压力的最小或无增加705，和刺激后LES压力的继续增加710，接着是LES压力的降低，其在2至3小时的时段后仍然维持在刺激前状态以上(图7)。
在一个实施方案中，本说明书包含通过调制的电信号和开启-关闭调制信号，使用电刺激控制肌肉动作的方法，所述调制的电信号具有范围在2KHZ-100KHZ的载波频率(carrier frequency)，且所述开启-关闭调制信号具有范围在5μs至500msec，特别是200μs的“开启”持续时间。
在一个实施方案中，起搏器导线(pacemaker lead)，如改良的Medtronic6416200cm，沿着导线主体使用内镜夹在粘膜下隧道中固定于LES，并以鼻取出。使用200μsec至3msec的脉冲应用刺激，其中脉冲幅度1mAmp至15mAmp，更优选5mAmp至10mAmp，脉冲频率优选小于1msec，更优选200μs，和脉冲宽度为200μsec。在多个实施方案中，患者的LES高压区的长度增加至少5％，并更优选至少10％。在多个实施方案中，胃压降低至少5％，并更优选至少10％。另外，在多个实施方案中，短暂性LES舒张(transient LES relaxation)改进至少5％，LES功能改进至少5％，食管体压力改进至少5％，食管体功能改进至少5％，GERD的症状改进至少5％，食管酸暴露改进至少5％，生活质量改进至少5％，热量摄取改进至少5％，和/或体重改进至少5％。
完成这些改进而没有对患者吞咽功能的任何影响，不良症状，或心律紊乱。也通过避免持续的电刺激完成了这些改进，所述持续的电刺激产生肌肉疲劳，耐受建立，组织损伤，和对本地能量存储的过高的要求，例如电容器大小或电池寿命的问题。
在另一个实施方案中，可以使用脉冲操作刺激器，所述脉冲具有频率为20Hz(1-100Hz)，脉冲幅度为1μAmp-1Amp，更优选1-20mAmp和脉冲宽度为1μsec-1msec，和更优选100-500μsec。也可以使用脉冲刺激所述刺激器，所述脉冲具有频率为20Hz(1-100Hz)，脉冲幅度为1-20mA(1μAmp-1Amp)，和脉冲宽度为1-50msec(500μsec–100msec)。也可以使用脉冲刺激所述刺激器，所述脉冲频率为5cpm(1-100cpm)，脉冲幅度为1-20mAmp(1μAmp-1Amp)和脉冲宽度为100-500msec(1msec–1sec)。
在某些应用中，将神经刺激和直接的肌肉刺激组合是有优势的。这些应用包括，例如，用于胃轻瘫的胃刺激，其中在改进胃排空率和与胃轻瘫相关的症状两者中，对胃肌肉和神经调整的组合效果可以是协同的。另一个例子可以是对慢性反流病的治疗，其中高频率和低频率脉冲两者在调整GERD相关症状的感知的情况下可以对维持充分的食管下端括约肌张力或功能具有期望的影响。
在可植入电极或无线装置用于递送电刺激的某些应用中，技术上更可行的是比具有较宽脉冲持续时间的信号应用更低脉冲宽度(具有更高的频率成分)是。原因是当任意给定时间传递到电极-组织界面的总电荷增加到特定阈值以上时，发生不可逆的电化学效应。在这些情况下，发生电解作用，其释放金属离子到组织中，损伤电极，并导致局部组织中危险的pH变化。这对于电极寿命和组织具有负面影响，并应当避免，特别是在长期应用中，其中对使用同一电极或装置对同一部位的刺激计划延长的时间段。
开发了一些用于克服使用长脉冲持续时间的问题的方法，其尝试提高电极-组织界面的电容，以增加不可逆效应的阈值，从而增加可以长期使用的最大脉冲宽度。可以以多种方式增加电极电容，如通过包被(例如，使用氧化铱或氮化钛包被)增加有效电极表面积，通过改变电极材料，和/或通过电极形状的几何变化。然而，这些方法具有一些不想要的结果，如电极的制造成本的显著增加和/或使得电极不适于特定的植入程序。因此，最小化长脉冲持续时间的使用是有用的。
此外，应当注意方波脉冲的使用(其在常规的电刺激系统中非常普遍)含有频带中的能量，其比脉冲宽度的基础速率(base rate)高。一般来说，当使用方波时，则大部分能量以基础速率递送，而一部分的能量以此类基础速率的倍数(谐波)的频率递送。结果，当宽脉冲宽度以低频率速率递送时，一些能量也以较高的波段(基础速率的倍数)和还以脉冲宽度的倒数值的倍数递送。然而，这些较高频率组分(或谐波)的实际效果相对小，因为仅小部分的能量以这些波段递送。应当进一步理解一些频率，特别是非常高的频率，在大多数组织中不被吸收，并因此可以作为较低频率信号的载体，所述载体调制它们。因而，高频率可以用于传输或携带能量到组织而没有任何生理效应。使用解调器进行低频率信号的恢复。
根据上文，在一个实施方案中，通过电极或无线刺激装置递送低和高频率信号的组合(例如，包括高频率组分和低频率组分两者的波形)，目的是应用两个不同的效应到刺激的组织并积极地影响LES高压区长度和功能性LES压力。该低频率信号将被调制到高频率载体上，所述高频率载体已知对于肌肉张力是中性的，而所述低频率信号将由组织自身解调制并传输对组织的不同影响，其已知在使用低频率信号直接刺激组织的情况下发生。该信号经设计以在短于1ms的持续时间里具有递送到组织的0净电荷，从而允许电极设计的灵活性远大于如果直接使用长脉冲持续时间将要求的事情。
在一个实施方案中，参考图8，通过脉冲串完成调制，所述脉冲串具有与期望的长脉冲宽度相等的基础高频率和持续时间。这里，刺激串不具有零静电荷；因此，为了使电极-组织电容放电，可以采用350msec时间段805，使用通过该刺激装置转换的低阻抗通路进行。或者，可以每700msec循环810应用一次单负放电脉冲(single negative dischargingpulse)。也可以优选每100μsec脉冲815后应用低阻抗连接从而最小化电极-组织电容上累计的最大净电荷。该波形配置具有几个优势：1)应用的最长脉冲持续时间为100μsec，从而放松对长期可植入电极电容的要求，其将是350msecde脉冲持续时间需要的；2)350msec的串持续时间添加低频率组分，其已知对肌肉张力具有直接的积极影响；3)有降低的来自装置的能量需要，其源自较低的总脉冲持续时间；和4)通过将两种不同频率的波段组合，优化了总的刺激结果，所述波段的每一个通过单独的生理机制控制肌肉。
在另一个实施方案中，本发明包含装置，其包括外壳，能够生成频率范围在2KHz-100KHz的方波的脉冲发生器，导电性组织界面，用于将导电性组织界面固定到肌肉组织的手段，能够间歇地递送所述脉冲发生器输出到组织的可编程控制单元，其中每个“开启”持续时间可以在5μsec至500msec的范围中可编程，而“关闭”持续时间在相同或不同的范围中可编程。可选地，所述肌肉组织是LES，胃，食管，或UES。可选地，所述载体频率在40KHz-60KHz的范围内而“关闭”持续时间为300-400msec。可选地，可以通过其它的时机机制(timing mechanisms)引发信号结构，包括多种患者特异性属性，活动和状态。可选地，控制单元(其从微刺激装置不同)包括解调器和用于高频率载体的脉冲发生器，将能量传输到微刺激器以向所述脉冲发生器供能，并包括使用不同载体频率的调制信息。可选地，所述刺激装置包括多个导线输出(leads output)并交替在两个或更多个刺激位置之间的调制信号，其中，当一个位置具有“开启”状态时，另一个位置具有“关闭”状态，且反之亦然。
在另一个实施方案中，可以使用“开启”阶段和“关闭”阶段刺激所述刺激器，其中所述开启阶段在1分钟和1小时之间而所述关闭阶段在1分钟和1小时之间。优选地，开启和关闭阶段两者都在5和30分钟之间。在另一个实施方案中，可以使用低频率和中间或高频率脉冲的组合刺激所述刺激器或微刺激器。在一个实施方案中，递送低频率脉冲达中间或高脉冲持续时间的1％至1000％的持续时间。
在另一个实施方案中，可以使用“开启”阶段和“关闭”阶段刺激所述刺激器，其中所述开启阶段在在1分钟和24小时之间而所述关闭阶段在1分钟和24小时之间。优选地，所述关闭阶段比所述开启阶段长。在这一实施方案中，可以使用低频率和中间或高频率脉冲的组合刺激所述刺激器或微刺激器。在一个实施方案中，将低频率脉冲递送中间或高脉冲持续时间的1％至1000％的持续时间。在另一个实施方案中，可以使用相同频率脉冲与不同幅度的组合。例如，患者可以接受较低幅度的间歇的或持续的刺激及较高幅度的刺激的一个或多个时间段，其中所述较高幅度是所述较低幅度的至少两倍。
应当理解无论在哪里描述刺激参数，可以通过“斜升(ramp up)”到说明的刺激水平来起始刺激，或可以通过“斜降(ramp down)”到关闭状态终止。斜升和斜降可以与实现需要的疗法的要求一样慢或一样快。
在一个实施方案中，刺激器的编程的工作循环，脉冲频率，脉冲宽度，脉冲幅度和对应的电极配置经配置以触发神经激肽A(NKA)或相似的肽的分泌。频率和幅度的配置设置为使用最小能量有效完成临床显著分泌(clinically significant secretion)。该时间段的持续时间可以利用NKA的长降解时间，并配置为在足够NKA分泌的预期积累后关闭刺激。如下文进一步描述的，电极配置可以改编为使得期望的最优时间段持续时间在不同区域中交替使用LES中不同区域的电极植入。为了影响局部NKA水平的刺激配置可以设计为完成如图4-7中所述的需要的压力曲线。
应当进一步注意，因为所述刺激装置使得能够以低于15mAmp的电流治疗有效处理多个疾病(ailment)，如上文所述，可以避免使患者经历身体疼痛，感觉，或不适。本系统可以通过递送较低的刺激水平持续较长的时间段，完成治疗目标并有效运行，如通过递送3mAmp持续10分钟而不是15mAmp持续5分钟。该脉冲频率可以是20Hz且所述刺激可以以少于五次每天递送，例如每天三次。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置，如宏刺激器或微刺激器完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并适于应用电刺激到患者的食管下端括约肌或胃底；和编程，使用，或操作所述刺激装置，其中所述编程，使用，或操作限定，使用，或依赖于多个刺激参数，其确定应用电刺激到患者的食管下端括约肌或胃底且其中所述刺激参数至少部分经选择，推导，获得，计算或确定以负责所述患者的食管下端括约肌或胃底的潜伏的，延迟的，时间延迟的或未来的反应。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门并应用电刺激到患者的食管下端括约肌或胃底，其中所述食管下端括约肌或胃底对应用的电刺激表现出潜伏的，延迟的，时间延迟的，或未来的反应；并通过应用基于、源自或依赖于所述潜伏的，延迟的，时间延迟的，或未来的反应的电刺激治疗所述患者。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并对患者的食管下端括约肌或胃底应用电刺激；并在预确定的或固定的时间之前起始，激活，开始，或启动所述电刺激，其中所述预确定的或固定的时间与GERD触发的事件相关且其中所述起始在所述预确定的或固定的时间之前最小时段，如至少5分钟，10分钟，15分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，12小时，24小时，或其中的任意时间增量发生。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门并适于应用电刺激到所述患者的食管下端括约肌或胃底；和在预确定的或固定的时间之前起始，激活，开始，或启动所述电刺激，其中所述预确定的或固定的时间与GERD触发的事件相关且其中所述起始在所述预确定的或固定的时间之前最小时段，例如至少5分钟，10分钟，15分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，12小时，24小时，或其中的任意时间增量发生；和在所述预确定的或固定的时间经过后终止所述电刺激。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门并适于应用电刺激到所述患者的食管下端括约肌或胃底；和编程，使用，或操作所述刺激装置，其中所述编程，使用，或操作限定，使用，或依赖于多个刺激参数，其确定应用电刺激到患者的食管下端括约肌或胃底且其中所述刺激参数至少部分地经选择，推导，获得，计算或确定以治疗GERD而不抑制，阻碍，停止，或阻止患者吞咽。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门并通过当所述患者吞咽时，食管运动期期间，或食管蠕动期间应用电刺激治疗所述患者。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门并通过依据预设置的时段应用电刺激治疗所述患者，其中所述预设置的时段不依赖于患者的生理状态，不被其影响，不被其改变，不被其加长或被其缩短。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门并通过依据预设置的时段应用电刺激治疗所述患者，其中所述预设置的时段不依赖于患者的吞咽，食管运动性，食管蠕动，或处于进食状态，不被其影响，不被其改变，不被其延长或被其缩短。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门并通过应用电刺激治疗所述患者，所述电刺激不依赖于患者的生理状态，生物学参数，感测的生理或生物学参数，不被其影响，不被其改变，不被其延长或被其缩短。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门并通过应用电刺激治疗所述患者，所述电刺激不依赖于患者的吞咽，食管运动性，食管蠕动，或处于进食状态，不被其影响，不被其改变，不被其延长或被其缩短。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有的高压区具有一定长度，且所述胃具有胃压，并通过应用充分的电刺激治疗所述患者，以增加所述高压区的所述长度，或降低所述胃压，但不抑制，阻碍，停止，或阻止吞咽，食管运动性，食管蠕动，或处于进食状态。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有功能，并通过应用充分的电刺激治疗所述患者，以改进所述功能但不抑制，阻碍，停止，或阻止吞咽，食管运动性，食管蠕动，或劝阻患者为进食状态。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有压力；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激仅在经过至少一分钟的时间段后导致所述压力增加至少5％。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有有一定长度高压区；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激仅在经过至少一分钟的时间段后导致所述高压区的所述长度增加至少5％，并更优选至少10％。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项实现：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述患者具有有一定胃压的胃；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激仅在经过至少一分钟的时间段后导致所述胃压降低至少5％，并更优选至少10％。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有的高压区具有一定长度；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激改进或正常化食管下端功能，或仅在经过一段时间段后或仅在至少一分钟的延迟后提高或增加所述高压区的所述长度到正常的生理范围。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述胃具有胃压；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激改进或正常化食管下端功能，或仅在经过一段时间段后或仅在至少一分钟的延迟后降低所述胃压到正常生理范围以下。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有有一定长度的高压区，并且所述胃具有胃压；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激引起所述高压区的所述长度的非即时或延迟的增加或所述胃压的降低。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有功能，并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激引起所述功能的非即时或延迟的改善。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有压力；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激引起所述压力的非即时或延迟的增加，且所述压力的非即时或延迟的增加正常化LES功能，正常化LES压力，增加LES压力到正常的生理范围，或增加LES压力达至少3％。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有有一定长度的高压区；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激引起所述高压区的所述长度的非即时或延迟的增加且其中所述高压区的所述长度的所述非即时或延迟的增加正常化LES功能，正常化LES压力，增加LES压力到正常的生理范围，或增加LES压力达至少3％。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述胃具有胃压；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激引起所述胃压的非即时或延迟的增加且其中所述胃压的非即时或延迟的增加正常化LES功能，正常化LES压力，增加LES压力到正常的生理范围，或增加功能性LES压力达至少3％。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有有一定长度的高压区且所述胃具有胃压；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中所述刺激引起所述高压区的所述长度的逐渐增加或所述胃压的逐渐降低。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有有一定长度的高压区且所述胃具有胃压；并通过应用电刺激治疗所述患者，其中在所述电刺激终止后，所述刺激引起所述高压区的所述长度的增加或所述胃压的降低。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，其中所述食管下端括约肌具有有一定长度的高压区且所述胃具有胃压；并通过应用具有第一水平的电刺激治疗所述患者，其中在所述电刺激从所述第一水平降低后，所述刺激引起所述高压区的所述长度的增加或所述胃压的降低。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提高高压区的长度，降低胃压，或改善患者的食管下端括约肌的功能完成任意前述的治疗目标。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法完成任意前述的治疗目标，其中所述患者具有食管下端括约肌和胃，其中所述食管下端括约肌具有有一定长度的高压区，且所述胃具有胃压，其通过应用电刺激到食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，或接近其的区域，增加所述患者的食管下端括约肌的高压区的长度或降低所述胃压进行。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法完成任意前述的治疗目标，其中所述患者具有食管下端括约肌和胃，其中所述食管下端括约肌具有有一定长度的高压区，且所述胃具有胃压，其通过应用电刺激到食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，或接近其的区域，增加所述患者的食管下端括约肌的高压区的长度或降低所述压力进行，且其中所述高压区的长度的增加或所述压力的降低不抑制或在其它情况中阻碍患者吞咽的能力。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过改变患者的食管下端括约肌的压力或功能完成任意前述的治疗目标。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过应用电刺激到食管下端括约肌或接近其的区域改变患者的食管下端括约肌的压力或功能，完成任意前述的治疗目标。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过应用电刺激到食管下端括约肌食管，食管、食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，或接近其的区域增加高压区的长度，降低胃压，或改变所述患者的食管下端括约肌的功能，完成任意前述的治疗目标。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过应用电刺激到食管下端括约肌食管，食管、食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，或接近其的区域增加高压区的长度，降低胃压，或改变所述患者的食管下端括约肌的功能，完成任意前述的治疗目标，且其中所述高压区的长度的增加或所述压力的降低不抑制或在其它情况中阻碍患者吞咽的能力。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过依照至少一个“开启”期和至少一个“关闭”期应用电刺激治疗所述患者，其中所述“开启”期在1秒和24小时之间，且不通过酸反流的发生触发，基本不与酸反流的发生同时发生，或基本不与酸反流的发生同时，其中所述“关闭”期大于1秒。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项实现：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者，其中来自单个电极对的脉冲幅度范围从大于或等于1mAmp至小于或等于8mAmp。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者，所述电刺激具有脉冲持续时间为约200μsec。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者，所述电刺激具有脉冲持续时间为约1msec。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者，所述电刺激具有脉冲能量水平<10mAmp，脉冲持续时间<1秒，和/或脉冲频率<50Hz。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者，所述电刺激具有脉冲能量水平为1mAmp至10mAmp(优选1mAmp)，脉冲持续时间在50μsec至1msec的范围中(优选215μsec)，脉冲频率为5Hz至50Hz(优选20Hz)，脉冲开启时间在10分钟至120分钟的范围中(优选30分钟)，和/或脉冲关闭时间在10分钟至24小时的范围中。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者以增加LES压力到基线或阈值LES压力以上，其中在电刺激的终止后所述LES压力维持在所述基线或阈值LES压力以上。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者以增加LES高压区的长度到基线或阈值高压区长度以上，其中在电刺激的终止后所述LES高压区的所述长度维持在所述基线或阈值高压区长度以上。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者以降低胃压到基线或阈值压力水平以下，其中在电刺激的终止后所述胃压维持在所述基线或阈值压力水平以下。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者以增加LES张力到阈值LES张力以上，其中在电刺激的终止后所述LES张力维持在所述阈值LES张力以上。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法通过提供或植入刺激装置完成任意前述的治疗目标，所述刺激装置适于植入以下项中或接近以下项植入：患者的食管下端括约肌，食管，食管上端括约肌，胃，胃底，或胃贲门，并通过应用电刺激治疗所述患者以降低胃底张力到阈值胃底张力以下，其中在电刺激的终止后所述胃底张力维持在所述阈值胃底张力以下。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法提供宏刺激器，其经编程，适于，或配置为实施任意前述的方法或治疗方案。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法提供宏刺激器，包括至少一个电极，能源，以及与所述至少一个电极和能源为电通信的脉冲发生器，其中所述脉冲发生器经编程，适于，或配置为实施任意前述的方法或治疗方案。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法提供微刺激器，其经编程，适于，或配置为实施任意前述的方法或治疗方案。
在一个实施方案中，现在公开的系统和方法提供微刺激器，包括至少一个电极，能源，以及与所述至少一个电极和能源为电通信的脉冲发生器，其中所述脉冲发生器经编程，适于，或配置为实施任意前述的方法或治疗方案。
这些治疗方法可以是组合的，针对任意前述的治疗目标，和/或通过刺激任意前述的解剖区域实施。所述治疗方法可以通过使用以下项进一步修改：特定的刺激参数，开环数据过程，闭环数据处理，所述患者的身体位置和活动的程度，所述患者的进食状态，时机，其量或内容物，由所述装置感测的某些生理参数，包括LES压力，胃压，或反习惯方法(anti-habituation methods)以防止对特定的刺激参数组的解剖学习惯。另外，因为装置可以按基于时间的日程表而不必按生理学触发物运行(虽然生理学触发物可以是可选的实施方案)，刺激日程表可以根据用户的行为和/或日常活动改编。可以在最方便和对患者的日常生活活动最小破坏的时间递送刺激疗法或传输刺激能量，如仅当患者睡眠，放松，或看电视时安排刺激，且仅在饭后安排刺激。这些另外的实施方案在下文中描述。
开环编程(open loop programming)
在一个任选的实施方案中，刺激参数，包括脉冲宽度，脉冲频率，脉冲幅度，斜坡率(ramp rates)，和/或工作循环，可以由内科医生使用以下项修改：所述刺激装置感测的，刺激装置内存储的，或自刺激装置传输的数据，植入患者中的传感器感测的，植入患者中的传感器内存储的，或植入患者中的传感器内传输的数据和/或由患者使用的外部计算装置捕获的数据。具有本地存储器的刺激装置，或能够将感测的信息传输到远程定位存储器或患者外部的存储器的发射器，捕获多项感测的数据，如下文更详细讨论的。同时，患者控制的计算装置，例如膝上型计算机，个人计算机，移动装置，或平板计算机(其在患者外部)由患者使用以储存由患者输入的与评估，监控，和调整刺激器的操作相关的数据。接着，刺激器捕获的数据和患者输入的数据两者传输到内科医生控制的装置，如下文所述，使得内科医生能够正确评估，监控，并修改刺激器的参数。
在一个实施方案中，患者控制的计算装置包括多个编程性指令，其当执行时生成显示，其提示用户并能够从所述用户接受输入，关于以下项的信息：用户的食物摄入，这些食物摄入的时机，锻炼方案，身体症状的程度和范围，酸反流的事件，当所述用户睡眠时，当所述用户躺下时，被消耗的食物种类，食物的量，等变量。可以捕获该数据并本地存储和/或传输到远程服务器用于由内科医生访问。如果由内科医生远程访问，那么所述内科医生可以通过与所述计算装置通信的网络或常规通信系统，如电子邮件，发送文本信息或电话将警告传输回所述患者，以确认剂量量，患者状态信息，或提供治疗调整。
在一个实施方案中，除了其它变量之外，刺激器捕获的数据包括使用什么刺激参数和什么时候使用，高压区中感测的LES压力概况，包括LES高压区延长超过特定阈值水平的时间百分比或时间量，如大于10％，或超过第二阈值水平，如大于20％，t-LESR的发生，食管pH，仰卧事件，身体运动的程度。
在另一个实施方案中，除了其它变量之外，刺激器捕获的数据包括使用什么刺激参数和什么时候使用，感测的胃压概况，包括胃压降低超过特定阈值水平的时间百分比或时间量，如大于10％，或超过第二阈值水平，如大于20％，t-LESR的发生，食管pH，仰卧事件，身体运动的程度。
患者输入的数据，当与刺激器捕获的数据组合时，可以提供患者状况和刺激方案效力的整体视。具体地，由于患者症状映射到刺激参数并与食物或饮料摄入，睡眠和锻炼方案相关分析，内科医生将能够如何最好地修改刺激参数，包括工作循环，刺激起始时间或触发物，刺激终止时间或触发物，脉冲宽度，脉冲幅度，工作循环，斜坡率，或脉冲频率，以改进患者治疗。如下文进一步讨论的，内科医生将接受患者捕获的和刺激装置捕获的数据两者到诊断终端中，所述诊断终端可以用于处理信息并传输新的刺激参数，如果必要，到所述刺激装置。例如，内科医生可以以下述方式修改刺激参数，所述方式会降低报告的酸反流的事件，全身疼痛，吞咽时疼痛，全身不适，吞咽时不适，或睡眠或身体锻炼期间缺乏舒适感。内科医生也可以修改刺激参数，包括刺激的起始和终止，以更好匹配一种或多种GERD触发事件，如进食，睡眠，躺下，或进行身体活动。内科医生还可以修改刺激参数，包括刺激的起始和终止，以更好匹配患者的个人工作或休假日常表。
另外，可以创建警告，其可以编程到患者控制的装置或刺激装置，其用来通知患者装置故障，建议服用药物，建议回来做检查，等变量。那些警告可以通过计算网络传输给内科医生。此外，外部数据源，如人口数据或专家方案可以整合到内科医生系统中以帮助内科医生改进诊断和评价过程并优化刺激参数的编程组。
应当进一步理解，由于患者控制的装置和刺激器装置积累数据，其映射针对患者活动和症状的治疗方案，该患者控制的装置将能够确定，并从而告知患者以倾向于增加或减少GERD的发生的模式，除了其它变量之外，其包括食物的种类，食物的量，进食的时机。
闭合环编程(Closed Loop Programming)
在一个任选的实施方案中，可以通过刺激装置动态并智能修改刺激参数，包括脉冲宽度、脉冲频率、脉冲振幅、刺激启动、用于刺激的触发器、刺激终止、终止刺激的触发器、斜坡率、和/或工作循环，其使用由刺激装置感测、刺激装置内存储、或从刺激装置传输的数据，由患者中植入的传感器感测，患者中植入的传感器内存储，或从患者中植入的传感器传输的数据，和/或由患者使用的外部计算装置捕获，由患者使用的外部计算装置内存储和/或从由患者使用的外部计算装置传输的数据进行。
如上文讨论，可以通过患者控制装置和/或刺激器装置捕捉数据。在此实施方案中，刺激器进一步编程为基于感测数据和/或患者输入在无内科医生输入的情况下智能修改刺激参数。在多个实施方案中，刺激器确定LES高压区的长度不能增加，胃压不能降低，或者LES功能不能改善得高于预先限定的阈值，即使在预先限定的刺激量后，并且因而在预先设置的操作范围内自动修改刺激参数，以产生LES高压区增加或胃压降低的改善。在一个实施方案中，刺激器确定LES高压区的长度、胃压降低、或LES功能在预先限定的刺激量后显著改善得高于预先限定的阈值，或者维持高于预先限定的阈值的水平，并且因此在预先设置的操作范围内自动修改刺激参数，以产生LES高压区长度、胃压降低、或LES功能的改善。
在一个实施方案中，刺激器确定LES高压区长度或胃压降低保持得高于预先限定的阈值水平达足够的时间量，从而可以延迟或取消随后的预先编程的一个或多个刺激时段(时段)。在一个实施方案中，刺激器装置监测LES高压区的长度或胃压，并且仅在所述长度落入预先确定的阈值下或者所述胃压增加到预先确定的阈值上时启动刺激。可以修改预先编程的刺激以继续或增加能量、持续时间或频率，直至LES高压区的长度升高得高于预先确定的阈值或者胃压降低得低于预先确定的阈值。基于感测的数据，可以动态修改LES高压区的长度和/或胃压阈值。
在一个实施方案中，刺激器确定食管pH指示高于预先限定阈值水平的酸反流的事件(incident)，并且因而在预先设置的操作范围内自动修改刺激参数，以产生LES高压区长度增加或胃压降低的改善以降低此类事件。在一个实施方案中，刺激器从外部患者控制装置接受通信，指示患者在报告高于预先限定的阈值的不利事件的数目，诸如酸反流、全身性痛、吞咽时疼痛(pain while swallowing)、全身性不适(generalized discomfort)、吞咽时不适、睡觉时舒适缺乏等，并且因此在预先设置的操作范围内自动修改刺激参数以产生较低水平的此类事件。在一个实施方案中，刺激器从外部患者控制装置接受通信，其详述潜在GERD触发事件的日程表，包括睡觉时间、进食时间、或锻炼时间，并且因而在预先设置的操作范围内自动修改刺激参数以适当负责GERD触发事件。
在一个实施方案中，刺激器使用开环和闭环编程两者运行。可以使用开环编程方法建立刺激参数，如上文描述的，并且然后经由前述闭环编程方法修改。也可以使用闭环编程方法建立刺激参数，如上文描述的，并且然后经由前述开环编程方法修改。
基于感测数据的刺激修改
应当领会，刺激系统可以基于多个数据刺激，除了其它触发器外包括基于低于预先限定的阈值的LES高压区长度登记，基于高于预先限定的阈值的胃压登记，基于患者的pH水平，基于患者的身体定向，基于患者的进餐摄取，或者基于预先限定的时间段。还应当领会，控制器可以基于多个触发器启动或停止刺激，除了其他触发器外包括基于超过预先限定的阈值的LES高压区长度，基于降低为低于预先限定的阈值的胃压，基于患者的pH水平，基于患者的身体定向，或者基于预先限定的时间段。
使用各种数据传感器，包括但不限于阻抗、电活性、压电、pH、加速度计、倾斜计、基于超声的传感器、基于RF的传感器或应变仪(strain gauge)，系统可以测定患者是否在进食，患者进食多少，患者进食多久，和/或患者进食什么，并且基于所述信息，相应调节刺激参数。具体地，可以使用pH数据来确定患者进食何种食物，其中食物类型就其酸性而言限定。
在一个实施方案中，刺激器系统感测LES高压区的长度，并且当所述长度低于预先限定的阈值水平达预先限定的时间段时启动LES的刺激，并且当所述长度高于预先限定的阈值水平达预先限定的时间段时终止LES的刺激。可以通过感测并处理阻抗测量、电活性测量、应变仪、和/或压电测量测定LES高压区的长度。恒定测量多个测量中的一个或多个以创建连续高压区长度概况。基于长度概况，刺激器可以修改刺激参数，除了其他变化测量外包括脉冲振幅、脉冲宽度、工作循环、脉冲频率、刺激启动时间、斜坡率或刺激终止时间以实现就所述长度而言变化的绝对量、变化的百分比量、增加或降低为高于或低于阈值数值、基于时间的增加或减少、基于长度斜率的增加或减少。
在另一个实施方案中，刺激器系统感测胃压，并且当所述胃压高于预先限定的阈值水平达预先限定的时间段时启动胃底的刺激，并且当所述胃压低于预先限定的阈值水平达预先限定的时间段时终止胃底的刺激。可以通过感测并处理阻抗测量、电活性测量、应变仪、和/或压电测量测定胃压。恒定测量多个测量中的一个或多个以创建连续胃压概况。基于压力概况，刺激器可以修改刺激参数，除了其他变化测量外包括脉冲振幅、脉冲宽度、工作循环、脉冲频率、刺激启动时间、斜坡率或刺激终止时间以实现就所述压力而言变化的绝对量、变化的百分比量、增加或降低为高于或低于阈值数值、基于时间的增加或减少、基于长度斜率的增加或减少。
在另一个实施方案中，刺激器系统使用各种数据传感器来测定肺、胸内、或腹内压力，并且基于肺、胸内、或腹内压力，创建对影响LES张力、压力、或功能至由所述患者需要的水平而言需要的患者特定剂量，诸如特定脉冲振幅、脉冲宽度、工作循环、脉冲频率、刺激启动时间、斜坡率、或刺激终止时间。
在另一个实施方案中，刺激器系统使用各种数据传感器来测定食管温度，并且基于所述温度读数，创建患者特定剂量，诸如特定脉冲振幅、脉冲宽度、工作循环、脉冲频率、刺激启动时间、斜坡率、或刺激终止时间。
在另一个实施方案中，刺激器系统使用各种数据传感器来测定食管pH，并且基于所述pH读数，创建患者特定剂量，诸如特定脉冲振幅、脉冲宽度、工作循环、脉冲频率、刺激启动时间、斜坡率、或刺激终止时间。
在另一个实施方案中，刺激器系统使用来自上文描述的传感器的数据输入的组合来产生总得分，从所述总得分得到刺激治疗方案。例如，若患者长时间没有进食并休息，则会递送较低(或无)疗法剂量。由于GERD是一种发作性疾病(episodic disease)，并且某些时段比其他时段对更易受反流事件损害，通过各种手段检测各个患者参数并且在算法中使用它们使临床医生能够靶向那些特定反流事件。另外，在多个实施方案中，可以将多个算法编程入刺激器装置中，从而基于由传感器中继的输入，可以使治疗适合于各种类型的GERD。在一个实施方案中，由算法使用来自一种或多种下述参数的任何组合的数据来确定刺激方案：患者用餐状态(patient feed state)，包括摄取类型(经由患者输入或者通过物理传感器的进食检测，所述物理传感器可以检测和/或评估液体/固体/热值)；患者位置(经由倾斜计/加速度计)；患者活动性(经由加速度计/actimeter)；患者反流概况(经由患者输入/pH记录)；LES高压区的长度；LES压力；LES电活性；LES机械活性(经由LES中的加速度计，压力传感器、阻抗测量或其变化)；胃压；胃电活性；胃化学活性；胃温度；胃机械活性(经由胃中的加速度计、压力传感器、阻抗测量和变化)；患者直觉；迷走神经神经活性；和内脏神经活性。基于来自一项或多项上述参数的输入，算法量化反流事件的易损性，并且相应修改刺激处理的振幅、频率、脉冲宽度、工作循环、斜坡率、和时机。下文的表列出了本发明的一个实施方案的例示性治疗方案中使用的参数、测量、和数值。
表3
在上文的表中，根据测量的数值，对每个个别的参数给予1或0的得分。在一个实施方案中，使用上述例示性的算法评分系统中的一个或多个参数将总计得分制成表格以测定患者对反流时间的易损性。基于得分，修改治疗参数。具有较高汇总得分的患者指示较高水平的治疗。例如，在直立位置和餐前状态具有正常LES压力的患者会有最小的反流事件风险，并且不会指示疗法。相反，在直立位置和立即餐后状态具有低LES压力的患者会有最高的反流事件的风险，并且会接受最高水平的GERD疗法。具有低、或短的LES高压区长度的患者会有高的反流事件风险，并且会接受高水平的GERD疗法。
在一个实施方案中，使用测量的参数作为另一项参数的修改器(modifier)。例如，显示缺乏食物的胃活动没有单独得分，但是将用餐状态得分从餐后得分修改为空腹/餐前得分。在另一个实施方案中，测量的参数具有不受其他测量参数影响的绝对值。例如，反流时间的高可能性的患者直觉是递送最高水平的GERD疗法的绝对参数，不管其他感测的参数如何。
在一个实施方案中，用于某些个别参数的评分系统是标度(scale)而不是二进制得分。例如，在一个实施方案中，基于低压的持续时间，对LES压力给予的得分在0-5的范围内。随着低LES压力的每个递增的5分钟持续时间，得分增加一个增量。在另一个实施方案中，基于低压的持续时间，对胃压给予的得分在0-5的范围内。随着正常或高胃压的每个递增的5分钟持续时间，得分增加一个增量。
在另一个实施方案中，对不同参数给予不同权重。例如，在一个实施方案中，对低LES压力给予高于餐后用餐状态的绝对得分。
在另一个实施方案中，将评分系统设计为患者特异性的。在一个实施方案中，例如，对于如通过与标准pH测试的症状联系确定的具有低症状可预测性的患者，对患者症状输入给予较低的权重。在另一个实施方案中，对于在pH测试上主要具有直立反流的患者，对直立位置给予大于仰卧位置的权重。在又一个实施方案中，对于具有锻炼诱导的反流的患者，对直立活动给予较大的权重，而在没有锻炼诱导的反流的患者中，相同参数接受低权重或者从算法中消除。
基于加速度计/倾斜计的刺激系统
在一个实施方案中，可植入装置包含加速度计或倾斜计和预先编程的仰卧刺激模式，其意图在患者为仰卧位置的延长的时间段期间自动给患者提供额外的刺激时段，如通过所述加速度计/倾斜计记录的。当该模式由程序员启用时，基于预先设置的可编程条件，仰卧位置检测触发额外的刺激时段。在一个实施方案中，当满足下列两种条件时会自动启动额外的刺激时段：1)患者仰卧(基于可编程的倾斜范围)最小的时间量(基于预先设置的范围)和2)最近不应用刺激(可编程的最大时间)。在对GERD患者特异性的另一个实施方案中，可植入装置在加速度计或倾斜计检测仰卧阶段或位置的情况下抑制或或不安排刺激。
在一个实施方案中，用户可以经由程序员界面启动或停用仰卧刺激模式。仰卧刺激模式在可植入装置为“循环”和“剂量”模式时可用，但是在装置为“连续”和“关闭”模式时不可用(变灰)。在另一个实施方案中，仰卧刺激模式可以与如上文描述的其它刺激模式结合执行，是唯一的刺激模式。或者被停用。另外，当运行时，根据编程，仰卧刺激模式可以或不可以优先于(override)定期安排的刺激或手动应用的刺激。此外，当运行时，根据编程，仰卧刺激模式可以或不可以递送如在“循环”、“剂量”或其它模式(在适用时)中编程的相同刺激疗法概况。
在一个实施方案中，当启用仰卧刺激模式时，特定可编程参数的额外组在程序员界面上变为运行。此组包括下列参数：仰卧时间；仰卧时间百分比；仰卧不应时间；仰卧水平；仰卧再触发时间和仰卧取消。
仰卧时间限定患者处于仰卧位置中以满足上文列出的第一条件的时间段。仰卧时间可由用户编程为某个时间段。在一个实施方案中，仰卧时间设置为1分钟。在另一个实施方案中，仰卧时间设置为5分钟。在另一个实施方案中，仰卧时间设置为30分钟。在又一个实施方案中，仰卧时间设置为60分钟，或其更小的增量。
仰卧时间百分比限定在仰卧时间期间为了满足上文列出的第一条件需要的数据点的最小百分比。仰卧时间百分比可由用户编程为某个百分比。在一个实施方案中，仰卧时间百分比设置为50％。在另一个实施方案中，仰卧时间百分比设置为70％。在另一个实施方案中，仰卧时间百分比设置为90％，或其更小的增量。
仰卧不应时间限定在可以经由仰卧刺激模式启动新刺激时段前已经从最后一次刺激时段(安排、手动或仰卧刺激)结束经过需要的最小时间量。仰卧不应时间可由用户编程为某个时间段。在一个实施方案中，仰卧不应时间设置为30分钟。在另一个实施方案中，仰卧不应时间设置为60分钟。在另一个实施方案中，仰卧不应时间设置为120分钟。在又一个实施方案中，仰卧不应时间设置为180分钟。图9是时间线900的图解，其描绘了刺激时段905及接着的仰卧不应时间段910。仰卧不应时间段910在刺激时段905结束后立即开始，并且继续到其预先编程的持续时间。在已经结束仰卧不应时间段910前不能开始通过仰卧刺激模式启动的额外刺激。
仰卧水平限定实现仰卧姿势需要的倾斜水平。仰卧水平可由用户编程为一定度数范围。在一个实施方案中，在相对于水平身体测量仰卧水平的情况下，仰卧水平设置为170-200度。在另一个实施方案中，仰卧水平设置为160-200度。在另一个实施方案中，仰卧水平设置为150-200度。在又一个实施方案中，仰卧水平设置为140-200度。在另一个实施方案中，在相对于垂直基线测量仰卧水平的情况下，仰卧水平设置为50、60、70或80度的角，其中0度是垂直位置，并且90度是水平位置。
仰卧取消限定可在由仰卧刺激模式触发的刺激疗法时段的结束和定期安排的刺激疗法时段开始之间经过的会取消定期安排的刺激疗法时段的最大时间量。仰卧取消可由用户编程为某个时间段。在一个实施方案中，仰卧取消设置为30分钟。在另一个实施方案中，仰卧取消设置为60分钟。在另一个实施方案中，仰卧取消设置为120分钟。在又一个实施方案中，仰卧取消设置为240分钟。图10是时间线1000的图解，其描绘了由仰卧刺激模式触发的刺激时段1005及随后的仰卧取消期1010。仰卧取消期1010在仰卧刺激模式刺激时段1005结束后立即开始，并且继续到其预先编程的持续时间。在仰卧取消期1010期间安排的任何定期安排刺激时段不会启动。
仰卧再触发限定可在由仰卧刺激模式触发的刺激疗法时段结束和另一个刺激的启动之间经过的最大时间量。在一个实施方案中，仰卧再触发期可编程，并且可以具有2、4、6或8小时的数值，或其中的任何增量。在另一个实施方案中，在仰卧再触发期的预先限定的阈值(诸如75％)已经经过后，若感测到垂直位置，则预期早餐进餐事件，刺激器启动睡眠后刺激。在另一个实施方案中，若仰卧再触发期的小于预先限定的阈值(诸如75％)已经经过，若感测到垂直位置，则刺激器不启动睡眠后刺激。应当领会，自动设置的睡眠后刺激是任选的，并且刺激可以仅对特定的日间时间预先设置。
防止习惯化或疲劳的修改
刺激参数也可以根据预先限定的日程表周期性修改或者通过实时医生或患者控制动态修改以降低、避免、或防止肌肉疲劳、习惯化和/或耐受性的发生。可以进行“开启”和“关闭”循环的长度操作，但仍获得LES功能的期望水平。在一个实施方案中，可以降低实现治疗目的的刺激时间的长度，同时可以增加LES功能返回基线需要的刺激关闭时间。“开启”循环中花费的较小时间会导致较少的肌肉疲劳事件。
在另一个实施方案中，如先前描述的“开启”和“关闭”循环可以快速循环。例如，在30分钟期期间，刺激在整个30分钟期期间可以开启3秒，并且关闭2秒。
在另一个实施方案中，患者可以休“刺激假期”。换言之，可以将刺激进一步停止大于“关闭”循环的时间段以容许肌肉恢复。大大增加没有刺激的时间段也用来避免肌肉疲劳和耐受性。
在另一个实施方案中，可以混合刺激参数以避肌肉疲劳、习惯化、和/或耐受性，但仍获得LES功能的期望水平。例如，可以混合交替短脉冲与中间脉冲以刺激LES、食管、上食管括约肌、胃、胃底或胃贲门。肌肉接受的刺激的变化会帮助避免疲劳和耐受性。
在另一个实施方案中，可以在不提高LES压力为高于中间-正常范围的情况下使用本发明正常化LES功能。这通过最小化对肌肉递送的能量但不超过LES恢复正常功能的点来实现。递送的较小能量导致较少的疲劳和耐受性。
在另一个实施方案中，可以诸如通过在预先限定的周期基础上修改脉冲宽度、频率、振幅、斜坡率或工作循环改变刺激参数，以避免使肌肉习惯于已知的且重复的刺激背景。在此类实施方案中，刺激器可以本地存储多个不同刺激参数，其根据预先限定的日程表执行。刺激器也可以存储单组的刺激参数，每个参数具有可接受的操作范围，然后随机执行以可接受的操作范围为边界的刺激参数。
电极构造和放置电极和确认电极位置的方法
在一个实施方案中，本文中描述的治疗目的通过多个不同电极构造中的至少一个实现，如图11中显示的。应当领会，在一个实施方案中，如显示的电极放置至少部分使刺激后患者的LES功能能够正常化，和/或使刺激后患者的LES高压区的长度能够增加或使胃压能够降低。本文中描述的电极构造可以根据本文中描述的刺激参数、系统结构、和感测系统之任一使用。
在食管1100且更具体地LES内，可以使用多个不同电极组合来实现本文中描述的治疗和操作目的。在一个实施方案中，将第一电极1105接近食管1100的左侧壁放置，并且与接近食管1100的右侧壁1110放置的第二电极组合操作。在一个实施方案中，将第一电极1105接近食管1100的左侧壁放置，并且与接近食管1100的前底壁1115中放置的第二电极组合操作。在一个实施方案中，将第一电极1110接近食管1100的右侧壁放置，并且与食管1100的前底壁1115中放置的第二电极组合操作。在另一个实施方案中，将第一电极1105接近食管1100的左侧壁放置，并且与食管1100的前远壁1120中放置的第二电极组合操作。在一个实施方案中，将第一电极1110接近食管1100的右侧壁放置，并且与食管1100的前远壁1120中放置的第二电极组合运行。在另一个实施方案中，在食管1100的前壁中在近端和远端放置第一电极1115和第二电极1120。在另一个实施方案中，沿着食管1100的长度连续使用超过一个上文描述的组合。
参考图12，电极1205、1210、1215、1220可以相对于食管1200的长度纵向或横向或以任何取向放置，并且可以在涉及图11描述的相同例示性组合中执行。应当领会，并非图11中显示的所有电极需要同时执行或操作。例如，为了实现任何前述治疗目的，仅需要植入和/或同时操作一对电极，诸如1105和1110或1115和1120。
在图13A中显示的另一个实施方案中，电极可以与接近食管1300的左侧壁的两个电极1301，1302和接近食管1300的右侧壁的两个电极1303，1304串联植入。如上文描述的，可以以各种组合激活这些电极，从而以对组织递送的最小能量和最小肌肉疲劳或神经递质贮存消减提供LES压力的最佳正常化。应当领会，在一个实施方案中，将设置刺激参数(振幅、刺激时段的时机和电极构造的转换)，从而激活合适的神经递质的释放。此类参数可以由于手术变化和生理学敏感性而在患者间变化。电极激活或植入组合可以包括电极1301和1303、电极1301和1302、电极1303或1304、电极1301/1303与1302/1304交替、和电极1301/1302与1303/1304交替。
应当领会，电极的长度和表面积和电极间的距离可以影响患者的LES功能的刺激后正常化的程度和持续时间。还应当领会，电极的长度和表面积可以影响刺激后LES高压区长度增加或胃压降低需要的电流振幅。
在一个实施方案中，通过以“线性”构造植入电极治疗患者以实现任何一种前述的治疗目的。这如下实现：沿着LES的平滑肌的长度轴向植入第一电极，在图11中显示为1115，并且在第一电极1115下并且基本上与第一电极1115对齐植入第二电极1120。在多个实施方案中，第一电极1115的底部与第二电极1120的顶部分开不大于5cm，优选不大于2cm，且最优选约1cm的距离。优选地，距离迷走神经躯干超过1mm放置每个电极。给此电极构造供应来自刺激器的刺激脉冲。可以根据任何前述刺激参数递送刺激脉冲。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mAmp，并且更优选地，不大于8mAmp的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有大约200μsec的脉冲宽度和20Hz的脉冲重复频率。刺激器可以进一步配置为检测任何前述生物学参数，包括LES高压区的长度和胃压。在一个实施方案中，LES高压区的长度或胃压源自适合于产生阻抗测量的多个传感器。在一个实施方案中，LES高压区的长度或胃压源自压电传感器或基于电活性的传感器。
在一个实施方案中，通过以“平行”构造植入电极治疗患者以实现任何一种前述治疗目的。再参考图11，这如下实现：沿着LES的平滑肌的长度轴向植入第一电极1105，并且在食管1100的另一侧轴向、与第一电极1105平行植入第二电极1110。在一个实施方案中，第一电极1105和第二电极1110之间的距离小于LES周长的一半。在LES的前面部分中植入电极1105、1110，优选地，至少一个电极在LES的右前部分中(这将刺激放置得尽可能远离心脏)。优选地，离迷走神经躯干超过1mm放置每个电极。给此电极构造供应来自刺激器的刺激脉冲。可以根据任何前述刺激参数递送刺激脉冲。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mAmp，并且更优选地，不大于8mAmp的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有大约200μsec的脉冲宽度。刺激器可以进一步配置为检测任何前述生物学参数，包括LES高压区的长度和胃压。在一个实施方案中，LES高压区的长度或胃压源自适合于产生阻抗测量的多个传感器。在一个实施方案中，LES高压区的长度或胃压源自压电传感器或基于电活性的传感器。
现在参考图12，在一个实施方案中，通过经轴横过(transaxially across)LES的平滑肌的长度植入第一电极1215，并且与第一电极基本上平行植入第二电极1220，并且与第一电极1215相隔不大于5cm的距离治疗患者以实现任何一种前述的治疗目的。给此电极构造供应来自刺激器的刺激脉冲。可以根据任何前述刺激参数递送刺激脉冲。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mAmp，并且更优选地，不大于8mAmp的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有大约200μsec的脉冲宽度。刺激器可以进一步配置为检测任何前述生物学参数，包括LES高压区的长度和胃压。在一个实施方案中，LES高压区的长度或胃压源自适合于产生阻抗测量的多个传感器。在一个实施方案中，LES高压区的长度或胃压源自压电传感器或基于电活性的传感器。
在一个实施方案中，通过以在接近每个电极的两个以下的点浓缩电流密度的构造植入第一电极和第二电极治疗患者以实现任何一种前述治疗目的。给此电极构造供应来自刺激器的刺激脉冲。可以根据任何前述刺激参数递送刺激脉冲。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mAmp，并且更优选地，不大于8mAmp的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有大约200μsec的脉冲宽度。
在一个实施方案中，通过以避免基本上全部电流密度沿着每个电极的长度分布的构造植入第一电极和第二电极治疗患者以实现任何一种前述治疗目的。给此电极构造供应来自刺激器的刺激脉冲。可以根据任何前述刺激参数递送刺激脉冲。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mAmp，并且更优选地，不大于8mAmp的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有大约200μsec的脉冲宽度。
电极刺激和放置的变化也传达避免肌肉疲劳和耐受性的增加益处，如先前讨论的。例如，如图12中显示的，可以植入两对电极1205/1210和1215/1220，并且以交替相继(alternative succession)刺激。在一个实施方案中，两对电极接受具有相同刺激参数的同时刺激。在另一个实施方案中，两对电极接受具有相同刺激参数的序贯刺激。在另一个实施方案中，两对电极接受具有不同刺激参数的同时刺激。在另一个实施方案中，两对电极接受具有不同刺激参数的序贯刺激。也可以操作电极放置以降低肌肉疲劳和耐受性。在一个实施方案中，放置两对电极，从而任何电极组之间的距离小于电极对间距离的2倍，导致来自电极组的刺激，刺激小于100％的LES。
优选地，在植入过程期间，测试电极构造以确认已经实现正确构造。在一个实施方案中，在刺激新植入的电极的情况下将配置为与压力计组合测量胃压或LES压力的导管或内窥镜推进到接近植入区域的位置。在刺激之前、期间和/或之后测量LES压力。若实现期望的胃压概况或高压区中LES压力概况，则认为植入是成功的，并且可以终止测试。若没有实现期望的胃压概况或高压区中LES压力概况，则可以修改电极构造。然后，重复胃压和/或LES压力测试，直至实现正确的胃压概况或高压区中的LES压力概况。也可以在此测试过程中使用其它感测数据，诸如温度。应当领会，可以与植入程序分开进行测试过程。例如，可以用非侵入性(例如以鼻饲)插入的临时电极测试患者，并且在成功后可以视为适合于植入。
在多个实施方案中，在胃肠道内植入额外的刺激电极以与上文详细的LES中植入的电极结合使用，或者替换LES中植入的电极使用。图13B到13F显示了下食管、LES、和胃贲门中的各种任选的电极构造，用于以增加LES高压区的长度为目的的刺激。图13B是患者的食管1305的远端部分的图解，其描绘了LES 1310中植入的第一对电极1330和胃贲门1325中植入的第二对电极1335。图13C是患者的食管的远端部分的图解，其描绘了根据本说明书的另一个实施方案的LES 1310中植入的第一对电极1330和接近LES 1310植入的第二对电极1333。
图13D是患者的食管1305的远端部分的图解，其描绘了根据本发明的另一个实施方案的胃贲门1325中植入的一对电极1335。图13E是患者的食管1305的远端部分的图解，其描绘了根据本说明书的一个实施方案的接近LES 1310植入的一对电极1333；
图13F是患者的食管1305的远端部分的图解，其描绘了根据本说明书的另一个实施方案的胃贲门1325中植入的第一对电极1335和接近LES 1310植入的第二对电极1333。图13G是患者的食管1305的远端部分的图解，其描绘了根据本说明书的一个实施方案的LES1310中植入的第一对电极1330、胃贲门1325中植入的第二对电极1335、和接近LES 1310植入的第三对电极1333。
在多个实施方案中，任何电极构造可以与本说明书中公开的任何方法一起使用以增强LES高压区的长度，从而实现上文列出的任何治疗目的。
图13H到13M显示了下食管、LES、和胃底中的各种任选电极构造，其以提高胃的容受性舒张反应和降低胃压为目的。图13H是患者的食管1345和胃1355的远端部分的图解，其描绘了LES 1350中植入的第一对电极1370和胃底1365中植入的第二对电极1375。图13I是患者的食管1345和胃1355的远端部分的图解，其描绘了根据本说明书的另一个实施方案的LES 1350中植入的第一对电极1370和接近LES 1350植入的第二对电极1373。
图13J是患者的食管1345和胃1355的远端部分的图解，其描绘了根据本说明书的另一个实施方案的胃底1365中植入的一对电极1375。图13K是患者的食管1345和胃1355的远端部分的图解，其描绘了根据本说明书的一个实施方案的接近LES 1350植入的一对电极1373。
图13L是患者的食管1345和胃1355的远端部分的图解，其描绘了根据本说明书的另一个实施方案的胃底1365中植入的第一对电极1375和接近LES 1350植入的第二对电极1373。图13M是患者的食管1345和胃1355的远端部分的图解，其描绘了根据本说明书的一个实施方案的LES 1350中植入的第一对电极1370、胃底1365中植入的第二对电极1375、和接近LES 1350植入的第三对电极1373。
在多个实施方案中，任何电极构造可以与本说明书中公开的任何方法一起使用以调节底张力(fundus tone)并且降低胃压以实现上文列出的任何治疗目的。
刺激器能量存储和感测系统
非感测有源可植入医学装置(Non-sensing Active Implantable MedicalDevices)
本文中公开的实施方案使用刺激系统实现一种或多种上文列出的治疗目的，所述刺激系统是能量有效的，并且不需要感测系统来鉴定湿吞咽、弹丸传播(boluspropagation)、或患者症状变化，从而实现不太复杂的、较小的刺激装置，其可以使用内窥镜、腹腔镜或立体定位技术更容易地植入。公开的刺激方法容许天然的湿吞咽或弹丸吞咽以越过(override)电诱发的刺激效应，从而容许天然的湿吞咽或弹丸吞咽，而不必改变、终止或修改刺激参数。
应当领会，在一个实施方案中，刺激装置从远程能源接受能量，所述能源将基于超声或RF的能量无线传输到刺激装置，该刺激装置包含能够接受能量并且将能量指向刺激一个或多个电极的接收器。还应当领会，装置可以是电压驱动的或者电流驱动的，取决于选择的实施方案。
应当领会，在另一个实施方案中，刺激装置是宏刺激器(macrostimulator)，其接受来自本地能源诸如电池的能量，并且将能量指向刺激一个或多个电极。还应当领会，装置可以是电压驱动的或者电流驱动的，取决于选择的实施方案。
通过不需要鉴定湿吞咽、弹丸传播或患者症状变化的感测系统，至少某些实施方案可以以增加的可靠性运行，并且也是大小较小的。较小的装置大小导致增加的患者舒适，容许在患者的解剖学中的更合适和/或方便的位置中在患者中放置(植入)，并且容许使用用于植入的不同手术技术(腹腔镜，内窥镜)和/或较小的切口，其是较小侵入性的，引起较小的创伤，引起较小的组织损伤，并且具有较小的感染风险。小尺寸也可以容许放置较大数目的装置，从而提供冗余性、改善的临床效力、耐久性和可靠性。
除了没有按常规作为此类电刺激系统的一部分需要的某些组件外，本说明书的实施方案可以使用刺激系统实现上文列出的治疗目的，所述刺激系统在低能量水平，诸如处于或低于20Hz以处于或低于8mAmp(优选3mAmp)的电流和200μsec的脉冲宽度运行。
由于运行能量范围，可以实现下述益处：a)可以执行较宽范围的电极设计、式样、或材料，b)消除使用电极上的特殊保护涂层，诸如氧化铱或氮化钛，同时仍维持低于5mm2的电极表面积的需要，c)具有使用小电极表面积的选项，优选低于预先限定的大小，具有增加有效表面积的涂层，诸如氧化铱或氮化钛，d)可以在管理指南和安全性限度内的无线能量范围中运行，并且不造成干扰问题，诸如低于预先限定限度的RF场强度和低于预先限定限度的超声场强度。
还应当领会，可以使用多种手术技术，包括腹腔镜和内窥镜技术执行目前公开的系统。在一个实施方案中，以腹腔镜方式植入的装置包含提供本地能量存储的电池，并且仅任选经由无线传输，诸如RF或超声接受能量。在此类实施方案中，相对于没有本地能量存储的实施方案，装置以更高的安培数(amperage)刺激更短的时间段，从而容许更长的关闭循环、更低的工作循环、和更好的电池效率。在一个实施方案中，以内窥镜方式植入的装置可以包含或不包含本地能量存储装置，但是的确包含接收从外部能源无线传输的能量的无线接收器和传输装置。在此类实施方案中，相对于没有本地能量存储的实施方案，此装置以更低的能量设置刺激更长的开启周期和更短的关闭周期，从而比腹腔镜植入物具有更大的工作循环。
本说明书的刺激器当根据本文中描述的刺激参数适当编程并且与合适的电极构造联合时展现出高度的能量效率。在一个实施方案中，基于内部时钟或患者激发的触发器，电刺激装置启动电刺激。然后，电刺激继续预先设置或预先限定的时间段。参考24小时时间段，预先设置或预先限定的时间段可以等于“开启”时间段，其小于或等于24小时、12小时、1秒、或其中的任何增量。在完成所述预先限定的时间段后，内部时钟然后引起电刺激装置终止电刺激。
应当领会，通过内部时钟的任何激活可以配置为每日循环或每日几次或者与进餐事件同步，如由患者手动发信号。还应当领会，可以保存和/或知道进餐时间或其它生理学相关事件的时机，从而使装置能够基于过去收集的数据默认到标准刺激启动时间或刺激终止时间。基于与患者的面谈或者基于使用pH感测或一些其他自动进食检测机制检测进食，内科医生可以设置刺激时间的设置。在一个实施方案中，在预先限定的进餐时间前启动刺激以在患者进食前实现LES张力的增加。例如，若患者的预先限定的进餐时间是2pm，则刺激设置为在2pm前启动，诸如1:30pm。若患者然后在4-6pm报告症状，则在未来，可以在3pm再启动刺激。若患者的预先限定的进餐时间是12pm，则设置的刺激设置为在12pm前启动，诸如11:30am。若患者然后在2-4pm报告症状，则在未来，可以在1pm再启动刺激。
在另一个实施方案中，基于内部时钟或患者激发的触发器，电刺激装置启动电刺激。然后，电刺激继续预先设置或预先限定的时间段。在完成所述预先限定的时间段后，内部时钟然后引起电刺激装置终止电刺激。相对于终止电刺激的时间的预先限定的刺激期的此比率小于100％，直至最大工作循环，诸如70％、75％、80％、85％、90％、95％或其中的任何增量。
在另一个实施方案中，基于内部时钟或患者激发的触发器，电刺激装置启动电刺激。然后，电刺激继续预先设置或预先限定的时间段。预先设置或预先限定的时间段可以等于直至最大“开启”期的时间段，诸如12小时，期间装置可以连续运行。在完成所述预先限定的时间段后，内部时钟然后引起电刺激装置终止电刺激。
在另一个实施方案中，基于内部时钟或患者激发的触发器，电刺激装置启动电刺激。然后，电刺激继续预先设置或预先限定的时间段。预先设置或预先限定的时间段可以等于直至最大“关闭”期的时间段，诸如12小时，期间装置不运行。在完成所述预先限定的时间段后，内部时钟然后引起电刺激装置再开始电刺激。
在另一个实施方案中，基于内部时钟或患者激发的触发器，电刺激装置启动电刺激。然后，电刺激继续预先设置或预先限定的时间段。预先设置或预先限定的时间段可以等于下述时间段，该时间段小于看到LES高压区的长度或胃压的可见变化需要的时间。在完成所述预先限定的时间段后，内部时钟然后引起电刺激装置终止电刺激。在刺激后发生期望的LES高压区长度增加或胃压降低，接着是高压区长度的降低或胃压的增加，其在>1小时的时段后仍然保持超出刺激前状态。
应当领会，可以使用在不同时间开启和关闭电极亚组的组合实现其它刺激方案，其导致运行小于100％工作循环的期望效果，并且具有预先设置或预先限定的非刺激期。例如，可以将第一亚组的电极开启，将第二亚组的电极开启，然后关闭所有电极，接着开启第二亚组的电极，开启第一亚组的电极，然后再次关闭所有电极。
感测有源可植入医学装置
应当领会，任选地，本说明书的系统可以与感测系统组合操作，所述感测系统能够感测生理学事件，诸如进食、吞咽、弹丸传播通过食管、肌肉疲劳、pH水平、食管压力、组织阻抗、LES高压区的长度、LES张力/压力、胃压、患者位置、睡眠状态、或醒着的状态。在此类情况中，可以使用生理学事件来修改刺激日程表，通过例如基于感测的pH水平、进食、吞咽、或弹丸传播通过食管延长刺激时间段，或者例如基于感测的肌肉疲劳在预先设置的时间段期满前终止刺激期。
还应当理解，本发明可以由感测系统驱动并且完全由感测系统触发，所述感测系统能够感测生理学事件，诸如进食、吞咽、弹丸传播通过食管、肌肉疲劳、pH水平、食管压力、组织阻抗、LES高压区的长度、LES张力/压力、胃压、患者位置、睡眠状态、或醒着的状态。在此类情况中，可以使用生理学事件启动刺激日程表。
通过将刺激系统操作小于100％工作循环并且在预先选择的时段期间关闭刺激装置，本公开的刺激系统比现有技术装置使用更小的能量。因而，本文中公开的刺激系统可以有效运行以使用刺激器本地的能量来源实现上文列出的治疗目的，所述刺激器a)不包含电池，b)包含能够从外部能量来源再充电的小电池，c)仅包含电容器和更具体地具有小于0.1法拉等级的电容器器或d)仅包含不能再充电的电池。
在一个实施方案中，刺激器使用远程数据传感器以自动调节参数。刺激器包含外壳内含有的刺激电路，其包括电源、用于递送刺激的手段、从远程传感器收集数据的接收器和控制单元，所述控制单位分析从接收器接收的数据，并且基于多个存储的程序性指令和接收数据调节刺激参数。用于刺激的手段可以包括任何形式的有导线(leaded)或无导线(leadless)的装置。刺激器元件优选植入皮肤下(在刺激器包含宏刺激器内部脉冲发生器(IPG)的情况中)或者接近刺激区域(在刺激器包含微刺激器的情况中)。刺激器还可以在不同外壳中包含多个不同单元，包括例如外部控制单元和接收器和可植入刺激器，其类似于被动微刺激器。
刺激器与一种或多种传感器元件为无线或有线数据通信。在容许传感器收集与控制刺激器运行相关的生理学数据的区域中植入传感器元件。每个传感器元件包括用于感测需要的生理学功能的手段和用于将数据传输到控制单元的手段。在一个实施方案中，传感器元件包含胶囊(capsule)，其适合于测量生理学pH并且将来自食管腔内的pH数据传输到可植入刺激器装置。在另一个实施方案中，传感器元件包含在鼻饲管内安放的pH传感器和用于将pH数据传输到植入的控制单元的手段。在另一个实施方案中，刺激器包含LES中植入的电极，该电极与可植入IPG有线连接，所述可植入IPG与pH测量元件，诸如但不限于pH胶囊或基于导管的装置(其经由单向或双向通信将pH数据传输到装置)为数据通信。
在另一个实施方案中，本文中公开的刺激器/感测系统可以本地存储多个程序性指令，所述程序性指令在由IPG内的电路执行时使用从胶囊接受的数据来自动限定预先定义的边界范围内的刺激参数。数据可以从感测胶囊连续流到IPG，并且可以进行连续监测和处理。数据可以包含下列任一项：pH数据、胃压数据、LES压力数据、温度、阻抗、倾斜或其它生理学数据。
参考图14，患者1400在其组织内已经植入刺激器1415，如下文进一步描述的。刺激器1415适合于与如下文进一步描述的临时传感器1410动态通信，所述临时传感器1410可以位于患者的GI腔内部。植入的刺激器1415包含刺激器回路和具有程序性指令的存储器，所述程序性指令在执行时实施下述功能：传输设计为引发或引起来自临时传感器1410的感测数据传输的询问信号，或者接收包含来自临时传感器1415的感测数据的传输信号，并且处理感测的数据以修改刺激参数，诸如频率、持续时间、振幅或时机。任选地，刺激器1415也可以分析接收的感测数据信号以确定数据是否可靠。植入的刺激器1415适合于仅修改刺激参数或以其它方式参与处理路径，该处理路径适合于使用感测的数据来确定当它感测并接收感测数据时应当如何修改刺激参数。任选地，植入的刺激器1415适合于修改刺激参数或以其它方式参与处理路径，该处理路径适合于与输入外部装置中的患者数据组合使用感测数据来确定应当如何修改刺激参数。
例如，在当预期在日间的特定时间发生进餐事件、睡眠事件、或可以引起GERD事件、与GERD事件相关、或与GERD事件关联的其它事件(由于先前感测的数据已经确定指示此类事件存在的模式或者由于患者数据明确指示应当预期此类事件)的情况中，可以修改或以其它方式建立刺激参数以在预期事件前提供刺激的需要水平、程度或量，诸如5分钟、10分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、或其中的某个增量。可以确定刺激参数(包括开始时间、结束时间、脉冲频率、持续时间、斜坡率、工作循环、和/或振幅)的确定，这不依赖于患者的立即生理学状态并且在原因上与患者存在的状况无关。确切地，可以使用来自传感器的历史数据模式，包括LES高压区长度数据、胃压数据、LES压力数据、温度、阻抗、倾斜、或其它生理学数据来确定患者的GERD概况，即在白天过程中时，患者可能经历GERD事件，然后用于在GERD事件前主动正常化LES功能。为了适当生成并挖掘数据模式，优选的是同时捕捉生理学数据的幅度(即pH<4)、持续时间(持续1小时)和时机(1pm左右)。进一步优选的是彼此联合不同生理学数据以查看数据集之间是否可以存在预测的模式，并且以进一步关联所述数据与疼痛、不适、酸反流或其它感觉的患者自身报告以更好地确定在白天中何时可能发生GERD事件。
在一个实施方案中，植入的刺激器1415配置为检查数据可靠性，通过处理它以确定数据是否指示传感器处于不正确的位置中进行。在一个实施方案中，其中临时传感器是意图测量食管pH的测量pH数据的胶囊，可以进行此类确定过程，通过：a)在预先限定的时间段里监测接收的pH数据以确定它是否指示高pH环境，诸如与食管形成对比患者的胃，b)在预先限定的时间段里监测接收的数据信号，诸如RF信号以确定信号强度是否已经显著改变或修改，这指示身体位置的变化，或c)在预先限定的时间段里监测来自pH胶囊的接收的加速度计或倾斜计数据信号以确定胶囊是否在正确的身体定向中。根据可靠性检查，植入的刺激器1415可以使用或弃去感测的数据。若植入的刺激器1415接收不到可靠的数据，则它不修改刺激参数或以其它方式参与处理路径，该处理路径适合于使用感测的数据来确定应当如何修改刺激参数。若植入的刺激器1415接收可靠数据，则它修改刺激参数或以其它方式参与处理路径，该处理路径适合于使用感测的数据来确定应当如何修改刺激参数。
在一个实施方案中，临时传感器1402存储感测并传输的数据，并且将存储的数据传输到外部阅读装置。应当领会，可以通过外部装置实施用于使用感测数据(无论来自临时传感器或永久植入的传感器)的先前讨论的方法。例如，在一个实施方案中，外部装置无线接收感测的数据，并且使用感测的数据来确定模式，所述模式指示何时患者可能经历GERD事件。可以使用本领域普通技术人员已知的任何模式分析方法。数据可以包括一些或所有感测数据、外部输入患者数据、或其组合。如上文讨论的，外部装置会使用数据来确定白天中患者通常经历GERD事件的时间和此类事件前正常化LES功能需要的合适刺激参数。在一个实施方案中，通过检查与已经执行的刺激参数相关的历史GERD事件，并且修改刺激参数确定需要的刺激参数以相应提高或降低刺激的振幅或持续时间。另外，在一个实施方案中，植入的刺激器1415存储感测的数据和指示刺激参数，诸如频率、持续时间、振幅、或时机如何基于感测的数据修改的数据，并且将存储的数据传输至外部阅读装置。
参考图15，在一个实施方案中，由刺激器系统执行的过程1500包括在预先限定的时段里周期性或连续收集1505pH数据，诸如1、2、6、12、24、36、48或60小时，或其间的任何时间增量。刺激器内的电路分析pH数据1510以测定在预先限定的时段，诸如24小时内，pH是否小于预先限定的数值，诸如4，持续高于阈值的时间百分比，诸如1、2、3、4、5、10、15或20小时，或其间的任何增量1515。处理器可以通过整合与刺激时间相比pH小于预先限定的数值的时段分析pH数据1510，并且将在最近时间段(即过去6小时)中具有刺激的时段分别整合到在最近时间段中没有刺激的时段。
若在预先限定的时段内具有小于预先限定数值的pH的时间的百分比低于阈值，诸如1％或更低1520，则电路可以调节刺激参数1525，从而降低刺激剂量的时机、频率、或大小。在一个实施方案中，电路将每日刺激或振幅降低离散量，诸如1mAmp。在一个实施方案中，系统可以不降低刺激剂量的时机、频率或大小到最小剂量下。
若在预先限定的时段内具有小于预先限定的数值的pH的时间的百分比大于阈值，诸如5％或更高1515，则电路可以进一步分析1530在没有刺激期间比具有刺激期间是否存在更多的pH大于阈值的时段。若没有刺激期间比具有刺激期间存在更多的pH大于阈值的时段，则电路可以将每日刺激的数目增加离散量，诸如1 1535或将工作循环或给定刺激时段的长度或持续时间增加离散量，诸如1分钟。通过这样做，系统假设每次刺激递送的能量的量是足够的，但是仅仅是一日没有足够的刺激事件，或者刺激不是足够长的。若在有刺激期间比没有刺激期间存在更多的pH大于阈值的时段，则电路将刺激的振幅增加离散量，诸如1mAmp 1540。通过这样做，系统假设每次刺激递送的能量的量是不足的，并且因此增加每次刺激递送的能量。在一个实施方案中，系统可以不增加刺激剂量的时机、频率或大小到最大剂量上。
一般地，若在预先确定的时段内，期间pH小于阈值(诸如4)的时间的百分比高于上限值，诸如5％，则会调节刺激参数，从而增加剂量。还有，若在预先确定的时段内，期间pH小于阈值(诸如4)的时间的百分比低于下限值，诸如1％，则可以调节刺激参数，从而降低剂量。会基于pH值的临时行为完成剂量的降低和增加。应当领会，可以将剂量增加任何量。还应当领会可以通过增加一个参数，同时降低另一个参数，从而增加、降低或不改变总能量来有效降低或增加剂量。最终，应当领会，所有可修改的参数会在至少一个最大或最小边界上以健康护理提供者限定的范围为边界。
在另一个实施方案中，用其它感测数据提升系统的运行。在使用系统刺激LES或胃底或治疗GERD的情况中，可以用加速度计和/或倾斜计数据提升pH传感器数据。加速度计或倾斜计传感器可以位于在患者身体上或内部的可植入装置内部或另一种装置中。此额外的数据可以使控制单元算法能够评估患者模式(例如睡眠、锻炼等)，并且由此对特定患者改善刺激参数的微调，从而改善装置效力和/或效率。别的信息来源可以包括但不限于通过胶囊的阻抗测量，或使用一种或多种来源例如来自组织内或来自腔的阻抗或其它电或机电测量的进食检测机制。可以通过控制单元进一步使用这些额外的信息来源以调节可植入装置的刺激剂量和其它参数和其它功能。应当领会，可以个别或组合使用任何前述数据以修改系统的运行，并且特别地确定应当如何修改刺激参数以解决预期的患者GERD事件。
在一个实施方案中，系统记录感测并计算的数据，并且下载数据到外部装置以由医学专业人员或技术人员观看和分析。通过容许应要求或批次下载，系统可以消除患者在pH感测期间携带外部接收器的需要，从而改善患者的使用经历，并且潜在改善顺从性，并且容许较长的测量时段。系统可以自动并且在没有任何用户干预需要的情况中下载数据，诸如当适当校准的外部装置进入植入装置的数据通信区内时，或者半自动下载数据，诸如当在可植入装置在外部装置附近(通信距离)，并且用户已经经由外部无线询问装置提供口令或其它批准指示时由可植入装置启动。
应当领会，接受感测或计算数据的外部装置可以位于健康护理提供者的位置或患者家中。若在患者家中捕获，则可以经由任何通信介质，包括因特网、以太网、PSTN电话技术、蜂窝(cellular)、蓝牙、802.11、或其它形式的有线或无线通信将数据自动发送到诊所，供内科医生审阅和/或批准建议的参数变化。优选地，传输的数据含有测量的数值、推荐的刺激参数调节，或这两者。类似地，内科医生批准或内科医生建议的参数变化可以发回到位于患者家中的外部装置，其继而在两个装置接近时将适当的命令传输到植入的装置以启动建议的参数变化。
在另一个实施方案中，系统监测传感器(诸如胶囊)失效。若传感器未通过内部诊断测试，则将失效或警报信号传输到植入的控制单元，或者植入的控制单元自身记录与传感器通信或自传感器获得无讹误数据的失败尝试。然后，控制单元将所述失效或警报信号数据传输至外部装置及继而到如上文描述的健康护理提供者，从而警告健康护理提供者，患者需要返回以修理传感器或植入另一个传感器。
在另一个实施方案中，系统能够识别并登记多个不同感测装置，诸如胶囊，并且根据需要再启动新植入的传感器以确保连续或基本上连续的测量。例如，可以将刺激器植入长时间段，诸如几个月或几年，并在较短的时间段，诸如每年一次，植入传感器。刺激器登记新的传感器，并且自动调节新的传感器以在特定解剖区域(诸如食管)中运行。
除失效外，传感器可以迁移出植入的解剖区域。例如，在传感器(诸如胶囊)已经被植入患者的食管中，但是已经迁移到胃的情况中，可以通过检查感测的数据得出传感器的物理位置。例如，在pH胶囊已经从食管移动到胃的情况中，胶囊可能会传输数据，该数据指示在广泛的长时段pH呈高度酸性的。在该情况中，刺激器系统可以假设胶囊已经迁移，将此失效报告给外部装置，并且忽略从胶囊传输的未来的数据，或者记录数据但是不依赖它进行参数设置。类似地，刺激系统可以登记较弱的或变化的信号，其指示距离记录装置移动一定距离的传感器。
本公开的刺激器系统可以进一步包含整合到刺激器系统中的接收天线，其可以用于能量转移到刺激器系统和到装置和自装置的通信。刺激器(特别是微型装置)和传感器(诸如pH胶囊)之间的紧密接近可以用于实现通信效率，并且提高经由可以从pH胶囊中接受数据的刺激器中的微型天线的耐久性。近距离可以有效降低电力需要并且经由线圈实现用于经由钛传输的典型低频率感应偶联遥测术；以及经由单极子、偶极子、或分形电场天线(fractal electric field antennas)实现高频率RF通信，诸如MICS或IMS带。可以通过使pH胶囊或鼻饲管能够锚定于植入的控制单元进一步降低通信距离。这可以通过例如由两个单元中的磁体或一个单元中的磁体和另一个中的铁金属引起的两个单元之间的磁力促进。
本领域普通技术人员会领会可以使用用于通信的其它手段，其会利用刺激电极和感测装置(诸如pH胶囊)之间的紧密接近性，即使此时控制单元是离得较远，从而容许电力消耗的显著降低和通信可靠性的改善。该实施方案中的刺激电极会充当接收天线，并且还简化控制单元的设计，由此避免对接收线圈、天线或其它电磁接收手段的需要。
可以执行控制单元和传感器单元之间的双向通信作为系统的一部分以容许例如校准或激活特定的行动，诸如其它测量、要采取的测量的确定、测量次数的确定、通过传感器单元的本地刺激等变量。也可以使用传感器单元来不仅传输感测的数据，而且还传输用于对控制单元和刺激装置充电和提供电力的能量。例如，可以根据需要定期植入进一步作为能量再充电来源的pH胶囊，以在实际感测pH数据外将能量递送到控制单元或微刺激器。
患者选择方法
在一个实施方案中，容许个体实施本文中公开的治疗系统和方法，并且具体地，仅在个体通过多个筛选或过滤步骤时对他或她植入本文中公开的电刺激系统的实施方案。
在一个实施方案中，对患者采集多个生理学测量，并且用于测定患者是否可以在治疗上受益于本文中公开的电刺激治疗系统和方法。自患者收集LES高压区长度数据、LES压力数据、胃压数据、和/或pH数据。例如，在一段时间(诸如4、8、12、16、20或24小时或其间的某个增量)里获得pH测量。计算在预定的测量时间段内，期间pH测量高于指示酸暴露的预先限定的阈值(诸如pH 4)的时间量。确定酸暴露事件发生超过预先限定的时间段，诸如超过1、3、10、15或20分钟，或其间的任何增量的数目。然后，将持续超过预先限定的时间段(即3分钟)的每个酸暴露事件(称为长事件)的总时间求和。若该总时间超过预先限定的阈值，诸如5分钟至240分钟或其间的任何增量，则可以得出结论患者会在治疗上受益于本文中公开的电刺激治疗系统和方法。例如，若患者具有持续1、4、5和6分钟的4个酸暴露事件并且预先限定的阈值是3分钟，则总时间会等于15分钟(4+5+6)。若总时间阈值是10分钟，则可以将患者分类为会受益于本文中公开的电刺激治疗系统和方法的个体。
可以用于选择合格患者的另一种生理学测量是LES呼气末压(LES endexpiratory pressure,LES-EEP)。在一个实施方案中，在静息时间期间测量并收集患者的LES-EEP，例如无吞咽至少30秒，然后与至少一个阈值比较。例如，LES-EEP的数值应当低于正常数值阈值，诸如10-20mmHg，优选12-18mmHg，且更优选15mmHg，以使患者适合治疗。在另一个实施方案中，在静息时间期间测量并收集患者的LES-EEP，例如无吞咽至少30秒，然后与压力数值范围，例如与两个不同阈值比较。例如，LES-EEP的数值应当高于下阈(其指示具有某个基础功能性，诸如0mmHg至3mmHg或其间的任何增量的LES)并且低于上阈(诸如8mmHg至10mmHg或其间的任何增量)。
可以用于选择合格患者的另一个生理学测量是瞬时LES舒张事件(tLESR)的比率。具有较高tLESR比率的患者(构成他们高于预先限定的阈值的酸暴露时间的一部分)，可以比具有较低tLESR比率的患者(构成他们高于预先限定的阈值的酸暴露时间的一部分)较少受益于治疗。在一个实施方案中，在一段时间(诸如24小时或更小)里测定患者的tLESR比率。通过记录如上文描述的酸暴露事件的数目和持续时间，然后计算短于预先限定的时间段，诸如短于如上文限定的总时间阈值，短于5分钟，短于10秒或短于其间的任何增量的酸暴露事件(一般称为短事件)的数目测定tLESR比率。然后，将每个时段的此类短事件的数目与纳入阈值，诸如3-50，优选5-20的范围比较。若短事件的数目低于范围，则患者可能不适合治疗或者可能适合可以编程入刺激器中的不同刺激方案。
在另一个实施方案中，记录患者的酸暴露时间，然后与患者的报告的反流症状的时机比较。然后，确定酸暴露时间和报告的症状之间的时间关联程度。具有高于预先限定的阈值的关联程度的患者会适合于治疗，而那些具有低于预先限定的阈值的关联程度的患者不然。
在另一个实施方案中，通过使用非永久植入的刺激器短暂刺激患者一段时间，诸如小于1周以评估患者对刺激的生理学响应，并且预测患者对永久刺激器的可能的生理学响应确定患者是否可以在治疗上受益于本文中公开的电刺激治疗系统和方法。在一个实施方案中，使用患者的LES中以内窥镜方式植入并且与外部刺激器连接的临时起搏导线(temporary pacing lead)递送短暂刺激，所述外部刺激器是非便携式系统或便携式电池运行装置。临时刺激系统在30分钟至2周或更多的时间段里递送定期刺激，期间记录患者的症状、酸暴露事件、和生理学响应，并且确定三者之间的关联。然后，可以使用短暂刺激数据来确定GERD事件的可能时机和需要的刺激参数以在GERD事件前主动正常化患者的LES，如先前讨论的。一旦完成短暂刺激期，可以除去电极，并且可以基于例如患者对短暂刺激的生理学响应、症状的改善、pH水平的正常化、LES高压区长度的正常化或增加、胃压的降低、和/或LES压力的正常化做出关于患者是否会在治疗上受益于永久植入物的决定。
在一个实施方案中，临时刺激器为小胶囊样装置的形状，其是自主式的(self-contained)，并且包含用于刺激的所有需要的组件，包括电源或容许从身体外部无线接收电力的接收器和一个或多个电极。装置适合于刺激LES或胃组织。装置还包括锚定组件，诸如钩、螺丝锥、铆钉或任何其它此类机制，所述机制将它与LES或胃壁短暂连接。经由内窥镜或导管插入规程对LES或胃壁植入胶囊。预期此类胶囊保持附着于LES或胃壁达1天至2周或更长的时段，然后自身分离，并且自然离开身体。此外，装置可以包含用于检测何时它被附着于壁的传感器，该传感器仅会在它检测到装置仍然附着于LES或胃壁时刺激。另外，装置可以包含无线通信以容许遥测术/从身体外部递送的命令。胶囊可以另外包含pH测量、测压术测量或其它生理学测量装置或传感器，从而可以更容易评估刺激的短期效力。可以在需要时进行其他标准测量以获得更多信息。
应当领会，可以使用任何形式的临时刺激器。例如，刺激器可以包含a)多个可植入导线，其适合于经由内窥镜检查、腹腔镜检查或其它最小限度侵入方法临时植入LES或胃组织中，并且进一步适合于将刺激递送到LES或胃底，b)外壳，其包含控制单元和用于产生电刺激的电路，其中外壳适合于可临时植入和/或与导线整合，从而外壳自身可以递送刺激或者在不能植入的情况下外部定位并与导线有线连接，和/或c)额外的单元，其能够记录生理学数据、刺激数据、和各种患者输入(症状、进食、睡眠事件等)，并且适合于用于开启或关闭刺激。任选地，额外的单元由内科医生控制，并且使用内科医生的计算机系统可无线编程。任选地，刺激器也可以配置为包含传感器或者与测量前述生理学测量的传感器通信。
也可以执行基于生理学数据和/或短暂刺激选择患者的其它方法。本领域技术人员应当清楚的是，上述选择方法可以以各种方式整合以产生患者的最佳选择。例如，可以使用一种整合方法筛选患者，通过根据pH长事件、LES-EEP的测压术数值、或短事件的数目、或其任何组合限定候选者进行。另外，可以使用测量的组合，诸如将长事件的总长度除以短事件的比率，并将此数值与适当调节的阈值比较，使得纳入具有高于阈值的比率的患者，并且排除其它人。一旦合格，患者可以经历永久植入物规程或者经历临时刺激过程以进一步限制患者。
内科医生诊断和编程系统和方法
根据植入物深度、解剖学变化、治疗目的、和疾病状况的严重性，不同患者可以需要不同治疗方案。每名患者具有不同基线LES高压区长度和基线胃压及对刺激的不同响应(由于括约肌和胃肌肉条件及还有植入物位置的预期变化性)。此外，患者的解剖学的变化(例如源自植入后的正常愈合、慢性刺激或年龄)也可以改变最佳的刺激剂量。因而，优选的是患者首先经历诊断过程以确定患者是否并且在何种程度上可以通过多种治疗过程之一治疗，如下文进一步描述的。还优选的是，患者定期访视内科医生以检查、优化、并且可能再编程刺激系统的效力，如下文提供的。
在一个实施方案中，由于目的是使胃保持于消除或大大降低酸暴露机会的胃压或功能，肌肉总是具有低压是没有必要的，相反，期望的是具有(1)一直维持的一些平均压力，具有围绕它的可变性的某个容许范围，和胃将从不高于或很少高于的最大压力或者(2)一直维持的一些平均功能，具有围绕它的可变性的某个容许范围，和LES将从不低于或很少低于的最小功能，或其组合。由于增强压力的短期响应可以由于神经肌肉耐受性或肌肉疲劳而随时间降低，连续不停止刺激不是最佳的。此外，期间刺激肌肉达第一持续时间，然后关闭刺激达第二持续时间的简单“开启-关闭”方案可以是有效的；然而，不同肌肉特性、患者状况的变化、和植入物的变化可以需要每名患者的“开启”和“关闭”期的不同选择，并且也可以需要同一名患者中随时间的“开启”和“关闭”期的初始选择的变化。
在一个实施方案中，通过进行参数设置测试设置患者的平均功能性LES压力(AP)和最小功能性LES压力(MP)，其中刺激器由操作者控制，并且进行LES和胃压的测压术测量。在此测试过程中，操作者开启刺激，然后观察功能性LES压力，期间保持刺激开启，直至功能性LES压力与第一阈值交叉，所述第一阈值由例如AP+(AP-MP)限定。在观察到的压力通过此第一阈值时，将刺激关闭或再保持开启长达5分钟的短时段，然后关闭。操作者记录刺激关闭时的时间。
操作者继续观察压力，并且在压力达到MP时，操作者再开启刺激，并且记录时间。此测量过程继续几个小时，诸如2至5小时，从而可以记录几个刺激开启-关闭期。在测试期结束时，长期“开启”时间选择为测量的“开启”期的中值，并且长期“关闭”期选择为测量的“关闭”期的中值。应当领会，刺激的启动、刺激的关闭、时间段的记录、和功能性LES压力的记录可以基于预先编程的阈值组通过计算装置自动实施，所述计算装置包含处理器和存储器，所述存储器存储阈值和作为程序性指令集的控制指令。
在另一个实施方案中，通过进行参数设置测试设置患者的平均功能性LES压力(AP)和最小功能性LES压力(MP)，其中刺激器由操作者控制，并且进行LES和胃压的测压术测量。在此测试过程中，操作者开启刺激，记录电极阻抗值，然后观察功能性LES压力，期间保持刺激开启，直至压力与第一阈值交叉，所述第一阈值由例如AP+(AP-MP)限定。在观察到的压力通过此第一阈值时，将刺激关闭或再保持开启长达5分钟的短时段，然后关闭。操作者记录关闭刺激时的时间和当关闭刺激时的电极阻抗值。
操作者继续观察压力，并且在压力达到MP时，操作者再开启刺激，并且记录时间和电极阻抗值。此测量过程继续几个小时，诸如2至5小时，从而可以记录几个刺激开启-关闭期。每次“开启”或“关闭”刺激测量电极阻抗。在测试期结束时，长期“开启”时间选择为对“开启”期测量的阻抗值的中值，并且长期“关闭”期选择为对“关闭”期测量的阻抗值的中值。不是设置刺激装置以基于固定的时间段运行，而是基于测量的阻抗值编程刺激装置以关闭和开启，其中装置在患者的阻抗值接近开启期的测量的均值、中值或任何其它计算的阻抗值时开启，并且在患者的阻抗值接近关闭期的测量的均值、中值或任何其它计算的阻抗值时关闭。应当领会，刺激的启动、刺激的关闭、时间段的记录、电极阻抗的记录、和功能性LES压力的记录可以基于预先编程的阈值组通过计算装置自动实施，所述计算装置包含处理器和存储器，所述存储器存储阈值和作为程序性指令集的控制指令。应当领会，在上述实施方案外，可以通过进行参数设置测试记录患者的功能性LES压力，其中刺激器由操作者控制，并且进行LES和胃压的测压术测量。将记录的功能性LES压力与预先限定的阈值比较以确定优选不应超出的最大压力。然后，基于此最大压力数据设置或修改前述开启和关闭期。
应当领会，若短期阶段中的“开启”和“关闭”期的数值不集中于几分钟内的小范围，则相对于测压术测量，阻抗值的使用是有用的。还应当领会，可以使用其它测量替代阻抗，包括身体张力传感器(physical tension sensor)(即可植入应变仪)或肌肉电活性的传感器或肌肉压力的传感器。此外，应当领会，可以使用和/或组合这前述两种测试，以对“开启”和“关闭”期固定时间窗，并且依赖于阻抗测量以改编、修改、或改变造成可能的肌肉状态漂移的时间窗。
在另一个实施方案中，医生通过首先参与用于评估对于患者多个合适剂量给药(dosing)数值的过程，做出关于对患者可用的LES或胃底电刺激疗法(EST)的决定。评估过程包括使患者经受多个脉冲序列，并且测量相应的LES压力和胃压。
表4
如上文显示的，将阶段1-4中的每个应用20-30分钟，时段间有20-30分钟时间间隔。脉冲增量的范围可以是0.1mAmp至15mAmp。间歇应用阶段6中的脉冲5小时，期间开启刺激，直至压力大于或等于20mmHg达至少5分钟(开启期)，然后关闭，直至压力下降到小于10mmHg或患者的基线，以较高者为准(关闭期)，然后再开启，直至它再次大于或等于20mmHg(开启期)，此后重复。这些开启-关闭时段继续，期间记录时间持续时间。然后，使用这些记录的时段确定治疗期(患者特异性EST)期间患者的最佳工作循环。应当领会，若对于任何给定的刺激顺序，受试者经历疼痛或不适，则以1mAmp增量降低脉冲振幅，直至刺激是可耐受的。一旦建立了有效的可耐受设置，用限定的刺激参数启动患者特异性EST，如由上文描述的参数设置阶段确定的。优选地，以设置的日程表(每6个月或一年一次)或者当患者开始使用测压术报告GERD症状时检查患者特异性EST，并且然后，修改患者特异性EST参数以实现理想的LES和/或胃压。
应当领会，前述诊断过程造成实质性影响治疗质量、治疗效力和患者顺从性的多个变量，包括但不限于患者的疾病状况和实现积极治疗效果需要的相应的刺激能量水平和频率、患者对手动应用刺激的意愿、和刺激源的形式因素(form factor)等变量。
可以使用诊断方法过程中产生的变量自动编程控制器，该控制器可以用于控制刺激器。在一个实施方案中，在常规计算机上执行的诊断终端产生实质性影响治疗质量、治疗效力和患者顺从性的至少一个变量，诸如刺激脉冲宽度、频率、振幅、斜坡率、或工作循环，包括但不限于患者的疾病状况和实现积极治疗效果需要的相应的刺激能量水平和频率、患者对手动应用刺激的意愿、和刺激源的形式因素等变量。诊断终端与控制器配置终端为数据通信，所述控制器配置终端在电学上接收控制器到接口中或者与控制器无线通信，所述控制器负责执行刺激参数。在产生变量后，诊断终端传输变量，其最终由控制器接收并且在合适的存储器位置中保存。控制器然后使用变量来控制一个或多个刺激设置。
在另一个实施方案中，刺激参数由内科医生使用数据终端，诸如膝上型计算机(laptop)、平板计算机、移动装置或个人计算机检查。如上文讨论的，可以从刺激装置存储器或从患者控制的计算装置，诸如平板计算机、膝上型计算机、个人计算机或移动装置无线获得与刺激参数的效力相关的数据。内科医生可以根据接收的数据修改刺激参数，并且使用数据终端，将经修改的刺激参数发给如上文描述的刺激器的控制器。
例示性疗法
以下描述意图提供可以如何具体执行上文描述的疗法的例子。它们不应被视为限制本文中描述的发明的一般范围。
疗法1：患者确定时间并使用手持装置递送刺激
在第一种疗法中，可以用一天期间应用多次的刺激的间歇无线短爆发(burst)有效地治疗性处理患者。例如，在一个实施方案中，可以通过以每天5次或更小的频率应用刺激爆发达5分钟或更小的时段治疗患者。在另一个实施方案中，刺激一天发生小于5次，每次刺激达30分钟或更小的时段。此刺激频率有效治疗患者的某些症状，包括降低或消除患者的GERD。
在此治疗方法中，可以通过使患者对患者的身体上的预先限定的区域上应用外部电源，并且手动启动刺激有效治疗患者。图16是本说明书的刺激装置的某些模块的结构图的一个实施方案。在一个实施方案中，刺激系统包含刺激源1600和微刺激器1601。刺激源1600包含控制器1602、转换器1603、波形发生器1604、和电源1605，诸如电池。刺激源1600指引能量，诸如超声或RF能量穿过患者的皮肤1610并且朝向微刺激器1601，所述微刺激器1601直接植入被刺激的部位上。刺激源1600可以产生多个不同脉冲宽度、振幅、频率、或其组合，如下文进一步描述的。
在某些情况中，装置可以需要能量供应以对可植入脉冲发生器供电，但是难以或不想要包含可植入电池，该可植入电池由于大小限制、源自植入物位置的约束、或需要降低装置成本而会与装置有线连接。在一个实施方案中，可再充电电池与刺激器有线连接。可再充电电池存储较小量的电荷，并且因此可以是尺寸较小的，但是构造为或适合于使用无线能量传输补充。
在需要比用可再充电电池和关联的再充电电路可能的大小甚至更小的植入装置大小的另一个实施方案中，装置包含无源电路，该无源电路实时接收从患者外部的传输来源传输的无线能量。植入的无源电路会控制传输能量的提取和能量对刺激器装置的剩余部分的递送。外部能量传输装置会控制刺激的时机和与其相关的任何感测和/或触发机制。无线能量传输的一个限制是由于例如安全性或干扰要求所致的在任何给定时间中可以无线传输的能量的量。此类无线能量传输限制使可以对组织应用的可应用刺激振幅和波形变窄，从而限制此类系统的临床应用和益处。
在另一个实施方案中，微刺激器包含用于本地存储电荷的手段，诸如短期能量存储组件或电容器，和关联的触发器机制。在用于刺激微刺激器的开启-关闭工作循环期间，可以使用刺激工作循环的关闭时间来临时存储电荷，由此增强可以应用的最大振幅和波形种类。植入装置电路配置为控制响应能量的刺激并且确定响应能量的刺激的时间或者控制来自控制器的信息，所述控制器在患者外部，并且与植入装置无线通信。植入的电路提取传输的能量或控制信息，并且对其响应，使用组件诸如电容器、二极管、感应器、晶体管和电阻器在每次刺激循环的关闭时间内对波形定形。
与植入装置整合或植入装置本地的电容器的运行特征会至少部分由需要的脉冲持续时间和需要的刺激脉冲振幅与可植入装置内最小预期提取电源电流(extractedsupply current)的比率决定。电容器特征也会是载阻抗的函数。例如，假设每50ms要应用的需要的脉冲持续时间200μs和需要的振幅10mAmp，装置会需要提供2μC(10mAmp X 200μs)的电荷。假设100欧姆的阻抗及1V的电压(10mAmp X 100ohm)，则最小需要电容器会具有如以下述等式估计的数值：
C＝Q/V＝2uC/1V＝2uF。
会需要调节此数值，使得它在刺激期间没有完全放电，并且补偿可植入装置内的损失。对于例如50ms的总体循环，可以驱动需要的脉冲的理论最小提取供应电流会是：
最小提取电流＝10mAmp X 200μs/(50ms–200μs)＝0.04mAmp
针对刺激器内的内部损失调整会产生约0.1mAmp或100μAmp的实际限制。较高的可用电源电流在必要时可以容许较短的循环或较长的脉冲持续时间，并且可以从上文中外推。
在一个实施方案中，不需要在循环间存储能量，并且无源电路实时响应无线能量传输。例如，植入的电流可以响应由外部能量传输单元无线发送的刺激脉冲而启动刺激脉冲，其中能量传输高于预先限定的时间段，特征在于能量传输的间歇停止，或者特征在于“开启”-“关闭”能量信号的另一种组合。
在一个实施方案中，刺激源1600将超声能量指引到微刺激器1601，所述微刺激器1601包含超声接收器。经由内窥镜将微刺激器1601植入要刺激的区域中。微刺激器1601可以发挥能量和刺激参数的通过器(pass-through)的功能或者包含能量存储和编程存储器以按照编程的存储器以预先确定的时间间隔使用存储能量递送短刺激爆发。
在一个实施方案中，刺激源1600将射频(RF)能量指引到微刺激器1601，所述微刺激器1601包含RF接收器。经由内窥镜将微刺激器1601植入要刺激的区域中。微刺激器1601可以发挥能量和刺激参数的通过器的功能或者包含能量存储和编程存储器以按照编程的存储器以预先确定的时间间隔使用存储能量递送短刺激爆发。
在一个实施方案中，刺激源1600包含控制器1602、转换器1603、波形发生器1604和电源1605，诸如电池。任选地，控制器1602经由与存储程序性指令的存储器数据通信的处理器引起波形发生器1604产生具有关联脉冲宽度、振幅和频率的预先限定的波形，其经由转换器1603传输到以内窥镜方式植入的微刺激器1601。患者在微刺激器1601部位上间歇应用刺激源1600达短时间段，优选30分钟或更小。在微刺激器1601包含本地存储器以存储程序性指令，特别是刺激参数和进程的情况中，刺激源1600不需要包含控制器和用于存储此类程序性指令的存储器，并且可以仅将预先限定量的能量传输至微刺激器。
在另一个实施方案中，参考图17，刺激源1700包含控制器1702、波形发生器1704和电源1705，诸如电池。它与转换器1703无线通信和/或将能量传递到转换器1703，所述转换器1703在皮下植入。皮下转换器1703接收穿过患者皮肤表面的无线传输的能量诸如RF或超声，并且经由有线或无线连接将它传输到以内窥镜方式植入的微刺激器1701。任选地，控制器1702经由与存储程序性指令的存储器为数据通信的处理器引起波形发生器1704产生具有关联脉冲宽度、振幅和频率的预先限定的波形，其无线传输到患者的皮下区域中及到转换器1703中，所述转换器1703进一步将能量传输到微刺激器1701。患者在转换器部位上间歇应用刺激源1700达短时间段，优选30分钟或更小。在微刺激器1701包含本地存储器以存储程序性指令，特别是刺激参数和进程的情况中，刺激源1700不需要包含控制器和用于存储此类程序性指令的存储器，并且可以仅将预先限定量的能量传输至转换器1703及如此至微刺激器1701。应当领会，不管类型如何，刺激源1700可以整合到多个不同外壳中，所述外壳包含微型闪光灯、手机套(cell phone case)、或智能卡。在一个实施方案中，皮下转换器1703从刺激源1700接收较低频率的电磁能量和命令，并且将能量转化成高频RF能量。频率转化会比直接RF传输具有更小的效率，但是使用皮下转换器会帮助消除加热问题。另外，也可以使用皮下转换器作为简单的能量存储单元。在另一个实施方案中，皮下转换器1703从刺激源1700接收较低频率的电磁能量和命令，并且将能量转化成超声能量。
在另一个实施方案中，参考图18，通过以腹腔镜方式植入与接近皮肤表面的转换器1803(包含天线)为有线通信的多个电极1801(在要刺激的解剖学区域内)治疗患者。转换器1803穿过患者皮肤1810的表面与外部能源1800(包含控制器1802、波形发生器1804和电源1805，诸如电池)无线通信。外部能源1800可以由患者对刺激部位应用，如上文描述的。通过近能源应用，可以使用射频、超声、或感应(inductive)/磁能量。
同时参考图16-18，如下文进一步讨论的，当在合适的部位上适当放置时，基于多个触发器之任一个，包括由患者手动、患者活动、或其它感测的患者状态，刺激源1600、1700、1800可以启动或终止刺激。刺激源1600、1700、1800可以产生多个不同脉冲宽度、振幅、频率、或其组合，如下文进一步描述的。
疗法2：控制器确定时间并递送刺激
在第二种疗法中，不能用一天期间应用多次的刺激的间歇无线短爆发有效治疗性处理患者。相反，患者需要刺激爆发达比预先限定的时间段大的时段，或者大于每天预先限定的次数的频率。因而，患者经受刺激，所述刺激由编程的控制器启动、实行或以其他方式触发。此种更频繁的、或连续的刺激有效治疗患者的某些症状，包括治疗GERD，或达到预先确定的LES高压区长度、胃压、LES压力、肌张力或电极阻抗。
在此治疗方法中，可以通过多个实施方案有效治疗患者，包括：
1)参考图19，以内窥镜方式植入与皮下植入的转换器1903为无线或有线通信的微刺激器1901(具有接收器，并且在要刺激的解剖学区域内放置)，所述转换器1903继而与应用到患者的皮肤表面1910的转换器1906(包含至少一个天线和粘着表面)无线通信，所述转换器1906与刺激器源1900(包含控制器1902、波形发生器1904和电源1905，诸如电池)有线连接，并且接收来自刺激器源1900的信号。控制器1902可以编程为基于多个患者特异性触发器，诸如pH水平、LES高压区长度、胃压、LES压力、空腹状态、进食状态、睡眠状态、身体倾斜、或患者活动状态等触发器启动或终止刺激，如下文进一步描述的。刺激源1900可以产生并传输射频或超声能量，并且可以产生多个不同脉冲宽度、振幅、频率或其组合，如下文进一步描述的。在一个实施方案中，射频或超声脉冲设计为以10mAmp的最大脉冲振幅和10msec的最大脉冲宽度穿过人体在6英寸或更小的无线距离里运行。应当领会，若降低一个参数，诸如无线距离(将它降低到1英寸)，则可以相应修改另一个参数，诸如振幅(将它增加到30mAmp)。
2)参考图20，以内窥镜方式植入与刺激器源2000(包含控制器2002、转换器2003、波形发生器2004、和电源2005，诸如电池)无线通信的微刺激器2001(具有接收器，并且在要刺激的解剖学区域内放置)，其对着微刺激器部位上的患者皮肤2010用带、粘合剂、衣服(garments)或绷带保持。控制器2002可以编程为基于多个患者特异性触发器，诸如pH水平、LES压力、空腹状态、进食状态、睡眠状态、身体倾斜、或患者活动状态等触发器启动或终止刺激，如下文进一步描述的。刺激源2000可以产生并传输射频或超声能量，并且可以产生多个不同脉冲宽度、振幅、频率或其组合，如下文进一步描述的。在一个实施方案中，射频或超声脉冲设计为以10mAmp的最大脉冲振幅和10msec的最大脉冲宽度穿过人体在6英寸或更小的无线距离里运行。应当领会，若降低一个参数，诸如无线距离(将它降低到1英寸)，则可以相应修改另一个参数，诸如振幅(将它增加到30mAmp)。
3)参考图21，以内窥镜方式植入与刺激部位2110上穿戴的继电器装置2106为无线通信的微刺激器2101(具有接收器，并且在要刺激的解剖学区域内放置)，所述继电器装置2106与外部刺激器2100为有线通信。外部刺激器2100与植入的适配器2107为无线通信，所述植入的适配器2107与外部刺激器2100为无线通信，或者与植入的转换器2108为无线通信，所述转换器2108经由电极与植入的刺激器2109有线通信。控制器2100(其包含控制器2102、转换器2103、波形发生器2104、和电源2105，诸如电池)可以编程为基于多个患者特异性触发器，诸如pH水平、LES高压区长度、胃压、LES压力、空腹状态、进食状态、睡眠状态、身体倾斜、或患者活动状态等触发器启动或终止刺激，如下文进一步描述的。刺激源2100可以产生并传输射频或超声能量，并且可以产生多个不同脉冲宽度、振幅、频率或其组合，如下文进一步描述的。在一个实施方案中，射频或超声脉冲设计为以10mAmp的最大脉冲振幅和10msec的最大脉冲宽度穿过人体在6英寸或更小的无线距离里运行。应当领会，若降低一个参数，诸如无线距离(将它降低到1英寸)，则可以相应修改另一个参数，诸如振幅(将它增加到30mAmp)。
4)参考图22，以腹腔镜方式植入与植入的刺激器2200(其包含提供能量的主电池和具有用于限定合适的刺激参数的程序性指令的存储器)为有线通信的多个电极2201(在要刺激的解剖学区域内)，所述植入的刺激器2200编程为基于预先限定的程序或基于患者特异性触发器，诸如pH水平、LES高压区长度、胃压、LES压力、LES阻抗、空腹状态、进食状态、睡眠状态、身体倾斜、或患者活动状态等触发器连续或周期性产生刺激，如下文进一步描述的。在一个实施方案中，刺激器2200从外部装置无线接收控制数据或信息，所述外部装置至少部分由内科医生或患者控制。刺激器2200可以产生多个不同脉冲宽度、振幅、频率或其组合，如上文描述的。
5)参考图23，以腹腔镜方式植入与皮下植入的转换器2302为有线通信的多个电极2201(在要刺激的解剖学区域内)，所述皮下植入的转换器2302继而与应用到患者的皮肤表面2310的刺激器源或转换器2303(其包含至少一个天线和粘着表面)无线通信，所述转换器2303与刺激器源2300(其包含控制器2304、波形发生器2305和电源2306，诸如电池)有线连接并且从刺激器源2300接收信号。控制器2304可以编程为基于多个患者特异性触发器，诸如pH水平、LES高压区长度、胃压、LES压力、空腹状态、进食状态、睡眠状态、身体倾斜、或患者活动状态等触发器启动或终止刺激，如下文进一步描述的。刺激源2300可以产生并传输射频或超声能量，并且产生多个不同脉冲宽度、振幅、频率或其组合，如上文描述的。
应当领会，虽然公开的系统可以使用RF、电感耦合、磁耦合或超声，在一个实施方案中，系统可以组合RF电感耦合、磁耦合、和超声的使用以充分利用各种介质中的传输效率。在一个实施方案中，外部刺激器源产生RF波形，其无线传输RF能量至中间接收器，该中间接收器可以皮下植入，并且将接收的RF能量转化成超声波形。中间接收器具有RF接收器、超声波形发生器、和超声发送器(ultrasound transmitter)。在另一个实施方案中，装置包含用于本地存储电荷的手段，诸如短期能量存储组件(电容器)，和关联的触发器机制，如上文描述的。
还应当领会，微刺激器(或在使用以腹腔镜方式植入的刺激电极和刺激器的情况下为刺激器)可以本地存储能量，与RF或US一起使用，并且依赖于外部装置进行刺激控制和/或能量再充电。具体地，微刺激器可以包含用于本地存储电荷的手段，诸如电容器。还应当领会，可以使用多个微刺激器或电极，包括附于网孔或其它基底的微刺激器或电极的阵列刺激要刺激的解剖学区域，诸如LES，LES的2cm内的区域，食管或UES。还应当领会，微刺激器或植入的刺激器可以存储足以发挥功能的能量作为备份，或者当例如无线传输耦合被中断或无效时以其它方式填充从外部源的能量转移的缺口。在另一个实施方案中，微刺激器或植入的刺激器从外部刺激器接受能量流，并且基于无线控制流中编码的或能量流中体现的参数，实时形成必需的波形。在另一个实施方案中，微刺激器或植入的刺激器从外部刺激器接受预先形成的波形。
如上文讨论的，内窥镜治疗性处理是诊断过程的一部分，其中将微刺激器以内窥镜方式植入，并且与外部装置组合使用初始的时段。收集关于需要的刺激的频率、需要的能量的量和其它因素的数据。患者然后接收以腹腔镜方式植入依照收集的数据运行的永久系统。
例示性的用途No.1
在一个实施方案中，通过创建3cm粘膜下通道在LES中以内窥镜方式对患者放置刺激器，所述患者具有响应PPI的GERD的诊断、在24h pH监测关闭GERD药物上的增加的食管酸、基础LES压力≥5mm Hg、食管裂孔疝<2cm和食道炎≤LA B级。将刺激器固定于食管肌层或浆膜。按以下方案在植入后6-12小时递送电刺激(EST)1)短脉冲(SP)200μsec，20Hz，10mAmp；若LES压力的无响应，增加到15mAmp；若LES压力的增加，降低到5mAmp和2)中间-脉冲(IP)3msec，20Hz，5mAmp达20分钟；若无响应，增加到10mAmp。EST的每个时段持续20分钟，并且接着是20分钟的清除期(washout period)或LES压力回到基线需要的时间，以较长者为准。在刺激之前、期间和之后使用标准方案进行高分辨率测压术。还记录刺激之前、期间和之后的胃灼热(heartburn)、胸痛、腹部疼痛和吞咽困难的症状。在刺激期间和之后进行连续心脏监测以寻找与EST有关的任何不利心脏事件。
3名患者经历成功的刺激器植入。使用200μsec，20Hz，3mAmp(SP 3)刺激1名患者，并且该患者具有LES压力的显著增加(基线＝5.7mm Hg；刺激后＝42mm Hg)。如图24-30中显示的，EST的所有时段，患者具有LES压力的显著增加(表5)。EST对吞咽诱导的舒张和吞咽后LES压力提升的改善没有影响。没有不利EST相关症状或任何心律异常。
因而，在具有GERD的患者中，EST导致LES压力的显著增加而不影响患者吞咽功能或诱导任何不利症状或心律干扰。经由有线或无线电刺激器递送的EST给具有GERD的患者提供了新的疗法。
例示性的用途No.2
在一个实施方案中，具有GERD诊断的患者具有4-6mmHg的基线LES压力，并且阻抗是约320欧姆。应用具有200μs和5mAmp脉冲的刺激。在15分钟后，观察到维持的LES张力25-35mmHg，其在停止刺激后超过90分钟仍然较高。在3小时后，LES压力回到基线。然后，使用200μs脉冲、5mAmp振幅、20Hz频率、20分钟的开启阶段和2小时的关闭阶段的患者特异刺激方案治疗此患者。将他的LES恢复到正常功能，并且控制他的GERD。
例示性用途No.3
在一个实施方案中，具有GERD诊断的患者具有4-6mmHg的基线LES压力，并且阻抗是约320欧姆。应用具有200μs和10mAmp脉冲的刺激。在15分钟后，观察到持续的LES张力25-35mmHg。指示患者参与湿吞咽。在没有感觉吞咽功能的任何实质性抑制的情况下，患者参与湿吞咽，期间应用刺激。然后，使用200μs脉冲、5mAmp振幅、20Hz频率、20分钟的开启阶段和2小时的关闭阶段的患者特异刺激方案治疗此患者。将他的LES恢复到正常功能，并且控制他的GERD。任选地，在LES中植入压力传感器，并且用于在实现大于20mmHg达5分钟的持续LES压力时终止开启阶段，并且用于在实现达到10mmHg的持续LES压力或患者的基线(以较高者为准)时终止关闭阶段。
例示性用途No.4
在一个实施方案中，患者进行一系列诊断测试以确定多个治疗刺激参数并且以选择具有最低平均电荷但仍能够引发持续至少5分钟的至少15-20mmHg范围中的压力响应的刺激参数，如在测压术中测量的。诊断测试包括使患者进行一系列刺激顺序，如下表中提供的：
应用每个选定的刺激参数5小时，期间开启刺激，直至压力大于或等于20mmHg达至少5分钟(或者直至持续时间达到60分钟)，然后关闭刺激，直至压力下降到小于10mmHg，或患者基线，以较高者为准。然后，再开启刺激，直至再达到大于或等于20mmHg达至少5分钟。继续此开启-关闭过程，期间记录每个开启-关闭循环之间的时间持续时间。若对于任何给定的刺激顺序，患者经历疼痛或不适，则以1mAmp增量降低脉冲振幅，直至刺激可耐受。一旦建立了可耐受设置，再启动刺激期。任选地，顺序间有清除期以从先前顺序的应用除去任何残留效应。该清除期可以等于1小时或直至LES压力回到患者的基线，以较长者为准。任选地，在刺激后期期间进行连续测压术以从失效顺序评估任何延迟效应或者从成功顺序测量效应的持续时间。
在诊断时段的最后2小时期间，基于测试的第一部分中记录的测量数值，以固定的持续时间“开启”和“关闭”刺激。在此阶段期间使用外部阻抗测量装置或者通过使用浮动示波器测量源自刺激的电压波形周期性实施阻抗测量。
任选地，建立于如上文实施的顺序结果，实施第二个剂量评估过程。在一个实施方案中，在20分钟时段里评估患者的基线LES压力。应用刺激达125％的开启时间期，如从第一组顺序测量确定的。然后，停止刺激达75％的关闭时间期，如从第一组顺序测量确定的，或者直至LES压力下降到低于10mmHg或基线，以较高者为准。再开始刺激达125％的开启时间期，并且监测LES压力。若LES压力没有达到20mmHg，则继续刺激长达150％的开启时间期或者直至压力达到20mmHg(以先到者为准)。重复关闭时间期，并且继续在前开启时间期和关闭时间期之间的循环，直至实现6小时的高于10mmHg的LES压力。在刺激顺序后进行湿吞咽的情况中进行食管测压术。
例示性用途No.5
在一个实施方案中，患者进行一系列诊断测试以确定多个治疗刺激参数并且以选择具有最低平均电荷但仍能够引发持续至少5分钟的至少15-20mmHg范围中的压力响应的刺激参数，如在测压术中测量的。诊断测试包括使患者进行一系列刺激顺序，如下表中提供的：
表7
开启刺激，直至压力大于或等于20mmHg达至少5分钟(或者直至达到列出的时间持续时间)，然后关闭刺激，直至压力下降到小于10mmHg，或患者基线，以较高者为准。然后，再开启刺激，直至再达到大于或等于20mmHg达至少5分钟。继续此开启-关闭过程，期间记录每个开启-关闭循环之间的时间持续时间。若对于任何给定的刺激顺序，患者经历疼痛或不适，则以1mAmp增量降低脉冲振幅，直至刺激可耐受。一旦建立了可耐受设置，再启动刺激期。
任选地，顺序间有清除期以从先前顺序的应用除去任何残留效应。该清除期可以等于1小时或直至LES压力回到患者的基线，以较长者为准。任选地，在刺激后期期间进行连续测压术以从失效顺序评估任何延迟效应或者从成功顺序测量效应的持续时间。任选地，在来自成功顺序的刺激后期期间进行连续测压术以测定效应的持续时间，也就是说，直至LES压力低于10mm Hg或达到基线，以较高者为准。
若没有成功实现，则可以重复上文列出的刺激顺序，只是使用3msec剂量替换200μsec剂量。
任选地，建立于如上文实施的顺序结果，实施第二个剂量给药评估方法。在一个实施方案中，在20分钟时段里评估患者的基线LES压力。应用刺激达125％的开启时间期，如从第一组顺序测量确定的。然后，停止刺激达75％的关闭时间期，如从第一组顺序测量确定的，或者直至LES压力下降到低于10mmHg或基线，以较高者为准。再开始刺激达125％的开启时间期，并且监测LES压力。若LES压力没有达到20mmHg，则继续刺激长达150％的开启时间期或者直至压力达到20mmHg(以先到者为准)。重复关闭时间期，并且继续在前开启时间期和关闭时间期之间的循环，直至实现6小时的高于10mmHg的LES压力。在刺激顺序后进行湿吞咽的情况中进行食管测压术。可以进行其他刺激测量，包括用湿吞咽的基线测压术，重复成功顺序达延长的时段，诸如12小时，或者在进行成功的刺激顺序后用湿吞咽进行的测压术测量。
例示性的用途No.6
在一个实施方案中，登记具有响应PPI的GERD症状、低静息LES压力和异常24-hr食管内pH测试的10名患者(9名女性、1名男性，平均年龄为52.6岁，范围40-60岁)。全部都具有胃灼热和/或反胃(regurgitation)症状达至少3个月，其响应质子泵抑制剂(PPI)的疗法。术前评估包括上GI内窥镜检查、食管测压术和可走动(ambulatory)24-hr食管pH记录。为了被纳入，患者的静息LESP必须是5-15mmHg，并且食管内pH必须超过5％的时间小于4。排除具有食管裂孔疝>3cm，比洛杉矶(Los Angeles)C级更严重的腐蚀性食管炎，巴雷特(Barrett)食管或非GERD相关食管疾病的患者。
在择期腹腔镜手术(elective laparoscopic surgery)期间在LES中纵向放置双极针电极(bipolar stitch electrode)，通过夹子固定，并且穿过腹壁取出。它由两个具有外露长度10mm的铂-铱电极组成。在LES的右和左侧面纵向植入它们，并且用夹子固定。然后，在左上象限中的腹壁中经由腹腔镜口将电极取出，并且连接到宏刺激器。
恢复后，外部脉冲产生器递送2类刺激达30分钟的时期：1)低能量刺激；200μsec的脉冲宽度，频率20Hz 5至15mA的电流和振幅(若LESP小于15mmHg，则将电流增加到直至15mA)，和2)高能量刺激；375msec的脉冲宽度，频率6cpm和振幅5mA。在刺激之前和之后评估响应吞咽的静息LESP、食管收缩的幅度和残留LESP。在刺激之前、期间和之后，和刺激后7天记录胸痛、腹痛和吞咽困难的症状。在刺激期间和之后进行连续心脏监测。
将高频率、低能量刺激以200微秒的宽度以20Hz的频率和5-15mA的电流以方波脉冲递送。若使用5mA刺激，LESP没有增加到超过15mmHg，则将电流逐渐增加到直至15mA。将低频率、高能量刺激以375毫秒的宽度以6CPM的频率和5mA的电流以方波脉冲递送。在低频率刺激期间没有改变电流。
若静息LESP在ES期间上升到15mmHg上，则终止刺激，并且容许LESP回到其刺激前的基线。当LESP回到基线时给予不同刺激。以随机次序给予刺激，患者不知道其投递的类型或时机(将阻抗的频繁检查与刺激混合)。在ES的每个时段终止之前和之后给予5次水吞咽。在连续心脏监测下完成所有研究，并且紧密监督患者。指示患者报告任何不常见的症状，且特别是吞咽困难、心悸和胸痛/腹痛。
9名受试者接收高频率、低能量刺激，并且4名受试者接收低频率、高能量刺激。这两种类型的刺激都显著增加静息LESP：在低能量刺激的情况中从8.6mmHg 95％,CI 4.1-13.1到16.6mmHg，95％CI 10.8-19.2，p<0.001，并且在高能量刺激的情况中从9.2mmHg95％CI 2.0-16.3至16.5mmHg,95％CI 2.7-30.1,p＝0.03。任一类型的刺激都不影响食管蠕动的幅度或残留LESP。没有受试者抱怨吞咽困难。1名受试者在以15mA刺激的情况下具有胸骨后不适，其没有经历13mA的刺激。任一类型的刺激没有不利事件或任何心率异常。
就高频率、低能量刺激而言，在所有受试者中有静息LESP的一致的增加，其在启动ES的15分钟内观察到，并且在刺激结束前进一步增加。高频率、低能量刺激对响应5cc水吞咽的食管收缩幅度或残留LESP没有影响。1名受试者在刺激电流增加到15mA时具有胸部不适，但是当电流下降到13mA时消退。
就低频率、高能量刺激而言，静息LESP在刺激期间一致性增加。它对通过5cc水吞咽产生的平滑肌食管中的蠕动压力波的幅度或残留LESP没有影响。没有看到心脏或食管功能的异常，并且用任一类型的刺激没有发生不利事件。
这两种类型的刺激(高和低能量刺激)引起LES压力的一致且显著的增加。重要地，响应湿吞咽的LES舒张和食管收缩活动两者不受影响，指示由吞咽激活的神经肌肉反射途径的完整性在刺激期间得到维持。刺激是充分耐受的。没有患者报告吞咽困难。在15mA的振幅的情况下，仅1名患者报告了胸部不适，这在电流降低到13mA时不经历。在任何患者中没有心脏不利效应的证据。因而，在GERD患者中的LES的短期刺激显著增加静息LESP，而不影响食管蠕动或LES舒张。
例示性用途No.7
6名具有对医药治疗有抗性并且通过pH测试证明的GERD的患者经历使用腹腔镜检查在LES中的电极植入。所有患者具有范围为5-15mm Hg的LES压力。使用无菌技术在皮下袋中放置宏刺激器。在植入后的24小时内，以3mAmp和20Hz使用215μsec脉冲开始LES电刺激疗法。对于某些患者，宏刺激器包含加速度计/倾斜计，其用于编程刺激的递送每天两次，即每12小时一次，然后增加到一天3次，即每8小时一次。
LES电刺激疗法导致如通过高分辨率测压术测量的LES压力的显著改善和正常化和如通过24小时pH测试测量的食管酸的临床显著降低。所有患者具有通过患者正常日志测量的症状的减少和通过健康相关生活质量(Health Related Quality of Life)调查，简易形式12(GERD HRQL)测量的健康相关生活质量的改善。使所有患者成功停服质子泵抑制剂药物，患者也不在需要的基础上使用PPI。患者无一具有治疗相关症状或不利事件。所有患者维持正常的吞咽功能。
参考图24至30，本文中公开的治疗方法提供了患者LES压力的持续改善、食管酸暴露的降低、和报告症状的减少。参考图24，使用短脉冲，相对于基线压力2410，患者LES压力可以在刺激期间2415相对于基线2410实现大于2倍增加，并且在刺激终止后2420相对于基线2410，可以仍保持升高的压力。
另外，如图25和26中显示的，使用短或中等脉冲，在启动LES刺激后，可以将患者的LES压力在正常压力范围15-25mmHg 2505,2605内或高于正常压力范围15-25mmHg 2505,2605可靠维持几周。因此，在启动治疗后1周内可以使患者的食管酸暴露在正常的pH范围内，并且此后维持几周。类似地，可以在启动治疗后1周内使患者的与GERD有关的不利症状在如通过GERD HRQL评估测量的正常范围内，并且此后维持几周。在启动和终止刺激后几小时内也可以获得本疗法的益处。如图27、28和29中显示的，相对于刺激前LES压力概况2705，可以在刺激期间获得更大的LES压力概况2805，并且可以在终止LES刺激后将改善的LES压力概况2905可靠维持几小时。图30是另一幅图，其显示了随时间改善的LES压力概况。LES压力增加3010到超过基线压力3015，并且在终止刺激后保持升高3520。
上述实施例仅仅例示了本发明的系统的许多应用。虽然本发明的仅几个实施方案在本文中进行描述，但是应当理解，本发明可以在不背离本发明的精神或范围的前提下以许多其它具体形式体现。因此，应当认为本实施例和实施方案是例示的而非限制的，并且本发明可以在所附权利要求书的范围内修改。

Claims (20)

1.一种用于增加患者的食管下端括约肌(LES)的高压区的长度的系统，所述系统包括：
在所述LES附近安放的至少一个电刺激电极；
与所述至少一个电极偶联的波形发生器；和
控制器，其配置为电刺激所述LES附近的区域以增加所述高压区的长度到阈值水平以上，所述阈值水平降低所述患者中胃食管反流症状的发生频率或强度的至少一种。
2.权利要求1的系统，其中所述至少一个电极在所述LES内安放。
3.权利要求1的系统，其中所述至少一个电极在所述患者的胃贲门内安放。
4.权利要求1的系统，其中所述至少一个电极在所述LES的3cm内的区域中安放。
5.权利要求1的系统，其包括至少两个电极，其中至少一个第一电极在所述LES内安放，并且至少一个第二电极在所述患者的胃贲门内安放。
6.权利要求1的系统，其包括至少两个电极，其中至少一个第一电极在所述LES内安放，并且至少一个第二电极在所述LES的3cm内的区域中安放。
7.权利要求1的系统，其包括至少两个电极，其中至少一个第一电极在所述患者的胃贲门内安放，并且至少一个第二电极在所述LES的3cm内的区域中安放。
8.权利要求1的系统，其包括至少三个电极，其中至少一个第一电极在所述LES内安放，至少一个第二电极在所述患者的胃贲门内安放，并且至少一个第三电极在所述LES的3cm内的区域中安放。
9.权利要求1的系统，其中所述高压区在刺激前具有基线长度，并且所述阈值水平限定比所述基线长度大至少10％的所述高压区的长度。
10.一种用于增加患者的食管下端括约肌(LES)的高压区的长度的系统，所述系统包括：
在所述LES附近安放的至少一个电刺激电极；
与所述至少一个电极偶联的波形发生器；
控制器，其配置为电刺激所述LES附近的区域以增加所述高压区的长度到阈值水平以上，所述阈值水平降低所述患者中胃食管反流症状的发生频率或强度的至少一种，
其中所述高压区内的平均压力大于5mm Hg且其中所述高压区在刺激前具有基线长度，并且所述阈值水平限定比所述基线长度大至少10％的所述高压区的长度。
11.权利要求10的系统，其中所述至少一个电极在所述LES内安放。
12.权利要求10的系统，其中所述至少一个电极在所述患者的胃贲门内或所述LES的3cm内安放。
13.权利要求10的系统，其进一步包含至少一个传感器，用于感测所述患者的至少一个生理参数。
14.权利要求13的系统，其中所述至少一个传感器配置为测量以下任一种或组合：LES高压区长度，LES压力，食管pH，倾斜计数据，温度，或加速度计数据。
15.权利要求14的系统，其中所述控制器配置为基于由所述至少一个传感器感测的数据，电刺激所述LES附近的所述区域。
16.一种用于增加患者的食管下端括约肌(LES)的高压区的长度的方法，所述方法包括以下步骤：
提供电刺激系统，所述系统包括：至少一个电刺激电极；与所述至少一个电极偶联的波形发生器；和控制器，其配置为操作所述波形发生器以传输电流到所述至少一个电极；
将所述至少一个电极植入所述LES的3cm内或所述患者的胃贲门内；并
操作所述控制器以引起所述至少一个电极电刺激所述LES附近的区域以增加所述高压区的长度到阈值水平以上，所述阈值水平降低所述患者中的胃食管反流症状的发生频率或强度的至少一种。
17.权利要求16的方法，其中所述至少一个电极在所述LES内安放。
18.权利要求16的方法，其中所述高压区内的平均压力为大于5mm Hg。
19.权利要求16的方法，其中所述高压区在刺激前具有基线长度，并且所述阈值水平限定比所述基线长度大至少10％的所述高压区的长度。
20.权利要求16的方法，其中所述电刺激系统进一步包括至少一个传感器，所述方法进一步包括以下步骤：
经由所述至少一个传感器感测所述患者的至少一个生理参数；并
基于所述至少一个感测的生理参数，修改所述控制器的操作以引起所述至少一个电极电刺激所述LES附近的区域。
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