CN103648582B - 用于生物系统的电刺激的装置和植入系统 - Google Patents

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Abstract

本说明书公开了用于治疗GERD的装置和方法。患有GERD的个人可以通过根据某些预定义的规程把刺激装置植入患者的下食管括约肌内并且把电刺激施加于患者的下食管括约肌被治疗。本文公开的装置具有简化的设计，因为它们不需要能够感测何时人进行湿吞咽的感测系统，具有改善的能量储存要求，使得能够具有改善的LES机能并且同时递送另外的健康益处，并且使得在刺激终止后能够具有改善的LES机能。

Description

用于生物系统的电刺激的装置和植入系统
交叉引用
本申请是于2011年3月4日提交的并且被转让于本申请的申请人的名称为“DeviceandImplantationSystemforElectricalStimulationofBiologicalSystems”的美国专利申请第13/041,063号的部分继续申请，美国专利申请第13/041,063号进而依赖于于2010年3月5日提交的美国临时专利申请第61/310,755号，于2010年3月30日提交的第61/318,843号，于2010年4月28日提交的第61/328,702号，于2010年8月5日提交的第61/371,146号，于2010年9月17日提交的第61/384,105号，于2010年11月16日提交的第61/414,378号，于2010年12月14日提交的第61/422,967号，以及于2011年2月21日提交的第61/444,849号，其全部具有同一个名称，为了优先权。本申请也是于2012年3月13日提交的并且被转让于本申请的申请人的名称为“SystemsandMethodsforElectricallyStimulatingtheLowerEsophagealSphinctertoTreatGastroesophagealRefluxDisease”的美国专利申请第13/419,255号的部分继续申请，美国专利申请第13/419,255号进而是于2007年5月14日提交的美国专利申请第12/300,614号的继续申请。本申请还依赖于于2011年5月3日提交的并且名称为“MethodsofTreatingObesityandControllingWeightGain”的美国专利临时申请第61/482,145号。以上的申请中的每个在此其整体通过引用并入。
发明领域
本发明大体上涉及用于生物系统的电刺激的方法和设备。更具体地，本发明涉及用于通过电刺激胃肠系统的一部分来治疗胃食管返流疾病（GERD）的方法和设备。
发明背景
胃-食管返流疾病（GERD）是一个普遍的问题并且在主要的和辅助的护理装置的管理上是高成本的。这种病症产生于当胃-十二指肠内容物从胃返流入食管中时食管粘膜暴露于胃酸和胆汁。酸和胆汁损伤食管粘膜，导致胃灼热、溃疡、流血和结疤，以及长期并发症例如巴雷斯特食管症（癌症前食管内层）和食管的腺癌症。患有GERD的患者可能仅在白天期间经受症状，被称为昼间GERD，并且可能在晚上不经受任何GERD症状，被称为夜间GERD。昼间或白天或直立GERD已经被与tLESR相关联，并且可以在患者具有胃灼热、逆流或二者的症状时被诊断出。
GERD的严重性从餐后到直立、到仰卧、到双姿势返流渐进地增加。如通过减少的LES压力和长度反映的结构缺陷对于餐后的和直立的返流较不常见。与中和返流的酸的改善的唾液产生以及由重力辅助的返流物的增强的清除相关联的改善的食管感觉导致较少的食管损伤。
生活方式建议和抑酸剂疗法被提倡作为用于该疾病的首选的治疗方法。然而，因为大多数的患有中等至严重的昼间GERD疾病的患者不能够充分响应于这些首选的措施并且需要进一步的治疗，所以其他的替代形式，包括药学的、内窥镜的和外科手术的疗法，被采用。
最普遍地采用的药学治疗是每日使用用于抑制酸的H2受体拮抗剂（H2RA）或质子泵抑制剂（PPI）。因为胃食管返流疾病通常一旦药物疗法被中断就会复发，所以大多数的患有该疾病的患者需要长期药物疗法。然而，每日使用PPI或H2RA在减轻昼间GERD症状中或作为保养疗法不是普遍地有效的。此外，不是所有的患者都对在他们的余生必须每日服用药物或间歇地服用药物进行治疗的思路满意，并且许多患者对用于管理他们的返流疾病的非药学选择感兴趣。
用于治疗昼间GERD的多种内窥镜程序已经被尝试。这些程序可以被分为三个途径：内窥镜缝合（其中将针插入胃贲门中以褶皱化和增强下食管括约肌），向下食管通过内窥镜施加能量，以及向远端食管的肌肉层中注射填充剂。然而，这些程序具有风险，并且在技术上是复杂的并且涉及长的程序时间。作为结果，这些程序已经大规模地被废止。
开放外科手术或腹腔镜胃底折术也被用于矫正疾病的起因。然而，外科手术程序与显著的发病以及小的但是重要的死亡率相关联。此外，对进行手术治疗的患者的长期随访表明许多患者继续需要酸抑制药物治疗。也没有令人信服的证据证明胃底折术在长期来看减小了食管腺癌的风险。
虽然电刺激已经被建议用于昼间GERD的治疗，但是有效的电刺激系统尚未被演示。特别地，现有技术教导有效的电刺激需要对患者的吞咽进行主动的、实时的感测并且基于感测到的吞咽立即停止刺激。例如，某些现有技术途径需要持续地感测食管的某些生理性改变，例如食管pH的改变，以探测酸返流和/或食管运动性，并且基于这样的感测到的改变，启动或终止电刺激以分别地瞬时地关闭或打开LES，由此避免酸返流事件。其他的现有技术途径需要使用对吞咽的感测进行连续的刺激，以及停止刺激以允许正常的吞咽发生。这导致了复杂的装置并且尚未在实践中被证明是可行的或有效的。
因此，仍然需要可以在长期帮助减轻昼间GERD的症状，而不会不利地影响患者的生活质量的安全并且有效的治疗方法。特别地，需要不抑制患者吞咽并且不依赖于来自患者的LES的即时响应以避免酸返流的事件的简单的、有效的昼间GERD装置和治疗方法。需要被编程以实施这样的规程的治疗规程和装置，其可以被容易地编程并且不需要用于有效地并且安全地操作的复杂的生理传感机制。此外，不仅在基于刺激的疗法中需要更好的装置，而且也需要使这样的装置能够在身体中的任何期望的位置处容易并且迅速地部署的安全的并且微创的方法和系统。
另外期望的是具有用于治疗昼间GERD的包括适于被放置在患者的LES组织中的刺激器和可选择的传感器的系统。
另外期望的是具有用于治疗昼间GERD的包括适于被放置在患者的GI内腔中的有源的可植入的医疗装置（AIMD）和临时传感器的系统，其中传感器被设计为自然地溶解或穿过内腔并且AIMD适于动态地获取、处理感测到的数据、测量感测到的数据的质量并且仅当传感器存在时使用感测到的数据。
另外期望的是具有用于临时治疗昼间GERD的包括AIMD的系统，AIMD适于被放置在患者的GI内腔中，其被设计为自然地溶解或穿过内腔，并且适于把电刺激传递至在LES处或附近的组织。这样的临时刺激方案可以另外地被用于有可能受益于永久的刺激的患者的预筛选。
将另外期望的是刺激器使用周期性的或偶然的感测数据，通过动态地探测何时传感器存在，确定何时传感器正在传输或能够传输数据，并且使用具有根据机会使用感测到的数据改变刺激参数的特定模式的应用程序处理感测到的数据来改善昼间GERD的治疗。
也期望的是使某些或全部装置参数的设置或校准自动化以减少对医疗随访的需要，减少护理提供者和患者的负担，减少编程错误的概率，以及改善结果，由此改善昼间GERD的治疗。
此外，遭受GERD、夜间GERD、昼间GERD、或瞬时下食管括约肌舒张（tLESR）的患者因为相关联的返流事件通常使他们的进食习惯被损害。作为结果，这些个人经常经历重量的波动，或主动地减肥，因为他们不能够或不愿意摄取很多的食物。
虽然经常不是完全有效的，但是常规的治疗，例如每日使用H2受体拮抗剂（H2RA）或质子泵抑制剂（PPI），可以把酸返流抑制至某种程度。在这样的情况下，GERD患者可以发现，因为症状改善，他或她开始进食更多并且重量增加。重量增加因此是常规的GERD治疗的非意图的并且非期望的后果。
因此也期望的是，具有在成功地减少或消除酸返流的同时避免或最小化典型地伴随酸返流的成功治疗的重量增加的用于GERD、夜间GERD、昼间GERD、或tLESR的治疗。
发明概述
本申请涉及用于实现以下的任何疗法目的的实施方案：治疗昼间GERD；食管返流；食管运动性障碍；食管神经的、肌肉的或神经肌肉的失调；改善或正常化患者的LES机能；治疗患者以改善或正常化食管pH，其中所述改善或正常化在患者具有小于4的食管pH值持续不大于24小时期间的5%、10%、或50%或其某个部分的时间期间时实现；治疗患者以防止由酸返流导致的对患者的下食管括约肌的损伤；治疗患者以缓解由酸返流导致的对患者的下食管括约肌的损伤；治疗食管-胃疾患；治疗患者以阻止由酸返流导致的对患者的下食管括约肌的损伤的发展；修改或增加LES压力；修改或增加食管体压力；修改或改善食管体机能；减少胃灼热的发病；修改或改善食管酸暴露；修改或改善食管清除；修改或改善返流物的体积或高度；修改或改善食管知觉或感觉；增加下食管伸缩性；探测何时患者吞咽；探测何时患者正在进食；探测患者的LES压力；治疗患者的胃肠病症；治疗患者以最小化患者对某些固体或液体的消耗；减少与昼间GERD相关联的患者症状，其中这样的减少通过患者生活质量调查中的改善被测量，并且其中所述改善通过使患者提供在治疗之前对所述生活质量调查的第一组响应并且使患者提供在所述治疗之后对所述生活质量调查的第二组响应并且把所述第一组响应与所述第二组响应比较来计算；为了上文列出的任何疗法目的治疗患者，具有避免组织习惯化、组织疲劳或某些不良反应（包括但不限于胸痛、吞咽困难、与吞咽相关联的疼痛、胃灼热、对周围组织的损伤或心律失常）的额外要求。
上文列出的疗法目的使用适于根据多个电刺激参数把电刺激递送至以下的解剖区域中的一个或多个的刺激器（包括大型刺激器或微型刺激器）来实现：下食管括约肌；在LES的上方或近端5cm和/或下方或远端5cm内；紧邻于LES；在LES周围；食管体；上食管括约肌（UES）；在胃食管交界处内、紧邻处或周围；食管，包括食管体、LES和UES；紧邻于食管；在食管周围；在胃处或胃内；供应LES或胃食管交界处的神经；供应食管体的神经；供应UES的神经；供应食管（包括食管体、LES和UES）的神经；器官系统的粘膜下层，包括紧邻于LES、食管、胃肠区域或UES以使用电场刺激导致毗邻的平滑肌收缩的粘膜下层，和/或毗邻的肌层或浆膜。
在一个实施方案中，优选的微型刺激器包括具有被永久附接的电极的可植入的刺激器装置，该电极小至足以通过内窥镜放置在LES的粘膜下层空间中，包括在长度上小于50mm，在宽度上小于10mm，和/或在厚度上小于10mm。
在一个实施方案中，优选的大型刺激器包括具有可拆卸的刺激导线并且具有与常规的心脏起搏器或神经刺激器可比较的形状因数的可植入的刺激器装置。大型刺激器装置适于被植入在肌层或浆膜中的皮下空间中并且被配置为使其导线穿过患者的腹壁以把电极附接于患者的LES肌肉组织。
在一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法比现有技术的装置和治疗方法需要较少的能量来操作并且实现疗法上有效的结果。在另一个实施方案中，在具有异常的LES机能的患者中，本文公开的装置和治疗方法甚至在电刺激被终止之后能够在患者内导致持续的正常化的LES机能、改善的LES机能、或足够的LES机能。
在一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法甚至在电刺激被终止之后能够在患者内导致休息LES压力的持续增加。在另一个实施方案中，本文公开的装置具有简化的设计，因为，虽然被用于治疗遭受上文列出的多个小病中的一个的患者，它们不需要能够感测何时人进行湿吞咽的传感系统，所述湿吞咽包括具有大于1cc的大丸剂体积的吞咽，不需要在电刺激器本地的任何能量储存部件，例如电容器或电池，和/或相对于现有技术能够具有更小的大小和能量储存要求。在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法导致患者改善的疗法体验，因为它们避免导致UES、食管或LES肌肉疲劳和/或吞咽困难，并且此外，在最小化患者在电刺激期间感受任何疼痛或使人不愉快的症状的可能性的刺激范围中操作。
在一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及通过把电刺激施加于LES并且终止电刺激实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法，由此刺激使使用多个参数包括LES压力或机能测量的患者的LES机能在刺激的期间和/或在刺激被终止之后的某个持续时间改善或正常化。
在一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及通过把电刺激施加于LES并且终止电刺激实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法，由此刺激使使用多个参数包括LES压力测量的患者的LES机能在刺激的期间和/或在刺激被终止之后的某个持续时间改善至足够的水平以实现上文提到的一个或多个疗法目的。
在一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及通过把电刺激施加于LES并且终止电刺激实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法，由此刺激使使用多个参数包括LES压力测量的患者的LES机能在刺激的期间和/或在刺激被终止之后的某个持续时间改善至少10%。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及通过把电刺激施加于LES并且终止电刺激实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法，由此刺激使患者的LES压力在刺激的期间和/或在刺激被终止之后的某个持续时间增加。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及通过把电刺激施加于LES并且终止电刺激实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法，由此刺激使患者的食管酸暴露在刺激的期间和/或在刺激被终止之后的某个持续时间改善。
在一个实施方案中，所述刺激被设计为产生休息LES伸缩性的增加而不影响LES舒张的能力，由此改善患者的舒适性并且避免症状，例如吞咽困难。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及在刺激后实现上文描述的LES压力增加和机能的正常化而无需任何本地的能量储存部件例如电池或电容器的电刺激系统和治疗方法。在一个实施方案中，所述电刺激系统包括如在美国专利第7,702,395号、美国专利申请第10/557,362号和第12/598,871号、和PCT申请第PCT/US09/55594号和第PCT/US10/35753号中描述的微型刺激器，其通过引用并入本文。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及使用用于脉冲整形的最小的能量储存件在刺激后实现上文描述的LES压力增加和机能的正常化的电刺激系统和治疗方法，其中所述最小的能量储存件能够以1V至10V（优选2.5V至4.5V）的电压储存大于0个电子但是小于约100μA-s的电子。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及在刺激后实现上文描述的LES压力增加和机能的正常化，而不使用能够感测湿吞咽、进食阶段、或何时患者进行或将要进行把大丸剂传送经过他的食管的任何本地感测部件的电刺激系统和治疗方法。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及通过以下方式操作电刺激装置实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法，在给定的24小时期间中，小于该时间的100%，以非连续的或周期操纵的方式，小于该24小时期间的100%，高至时间期间的预定义的百分数，例如90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、或5%或在其中的任何增量，高至其中装置可以持续地操作的最大“接通”期间，例如12小时，或高至其中装置不进行操作的最大“断开”期间，例如12小时。在一个实施方案中，装置的“接通”期间小于装置的“断开”期间或彼此相同。在另一个实施方案中，装置的“接通”期间大于装置的“断开”期间。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及通过以下方式实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法：测量众多参数，把所述参数输入算法中，并且基于通过所述算法计算出的总分数启动、终止或以其他方式修改对LES的电刺激，其中所述算法可以在刺激器或分离的系统中实施。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及通过以下方式实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法：测量众多参数，把所述参数输入算法中，并且基于通过所述算法计算出的总分数启动、终止或以其他方式修改对LES的电刺激。所述算法可以独立于所述刺激系统的操作来执行，并且特别地，不需要被实时地操作以基于探测到的事件修改刺激。所述算法可以被离线地执行，本地地或远程地，所述执行的结果然后被用于在某个较后的时间点修改电刺激型式。所述算法可以在所述电刺激系统外侧在所述患者的身体外部的患者装置或编程装置中完全地或部分地执行并且然后被无线地发送回所述电刺激系统。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及通过以下方式实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法：通过使用加速度计和/或倾斜计测量患者花费在仰卧位上的时间量，并且基于该测量到的时间把电刺激施加于所述LES。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及以最小化LES肌肉疲劳，最小化疗法的能量需求并且最小化可能由电刺激所述LES导致的所述患者经历的不舒服的感觉或疼痛的方式实现上文列出的疗法目的的电刺激系统和治疗方法。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及用于刺激患者内的解剖结构的系统，包括适于被植入所述患者中的刺激器以及适于与所述刺激器分离地植入所述患者中的传感器，其中所述传感器被配置为感测所述患者的生理参数并且把指示所述生理参数的数据通信至所述刺激器或分析系统并且其中所述刺激器被编程以基于所述数据修改至少一个刺激参数。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及用于刺激患者内的解剖结构的系统，包括适于被植入所述患者中的刺激器以及适于被植入所述患者中的传感器，其中所述传感器被配置为感测所述患者的生理参数，与所述刺激器有线或无线通信，并且把指示所述生理参数的数据通信至所述刺激器，并且其中所述刺激器被编程以基于所述数据修改至少一个刺激参数。
在另一个实施方案中，本文公开的装置和治疗方法涉及用于刺激患者内的解剖结构的系统，包括具有用于接收来自传感器的数据的接收器的刺激器，以及分析接收到的数据并且调整至少一个刺激参数的控制单元。所述刺激器最小地包括容纳刺激电路的结构以及用于调整所述至少一个刺激参数的装置。所述刺激电路包括电力源以及用于递送刺激的装置。所述用于递送刺激的装置包括多个电接触部。在一个实施方案中，所述传感器适于测量压力或阻抗并且把所述压力或阻抗数据通过单向通信或双向通信传输至所述刺激器。
可选择地，所述刺激器或外部系统包括用于接收来自传感器的所述数据的接收器，以及分析接收到的数据并且调整所述至少一个刺激参数的控制单元。所述刺激器最小地包括容纳刺激回路的结构以及用于调整所述至少一个刺激参数的装置。所述刺激电路包括电力源以及用于递送刺激的装置。所述用于递送刺激的装置包括多个电接触部。在一个实施方案中，所述传感器是pH胶囊。所述传感器适于测量生理pH并且传输来自所述患者的食管的内腔内的pH数据。所述传感器可以被定位在胃管或导液管内并且可以把pH数据通过单向通信或双向通信传输至所述刺激器。
可选择地，所述刺激器包括适于执行多个程序指令以基于数据例如pH数据调整所述至少一个刺激参数的控制器。所述pH数据被连续地从pH胶囊流至所述刺激器。如果在预定义的期间内，所述pH数据小于第一阈值（高于第二阈值）持续时间的百分数的话，所述控制器调整一个或多个刺激参数以增加所述患者的刺激剂量。例如，所述第一阈值是pH4并且所述第二阈值是依据24小时记录确定的pH值的5%-100%。所述刺激参数包括在给定的时间期间内的刺激的数量和/或每个刺激事件的持续时间。所述刺激参数中的至少一个被最大值限定。所述刺激参数中的至少一个被最小值限定。
可选择地，如果在预定义的期间内所述食管pH数据小于第一阈值（小于第二阈值）持续时间的百分数的话，所述控制器调整一个或多个刺激参数以降低患者的刺激剂量。例如，所述第一阈值是pH4并且所述第二阈值是依据24小时记录确定的pH值的0-5%。所述刺激参数包括在给定的时间期间内的刺激的数量和/或每个刺激事件的持续时间和/或所述刺激的幅度。所述刺激参数中的至少一个被最大值限定。所述刺激参数中的至少一个被最小值限定。
可选择地，所述刺激器包括适于执行多个程序指令以基于数据调整所述至少一个刺激参数的控制器，其中所述数据包括pH数据、压力数据、加速度计数据、倾斜计数据、阻抗数据中的至少一个或其的组合。本领域的技术人员将意识到，其他的感测、患者输入或用户输入可以被用于调整所述刺激参数。所述数据从所述刺激器或直接从所述传感器传输至位于所述患者外部的装置。
在一个实施方案中，当所述患者和外部装置在预定义的距离内时自动地发生所述传输。在另一个实施方案中，当所述患者和外部装置在预定义的距离内时使能所述传输并且仅当被所述患者明确地授权时发生所述传输。所述外部装置适于接收来自第二外部装置的指示刺激参数的数据并且把所述指示刺激参数的数据通信至所述患者内的刺激器。
在一个实施方案中，所述第二外部装置可以与所述第一外部装置组合并且容纳在所述第一外部装置内。所述刺激器包括适于监视所述传感器的状态的控制器。在另一个实施方案中，所述适于监视所述传感器的状态的控制器被定位在外部装置中。如果所述传感器不能够响应于来自所述控制器的通信尝试或所述传感器不能进行诊断测试，那么所述控制器产生指示传感器故障状态的信号。如果所述控制器接收指示所述传感器已经从期望的位置迁移至非期望的位置的数据，那么所述控制器产生指示传感器故障状态的信号。所述指示所述传感器已经从期望的位置迁移至非期望的位置的数据包括pH小于阈值持续大于预定义的时间期间。
可选择地，所述刺激器包括容纳刺激电路的结构、接收来自所述传感器的数据的接收天线、以及分析接收到的数据并且调整所述至少一个刺激参数的控制单元。所述接收天线可以另外用于使能到所述刺激器的能量传递。所述传感器包括本地能量源并且适于把能量从所述传感器传递至所述刺激器。所述传感器的一个实施例是被锚固于胃管或导液管的pH胶囊或pH传感器。在另一个实施方案中，所述传感器可以被在所述患者外部的能量源供电。
在另一个实施方案中，本文公开的装置刺激患者内的解剖结构并且包括适于植入所述患者中的刺激器以及适于与所述刺激器分离的被暂时地定位在所述患者的内腔内的传感器，其中所述传感器被配置为感测所述患者的生理参数并且把指示所述生理参数的数据通信至所述刺激器并且其中所述刺激器被编程以基于所述数据修改至少一个刺激参数。
在另一个实施方案中，本文公开的装置收集来自患者内的数据并且把所述数据传输至所述患者的身体外侧并且包括适于被植入所述患者中的记录装置，其中所述记录装置包括适于存储多个数据的存储器；以及适于与所述记录装置分离的被暂时地植入所述患者的内腔中的传感器，其中所述传感器被配置为感测所述患者的生理参数并且把感测到的数据通信至所述记录装置并且其中所述记录装置能够存储所述感测到的数据并且把感测到的数据无线地传输至被定位在身体外侧的接收器。
在另一个实施方案中，本装置和疗法治疗异常的食管酸暴露或昼间GERD症状，而不增加LES压力或伸缩性，而是通过防止tLESR，增加食管适应性，消除返流物的体积或改变被返流物导致的食管症状的感知。
在另一个实施方案中，本说明书涉及一种用于增加压力或改善患者的下食管括约肌（LES）的机能的系统，包括：至少一个电极，其被定位为紧邻于所述LES；波形发生器，其被可操作地耦合于所述至少一个电极；控制器，其被配置为电刺激所述LES以增加所述压力或改善所述LES的机能，并且在刺激期间和/或之后通过控制所述波形发生器反复地执行以下动作而把所述LES的平均压力保持为高于减少所述患者中的酸返流症状的发生频率或持续时间或强度中的至少一个的压力或机能水平：产生并且通过所述电极把电脉冲串施加于所述LES持续刺激期间，以及终止所述电脉冲串持续休息期间；以及加速度计，其被耦合于所述控制器用于感测所述患者的姿势数据，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器以基于来自所述加速度计的所述姿势数据的分析调整施加于所述LES的所述电脉冲串的参数。
在另一个实施方案中，本说明书涉及一种用于增加患者的下食管括约肌（LES）的压力或改善患者的下食管括约肌（LES）的机能的方法，包括以下步骤：提供可植入的脉冲发生器（IPG），所述脉冲发生器包括可操作地连接于波形发生器的至少一个电极；把所述IPG植入在患者内，使得所述至少一个电极被定位为紧邻于所述LES；提供控制器，所述控制器被配置为电刺激所述LES以增加所述LES的压力，并且在刺激期间和/或之后通过控制所述波形发生器反复地执行以下动作而把所述LES的平均压力保持为高于一压力水平或把LES机能保持为高于减少所述患者中的酸返流症状的发生频率或持续时间或强度中的至少一个的预定义的机能水平：产生并且通过所述电极把电脉冲串施加于所述LES持续刺激期间，以及终止所述电脉冲串持续休息期间；以及提供耦合于所述控制器的用于感测所述患者的姿势数据的加速度计，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器基于来自所述加速度计的所述姿势数据的分析调整施加于所述LES的所述电脉冲串的参数。
在一个实施方案中，所述用于增加患者的下食管括约肌（LES）的压力的方法还包括当所述姿势数据跨过预确定的阈值时把所述控制器从第一刺激模式切换至第二刺激模式的步骤。在一个实施方案中，所述姿势数据包括在仰卧位中花费的时间并且所述阈值被设置为1、5、30、或60分钟。在另一个实施方案中，所述姿势数据包括相对于水平位置的倾斜度并且所述阈值被设置为140、150、160、或170度。
在一个实施方案中，所述第一刺激模式包括剂量模式并且所述第二刺激模式包括循环模式，其中所述剂量模式提供基于一天中的时间（例如7AM、9:30AM、1:30PM等等）的预编程的刺激时间段并且所述循环模式提供在给定的时间期间内有规律地间隔的刺激时间段（例如每2小时或每3小时）。
在一个实施方案中，所述用于增加患者的下食管括约肌（LES）的压力或改善患者的下食管括约肌（LES）的机能的方法还包括在进入所述第二刺激模式之后应用阻挡时间的步骤，在所述阻挡时间期间没有另外的刺激能够被施加，其中在进入所述第二刺激模式之前开始的任何刺激被允许在启动所述阻挡时间之前完成。
在一个实施方案中，所述用于增加患者的下食管括约肌（LES）的压力或改善患者的下食管括约肌（LES）的机能的方法还包括当所述姿势数据下降至低于所述预确定的阈值时把所述控制器从所述第二刺激模式切换至所述第一刺激模式的步骤。
在另一个实施方案中，本发明的说明书涉及一种用于增加患者的下食管括约肌（LES）的压力或改善患者的下食管括约肌（LES）的机能的系统，包括：至少一个电极，其被定位为紧邻于所述LES；波形发生器，其被可操作地耦合于所述至少一个电极；控制器，其被配置为电刺激所述LES以增加所述LES的压力或改善所述LES的机能，并且在刺激期间和在刺激之后通过控制所述波形发生器反复地执行以下动作把所述LES的平均压力或机能保持为高于减少所述患者中的酸返流症状的发生频率或持续时间或强度中的至少一个的压力或机能水平：产生并且通过所述电极把电脉冲串施加于所述LES持续刺激期间，以及终止所述电脉冲串持续休息期间；以及被耦合于所述控制器的用于感测所述LES中的阻抗值的阻抗传感器，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器以基于来自所述传感器的所述阻抗值的分析调整施加于所述LES的电脉冲串的参数。
在另一个实施方案中，本说明书涉及一种用于增加患者的下食管括约肌（LES）的压力或改善患者的下食管括约肌（LES）的机能的方法，包括以下步骤：提供可植入的脉冲发生器（IPG），所述脉冲发生器包括可操作地连接于波形发生器的至少一个电极；把所述IPG植入在患者内，使得所述至少一个电极被定位为紧邻于所述LES；提供控制器，所述控制器被配置为电刺激所述LES以增加所述LES的压力或改善所述LES的机能，并且在刺激期间和在刺激之后通过控制所述波形发生器反复地执行以下动作而把所述LES的平均压力或机能保持为高于减少所述患者中的酸返流症状的发生频率或强度中的至少一个的压力或机能水平：产生并且通过所述电极把电脉冲串施加于所述LES持续刺激期间，以及终止所述电脉冲串持续休息期间；以及提供耦合于所述控制器的用于感测所述LES中的阻抗值的阻抗传感器，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器以基于来自所述传感器的所述阻抗值的分析调整施加于所述LES的电脉冲串的参数。
在一个实施方案中，所述阻抗值的感测和分析包括以下步骤：在每个刺激时间段之前连续地记录六个阻抗测量结果；丢弃高的测量值和低的测量值；把其余的四个值取平均值以计算平均值或可变性指数；以及基于所述平均值或可变性指数修改刺激参数。
在一个实施方案中，修改所述刺激参数的步骤包括修改刺激电压振幅以保持给定的电流（mA）。所述电压振幅被最大刺激振幅、最小刺激振幅和/或刺激振幅的最大可允许变化限定。如果初始的六个阻抗测量被确定为不合适的，那么所述刺激参数不被修改并且在预确定的时间期间之后重新进行阻抗测量。在一个实施方案中，所述预确定的时间期间是5分钟。
在一个实施方案中，本说明书涉及一种用于增加患者的下食管括约肌（LES）的压力或改善患者的下食管括约肌（LES）的机能的系统，包括：至少一个电极，其被定位为紧邻于所述LES；波形发生器，其被可操作地耦合于所述至少一个电极；控制器，其被配置为电刺激所述LES以增加所述LES的压力或改善所述LES的机能，并且在刺激期间和在刺激之后通过控制所述波形发生器反复地执行以下动作把所述LES的平均压力或机能保持为高于减少所述患者中的酸返流症状的发生频率或持续时间或强度中的至少一个的压力或机能水平：产生并且通过所述电极把电脉冲串施加于所述LES持续刺激期间，以及终止所述电脉冲串持续休息期间；加速度计，其被耦合于所述控制器以接收来自外部装置的信号，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器以基于通过所述加速度计接收的预确定的型式调整施加于所述LES的电脉冲串的参数；以及外部装置，其能够基于来自所述患者的输入把信号传输至所述加速度计。
在一个实施方案中，所述外部装置包括电池供电的振动装置，所述振动装置包括至少一个患者可操作的按钮，并且所述传输信号包括不同频率的众多振动信号。在一个实施方案中，所述振动装置包括用于症状的第一开始/停止按钮、用于喝水时间的第二开始/停止按钮和用于吃饭时间的第三开始/停止按钮。
在另一个实施方案中，加速度计被耦合于所述控制器以接收患者在所述皮肤表面上的紧邻于所述IPG的植入地点的轻叩产生的振动信号，其中一次轻叩使所述装置产生指示喝水时间的信号，两次轻叩使所述装置产生指示吃饭时间的信号，并且三次轻叩使所述装置产生指示症状的信号。
在又一个实施方案中，本说明书涉及一种用于增加患者的下食管括约肌（LES）的压力的方法，包括以下步骤：提供可植入的脉冲发生器（IPG），所述脉冲发生器包括可操作地连接于波形发生器的至少一个电极；把所述IPG植入在患者内，使得所述至少一个电极被定位为紧邻于所述LES；提供控制器，所述控制器被配置为电刺激所述LES以增加所述LES的压力或改善所述LES的机能，并且在刺激期间和在刺激之后通过控制所述波形发生器反复地执行以下动作而把所述LES的平均压力或机能保持为高于减少所述患者中的酸返流症状的发生频率或持续时间或强度中的至少一个的压力或机能水平：产生并且通过所述电极把电脉冲串施加于所述LES持续刺激期间，以及终止所述电脉冲串持续休息期间；以及提供耦合于所述控制器的用于接收来自外部装置的信号的加速度计，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器以基于通过所述加速度计接收的预确定的型式调整施加于所述LES的所述电脉冲串的参数；提供基于来自所述患者的输入能够把信号传输至所述加速度计的外部装置；把所述外部装置放置为紧贴所述患者的身体紧邻于所述IPG的植入地点；以及激活所述外部装置，其中所述激活导致信号从所述外部装置传输到所述加速度计。
在一个实施方案中，所述外部装置包括电池供电的振动装置，所述振动装置包括至少一个患者可操作的按钮，并且所述传输信号包括不同频率的众多振动信号。激活所述外部装置包括基于症状或症状触发事件使所述患者以预确定的方式按下所述至少一个患者可操作的按钮。在一个实施方案中，所述振动装置包括用于症状的第一开始/停止按钮、用于喝水时间的第二开始/停止按钮和用于吃饭时间的第三开始/停止按钮。所述患者按下用于当前的症状或症状触发事件的合适的开始/停止按钮持续预确定的时间期间。在一个实施方案中，所述预确定的时间期间是15秒。在另一个实施方案中，所述振动装置包括单一的患者可操作的按钮，其中所述按钮的一次轻叩表示喝水时间，所述按钮的两次轻叩表示吃饭时间，并且所述按钮的三次轻叩表示症状，所述患者针对当前的症状或症状触发事件轻叩所述单一的患者可操作的按钮合适的次数。
在一个实施方案中，本说明书公开了一种用于治疗患有胃食管返流疾病的患者的系统，包括：至少一个电极，其被定位在所述患者的下食管括约肌（LES）以上3cm和以下3cm内；波形发生器，其被可操作地耦合于所述至少一个电极；控制器，其被配置为电刺激所述LES以把所述LES的压力或机能从第一水平增加至第二水平，其中LES压力或机能的高于所述第一水平的增加在刺激的期间发生并且在刺激停止之后继续并且其中所述控制器控制所述波形发生器以反复地：a）产生并且通过所述至少一个电极把电脉冲串施加于所述LES持续刺激期间，以及b）终止所述电脉冲串持续休息期间。
可选择地，所述第二水平是减少所述患者中的酸返流症状的发生频率或持续时间或强度中的至少一个的压力或机能水平。所述电脉冲串在3mA至8mA之间。所述刺激期间在长度上在5至60分钟之间。所述控制器被编程以产生并且把电脉冲串施加于所述LES持续每日4至24个刺激期间，其中每个刺激期间被休息期间分隔开。所述控制器被编程以产生在24小时或更长的循环期间内的0.1秒至60秒的接通期间和0.1秒至60秒的断开期间。所述电脉冲串由具有在10Hz至200Hz之间的频率的脉冲组成。所述电脉冲串的脉冲宽度的范围在100μs至1000μs。所述控制器被编程以产生并且把电脉冲串施加于所述LES持续每日多于11个刺激期间，其中每个刺激期间被休息期间分隔并且其中每个刺激期间由小于3mA的电脉冲组成。所述刺激期间由被施加持续长于10分钟的时间期间的小于3mA的电脉冲组成。
可选择地，所述系统还包括加速度计，其被耦合于所述控制器用于感测所述患者的姿势数据，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器基于来自所述加速度计的所述姿势数据的分析调整施加于所述LES的电脉冲串的参数。所述控制器被配置为当所述姿势数据跨过预确定的阈值时从第一刺激模式切换至第二刺激模式。所述姿势数据包括在仰卧位中花费的时间并且所述阈值被设置为1、5、30、或60分钟。所述姿势数据包括相对于水平位置的倾斜度并且所述阈值被设置为140、150、160、或170度。所述第一刺激模式包括提供每一天中的时间的预编程的刺激时间段的剂量模式并且所述第二刺激模式包括提供在给定的时间期间内有规律地间隔的刺激时间段的循环模式。所述控制器被配置为在进入所述第二刺激模式之后应用阻挡时间，其中在所述阻挡时间期间没有另外的刺激被施加并且其中在进入所述第二刺激模式之前开始的任何刺激被允许在启动所述阻挡时间之前完成。所述控制器被配置为当所述姿势数据跨过预确定的阈值时从第二刺激模式切换至第一刺激模式。所述控制器被配置为在进入所述第一刺激模式之后应用阻挡时间，其中在所述阻挡时间期间没有另外的刺激被施加并且其中在进入所述第一刺激模式之前开始的任何刺激被允许在启动所述阻挡时间之前完成。
可选择地，所述系统还包括耦合于所述控制器的用于感测所述LES中的阻抗值的阻抗传感器，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器基于来自所述传感器的所述阻抗值调整施加于所述LES的所述电脉冲串的参数。所述系统感测所述阻抗值并且通过在每个刺激时间段之前连续地记录多于两个阻抗测量结果，丢弃高的测量值和低的测量值，检查不合适的值，并且把其余的值取平均值以基于所述平均值修改刺激参数分析所述阻抗值。所述系统通过修改刺激电压振幅来修改刺激参数以递送稳定、一致的电流（mA）。所述电压振幅被最大刺激振幅、最小刺激振幅和/或刺激振幅的最大可允许变化限定。所述系统感测所述阻抗值并且通过在每个刺激时间段之前连续地记录多于两个阻抗测量结果，丢弃高的测量值和低的测量值，检查不合适的值，把其余的值取平均值，并且如果所述四个阻抗测量被确定为过于不合适的的话，在预确定的时间期间之后重新进行阻抗测量来分析所述阻抗值。所述预确定的时间期间是5分钟。
可选择地，所述系统还包括在所述患者外部的装置，其中所述装置能够基于来自所述患者的输入传输信号；以及加速度计，其被耦合于所述控制器用于接收来自所述外部装置的信号，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器基于通过所述加速度计接收的信号调整施加于所述LES的所述电脉冲串的参数。所述外部装置包括具有至少一个患者可操作的按钮的振动装置，并且所述振动装置被配置为传输包括不同频率的众多振动信号的信号。所述振动装置包括用于症状的第一开始/停止按钮、用于喝水时间的第二开始/停止按钮和用于吃饭时间的第三开始/停止按钮。所述外部装置被配置为当所述外部装置被放置为紧贴所述患者的身体紧邻于所述IPG的植入地点并且被激活以导致信号从所述外部装置传输到所述加速度计时把振动信号传输至所述加速度计。
可选择地，所述系统还包括加速度计，其被耦合于所述控制器用于接收患者在所述皮肤表面上的紧邻于所述IPG的植入地点的轻叩产生的振动信号，其中一次轻叩使所述装置产生指示喝水时间的信号，两次轻叩使所述装置产生指示吃饭时间的信号，并且三次轻叩使所述装置产生指示症状的信号。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种治疗患有胃食管返流疾病（GERD）的患者的方法，其中所述患者具有下食管括约肌（LES），所述方法包括：通过以相对于在不存在刺激时所述患者的饱腹感增加或加速所述患者的饱腹感并且同时改善LES机能、伸缩性和/或压力的方式施加电脉冲刺激所述LES。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种治疗患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括约肌（LES），所述方法包括：通过以使患者相对于在不存在刺激时所述患者的进食速率更缓慢地进食并且同时改善LES机能、伸缩性和/或压力的方式施加电脉冲刺激所述LES。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种治疗患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括约肌（LES），所述方法包括：通过刺激紧邻于所述LES的区域减少基底依从性，其中所述基底依从性的减少相对于在不存在刺激时所述患者的饱腹感增加或加速所述患者的饱腹感并且其中所述刺激改善所述LES的机能、压力和/或伸缩性。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种治疗患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括约肌（LES），所述方法包括：通过刺激紧邻于所述LES的区域减少基底依从性，其中所述基底依从性的减少使患者相对于在不存在刺激时所述患者的进食速率更缓慢地进食并且其中所述刺激改善所述LES的机能、压力和/或伸缩性。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种治疗患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括约肌（LES），所述方法包括：通过刺激紧邻于所述LES的区域来神经地调制胃压，其中所述胃压的神经调制相对于不存在刺激时所述患者的饱腹感增加或加速所述患者的饱腹感并且其中所述刺激改善所述LES的机能、压力和/或伸缩性。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种治疗患有GERD的患者的方法，其中所述患者具有下食管括约肌（LES），所述方法包括：通过刺激紧邻于所述LES的区域来神经地调制胃压，其中所述胃压的神经调制使患者相对于在不存在刺激时所述患者的进食速率更缓慢地进食并且其中所述刺激改善所述LES的机能、压力和/或伸缩性。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种辅助患者减肥的方法，所述方法包括：通过刺激紧邻于所述患者的下食管括约肌的区域来神经地调制胃压，其中所述胃压的神经调制使患者相对于在不存在刺激时所述患者的进食速率更缓慢地进食。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种辅助患者减肥的方法，所述方法包括：通过刺激紧邻于所述患者的下食管括约肌的区域来神经地调制胃压，其中所述胃压的神经调制相对于在不存在刺激时所述患者的饱腹感增加或加速所述患者的饱腹感。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种辅助患者减肥的方法，所述方法包括：通过刺激紧邻于所述患者的下食管括约肌的区域减少基底依从性，其中所述基底依从性的减少使患者相对于在不存在刺激时所述患者的进食速率更缓慢地进食。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种辅助患者减肥的方法，所述方法包括：通过刺激紧邻于所述LES的区域减少基底依从性，其中所述基底依从性的减少相对于在不存在刺激时所述患者的饱腹感增加或加速所述患者的饱腹感。
在另一个实施方案中，本说明书公开了一种辅助患者减肥的方法，所述方法包括：刺激紧邻于所述LES的区域，其中所述刺激相对于在不存在刺激时所述患者的饱腹感增加或加速所述患者的饱腹感。
在另一个实施方案中，本发明的说明书公开了一种辅助患者减肥的方法，所述方法包括：刺激紧邻于所述LES的区域，其中所述刺激使患者相对于在不存在刺激时所述患者的进食速率更缓慢地进食。
可选择地，在上文提到的任何方法中，紧邻于所述LES的区域在所述LES的1-3cm内。可选择地，在上文提到的任何方法中，所述刺激没有使所述患者遭受或经历吞咽困难。可选择地，在上文提到的任何方法中，所述刺激被连续地进行。可选择地，在上文提到的任何方法中，所述刺激被间歇地进行。
这些和其他的实施方案将在下文参照附图更详细地讨论。
附图简述
本文公开的治疗方法、装置和系统的这些和其他的目的和优点在结合附图阅读时从以下的详细描述将变得更加明显，在整个附图中相似的参考数字指示相应的零件，在附图中：
图1描绘了正常吞咽的生理过程；
图2描绘了GERD患者的在基线的湿吞咽；
图3描绘了使用刺激的湿吞咽；
图4描绘了一个示例性的压力曲线，在刺激的期间以及在刺激后；
图5描绘了另一个示例性的压力曲线，在刺激的期间以及在刺激后；
图6描绘了另一个示例性的压力曲线，在刺激的期间以及在刺激后；
图7描绘了又一个示例性的压力曲线，在刺激的期间以及在刺激后；
图8是已调制的脉冲串的示意图；
图9是描绘了被仰卧难治性时间期间跟随的刺激时间段的时间线的图示；
图10是描绘了通过被仰卧取消期间跟随的仰卧刺激模式触发的刺激时间段的时间线的图示；
图11描绘了一个示例性的在患者的食管中的电极配置；
图12描绘了另一个示例性的在患者的食管中的电极配置；
图13描绘了另一个示例性的在患者的食管中的电极配置；
图14是上胃肠道的横截面图示，其示出了在食管中的pH感测胶囊以及适于被植入患者的组织内的刺激器；
图15是描绘了本发明的一个实施方案的某种参数设置方法的流程图；
图16是本发明的某些模块的框图的第一实施方案；
图17是本发明的某些模块的框图的第二实施方案；
图18是本发明的某些模块的框图的第三实施方案；
图19是本发明的某些模块的框图的第四实施方案；
图20是本发明的某些模块的框图的第五实施方案；
图21是本发明的某些模块的框图的第六实施方案；
图22是本发明的某些模块的框图的第七实施方案；
图23是本发明的某些模块的框图的第八实施方案；
图24是把压力增加与基线、刺激和刺激后时期相关联的图；
图25是示出了随时间的改善的LES压力曲线的图；
图26是示出了随时间的食管酸暴露降低的图；
图27是示出了随时间的有害症状降低的图；
图28是示出了随时间的改善的LES压力曲线的图；以及，
图29是详细描述治疗GERD并且同时增加患者的饱食感的方法的一个实施方案的流程图。
发明的详细描述
本发明涉及用于治疗昼间胃-食管返流疾病（GERD）的可编程的可植入的电医疗装置。本发明的电医疗装置采用可以被以最小的创伤植入胃肠系统中的刺激器，包括大型刺激器或微型刺激器。特别地，这些装置可以有益于深植入位置，对于其，具有比从身体外侧提供更近的距离的天然的孔口通路。应当进一步意识到，本发明的装置能够刺激所有的平滑肌，不限于GI平滑肌，并且本发明的装置可以被用于把刺激传递至近端胃或毗邻于近端胃的区域以治疗各种可以被胃的刺激影响的疾病，例如胃运动性问题和糖尿病。本申请还通过整体引用将美国专利第6,901,295号、PCT/US08/56479、和美国专利申请第12/030,222号、第11/539,645号、和第12/359,317号并入本文。
为了本发明的目的，下食管括约肌（LES）包括在胃食管连接部、Z线或鳞柱状上皮交界处上方或下方至少5cm的胃肠结构并且包括远端食管、胃食管连接部、贲门和贲门或贲门括约肌的结构。
本文公开的系统和方法可以被用于实现多个不同的治疗目的：昼间GERD的治疗；改善或正常化患者的LES机能；低血压LES的治疗；增加休息或基线LES压力；治疗患者以改善或正常化食管pH，其中所述改善或正常化在患者具有小于预定义的值（例如<4、5、6或7）的食管pH值持续不大于24小时时段的5%、10%、或15%或其某部分的时间段时被实现；治疗患者以改善或正常化当在仰卧位时的食管pH，其中所述改善或正常化在患者具有小于4的食管pH值持续不大于24小时时段的5%的时间段时被实现；治疗患者以防止被酸返流导致的对患者的食管的损伤；仰卧位诱发的昼间GERD的治疗；活动诱发的昼间GERD的治疗；仰卧位诱发的昼间GERD的防止；活动诱发的昼间GERD的防止；治疗患者以缓解被酸返流导致的对患者的食管的损伤；治疗患者以阻止被酸返流导致的对患者的食管的进一步损伤；治疗患者以最小化患者的食管的瞬时舒张；修改或增加LES压力；修改或增加食管体压力；修改或改善食管体机能；修改或改善被返流物诱发的食管感觉；修改或改善返流物的体积；修改或改善返流物的接近水平；修改或改善返流物的清除；减少胃灼热的发病或严重性；修改或改善食管酸暴露；增加下食管伸缩性；探测何时患者吞咽；探测何时患者正在进食；治疗患者的胃肠病症；治疗患者以最小化患者对某些固体或液体的消耗；减少与昼间GERD相关联的患者症状，其中这样的减少通过患者生活质量调查中的改善被测量，并且其中通过在治疗之前使患者提供对所述生活质量调查的第一组反应并且在所述治疗之后使患者提供对所述生活质量调查的第二组反应并且把所述第一组反应与所述第二组反应进行比较来计算所述改善；为了上文列出的任何疗法目的治疗患者，具有避免组织习惯性、组织疲劳、组织伤害或损伤或某些不良反应（包括但不限于胸痛、吞咽困难、与吞咽相关联的疼痛、胃灼热、对周围的组织的损伤或心律失常）的额外的要求。
所公开的治疗方法可以在多个解剖区域内实践并且装置可以被植入多个解剖区域内，以实现上文描述的疗法目的中的一个或多个。治疗部位或植入部位包括：下食管括约肌；在LES、胃食管连接部、鳞柱状上皮交界处或Z线上方5cm和下方5cm内；紧邻于LES、胃食管连接部、鳞柱状上皮交界处或Z线；在LES、胃食管连接部、鳞柱状上皮交界处或Z线附近；食管体；上食管括约肌（UES）；在胃食管交界处内、紧邻处或附近；食管，包括食管体、LES和UES；紧邻于食管；在食管附近；在胃处或胃内；供应LES或胃食管交界处的神经；供应食管体的神经；供应UES的神经；或供应食管（包括食管体、LES和UES）的神经。
此外，应当意识到，需要较低量的能量的疗法增加刺激装置的长期功能。此外，电极的精确植入对于这些装置的改善的效力和安全性是重要的。器官系统的粘膜下层，例如胃肠道内的在肌层粘膜和肌层腺（两个高阻抗层）之间的区域，具有相对较低的电极-组织界面阻抗（被称为其中的阻抗）并且因此对于导线植入和改善效力的刺激是期望的地点。此外，粘膜下层的疏松结缔组织提供用于引导和创建用于导线植入和微型刺激器植入的通道的改善的环境。
在一个实施方案中，大型刺激器、微型刺激器或它们各自的电极被植入紧邻于LES、食管或UES的粘膜下层中以使用电场刺激来导致毗邻的平滑肌收缩。另外的刺激器结构和/或电极可以被放置在毗邻的肌层或浆膜中并且与上文提到的大型刺激器或微型刺激器相组合使用。在另一个实施方案中，刺激器或电极被植入胃肠粘膜下层中以使用电场刺激来导致胃肠肌肉收缩。另外的刺激器结构和/或电极可以被放置在或紧邻于毗邻的胃肠肌层粘膜、胃肠浆膜或胃肠神经。
本说明书还涉及用于通过植入电刺激装置并且操作刺激装置以在患者内诱导饱腹感和更缓慢地进食食物的期望的方式刺激患者的LES来治疗GERD、夜间GERD、昼间GERD或tLESR的方法和系统。当在没有任何电刺激时测量同一个人的饱腹感时，个人的饱腹感随着治疗而加速。加速个人的饱腹感导致个人进食更少的食物并且因此降低与成功的GERD疗法相关联的重量增加的可能性。
治疗方法
在一个实施方案中，任何刺激器装置，包括大型刺激器或微型刺激器，可以被编程以实施本文公开的一个或多个治疗规程。应当意识到，下文描述的治疗方法在刺激器例如大型刺激器或微型刺激器中实施，该刺激器具有多个电极或至少一个电极，包括但不限于单极或双极电极，能量源，例如电池或电容器，以及存储器，其位于刺激器附近或距刺激器较远并且适于把数据传输至刺激器并且存储多个程序指令，其中当所述指令被大型刺激器/微型刺激器执行时执行刺激疗法，如下文描述的。
本申请涉及刺激治疗方法，其允许患者使用一个或多个植入的如上文描述的刺激器系统进行吞咽，吞咽使液体、食物块、混有液体的食物块或任何大于1cc的物质的大丸剂经过患者的食管（被共同地称为湿吞咽或大丸剂吞咽；湿吞咽和大丸剂吞咽将被可互换地使用），同时，同步使一个或多个胃肠解剖结构，例如上食管、上食管括约肌、食管、下食管括约肌、远端食管、胃贲门、贲门括约肌、胃底部和/或迷走神经、或本文描述的任何其他的解剖结构，经受电刺激。
现有技术已经常规地教导，胃肠结构特别是食管和下食管括约肌的刺激必须当患者进行吞咽时停止。现在已经非预期地确定，如果被适当地刺激，那么这样的刺激不需要在患者进行湿吞咽期间、与患者进行湿吞咽同步地或响应于患者进行湿吞咽而停止。下文描述的刺激规程通过在本文中描述的并且通过引用并入本文的专利文献描述的刺激装置实现。这样的装置通常包括用于电刺激食管中的一个或多个结构并且用于治疗昼间GERD的任何装置，包括提供电刺激的脉冲发生器，用于为脉冲发生器供电的电力源，被操作性地耦合或连接于脉冲发生器的一个或多个刺激电极，其中电极组适于被定位在本文描述的一个或多个解剖结构内或附近。优选地，刺激电极被设计为主要被植入在食管的粘膜下层或肌层中。在一个实施方案中，与大型刺激器电连通的多个电极被主要植入肌层腺中。在一个实施方案中，如果通过内窥镜进行的话，与微型刺激器电连通的多个电极被主要植入粘膜下层中，以及如果通过腹腔镜进行的话，被主要植入肌层中。
在一个实施方案中，刺激参数通过可以具有任何形状（包括正方形的、矩形的、正弦曲线的或锯齿形的）的电脉冲被实现，可以包括在以下的表格中详细描述的可变范围中的任何值。
表1
在一个实施方案中，本发明涉及通过电刺激下食管括约肌（LES）或供应LES的神经治疗食管疾病的方法，其导致下食管括约肌压力或机能的改善，而不影响、防止、禁止或以其他方式妨碍被大丸剂吞咽诱导的下食管括约肌的舒张或被大丸剂吞咽诱导的食管体运动性。在本实施方案中，因为电刺激不需要被抑制，所以不需要感测大丸剂吞咽以触发电刺激的停止，并且因此，刺激器不需要被编程以感测大丸剂吞咽，以响应于大丸剂吞咽来修改刺激（即使刺激装置具有感测能力），或以其他方式对大丸剂吞咽进行响应。
该刺激过程改善或正常化下食管括约肌机能，因为其改善下食管括约肌压力，同时不禁止或阻止自然的大丸剂吞咽。该过程还a）不影响下食管舒张的被胃胀气诱导的舒张，b）改善LES压力的在大丸剂吞咽后的加强，并且c）改善食管体机能，以及其他的疗法益处，如上文描述的。
因为已经消除了基于吞咽感测来动态地控制电刺激的需要，系统可以被允许进行自动的范围可以从1秒至24小时的“接通/断开”占空比。在“接通”期间，刺激优选地被施加足够长的时间以使得能够补充足够的神经和/或肌肉纤维以实现期望的压力、机能或效果。期望的“接通”时期是对患者特定的并且优选地基于把LES压力从基线压力或机能改变至期望的治疗压力或机能所需要的时间加上用于保持治疗压力或机能的额外的时间（保持时间）被计算。在一个实施方案中，保持时间范围从1秒至12小时。虽然没有要求传感器，但是在一个实施方案中，“接通”时期可以被感测LES的变化（例如LES压力变化，或食管变化）的传感器确定或触发。这些传感电极感测以下项的变化中的一个或多个：胃肠肌肉伸缩性或阻抗、蠕动活动性、食管蠕动、食管pH、食管压力、食管阻抗、食管电活动性、胃蠕动、胃电活动性、胃化学活动性、胃激素活动性、胃温度、胃阻抗、电活动性、胃pH、血液化学和激素活动性、迷走神经或其他胃肠神经活动性和唾液化学活动性，并且可以优选被定位在食管、胃、小肠、结肠、迷走神经或其他的胃肠神经和血管系统中的一个或多个中或附近。
“断开”时期优选被设置以防止忍耐或肌肉疲劳发展，改善装置功能性，并且优化来自电池的能量消耗。期望的“断开”时期范围从1秒至24小时。期望的“断开”时期是对患者特定的并且基于把LES压力或机能从期望的治疗压力或机能改变至基线压力或机能所需要的时间加上可选择的用于维持基线压力或机能的额外的时间（松驰时间）被计算。在一个实施方案中，松驰时间范围从1秒至12小时。虽然没有要求传感器，但是在一个实施方案中，“断开”时期可以被感测LES中的变化，例如压力，或食管的变化的传感器确定或触发。这些传感电极感测以下项的变化中的一个或多个：胃肠肌肉伸缩性或阻抗、蠕动活动性、食管蠕动、食管pH、食管压力、食管阻抗、食管电活动性、胃蠕动、胃电活动性、胃化学活动性、胃激素活动性、胃温度、胃阻抗、胃pH、血液化学和激素活动性、迷走神经或其他胃肠神经活动性和唾液化学活动性，并且可以优选被定位在食管、胃、小肠、结肠、迷走神经或其他的胃肠神经和血管系统中的一个或多个中或附近。
据此，在一个实施方案中，可以提供刺激使其持续第一时期以产生第一阈值水平的LES压力、机能或食管机能，然后可以降低或移除刺激，同时仍然把LES压力、机能或食管机能保持在或高于LES压力、机能或食管机能的第一阈值水平，由此治疗昼间GERD和其他的胃肠指标。大于LES压力的第一阈值水平的刺激可以在小于第一时间期间的时间期间内递送，由此治疗某些胃肠指标。在一个实施方案中，本说明书公开了其中刺激，例如在或低于30mA、15mA、10mA、8mA或在其中的任何增量，被施加以实现小于第一阈值水平的LES压力，并且同时，仍然能够进行湿吞咽而不终止或减小刺激的治疗方法。在一个实施方案中，本说明书公开了其中刺激，例如在或低于30mA、15mA、10mA、8mA或在其中的任何增量，被施加并且然后被终止，在这之后LES压力、机能或食管机能增加超出第一阈值水平，并且同时，仍然能够进行湿吞咽的治疗方法。应当意识到，刺激参数可以根据所施加的总能量提出。例如，在本说明书全文中，当前的刺激参数可以被优选的能量水平代替，例如在或低于6mC、3mC、1mC、0.08mC或在其中的任何增量。
应当进一步意识到，本文公开的治疗方法调整、利用、考虑或以其他方式最优地使用来自LES的响应于电刺激的延迟的或潜在的压力响应。常规地，现有技术已经教导，LES通过收缩或舒张瞬时地响应于电刺激的施加或移除。在本发明的治疗方法中，LES具有对电刺激的延迟的或潜在的响应，由此导致在电刺激施加之后，LES压力逐渐增加以及在电刺激被终止之后，LES压力持续被升高的水平，至少对于某些刺激参数来说。据此，LES压力或伸缩性的期望的正常化通过在昼间GERD触发事件之前施加电刺激并且然后在昼间GERD触发事件之前、期间或之后终止刺激可以在预期的昼间GERD触发事件（例如进食、睡觉、小睡、躺下、在仰卧位中、大丸剂吞咽或进行身体活动）之前被良好地实现。本发明的多个实施方案通过以不导致肌肉系统立即收缩或LES压力立即增加的方式刺激LES利用这种延迟的响应。例如，在一个实施方案中，刺激被以有规律地重复的不多于6mC的水平导向至LES，例如一秒20次，持续特定的时间期间，例如30分钟。这导致LES的收缩和LES压力的升高或LES机能的改善，这些直到刺激的初始5分钟之后才发生并且这些持续或保持到一旦刺激已经被终止时。在一个实施方案中，刺激被以有规律地重复的不多于6mC的水平导向至LES，例如一秒20次，持续特定的时间期间，例如30分钟。这导致LES的收缩和LES压力的升高，这些直到初始的刺激启动之后才发生并且这些继续或持续到一旦刺激已经被终止时。
在这些刺激方法中，不产生即时的LES或食管机能响应的低于阈值的刺激被施加预定义的持续时间以实现治疗响应。在一个实施方案中，低于阈值的刺激意指所施加的刺激实质上不瞬时地实现收缩。低于阈值的刺激可以具有小于20mA、小于10mA或小于8mA的刺激参数。在一个实施方案中，阈值或高于阈值的刺激意指所施加的刺激实质上瞬时地实现收缩并且可以具有大于20mA、大于10mA或大于8mA的刺激参数。低于阈值的刺激具有多个优点，包括改善的装置功能性，改善的在无线微型刺激器中的能量传递，改善的患者安全性，减小的对患者有害的症状或副作用，没有与刺激相关联的感觉以及减小的忍耐和/或疲劳。
参照图1，示出了正常的食管压力曲线100。当吞咽时，蠕动波紧跟UES舒张后，产生食管环状肌的使内腔咬合的收缩。收缩波以沿着食管变化的速度离口地迁移。蠕动速度在上食管中平均约3cm/s，然后在中食管中加速至约5cm/s，并且在远端再次减慢至约2.5cm/s。各个压力波的持续时间和幅度也沿着食管变化。波的持续时间在近端食管中是最短的（约2秒）并且在远端是最长的（约5至7秒）。平均峰值压力在上食管中是53±9mmHg，在中部是35±6mmHg，并且在下食管中是70±12mmHg。这些参数可以被多个变量影响，包括大丸剂尺寸、粘性、患者姿势（例如直立vs.仰卧）和大丸剂温度。例如，较大的丸剂比较小的丸剂诱出在远端以较慢的速率迁移的更强的蠕动收缩。蠕动速度也被流出的阻碍物或腹内压力的增加减慢。暖的大丸剂趋于增强蠕动收缩的幅度，而冷的大丸剂抑制蠕动收缩的幅度。
据此，大丸剂102在约（并且典型地）十秒的时期内传送经过UES112、食管体115和LES117。当大丸剂102移动经过时，UES112、食管体115和LES117的部分经历压力的增加。在正常的人中，基线压力范围对于UES112在34至104mmHg之间，对于食管115在30至180mmHg之间，并且对于LES117在10至45mmHg之间。在LES舒张的点110，其发生以允许大丸剂通过并进入胃中，LES压力降低至低于约8.4mmHg。特别地，在通常的患者中，在吞咽后，LES压力增加，在由于吞咽已经减小之后，并且然后保持在比即将吞咽之前高的基线压力水平。
在一个实施方案中，本文公开的方法和系统把功能异常的LES返回至改善机能的状态或常态，在刺激后或在刺激启动后。治疗方法包括植入刺激装置，如本文描述的，并且根据本文描述的任何刺激方法通过电刺激装置以导致增加的LES压力。在刺激被终止之后，表征功能异常的LES的以下的机能参数中的一个或多个达到正常的生理范围：a）LES基本压力（呼吸最小值）返回至15-32mmHg的范围，b）LES基本压力（呼吸平均值）返回至10-43mmHg的范围，c）LES剩余压力返回至小于15mmHg的范围，d）LES舒张百分比返回至大于40%的范围，e）LES收缩持续时间返回至2.9秒至5.1秒（LES以上3cm）、3秒至5秒（LES上方8cm）或2.8秒至4.2秒（LES上方13cm）的范围，f）下食管酸暴露在24小时pH计量期间返回至pH<4的范围，持续总时间的小于10%并且优选地小于5%或小于仰卧时间的8%或优选小于3%，和/或g）食管返流事件返回至每24小时时段小于100或减少50%，如被阻抗pH监测记载的，i）正常的LES依从性，j）正常的大丸剂吞咽返回完整的大丸剂传输，如在所有3个远端阻抗通道中的大丸剂离开处探测定义的，和/或k）食管pH返回至等于正常的二倍的范围，如在下表或用于测量装置的任何规范性标准中定义的。
表2
据此，本文公开的方法和系统将上文提到的表征功能异常的LES或食管的一个或多个机能参数修改至功能正常或被改善的LES或食管的机能参数，甚至在刺激被终止之后。通过把功能异常的LES或食管转化至功能正常或被改善的LES或食管，食管返流、昼间GERD、食管运动性障碍或食管神经的、肌肉的或神经肌肉的失调可以被有效地治疗。
在另一个实施方案中，本文公开的方法和系统修改功能异常的LES或食管以提供在刺激后充分地起作用的LES或食管。治疗方法包括植入刺激装置，如本文描述的，并且根据本文描述的任何刺激方法通过电刺激组织以导致LES压力的增加或LES机能的改善。在刺激被终止之后，以下的表征功能异常的LES的一个或多个机能参数返回至足以防止食管返流、昼间GERD、食管运动性障碍或食管神经的、肌肉的或神经肌肉的失调的生理范围：a）LES基本压力、b）LES剩余压力、c）LES舒张百分比、d）LES收缩持续时间、e）远端食管pH、f）食管返流事件、g）食管体机能、h）LES依从性和i）食管感知或感觉。据此，本发明相对于患者的治疗前状态将表征功能异常的LES或食管的生理参数修改至充分地起作用的LES或食管的生理参数，甚至在刺激被终止之后。通过把功能异常的LES转化至充分起作用的LES，食管返流、昼间GERD、食管运动性障碍或食管神经的、肌肉的或神经肌肉的失调可以被有效地缓解。
在另一个实施方案中，本发明在刺激后改善了功能异常的LES的LES压力曲线。治疗方法包括植入刺激装置，如本文描述的，并且根据本文描述的任何刺激方法通过电刺激组织以导致LES压力的增加。在刺激被终止之后，相对于患者的治疗前状态，LES基本压力或机能被改善至少5%，优选10%。据此，本文公开的方法和系统修改功能异常的LES的压力曲线，甚至在刺激被终止之后。通过这样做，食管返流、昼间GERD、食管运动性障碍或食管神经的、肌肉的或神经肌肉的失调可以被有效地缓解。
在另一个实施方案中，本文公开的方法和系统在刺激后改善下列项中的至少一个：a）食管体压力、b）食管体收缩性、c）食管体运动性、d）食管体大丸剂传输、或e）食管体蠕动，导致在返流事件之后的改善的食管酸清除，减小食管酸暴露时间，减小返流的接近程度，并且最小化来自食管粘膜向胃-十二指肠返流物暴露的损伤。治疗方法包括植入刺激装置，如本文描述的，并且根据本文描述的任何刺激方法通过电刺激组织以导致LES压力的增加。在刺激被终止之后，a）食管体压力、b）食管体收缩性、c）食管体运动性、e）食管体大丸剂传输、或f）食管体蠕动中的至少一个改善并且当刺激器被关闭时保持在改善状态。
在另一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置实现上文提到的任何疗法目的，其中患者的食管具有机能，并且通过施加电刺激治疗患者，其中刺激导致食管机能的改善。食管机能可以包括食管压力、大丸剂过渡、食管感知、食管适应性、食管对返流物的清除或食管依从性中的任何一个。
在另一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置实现上文提到的任何疗法目的，其中患者的食管具有机能，并且通过施加电刺激治疗患者，其中刺激导致食管机能的非即时的改善或延迟的改善。食管机能可以包括食管压力、大丸剂过渡、食管感知、食管适应性、食管对返流物的清除或食管依从性中的任何一个。
在一个实施方案中，在患有食管裂孔疝的患者中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：通过任何方法固定食管裂孔疝，随后植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中患者的LES或食管具有机能，并且通过施加电刺激治疗患者，其中刺激导致LES或食管机能的非即时的改善或延迟的改善。LES机能可以包括LES基本压力、LES剩余压力、LES舒张百分比、LES收缩持续时间、远端食管pH、食管返流事件和LES依从性中的一个。食管机能可以包括食管压力、大丸剂过渡、食管感知、食管适应性、食管对返流物的清除或食管依从性中的任何一个。
在另一个实施方案中，在具有在隔膜上方的按透视法缩短的食管或LES的患者中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：通过任何方法创建预定义的长度的腹部食管或把LES带至隔膜下方，随后植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中患者的LES或食管具有机能，并且通过施加电刺激治疗患者，其中刺激导致LES或食管机能的非即时的改善或延迟的改善。LES机能可以包括LES基本压力、LES剩余压力、LES舒张百分比、LES收缩持续时间、远端食管pH、食管返流事件和LES依从性中的一个。食管机能可以包括食管压力、大丸剂过渡、食管感知、食管适应性、食管对返流物的清除或食管依从性中的任何一个。
在另一个实施方案中，在具有被中断的或被加宽的隔膜裂孔的患者中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：通过任何方法固定或窄化裂孔，随后植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中患者的LES或食管具有机能，并且通过施加电刺激治疗患者，其中刺激导致LES或食管机能的非即时的改善或延迟的改善。LES机能可以包括LES基本压力、LES剩余压力、LES舒张百分比、LES收缩持续时间、远端食管pH、食管返流事件和LES依从性中的一个。食管机能可以包括食管压力、大丸剂过渡、食管感知、食管适应性、食管对返流物的清除或食管依从性中的任何一个。
参照图2，在典型的昼间GERD患者中，LES在吞咽之前舒张205。在吞咽后，LES增加压力210，这可以在吞咽之后的短持续时间被观察到，并且然后回复至休息伸缩性215。然而，应当意识到，休息伸缩性215过低以致于不能防止返流。参照图3，休息伸缩性315，在与大丸剂吞咽相关联的舒张310之前和之后，使用本发明的装置和方法被显著地增加，同时仍然使舒张机能保持完整310。相对于关闭LES并且不允许肌肉在刺激未被终止时在吞咽期间适当地舒张的治疗，这表示显著的改善。
参照图4-7，本文公开的方法和系统使得能够具有不同的刺激后残余效果，包括刺激后LES压力增加410和随后LES压力在2至3小时的时期内减小至刺激状态405（图4），刺激后的LES压力在1至2小时的时期内缓慢减小510至刺激前的LES压力水平505（图5），刺激后的LES压力持续增加610和随后LES压力减小，其在2至3小时的时期之后仍然保持在刺激前状态605以上（图6），以及在刺激的期间最小至LES压力没有增加705以及刺激后LES压力持续增加710和随后LES压力减小，其在2至3小时的时期之后仍然保持在刺激前状态以上（图7）。
据此，在一个实施方案中，本发明包括用于使用通过具有在2KHz-100KHz的范围内的载波频率的调制的电信号和具有在5μs至500ms的范围内（并且，特别地，200μs）的“接通”持续时间的接通-断开调制信号的电刺激控制肌肉活动的方法。
在一个实施方案中，起搏器导线，例如已修改的Medtronic6416200cm，被使用内镜夹沿着导线的主体固定于粘膜下层隧道中的LES并且被通过鼻子向外取出。使用200μs至3ms的脉冲施加刺激，该脉冲具有1mA至15mA的脉冲振幅，更优选5mA至10mA的脉冲振幅，优选具有小于1ms的脉冲频率，更优选200μs的脉冲频率，以及200μs的脉冲宽度。患者的休息LES压力大于或等于5mmHg，在其后增加至少5%，更优选25%-50%。此外，瞬时LES舒张被改善至少5%、LES机能被改善至少5%、食管体压力被改善至少5%、食管体机能被改善至少5%、昼间GERD的症状被改善至少5%、食管酸暴露被改善至少5%、生活质量被改善至少5%、热量摄入被改善至少5%、和/或重量被改善至少5%。
实现了这些改善，而没有对患者的吞咽机能产生任何不利影响，没有不利的症状或心脏节律紊乱。这些改善也通过避免连续的电刺激实现，连续的电刺激导致肌肉疲劳、忍耐积聚、组织损伤和对于本地能量储存例如电容器尺寸或电池寿命的过高要求的问题。
在另一个实施方案中，刺激器可以使用具有20Hz（1-100Hz）的频率、1μA-1A更优选1-20mA的脉冲振幅以及1μs-1ms并且更优选100-500μs的脉冲宽度的脉冲进行操作。刺激器也可以使用具有20Hz（1-100Hz）的频率、1-20mA（1μA-1A）的脉冲振幅以及1-50ms（500μs-100ms）的脉冲宽度的脉冲进行刺激。刺激器也可以使用具有5cpm（1-100cpm）的频率、1-20mA（1μA-1A）的脉冲振幅以及100-500ms（1ms-1s）的脉冲宽度的脉冲进行刺激。
在某些应用中，具有把神经刺激与直接肌肉刺激组合的优点。这样的应用包括例如用于胃轻瘫的胃刺激，其中对胃肌肉和神经调制的组合效果可以协同改善胃空速率和与胃轻瘫相关联的症状二者。另一个实例可以是慢性返流疾病的治疗，其中高频脉冲和低频脉冲二者可以对保持足够的下食管括约肌伸缩性或机能同时调制与昼间GERD相关联的症状的感知具有期望的效果。
在其中可植入的电极或无导线的装置被用于递送电刺激的某些应用中，应用较低的脉冲宽度（具有较高的频率分量）比具有较宽的脉冲持续时间的信号在技术上更可行。原因是当在任何给定的时间经过电极-组织界面的总电荷转移增加至某个阈值以上时，不可逆的电化学效应发生。在这些情况下电解发生，这把金属离子释放到组织中，损坏电极，并且导致在局部组织中的危险的pH变化。这对电极寿命以及组织具有消极影响并且应当被避免，特别是在其中使用同一个电极或装置对同一个部位的刺激被计划持续延长的时间期间的慢性应用中。
用于克服使用长的脉冲持续时间的问题的某些方法被开发，其尝试增强电极-组织界面的电容，从而增加对于不可逆效应的阈值，由此增加可以被慢性地使用的最大脉冲宽度。电极电容可以以各种方式增加，例如通过涂覆（例如使用氧化铱或氮化钛涂覆）来增大有效的电极表面积，通过改变电极材料，和/或通过电极形状的几何改变。然而，这些方法具有某些非期望的后果，例如电极的制造成本的显著增加和/或使电极对于特定的植入程序来说不再适用。因此有用的是，最小化使用长的脉冲持续时间。
此外，应当注意，在常规的电刺激系统中非常普遍的方波脉冲的使用含有在高于脉冲宽度的基本频率的频带中的能量。通常，当方波被使用时，那么能量的大多数被以基本频率递送并且能量的一部分在是这样的基本频率的倍数（谐波）的频率递送。因此，当宽的脉冲宽度被在低频率递送时，某些能量也在更高的频带（基本频率的倍数）递送，并且其也是脉冲宽度的倒数值的倍数。然而，这些更高的频率分量（或谐波）的实际效果是相对小的，因为仅能量的一小部分在这些频带中递送。应当进一步意识到，某些频率，特别是非常高的频率，在大多数组织中不被吸收并且可以因此用作用于调制它们的较低频率信号的载波。据此，高频率可以被用于把能量传递或携带至组织，而没有任何生理效应。使用解调器进行低频率信号的恢复。
根据上文，在一个实施方案中，低频信号和高频信号的组合（例如包括高频分量和低频分量二者的波形）被递送经过电极或无导线的刺激装置，用于把两个单独的效应施加于被刺激的组织并且积极地影响下食管括约肌伸缩性的目的。低频信号将在已知对于肌肉伸缩性是中性的高频载波上调制，而低频信号将被组织自身解调并且向组织递送单独的影响，这已知在使用低频信号进行直接肌肉刺激时发生。信号被设计为使零净电荷在比1ms短的持续时间内被递送至组织，由此允许电极设计中的灵活性大于如果直接使用长的脉冲持续时间将需要的灵活性。
在一个实施方案中，参照图8，调制通过具有基本高频和等于期望的长脉冲宽度的持续时间的脉冲串被实现。在此，刺激串不具有净的零电荷；因此，为了使电极-组织电容放电，350ms的时间期间可以被采用，使用通过刺激装置切换的低阻抗路径。可选择地，单一的负的放电脉冲可以被每700ms周期施加一次。低阻抗连接可以还优选在每个100μs脉冲之后被施加，由此最小化在电极-组织电容上积聚的最大净电荷。这种波形配置具有多个优点：1）所施加的最长的脉冲持续时间是100μs，由此放松对本来对于350ms脉冲持续时间可能需要的慢性地可植入的电极电容的要求；2）350ms的串持续时间增加了已知对肌肉伸缩性具有直接的积极效应的低频分量；3）具有来自装置的降低的能量要求，导致更低的总的脉冲持续时间；以及4）总的刺激结果通过两个不同频带的组合优化，每个通过独立的生理机制控制肌肉。
在另一个实施方案中，本发明包括一设备，该设备包括：壳体，能够产生在2KHz-100KHz的频率范围内的方波的脉冲发生器，传导性的组织界面，用于将传导性的组织界面固定到肌肉组织的工具，能够把所述脉冲发生器输出间歇地递送至组织的可编程的控制单元，而每个“接通”持续时间可以被编程在5μs至500ms的范围内并且“断开”持续时间可以被编程在同一个或不同的范围内。可选择地，肌肉组织是LES、食管或UES。可选择地，载波频率在40KHz-60KHz的范围内并且“接通”持续时间是300-400ms。可选择地，信号结构可以被其他的定时机制触发，包括各种对患者特定的属性、活动和状态。可选择地，控制单元与微刺激装置分离，其包括解调器和用于高频载波的脉冲发生器，把能量传输至微型刺激器以为脉冲发生器供电，并且包括使用不同的载波频率的调制信息。可选择地，刺激装置包括多个导线输出并且使调制信号在两个或更多个刺激位置之间交替，其中当一个位置具有“接通”状态时，另一个位置具有“断开”状态，并且反之亦然。
在另一个实施方案中，刺激器可以使用“接通”阶段和“断开”阶段进行刺激，其中接通阶段在1分钟至1小时之间并且断开阶段在1分钟至1小时之间。优选地，接通阶段和断开阶段二者在5至30分钟之间。在另一个实施方案中，刺激器或微型刺激器可以使用低频脉冲和中频脉冲或高频脉冲的组合进行刺激。在一个实施方案中，低频脉冲被递送的持续时间是中频脉冲或高频脉冲持续时间的1%至1000%。
在另一个实施方案中，刺激器可以使用“接通”阶段和“断开”阶段进行刺激，其中接通阶段在1秒至24小时之间并且断开阶段在1秒至24小时之间。优选地，断开阶段长于接通阶段。在本实施方案中，刺激器或微型刺激器可以使用低频脉冲和中频脉冲或高频脉冲的组合进行刺激。在一个实施方案中，低频脉冲被递送的持续时间是中频脉冲或高频脉冲持续时间的1%至1000%。在另一个实施方案中，具有变化的振幅的相同频率的脉冲的组合可以被使用。例如，患者可以接收在较低振幅的间歇的或连续的刺激，在一个或多个时间段在较高的振幅进行刺激，其中高振幅是低振幅的至少二倍。
应当意识到，在刺激参数被描述之处，刺激可以通过“逐步增加”至所声明的刺激水平来启动或可以通过“逐步减小”至断开状态来终止。逐步增加和逐步减小可以根据需要变慢或变快，以实现所需要的疗法。
在一个实施方案中，刺激器的被编程的占空比、脉冲频率、脉冲宽度、脉冲振幅和相应的电极配置被配置为触发神经激肽A（NKA）或相似的肽的分泌。频率和振幅的配置被设置为使用最小的能量高效率地实现临床上显著的分泌。时间段持续时间可以利用NKA的长的降解时间并且被配置为在预期积聚足够的NKA分泌之后关闭刺激。电极配置，如下文进一步描述的，可以被调整使得期望的最优的时间段持续时间将在LES的不同区域中使用电极植入在不同的区域中交替。影响局部NKA水平的刺激的配置可以被设计为实现所需要的压力曲线，如在图4-7中描述的。
还应当注意，如上文描述的，因为刺激装置使多个小病在低于15mA的电流的疗法下被有效地治疗成为可能，所以人们可以避免使患者经受身体疼痛、感觉或不舒适。本系统可以通过递送较低的刺激水平持续较长的时间期间来实现疗法目标并且有效地操作，例如通过递送3mA持续10分钟而不是递送15mA持续5分钟。脉冲频率可以是20Hz并且刺激可以被每日小于五次地递送，例如每日三次。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内并且适于把电刺激施加于患者的下食管括约肌的刺激装置，例如大型刺激器或微型刺激器；并且编程、使用或操作所述刺激装置，其中所述编程、使用或操作定义、使用或依赖于决定将电刺激施加到患者的下食管括约肌的多个刺激参数并且其中所述刺激参数被选择、推导、获得、计算或确定，以至少部分地考虑患者的下食管括约肌的潜在的、延迟的、时间延迟的或未来的响应。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内并且适于把电刺激施加于患者的下食管括约肌的刺激装置，其中所述下食管括约肌表现对所施加的电刺激的潜在的、延迟的、时间延迟的或未来的响应；并且基于、源于或依赖于所述潜在的、延迟的、时间延迟的或未来的响应通过施加电刺激治疗所述患者。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内并且适于把电刺激施加于患者的下食管括约肌的刺激装置；并且在预定义的或固定的时间之前启动、激活、着手或开始所述电刺激，其中所述预定义的或固定的时间与昼间GERD触发事件相关联并且其中所述启动比所述预定义的或固定的时间提前一最小期间发生，例如至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、12小时、24小时、或在其中的任何时间增量。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内并且适于把电刺激施加于患者的下食管括约肌的刺激装置；并且在预定义的或固定的时间之前启动、激活、着手或开始所述电刺激，其中所述预定义的或固定的时间与昼间GERD触发事件相关联并且其中所述启动比所述预定义的或固定的时间提前一最小期间发生，例如至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、12小时、24小时、或在其中的任何时间增量；并且在所述预定义的或固定的时间已经过去之后终止所述电刺激。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内并且适于把电刺激施加于患者的下食管括约肌的刺激装置；并且编程、使用或操作所述刺激装置，其中所述编程、使用或操作定义、使用或依赖于决定将电刺激施加到患者的下食管括约肌的多个刺激参数并且其中所述刺激参数被选择、推导、获得、计算或确定，以至少部分地治疗昼间GERD，而不抑制、妨碍、阻止或防止患者吞咽。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置；并且通过在患者吞咽的同时、在食管运动性的时间期间或在食管蠕动期间施加电刺激治疗所述患者。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置；并且通过根据预设置的时段施加电刺激治疗所述患者，并且其中所述预设置的时段不由患者的生理状态决定、影响、修改、增长或缩短。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置；并且通过根据预设置的时段施加电刺激治疗所述患者，并且其中所述预设置的时段不由患者吞咽、食管运动性、食管蠕动或在进食状态决定、影响、修改、增长或缩短。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置；并且通过施加不被患者的生理状态、生物参数、被感测到的生理参数或生物参数决定、影响、修改、增长或缩短的电刺激治疗所述患者。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置；并且通过施加不被患者吞咽、食管运动性、食管蠕动或在进食状态决定、影响、修改、增长或缩短的电刺激治疗所述患者。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中所述下食管括约肌具有压力；并且通过施加足够的电刺激来增加所述压力但是不抑制、妨碍、阻止、或防止吞咽、食管运动性、食管蠕动或在进食状态来治疗所述患者。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中下食管括约肌具有机能，并且通过施加足够的电刺激来改善机能但是不抑制、妨碍、阻止或防止吞咽、食管运动性或食管蠕动或劝阻患者不在进食状态来治疗所述患者。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中所述下食管括约肌具有压力；并且通过施加电刺激治疗所述患者，其中所述刺激仅在至少一分钟的时间期间消逝之后导致所述压力至少5%的增加。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中所述下食管括约肌具有压力；并且通过施加电刺激治疗所述患者，其中所述刺激仅在至少一分钟的时间期间消逝之后或仅在至少一分钟的延迟之后，改善或正常化下食管机能，改善或正常化LES压力，或使LES压力增加至正常的生理范围。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中所述下食管括约肌具有压力；并且通过施加电刺激治疗所述患者，其中所述刺激导致所述压力的非即时的增加或延迟的增加。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中下食管括约肌具有机能，并且通过施加电刺激治疗患者，其中刺激导致机能的非即时的改善或延迟的改善。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中所述下食管括约肌具有压力；并且通过施加电刺激治疗所述患者，其中所述刺激导致所述压力的非即时的增加或延迟的增加，并且其中所述压力的非即时的增加或延迟的增加正常化LES机能，正常化LES压力，使LES压力增加至正常的生理范围，或使LES压力增加至少3%。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中所述下食管括约肌具有压力；并且通过施加电刺激治疗所述患者，其中所述刺激导致所述压力逐渐增加。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中所述下食管括约肌具有压力；并且通过施加电刺激治疗所述患者，其中所述刺激导致所述压力在所述电刺激被终止之后增加。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，其中所述下食管括约肌具有压力；并且通过施加具有第一水平的电刺激治疗所述患者，其中所述刺激导致在所述电刺激从所述第一水平减小之后所述压力增加。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过改善患者的下食管括约肌的压力或机能实现上文提到的任何疗法目的。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置实现上文提到的任何疗法目的，其中所述患者具有下食管括约肌并且其中所述下食管括约肌具有压力，通过将电刺激施加到下食管括约肌或紧邻于其的区域来增加患者的下食管括约肌的压力。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置实现上文提到的任何疗法目的，其中所述患者具有下食管括约肌并且其中所述下食管括约肌具有压力，通过将电刺激施加到下食管括约肌或紧邻于其的区域来增加患者的下食管括约肌的压力，并且其中所述压力不抑制或以其他方式妨碍患者的吞咽能力。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过修改患者的下食管括约肌的压力或机能来实现上文提到的任何疗法目的。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：通过将电刺激施加到下食管括约肌或紧邻于其的区域来修改患者的下食管括约肌的压力或机能。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：通过将电刺激施加到下食管括约肌或紧邻于其的区域来修改患者的下食管括约肌的压力或机能，并且其中所述压力不抑制或以其他方式妨碍患者的吞咽能力。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，并且通过根据至少一个接通期间和至少一个断开期间施加电刺激治疗所述患者，其中所述接通期间在1秒至24小时之间并且不被酸返流的发病触发、与酸返流的发病实质上并行或与酸返流的发病实质上同时，其中所述断开期间大于1秒。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，并且通过施加电刺激治疗所述患者，其中来自单一的电极对的脉冲振幅范围从大于或等于1mA至小于或等于8mA。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，并且通过施加具有约200μs的脉冲持续时间的电刺激治疗所述患者。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，并且通过施加具有约1ms的脉冲持续时间的电刺激治疗所述患者。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，并且通过施加具有<10mA的脉冲能量水平、<1秒的脉冲持续时间和/或<50Hz的脉冲频率的电刺激治疗所述患者。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，并且通过施加具有以下参数的电刺激治疗所述患者：1mA至10mA（优选1mA）的脉冲能量水平，在50μs至1ms的范围内（优选215μs）的脉冲持续时间，5Hz至50Hz（优选20Hz）的脉冲频率，在10分钟至120分钟的范围内（优选30分钟）的脉冲接通时间，和/或在10分钟至24小时的范围内的脉冲断开时间。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，并且通过施加电刺激以使LES压力增加至基线或阈值LES压力以上来治疗所述患者，其中所述LES压力在电刺激被终止之后保持在所述基线或阈值LES压力以上。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置通过以下操作实现上文提到的任何疗法目的：提供或植入适于被植入患者的下食管括约肌内的刺激装置，并且通过施加电刺激以使LES伸缩性增加至阈值LES伸缩性以上来治疗所述患者，其中所述LES伸缩性在电刺激被终止之后保持在所述阈值LES伸缩性以上。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置提供被编程以、适于或被配置为执行上文提到的任何方法或治疗规程的大型刺激器。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置提供包括至少一个电极、能量源和与所述至少一个电极和能量源电连通的脉冲发生器的大型刺激器，其中所述脉冲发生器被编程以、适于或被配置为执行上文提到的任何方法或治疗规程。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置提供被编程以、适于或被配置为执行上文提到的任何方法或治疗规程的微型刺激器。
在一个实施方案中，本文公开的方法和装置提供包括至少一个电极、能量源和与所述至少一个电极和能量源电连通的脉冲发生器的微型刺激器，其中所述脉冲发生器被编程以、适于或被配置为执行上文提到的任何方法或治疗规程。
这样的治疗方法可以被组合，涉及上文提到的任何疗法目的，和/或通过刺激上文提到的任何解剖区域被实施。治疗方法可以通过使用特定的刺激参数、开环数据过程、闭环数据过程、患者的身体姿势和活动程度、患者的进食状态、计时、其的量或含量、被装置感测到的某些生理参数（包括LES压力）或用于防止对特定的一组刺激参数的解剖学习惯化的抗习惯化方法被进一步修改。此外，因为装置可以在基于时间的进度表上操作，不一定是生理性触发（虽然生理性触发可以是可选择的实施方案），所以刺激进度表可以针对用户行为和/或规律被细微调节。例如，刺激疗法可以被递送或刺激能量可以被传输，对患者的日常生活的活动最方便、具有最少的扰乱性的时间，例如仅在患者睡觉、放松或看电视时安排刺激以及仅在饭后安排刺激。这样的另外的实施方案在下文描述。
开环编程
在一个可选择的实施方案中，刺激参数，包括脉冲宽度、脉冲频率、脉冲振幅、缓变率和/或占空比，可以被医师使用由刺激装置感测到的、存储在刺激装置内的或从刺激装置传输的数据、由植入患者的传感器感测到的、存储在植入患者的传感器内的、或从植入患者的传感器传输的数据和/或由患者使用的外部计算装置捕获的数据修改。具有本地存储器的刺激装置或能够把感测到的信息通信至位于远处的存储器或在患者外部的存储器的传输器捕获多个感测到的数据，如下文更详细地讨论的。同时地，在患者外部的被患者控制的计算装置，例如膝上计算机、个人电脑、移动设备、或平板电脑，被患者用于存储由患者输入的关于评估、监视和调整刺激器的操作的数据。被刺激器捕获的数据和患者输入的数据二者然后被传输至由医师控制的装置，如下文描述的，以使医师能够合适地评估、监视和修改刺激参数。
在一个实施方案中，由患者控制的计算装置包括多个程序指令，当程序指令被执行时产生提示用户以下信息的显示并且能够接收来自用户的输入：用户的食物摄入，这样的食物摄入定时，锻炼方案，身体症状的程度和范围，酸返流的发病，何时用户睡觉，何时用户躺下，正在消耗的食物类型，食物的量，和其他的变量。该数据可以被捕获并且在本地存储和/或被传输至远程服务器用于被医师访问。如果被医师远程地访问，那么医师可以通过与计算装置通信的网络或常规的通信系统，例如电子邮件、短信息或电话把警告传输回患者，以确认剂量、患者状态信息或提供疗法调整。
在一个实施方案中，被刺激器捕获的数据包括使用什么刺激参数以及何时，感测到的LES压力曲线，包括LES压力低于某个阈值水平例如10mmHg或高于第2阈值水平例如20mmHg的时间的百分数或量、t-LESR的发生率、食管pH、仰卧事件、身体运动的程度、和其他的变量。
被患者输入的数据，当与刺激器捕获的数据组合时，可以提供患者的病症以及刺激方案的效力的整体视图。特别地，当患者症状被映射到刺激参数并且关于食物或饮用摄入、睡觉和锻炼方案分析时，医师将能够确定如何最好地修改刺激参数，包括占空比，刺激启动时间或触发、刺激终止时间或触发、脉冲宽度、脉冲振幅、占空比、缓变率、或脉冲频率，以改善患者治疗。如在下文进一步讨论的，医师将把患者捕获的数据和刺激装置捕获的数据接收到可以用于处理信息并且把新的刺激参数（如果必要话）传输至刺激装置的诊断终端。例如，医师可以以将降低所报道的酸返流的发病、一般疼痛、吞咽时的疼痛、一般的不舒适性、吞咽时的不舒适性或在睡觉或身体锻炼期间缺乏舒适性的方式修改刺激参数。医师可以还修改刺激参数，包括刺激的启动和终止，以更好地匹配一个或多个昼间GERD触发事件，例如进食、睡觉、躺下或进行身体活动。医师可以还修改刺激参数，包括刺激的启动和终止，以更好地匹配患者的个人工作或假期时间表。
此外，警告可以被创建，其可以被编程到患者控制的装置或刺激装置中，其起作用以通知患者有装置故障，摄取药物的建议、回来进行检查的建议、和其他的变量。这些警告还可以通过计算网络被传输至医师。此外，外部数据源，例如人口数据或专家规程，可以被集成到医师系统中，以帮助医师改善诊断和评估过程以及优化被编程的刺激参数集。
应当进一步意识到，因为患者控制的装置和刺激器装置积聚把疗法方案相对于患者的活动和症状进行映射的数据，所以患者控制的装置将能够确定并且因此通知患者趋于增加或减小昼间GERD的发病的型式，包括食物的类型，食物的量，进食的定时，和其他的变量。
闭环编程
在一个可选择的实施方案中，刺激参数，包括脉冲宽度、脉冲频率、脉冲振幅、刺激的启动、刺激的触发、刺激的终止、用于终止刺激的触发、缓变率和/或占空比，可以被刺激装置使用由刺激装置感测到的、存储在刺激装置内的或从刺激装置传输的数据、由植入患者的传感器感测到的、存储在植入患者的传感器内的、或从植入患者的传感器传输的数据和/或由患者使用的外部计算装置捕获的、存储在患者使用的外部计算装置内的和/或从患者使用的外部计算装置传输的数据动态地并且智能地修改。
如上文讨论的，数据可以被患者控制的装置和/或刺激器装置捕获。在本实施方案中，刺激器被进一步编程以在没有医师输入的情况下基于感测到的数据和/或患者输入智能地修改刺激参数。在一个实施方案中，刺激器确定LES压力或机能不能够改善至预定义的阈值以上，甚至在预定义的量的刺激之后，并且据此，在预设置的操作范围内自动地修改刺激参数，以获得对LES压力增加的改善。在一个实施方案中，刺激器确定LES压力或机能在预定义的量的刺激之后，改善至显著高于预定义的阈值，或保持在预定义的阈值以上的水平，并且据此，在预设置的操作范围内自动地修改刺激参数，以获得LES压力水平或机能的改善。
在一个实施方案中，刺激器确定LES压力水平保持在预定义的阈值水平以上持续足够的量的时间，使得后续的预编程的刺激时间段可以被推迟或取消。在一个实施方案中，刺激装置监视LES压力并且仅当LES压力下降至低于预确定的阈值时启动刺激。被预编程的刺激可以被修改以在能量、持续时间或频率上继续或增加，直到LES压力升高至预确定的阈值以上。LES压力阈值可以基于感测到的数据被动态地修改。
在一个实施方案中，刺激器确定食管pH指示酸返流的发病高于预定义的阈值水平，并且据此，在预设置的操作范围内自动地修改刺激参数，以获得对LES压力增加的改善以降低这样的发病。在一个实施方案中，刺激器接收来自外部的由患者控制的装置的指示患者正在报告高于预定义的阈值的多个不利的发病的讯息，例如酸返流、一般疼痛、吞咽时的疼痛、一般的不舒适性、吞咽时的不舒适性、睡觉时缺乏舒适性等等，并且据此，在预设置的操作范围内自动地修改刺激参数，以获得较低水平的这样的发病。在一个实施方案中，刺激器接收来自外部的由患者控制的装置的详细描述潜在的昼间GERD触发事件包括睡觉时间、进食时间或锻炼时间的时间表的讯息，并且据此，在预设置的操作范围内自动地修改刺激参数，以适当地考虑这样的昼间GERD触发事件。
在一个实施方案中，刺激器使用开环编程和闭环编程二者进行操作。刺激参数可以使用开环编程方法被建立，如上文描述的，并且然后通过上文提到的闭环编程方法被修改。刺激参数也可以使用闭环编程方法被建立，如上文描述的，并且然后通过上文提到的开环编程方法被修改。
基于感测到的数据的刺激修改
应当意识到，刺激装置可以基于多个数据进行刺激，包括基于低于预定义的阈值登记的LES压力，基于患者的pH水平，基于患者的身体取向，基于患者的膳食摄入量，或基于预定义的时间期间，以及其他的触发。还应当意识到，控制器可以基于多个触发启动或停止刺激，包括基于超过预定义的阈值的LES压力，基于患者的pH水平，基于患者的身体取向，或基于预定义的时间期间，以及其他的触发。
使用各种数据传感器，包括但不限于阻抗、电活动性、压电、pH、加速度计、倾斜计、基于超声的传感器、基于RF的传感器或应变计，刺激装置可以确定患者是否正在进食，患者进食多少，患者进食多长时间，和/或患者正在进食什么，并且基于该信息，相应地调整刺激参数。特别地，在食物的类型根据其酸性定义的情况下，pH数据可以用于确定患者正在进食什么类型的食物。
在一个实施方案中，刺激装置感测LES压力并且当压力低于预定义的阈值水平持续预定义的时间期间时启动LES的刺激并且当压力高于预定义的阈值水平持续预定义的时间期间时终止LES的刺激。LES压力可以通过感测并且处理阻抗测量、电活动性测量、应变计和/或压电测量被确定。各种测量中的一个或多个被持续地测量以创建连续的LES压力曲线。基于LES压力曲线，刺激器可以修改刺激参数，包括脉冲振幅、脉冲宽度、占空比、脉冲频率、刺激启动时间、缓变率、或刺激终止时间，以相对于LES压力实现改变的绝对量、改变的百分比量、增加或降低至高于或低于阈值、基于时间增加或降低、基于LES压力斜率增加或降低、以及改变的其他测量。
在另一个实施方案中，刺激装置使用各种数据传感器确定肺的、胸内的或腹内的压力并且基于肺的、胸内的或腹内的压力创建为了把LES伸缩性、压力或机能改变至该患者需要的水平所需要的对患者特定的剂量，例如特定的脉冲振幅、脉冲宽度、占空比、脉冲频率、刺激启动时间、缓变率或刺激终止时间。
在另一个实施方案中，刺激装置使用各种数据传感器确定食管温度并且基于该温度读数创建对患者特定的剂量，例如特定的脉冲振幅、脉冲宽度、占空比、脉冲频率、刺激启动时间、缓变率、或刺激终止时间。
在另一个实施方案中，刺激装置使用各种数据传感器确定食管pH并且基于该pH读数创建对患者特定的剂量，例如特定的脉冲振幅、脉冲宽度、占空比、脉冲频率、刺激启动时间、缓变率、或刺激终止时间。
在另一个实施方案中，刺激装置使用来自上文描述的传感器的数据输入的组合生成总分数，从该总分数导出刺激疗法方案。例如，如果患者已经长时间没有进食并且躺下，那么较低的（或没有）疗法剂量将被递送。因为昼间GERD是偶发的疾病并且某个时期比其他时期更易于遭受返流事件的影响，所以通过各种装置探测各种患者参数并且在算法中使用它们，这使临床医师能够注意这些特定的返流事件。此外，在各种实施方案中，多个算法被编程到刺激装置中，使得治疗可以基于被传感器中继的输入根据各种类型的昼间GERD被细微调节。在一个实施方案中，来自以下的参数中的一个或多个的任何组合的数据被算法用于确定刺激规程：患者进食状态，包括摄入的类型（通过可以探测和/或评价液体/固体/热值的物理传感器进行患者输入或进食探测）；患者姿势（通过倾斜计/加速度计）；患者活动性（通过加速度计/测动作计）；患者返流概况（通过患者输入/pH记录）；LES压力；LES电活动性；LES机械活动性（通过LES中的加速度计、压力传感器、阻抗测量或其改变）；胃压；胃电活动性；胃化学活动性；胃温度；胃机械活动性（通过胃中的加速度计、压力传感器、阻抗测量和改变）；患者直觉；迷走神经活动性；以及内脏神经活动性。基于来自以上参数中的一个或多个的输入，算法量化返流事件的易损性并且相应地修改刺激治疗的振幅、频率、脉冲宽度、占空比、缓变率和计时。以下的表格列出了在本发明的一个实施方案的示例性的治疗规程中使用的参数、测量和值。
表3
在以上的表格中，每个单独的参数被给予1或0的分数，这取决于测量到的值。在一个实施方案中，使用以上的示例性的算法打分系统中的一个或多个参数对总和分数制表以确定返流事件的患者易损性。基于分数，治疗参数被修改。具有较高的总和分数的患者被指示进行较高水平的治疗。例如，具有在直立姿势和膳食前状态中的正常的LES压力的患者将处在返流事件的最小风险并且没有疗法将被指示。相反地，具有在直立姿势和立即的膳食后状态中的低LES压力的患者将处在返流事件的最高风险并且将接收昼间GERD疗法的最高水平。
在一个实施方案中，一个测量参数被用作另一个参数的修改器。例如，显示食物不存在的胃活动性不具有单个的分数，而是把进食状态分数从膳食后分数修改至斋戒/膳食前分数。在另一个实施方案中，一个测量参数具有不被其他的测量参数影响的绝对值。例如，返流事件的高可能性的患者直觉是递送最高水平的昼间GERD疗法的绝对参数，与其他感测到的参数无关。
在一个实施方案中，针对某些单独的参数的打分系统是比例而不是二进制分数。例如，在一个实施方案中，被给予LES压力的分数基于低压力的持续时间在0-5的范围内。当低LES压力每增加5分钟持续时间，分数增加一个增量。
在另一个实施方案中，不同的权重被给予不同的参数。例如，在一个实施方案中，低LES压力被给予高于膳食后进食状态的绝对分数。
在另一个实施方案中，打分系统针对特定的患者被细微调节。在一个实施方案中，例如，对于具有低症状可预测性的患者，如通过与标准pH测试关联的症状确定的，患者症状输入被给予较低的权重。在另一个实施方案中，对于在pH测试时具有大多数地直立返流的患者，直立姿势被给予比仰卧位大的权重。在又一个实施方案中，对于具有被锻炼诱导的返流的患者，更大的权重被给予直立活动性，而在没有被锻炼诱导的返流的患者中，同一个参数接收低权重或从算法消除。
基于加速度计/倾斜计的刺激系统
在一个实施方案中，可植入的装置包括加速度计或倾斜计和预编程的仰卧刺激模式，其意在其中患者在仰卧位的延长的时间期间自动地向患者提供额外的刺激时间段，如被所述加速度计/倾斜计提示的。当模式被编程器使能时，仰卧位探测基于预设置的可编程的条件触发额外的刺激时间段。在一个实施方案中，额外的刺激时间段将在以下的两个条件被满足时被自动地启动：1）患者仰卧（基于可编程的倾斜范围）持续最小量的时间（基于预设置的时间范围）以及2）最近没有刺激被施加（可编程的最大时间）。在对昼间GERD患者特定的另一个实施方案中，如果加速度计或倾斜计探测到仰卧阶段或姿势，那么可植入的装置抑制或不安排刺激。
在一个实施方案中，仰卧刺激模式可以由用户通过编程器界面使能或停用。当可植入的装置在“循环”和“剂量”模式中时，仰卧刺激模式是可用的，但是当装置在“连续”和“断开”模式中时是不可用的（成为灰色）。在另一个实施方案中，仰卧刺激模式可以与如上文描述的其他的刺激模式共同地实施，是刺激的唯一模式，或被停用。此外，当活动时，仰卧刺激模式可以或可以不取消有规律地安排的刺激或被手动施加的刺激，这取决于编程。此外，当活动时，仰卧刺激模式可以或可以不递送与在“循环”、“剂量”或其他的模式中（如适用的）被编程的相同的刺激疗法曲线，这取决于编程。
在一个实施方案中，当仰卧刺激模式被使能时，额外的一组特定的可编程的参数在编程器界面上是有效的。该组包括以下的参数：仰卧时间；仰卧时间百分数；仰卧难治性时间；仰卧水平；仰卧再触发时间和仰卧取消。
仰卧时间定义患者在仰卧位中以使上文列出的第一个条件被满足所需要的时间期间。仰卧时间可被用户编程至某个时间期间。在一个实施方案中，仰卧时间被设置为1分钟。在另一个实施方案中，仰卧时间被设置为5分钟。在另一个实施方案中，仰卧时间被设置为30分钟。在又一个实施方案中，仰卧时间被设置为60分钟，或其更小的增量。
仰卧时间百分数定义在仰卧时间期间被需要以使上文列出的第一个条件被满足的数据点的最小百分数。仰卧时间百分数可被用户编程至某个百分数。在一个实施方案中，仰卧时间百分数被设置为50%。在另一个实施方案中，仰卧时间百分数被设置为70%。在另一个实施方案中，仰卧时间百分数被设置为90%，或其更小的增量。
仰卧难治性时间定义在新的刺激时间段可以通过仰卧刺激模式启动之前从前一个刺激时间段（被安排的、手动的或仰卧刺激）的结束消逝所需要的时间的最小量。仰卧难治性时间可被用户编程至某个时间期间。在一个实施方案中，仰卧难治性时间被设置为30分钟。在另一个实施方案中，仰卧难治性时间被设置为60分钟。在另一个实施方案中，仰卧难治性时间被设置为120分钟。在又一个实施方案中，仰卧难治性时间被设置为180分钟。图9是描绘了被仰卧难治性时间期间910跟随的刺激时间段905的时间线900的图示。仰卧难治性时间期间910在刺激时间段905结束之后立即开始并且继续经过其预编程的持续时间。没有被仰卧刺激模式启动的额外的刺激可以开始，直到仰卧难治性时间时期910已经结束。
仰卧水平定义为了实现仰卧姿势所需要的倾斜度。仰卧水平可被用户编程至一程度范围。在一个实施方案中，如果仰卧水平相对于水平的身体被测量，那么仰卧水平被设置在170度至200度之间。在另一个实施方案中，仰卧水平被设置在160度至200度之间。在另一个实施方案中，仰卧水平被设置在150度至200度之间。在又一个实施方案中，仰卧水平被设置在140度至200度之间。在另一个实施方案中，如果仰卧水平相对于竖直基线被测量，那么仰卧水平被设置为50度、60度、70度、或80度的角度，其中0度是竖直位置并且90度是水平位置。
仰卧取消定义将取消有规律地安排的刺激疗法时间段的可以在被仰卧刺激模式触发的刺激疗法时间段的结束和有规律地安排的刺激疗法时间段的开始之间流逝的时间的最大量。仰卧取消可被用户编程至某个时间期间。在一个实施方案中，仰卧取消被设置为30分钟。在另一个实施方案中，仰卧取消被设置为60分钟。在另一个实施方案中，仰卧取消被设置为120分钟。在又一个实施方案中，仰卧取消被设置为240分钟。图10是描绘了被仰卧取消时期1010跟随的由仰卧刺激模式触发的刺激时间段1005的时间线1000的图示。仰卧取消时期1010在仰卧刺激模式刺激时间段1005结束之后立即开始并且继续经过其预编程的持续时间。在仰卧取消期间1010被安排的任何有规律地安排的刺激时间段将不被启动。
仰卧再触发定义可以在被仰卧刺激模式触发的刺激疗法时间段的结束和另一个刺激的启动之间流逝的时间的最大量。在一个实施方案中，仰卧再触发期间是可编程的并且可以具有2、4、6、或8小时的值或在其中的任何增量。在另一个实施方案中，在仰卧再触发期间的预定义的阈值例如75%已经过去之后，如果竖直位置被感测到的话，刺激器启动睡觉后刺激，预期吃早餐事件。在另一个实施方案中，如果竖直位置被感测到且如果仰卧再触发期间的小于预定义的阈值例如75%已经过去的话，刺激器不启动睡觉后刺激。应当意识到，被自动地设置的睡觉后刺激是可选择的并且刺激可以针对一天中的特定时间被简单地预设置。
在另一个实施方案中，仰卧刺激模式基于仰卧时间或在仰卧位中花费的时间自动地进入。在这样的情况下，如果可植入的装置之前处于剂量模式中，那么装置将切换至循环模式。剂量模式每日提供预编程的刺激时间段，而循环模式在给定的时间期间内提供有规律地间隔的刺激时间段。当进入仰卧刺激模式时，剂量模式被取消并且循环模式被启动。在一个实施方案中，任何现有的剂量时间段将被完成并且在其后将应用阻挡时间。阻挡时间是指在其中没有其他的刺激可以被启动的可编程的时间期间，并且在各种实施方案中在长度上可以是1分钟至4小时。如果剂量时间段在进入仰卧刺激模式之前已经在先前完成，那么与该最先前的剂量时间段相关联的任何其余的阻挡时间被应用。在一个实施方案中，当在仰卧刺激模式时，任何被编程的剂量时间段被可植入的装置忽略。
在一个实施方案中，当对于仰卧刺激模式进入必需的相反的条件被满足时，仰卧刺激模式被退出。例如，基于加速度计读数，当患者已经不在仰卧位中预确定的时间期间时，可植入的装置将退出仰卧刺激模式。在该点，在一个实施方案中，装置将取消循环模式并且启动剂量模式。任何现有的循环时间段将被完成并且在其后将应用阻挡时间。如果循环时间段在退出仰卧刺激模式之前已经在先前完成，那么与该最先前的循环时间段相关联的任何其余的阻挡时间被应用。被安排为在阻挡时间期满之前发生的任何被编程的剂量被取消。一旦阻挡时间已经期满，那么刺激将根据被编程的剂量时间段继续。
对防止习惯化或疲劳的修改
刺激参数也可以根据预定义的安排被周期性地修改或被实时的医师或患者控制动态地修改，以减少、避免或防止肌肉疲劳、习惯化和/或忍耐的发生。“接通”和“断开”循环的长度的操纵可以进行，同时仍然获得LES机能的期望水平。在一个实施方案中，为了实现疗法目标的刺激时间的长度可以减小，并且为了LES机能返回至基线所需要的刺激断开时间可以增加。“接通”循环中花费较少的时间将导致肌肉疲劳的较少发病。
在另一个实施方案中，“接通”和“断开”循环，如上文描述的，可以快速地循环。例如，在30分钟时间期间，刺激可以在整个30分钟时间期间被接通3秒和断开2秒。在另一个实施方案中，刺激方案具有在24小时内循环的0.1秒至60秒的“接通”期间和0.1秒至60秒的“断开”期间。
在另一个实施方案中，患者可以取得“刺激假日”。换句话说，刺激可以被进一步停止大于“断开”循环的时间期间以允许肌肉恢复。极大地增加在其中没有刺激的时间期间还起着避免肌肉疲劳和忍耐的作用。
在另一个实施方案中，刺激参数可以被混合以求避免肌肉疲劳、习惯化和/或忍耐，同时仍然获得LES机能的期望水平。例如，交替的短脉冲可以与中等脉冲混合以刺激LES。被肌肉接收的刺激的变化将有助于避免疲劳和忍耐。
在另一个实施方案中，刺激电极可以被改变以求避免肌肉疲劳、习惯化和/或忍耐，同时仍然获得LES机能的期望水平。例如，一个电极可以在某个持续时间用作阳极并且然后在另一个持续时间用作阴极，这允许LES肌肉的不同部分被刺激。变化可以在单一的刺激时间段中、时间段之间、日之间、周之间或月之间或其任何持续时间发生。LES肌肉的待被刺激的部分的变化将有助于避免疲劳和忍耐。
在另一个实施方案中，使用本发明，LES机能可以被改善或正常化而无需把LES压力升高至高于中-正常范围。这通过把递送至肌肉的能量最小化至（但是不超出）在其处LES再获得改善的机能的点被实现。递送较少的能量导致较少的疲劳和忍耐。
在另一个实施方案中，使用本发明，LES机能可以被改善或正常化而无需把LES压力升高至高于低-正常范围。这通过把递送至肌肉的能量最小化至（但是不超出）在其处LES再获得改善的机能的点被实现。递送较少的能量导致较少的疲劳和忍耐。
在另一个实施方案中，使用本发明，LES机能可以被改善或正常化而无需升高LES压力，而是通过改变其他的LES机能例如LES依从性来实现。这通过把递送至肌肉的能量最小化至（但是不超出）在其处LES再获得改善的机能的点被实现。递送较少的能量导致较少的疲劳和忍耐。
在另一个实施方案中，刺激参数可以被改变，例如通过基于预定义的周期修改脉冲宽度、频率、振幅、缓变率、占空比或刺激电极的选择，以避免使肌肉习惯于已知的和重复的刺激设置。在这样的实施方案中，刺激器可以在本地存储根据预定义的安排实施的多个不同的刺激参数。刺激器可以还存储单一的一组刺激参数，每个参数具有可接受的操作范围，并且然后随机地实施由可接受的操作范围限定的刺激参数。
电极配置和放置并且确认电极的放置的方法
在一个实施方案中，本文描述的疗法目的通过多个不同的电极配置中的至少一个实现，如图11中示出的。应当意识到，在一个实施方案中，电极放置，如所示的，至少部分地使患者的LES机能能够在刺激后改善或正常化和/或使患者的LES压力在刺激后能够增加。本文描述的电极配置可以根据本文描述的刺激参数、系统构造和感测系统中的任何一种使用。
在食管1100内并且更特别地在LES内，多个不同的电极组合可以被使用以实现本文描述的疗法目的和操作目的。在一个实施方案中，第一电极1105被放置为紧邻于食管1100的左横向壁并且与被放置为紧邻于食管1100的右横向壁1110的第二电极组合地操作。在一个实施方案中，第一电极1105被放置为紧邻于食管1100的左横向壁并且与被放置在食管1100的前近端壁1115中的第二电极组合地操作。在一个实施方案中，第一电极1110被放置为紧邻于食管1100的右横向壁并且与被放置在食管1100的前近端壁1115中的第二电极组合地操作。在另一个实施方案中，第一电极1105被放置为紧邻于食管1100的左横向壁并且与被放置在食管1100的前远端壁1120中的第二电极组合地操作。在一个实施方案中，第一电极1110被放置为紧邻于食管1100的右横向壁并且与被放置在食管1100的前远端壁1120中的第二电极组合地操作。在另一个实施方案中，第一电极1115和第二电极1120被放置在食管1100的前壁中的近端以及远端。在另一个实施方案中，上文描述的多于一个组合被沿着食管1100的长度串行地使用。
参照图12，电极1205、1210、1215、1220可以被纵向地或横向地或在相对于食管1200的长度的任何取向放置并且可以以与关于图11描述的相同的示例性的组合实施。应当意识到，不是在图11中示出的所有电极都需要被同时地植入或操作。例如，为了实现上文提到的任何疗法目的，仅一对电极，例如1105和1110或1115和1120，需要被同时地植入和/或操作。
在另一个实施方案中，如图13中示出的，电极可以被串行地植入，两个电极1310、1305紧邻于食管1300的左横向壁和两个电极1315、1320紧邻于食管1300的右横向壁。这些电极可以以各种组合被激活，如上文描述的，以提供LES压力的最优的正常化，使得最小的能量被递送至组织且具有最小的肌肉疲劳或神经递质储存的耗尽。应当意识到，刺激参数（振幅、刺激时间段的计时和电极配置的切换）将被设置从而活化合适的神经递质的释放。这样的参数由于外科手术的差异和生理敏感性可以在患者之间不同。电极激活或植入组合可以包括电极1310和1315、电极1310和1305、电极1315或1320、与1305/1320交替的电极1310/1315、和与1315/1320交替的电极1310/1305。
应当意识到，电极的长度和表面积及电极之间的距离可以影响患者的LES机能在刺激后的正常化程度和持续时间。应当进一步意识到，电极的长度和表面积可以影响为了增加刺激后的LES压力所需要的电流振幅。
在一个实施方案中，患者通过把电极以“线性”配置植入被治疗以实现上文提到的任何疗法目的。这通过把第一电极沿着LES的平滑肌的长度轴向地植入，在图11中示出为1115，并且把第二电极1120植入在第一电极1115下方并且实质上与第一电极1115对准被实现。第一电极1115的底部距第二电极1120的顶部的距离不大于5cm、优选不大于2cm并且最优选约1cm的距离。每个电极优选被放置为远离迷走神经干多于1mm。这种电极配置被提供来自刺激器的刺激脉冲。刺激脉冲可以根据上文提到的任何刺激参数被递送。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mA并且更优选不大于8mA的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有约200μs的脉冲宽度和20Hz的脉冲重复频率。刺激器可以进一步被配置为探测上文提到的任何生物参数，包括LES压力。在一个实施方案中，LES压力来源于适于产生阻抗测量的传感器。在一个实施方案中，LES压力来源于压电传感器或基于电活动性的传感器。
在一个实施方案中，患者通过把电极以“平行”配置植入被治疗以实现上文提到的任何一个疗法目的。这通过把第一电极沿着LES的平滑肌的长度轴向地植入，在图11中示出为1105，并且把第二电极1110在食管1100的另一侧与第一电极1105平行地轴向植入被实现。第一电极1105和第二电极1110之间的距离小于LES的周长的一半。电极1105、1110被植入在LES的前部，优选使至少一个电极在右前部（这把刺激置于距心脏尽可能远的位置）。每个电极优选被放置为远离迷走神经干多于1mm。这种电极配置被提供来自刺激器的刺激脉冲。刺激脉冲可以根据上文提到的任何刺激参数被递送。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mA并且更优选不大于8mA的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有约200μs的脉冲宽度。刺激器可以进一步被配置为探测上文提到的任何生物参数，包括LES压力。在一个实施方案中，LES压力来源于适于产生阻抗测量的传感器。在一个实施方案中，LES压力来源于压电传感器或基于电活动性的传感器。
在一个实施方案中，患者通过把第一电极经过LES的平滑肌的长度跨轴地植入，在图12中示出为1215，并且把第二电极1220实质上平行于第一电极地并且距第一电极1215不大于5cm的距离植入被治疗以实现上文提到的任何一个疗法目的。这种电极配置被提供来自刺激器的刺激脉冲。刺激脉冲可以根据上文提到的任何刺激参数被递送。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mA并且更优选不大于8mA的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有约200μs的脉冲宽度。刺激器可以进一步被配置为探测上文提到的任何生物参数，包括LES压力。在一个实施方案中，LES压力来源于适于产生阻抗测量的传感器。在一个实施方案中，LES压力来源于压电传感器或基于电活动性的传感器。
在一个实施方案中，患者通过把第一电极和第二电极以把电流密度集中在接近于每个电极的两个或更少的点处的配置植入被治疗以实现上文提到的任何一个疗法目的。这种电极配置被提供来自刺激器的刺激脉冲。刺激脉冲可以根据上文提到的任何刺激参数被递送。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mA并且更优选不大于8mA的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有约200μs的脉冲宽度。
在一个实施方案中，患者通过把第一电极和第二电极以避免把实质上所有的电流密度沿着每个电极的长度分布的配置植入被治疗以实现上文提到的任何一个疗法目的。这种电极配置被提供来自刺激器的刺激脉冲。刺激脉冲可以根据上文提到的任何刺激参数被递送。在一个实施方案中，刺激脉冲具有不大于15mA并且更优选不大于8mA的脉冲振幅。在一个实施方案中，刺激脉冲具有约200μs的脉冲宽度。
电极的刺激和放置的变化还传达避免肌肉疲劳和忍耐的另外的益处，如之前讨论的。例如，如图12中示出的，两对电极1205/1210和1215/1220可以被植入并且在交替的连续中被刺激。在一个实施方案中，两对电极接收同时的具有相同的刺激参数的刺激。在另一个实施方案中，两对电极接收相继的具有相同的刺激参数的刺激。在另一个实施方案中，两对电极接收同时的具有不同的刺激参数的刺激。在另一个实施方案中，两对电极接收相继的具有不同的刺激模式的刺激。电极放置还可以被操纵以减小肌肉疲劳和忍耐。在一个实施方案中，两对电极被放置为使得任何一组电极之间的距离小于所述一对电极之间的距离的两倍，导致来自一组电极的刺激刺激小于LES的100%。
优选地，在植入过程期间，电极配置被测试以验证合适的配置已经被实现。在一个实施方案中，在新植入的电极被刺激时，被配置为与压力计组合地测量LES压力的导液管或内窥镜紧邻于植入区域。LES压力在刺激之前、期间和/或之后被测量。如果期望的LES压力曲线被实现，那么植入被视为成功的并且测试可以终止。如果期望的LES压力曲线没有实现，那么电极配置可以被修改。然后重复LES压力测试，直到合适的LES压力曲线被实现。其他的感测数据，例如温度，也可以在该测试过程中被使用。应当意识到，测试过程可以与植入程序分开进行。例如，使用临时电极非侵入地插入（例如，通过鼻胃管）可以测试患者，并且当成功时可以被视为适合于植入。
在另一个实施方案中，刺激电极可以在植入后被切换以把电刺激递送至被更理想地放置的所选择的电极以实现期望的临床结果。这允许适应和容纳可以影响期望的临床结果的由于电极-组织随时间的相互作用导致的改变。
刺激器能量储存和传感系统
非传感的活动的可植入的医疗装置
本文公开的实施方案使用能量效率高的并且不需要传感系统来识别湿吞咽、大丸剂传送或患者症状改变，由此使得使用内窥镜技术、腹腔镜技术或立体定位技术可以更容易地植入的较不复杂的更小的刺激装置成为可能的刺激系统实现上文列出的一个或多个疗法目的。所公开的刺激方法允许自然的湿吞咽或大丸剂吞咽取消被电诱导的刺激效应，由此允许自然的湿吞咽或大丸剂吞咽，而不必改变、终止或修改刺激参数。
应当意识到，在一个实施方案中，刺激装置接收来自远程能量源的能量，该远程能量源把基于超声或RF的能量无线地传输至刺激装置，刺激装置包括能够接收能量并且把能量朝向刺激一个或多个电极导向的接收器。应当进一步意识到，装置可以是电压驱动的或电流驱动的，这取决于所选择的实施方案。
应当意识到，在另一个实施方案中，刺激装置是接收来自本地能量源例如电池的能量并且把能量朝向刺激一个或多个电极导向的大型刺激器。应当进一步意识到，装置可以是电压驱动的或电流驱动的，这取决于所选择的实施方案。
通过不需要识别湿吞咽、大丸剂传送或患者症状改变的传感系统，至少某些实施方案可以以增加的可靠性操作并且在尺寸上也更小。较小的装置尺寸导致增加的患者舒适性，允许在患者的解剖学中的更合适的和/或方便的地点放置（植入）在患者中，并且允许使用用于植入和/或较小的切口的不同的外科技术（腹腔镜技术、内窥镜技术），较小的切口具有较少的侵入性，导致较少的创伤，导致较少的组织损伤，并且具有较少的感染风险。小尺寸可以还允许放置更大数量的装置，从而提供冗余、改善的临床效力、耐久性和可靠性。
除了缺少常规地被需要作为这样的电刺激系统的一部分的某些部件之外，本发明的实施方案使用例如在或低于20Hz的低能量水平，在或低于8mA，优选3mA的电流和200μs的脉冲宽度操作的刺激系统可以实现上文列出的疗法目的。
作为操作性能量范围的结果，可以实现以下的益处：a）可以实施电极设计、样式或材料的更宽范围，b）消除了对在电极上使用特别的保护性覆层，例如氧化铱或氮化钛，同时仍然把电极表面积保持为低于5mm2，的需要，c）人们具有使用小的电极表面积的选择，优选低于具有用于增加有效表面积的覆层例如氧化铱或氮化钛的预定义的尺寸，d）人们可以在在监管指南和安全极限内并且不施加干扰问题的无线能量范围中操作，例如在低于预定义的极限的RF场强度和低于预定义的极限的超声波场强度操作。
应当进一步意识到，本文公开的系统可以使用多种外科技术被实施，包括腹腔镜技术和内窥镜技术。在一个实施方案中，通过腹腔镜植入的装置包括提供本地能量储存的电池并且仅可选择地通过无线传输例如RF或超声接收能量。在这样的实施方案中，相对于没有本地能量储存的实施方案，装置以更高的安培数刺激更短的时间期间，由此允许更长的断开循环、更低的占空比和更好的电池效率。在一个实施方案中，通过内窥镜植入的装置可以或可以不包括本地能量储存装置，而是包括无线接收器以接收从外部能量源和传输装置无线地传输的能量。在这样的实施方案中，相对于具有本地能量储存的实施方案，该装置以更低的能量设置以更长的接通循环和更短的断开循环刺激，由此具有比腹腔镜植入大的占空比。
本发明的刺激器当根据本文描述的刺激参数合适地编程并且与合适的电极配置相关联时展示高程度的能量效率。在一个实施方案中，电刺激装置基于生物钟或被患者激活的触发启动电刺激。电刺激然后继续预设置的或预定义的时间期间。参照24小时时间期间，预设置的或预定义的时间期间可以等于“接通”时间期间，该“接通”时间期间小于或等于24小时、12小时、1秒或在其中的任何增量。当该预定义的时间期间结束时，生物钟然后使电刺激装置终止电刺激。
应当意识到，通过生物钟进行的任何激活可以被配置为每日地或每日几次地循环或与如被患者手动发信号的吃饭时间同步。应当进一步意识到，吃饭时间或其他的生理有关的事件的计时可以被保存和/或学习，由此使装置能够基于过去收集的数据默认标准的刺激时间的启动或刺激时间的终止。刺激时间的设置可以被医师基于与患者的面谈或基于使用pH感测对进食的探测或某些其他的自动进食探测机制来设置。在一个实施方案中，刺激在预定义的吃饭时间之前被启动以实现在患者进食之前LES伸缩性的增加。例如，如果患者的预定义的吃饭时间是2pm，那么刺激被设置为在2pm之前启动，例如1:30pm。如果患者然后报告在4-6pm之间的症状，那么在将来，刺激可以在3pm再启动。如果患者的预定义的吃饭时间是12pm，那么所设置的刺激被设置为在12pm之前启动，例如11:30am。如果患者然后报告在2-4pm之间的症状，那么刺激可以在1pm再启动。
在另一个实施方案中，电刺激装置基于生物钟或被患者激活的触发启动电刺激。电刺激然后继续预设置的或预定义的时间期间。当该预定义的时间期间结束时，生物钟然后使电刺激装置终止电刺激。刺激的预定义的期间相对于电刺激被终止的时间的该比率小于100%，高至最大占空比，例如70%、75%、80%、85%、90%、95%或在其中的任何增量。
在另一个实施方案中，电刺激装置基于生物钟或被患者激活的触发启动电刺激。电刺激然后继续预设置的或预定义的时间期间。预设置的或预定义的时间期间可以等于高至最大“接通”期间（例如12小时）的时间期间，在该期间装置可以持续地操作。当该预定义的时间期间结束时，生物钟然后使电刺激装置终止电刺激。
在另一个实施方案中，电刺激装置基于生物钟或被患者激活的触发启动电刺激。电刺激然后继续预设置的或预定义的时间期间。预设置的或预定义的时间期间可以等于高至最大“断开”期间（例如12小时）的时间期间，在该期间装置不进行操作。当该预定义的时间期间结束时，生物钟然后使电刺激装置再开始电刺激。
在另一个实施方案中，电刺激装置基于生物钟或被患者激活的触发启动电刺激。电刺激然后继续预设置的或预定义的时间期间。预设置的或预定义的时间期间可以等于一时间期间，该时间期间小于为了看到LES压力或机能的可见的或可测量的改变所需要的时间。当该预定义的时间期间结束时，生物钟然后使电刺激装置终止电刺激。LES压力的期望的增加或LES机能的改善在刺激后发生或持续，随后是LES压力或机能的减小，LES压力或机能在>20分钟的期间之后仍然保持在刺激前状态以上。
应当意识到，导致操作小于占空比的100%的期望效果并且具有预设置或预定义的期间的非刺激的其他刺激规程可以使用在不同的时间启动和关闭电极的子组的组合被实现。例如，人们可以启动电极的第一子组，启动电极的第二子组，然后关闭所有的电极，随后启动电极的第二子组，启动电极的第一子组并且然后再次地关闭所有的电极。
感测活动的可植入的医疗装置
应当意识到，本发明可以可选择地与能够感测生理事件的传感系统组合地操作，所述生理事件例如进食、吞咽、经过食管的大丸剂传送、肌肉疲劳、pH水平、食管压力、组织阻抗、LES伸缩性/压力、患者姿势、睡觉状态或苏醒状态。在这样的情况下，生理事件可以被用于通过，例如，基于感测到的pH水平、进食、吞咽或经过食管的大丸剂传送延长刺激时间期间或，例如，基于感测到的肌肉疲劳在预设置的时间期间期满之前终止刺激期间来修改刺激时间表。
还应当意识到，本发明可以被能够感测生理事件的传感系统驱动并且被该传感系统完全触发，所述生理事件例如进食、吞咽、经过食管的大丸剂传送、肌肉疲劳、pH水平、食管压力、组织阻抗、LES伸缩性/压力、患者姿势、活动性水平、睡觉状态或苏醒状态。在这样的情况下，生理事件可以被用于启动刺激时间表。
通过以小于100%占空比操作刺激系统并且使刺激装置在预选择的期间断开，本文公开的刺激系统比现有技术装置使用更少的能量。据此，本文公开的刺激系统可以有效地操作以使用在刺激器本地的能量源实现上文列出的疗法目的，该能量源：a）不包括电池，b）包括能够从外部能量源再充电的小电池，c）仅包括电容器并且，更特别地，具有小于0.1法拉的额定容量的电容器，或d）仅包括不可再充电的电池。
在一个实施方案中，刺激器使用远程数据传感器以自动地调整参数。刺激器包括被容纳在壳体内的刺激回路，其包括动力源，用于递送刺激的装置、用于收集来自远程传感器的数据的接收器以及分析从接收器接收的数据并且基于存储的多个程序指令和接收到的数据调整刺激参数的控制单元。用于刺激的装置可以包括任何形式的导线或无导线的装置。在其中刺激器包括大型刺激器内部脉冲发生器（IPG）的情况下，刺激器元件将优选被植入在皮肤下方，或在其中刺激器包括微型刺激器的情况下，刺激器元件接近于刺激区域被植入。刺激器可以还包括在分开的壳体中的多个分开的单元，包括，例如，外部控制单元和接收器和相似于无源微型刺激器的可植入的刺激器。
刺激器与一个或多个传感器元件进行无线或有线数据通信。传感器元件被植入在允许传感器收集关于控制刺激器的操作的生理数据的区域中。每个传感器元件包括用于感测所需要的生理机能的装置和用于把数据传输至控制单元的装置。在一个实施方案中，传感器元件包括适于测量生理pH并且把来自食管的内腔内的pH数据传输至可植入的刺激装置的胶囊。在另一个实施方案中，传感器元件包括位于胃管内的pH传感器以及用于把pH数据传输至植入的控制单元的装置。在另一个实施方案中，刺激器包括被植入LES中的被线连接于可植入的IPG的电极，可植入的IPG与pH测量元件数据通信，所述pH测量元件例如但不限于pH胶囊或基于导液管的装置，其通过单向的或双向的通信把pH数据传输至装置。
在另一个实施方案中，本文公开的刺激器/传感系统可以在本地存储多个程序指令，当所述程序指令被IPG内的电路执行时使用从胶囊接收的数据自动地把刺激参数限定在预定义的边界范围内。数据可以从传感胶囊连续地流至IPG并且可以经受连续的监视和处理。数据可以包括pH数据、压力数据、LES压力数据、温度、阻抗、倾斜或其他的生理数据中的任何一种。
参照图14，患者1400已经在他的组织内植入刺激器1415，如下文进一步描述的。刺激器1415适于与临时传感器1410动态地通信，如下文进一步描述的，临时传感器1410可以位于患者的GI内腔内侧。被植入的刺激器1415包括刺激器电路以及具有程序指令的存储器，当所述程序指令被执行时完成以下的功能：传输被设计为发出或导致感测数据从临时传感器1410传输的询问信号，或接收来自临时传感器1415的包括感测数据的传输信号，并且处理感测数据以修改刺激参数，例如频率、持续时间、振幅或计时。可选择地，刺激器1415可以还分析接收到的感测数据信号以确定数据是否是可靠的。被植入的刺激器1415适于仅修改刺激参数或以其他方式进行适于使用感测数据的处理规程以确定当其感测并且接收感测到的数据时刺激参数应当如何被修改。可选择地，被植入的刺激器1415适于修改刺激参数或以其他方式进行适于组合地使用感测到的数据与被输入外部装置中的患者数据的处理规程以确定刺激参数应当如何被修改。
例如，如果吃饭事件、睡觉事件或其他的可以导致昼间GERD事件、关于昼间GERD事件或与昼间GERD事件相关联的事件被预期在日间的特定时间发生（因为之前感测到的数据已经确定指示这样的事件存在的型式或因为患者数据明确地指示这样的事件应当被预期），那么刺激参数可以被修改或以其他方式建立以在预见的事件之前提供必要的水平、程度或量的刺激，例如5分钟、10分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟，或其中的某个增量。刺激参数（包括开始时间、结束时间、脉冲频率、持续时间、缓变率、占空比和/或振幅）的确定可以独立于患者的立即的生理状态被确定并且不与患者的现有状况因果相关。而是，来自传感器的历史数据型式，包括压力数据、LES压力数据、温度、阻抗、倾斜或其他的生理数据，可以被用于定义患者的昼间GERD概况，即在一日的过程中何时患者可能经历昼间GERD事件，并且然后被用于在昼间GERD事件之前主动地正常化LES机能。为了合适地产生并且研究数据型式，优选的是捕获生理数据的量级（即pH<4）、持续时间（持续一小时）和定时（约1pm）。也优选的是把不同的生理数据彼此相关联以查看预测的型式是否可存在于数据组之间并且进一步把该数据与患者自己对疼痛、不舒适性、酸返流或其他的感觉的报告相关，以更好地确定在一日中何时昼间GERD事件可能发生。
在一个实施方案中，被植入的刺激器1415被配置为通过处理数据以确定数据是否指示传感器在不合适的位置来检查数据的可靠性。在其中临时传感器是测量意图测量食管pH的pH数据的胶囊的一个实施方案中，这样的确定过程可以通过以下步骤进行：a）监视在预定义的时间期间内接收到的pH数据以确定其是否指示高pH环境，例如患者的胃，如与食管相反的，b）监视在预定义的时间期间内接收到的数据信号，例如RF信号，以确定信号强度是否已经显著地改变或修改，指示身体位置的改变，或c）监视在预定义的时间期间内的从pH胶囊接收到的加速度计或倾斜计数据信号，以确定胶囊是否在合适的物理取向中。取决于可靠性检查，植入的刺激器1415可以使用或丢弃感测到的数据。如果植入的刺激器1415没有接收到可靠的数据，那么其不修改刺激参数或以其他方式进行适于使用感测到的数据确定刺激参数应当如何被修改的处理规程。如果植入的刺激器1415接收到可靠的数据，那么其修改刺激参数或以其他方式进行适于使用感测到的数据确定刺激参数应当如何被修改的处理规程。
临时传感器1410可以存储感测到的和传输的数据并且把存储的数据传输至外部读取装置。应当意识到，上文讨论的用于使用感测数据（无论来自临时传感器还是来自永久植入的传感器）的方法可以被外部装置执行。例如，外部装置可以无线地接收感测到的数据并且使用感测到的数据确定指示患者何时可能经历昼间GERD事件的型式。本领域的技术人员已知的任何型式分析方法可以使用。数据可以包括感测数据中的某些或全部、外部输入的患者数据、或其组合。如上文讨论的，外部装置将使用数据确定一天中的何时患者通常经历昼间GERD事件的时间以及在这样的昼间GERD事件之前正常化LES机能所需要的合适的刺激参数。必要的刺激参数可以通过检查已经被实施的关于刺激参数的历史的昼间GERD事件并且据此修改刺激参数以增加或减小刺激的幅值或持续时间被确定。另外地或可选择地，被植入的刺激器1415可以存储感测到的数据以及指示刺激参数例如频率、持续时间、振幅或定时如何基于感测到的数据被修改的数据，并且把存储的数据传输至外部读取装置。
参照图15，在一个实施方案中，被刺激器系统实施的过程1500包括在预定义的期间内，例如1、2、6、12、24、36、48、或60小时或在其之间的任何时间增量，周期性地或连续地收集1505pH数据。刺激器内的电路分析pH数据1510以确定在预定义的期间例如24小时内pH是否小于预定义的值，例如4，持续高于阈值的时间的百分数，例如1、2、3、4、5、10、15、或20小时或在其中的任何增量1515。处理器通过把在其中pH与刺激时间相比小于预定义的值的期间积分并且分别把在最近的时间期间（即前6小时）中具有刺激的期间与在最近的时间期间中没有刺激的期间积分可以分析pH数据1510。
如果在预定义的期间内pH小于预定义的值的时间的百分数低于阈值，例如1%或更低1520，那么电路可以调整刺激参数1525从而减少刺激剂量的定时、频率或大小。在一个实施方案中，电路把每日刺激或振幅减小离散的量，例如1mA。在一个实施方案中，系统可以不把刺激剂量的定时、频率或大小减少至低于最小剂量。
如果在预定义的期间内pH小于预定义的值的时间的百分数大于阈值，例如5%或更高1515，那么电路可以进一步分析1530没有刺激的期间是否比具有刺激的期间具有更多pH大于阈值的期间。如果没有刺激的期间比具有刺激的期间具有更多pH大于阈值的期间，那么电路可以把每日刺激的数量增加离散的量，例如增加11535，或把给定的刺激时间段或持续时间的占空比或长度增加离散的量，例如增加1分钟。通过这样做，系统假设每一刺激被递送的能量的量是足够的，但是不过在一日中不具有足够的刺激事件，或刺激不足够地长。如果具有刺激的期间比没有刺激的期间具有更多pH大于阈值的期间，那么电路把刺激的振幅增加离散的量，例如增加1mA1540。通过这样做，系统假设每一刺激被递送的能量的量不是足够的，并且因此增加每一刺激被递送的能量。在一个实施方案中，系统可以不把刺激剂量的计时、频率或大小增加至高于最大剂量。
通常，如果在pH小于阈值例如4的预定义的期间内的时间的百分数高于上限值例如5%，那么刺激参数将被调整从而增加剂量。此外，如果在pH小于阈值例如4的预定义的期间内的时间的百分数低于下限值例如1%，那么刺激参数可以被调整从而减少剂量。剂量的减小和增加将基于pH值的时间行为进行。应当意识到，剂量可以被递增任何量。应当进一步意识到，剂量可以通过增加一个参数同时减小另一个参数使得总能量被增加、减小或不改变被有效地减小或增加。最后，应当意识到，所有的可修改的参数将被由护理提供者限定的范围约束在最大边界或最小边界中的至少一个上。
在另一个实施方案中，系统的操作被其他的感测数据增强。如果系统正在被用于刺激LES或治疗昼间GERD，那么pH感测数据可以被加速度计和/或倾斜计数据增强。加速度计或倾斜计传感器可以位于可植入的装置内或在患者身体表面或内侧的另一个装置中。该额外的数据可以使控制单元算法能够评估患者模式（例如睡觉、锻炼等等）并且由此改善针对特定患者的刺激参数的精细调节，由此改善装置的效力和/或效率。另外的信息源可以包括但不限于通过使用一个或多个源的胶囊或进食探测机构进行的压力测量或阻抗测量，例如来自组织内或来自内腔的阻抗或其他的电测量或电动机械的测量。这些另外的信息源可以还被控制单元用于调整刺激剂量和可植入的装置的其他参数和其他功能。应当意识到，上文提到的任何数据可以被单独或组合地使用以修改系统的操作并且，特别地，以确定刺激参数应当如何被修改以解决预见的患者昼间GERD事件。
在另一个实施方案中，系统记录感测到的数据和计算出的数据并且把数据下载至外部装置用于被医疗专业人员或技师查看和分析。通过允许根据需求的下载或批量的下载，系统可以消除对于患者在pH感测期间携带外部接收器的需要，由此改善患者的使用体验并且潜在地改善依从性并且允许更长的测量期间。系统可以自动地下载数据并且没有对于用户干预的任何要求，例如当适当地校准的外部装置进入被植入的装置的数据通信区域内时，或半自动地，例如当可植入的装置在外部装置的附近（通信距离）并且用户已经通过外部无线询问装置提供密码或其他的批准的指示时，由可植入的装置启动时。
应当意识到，接收感测数据或计算出的数据的外部装置可以位于护理提供者的地点或患者的家里。如果在患者的家里被捕获，那么数据可以通过任何通信介质，包括互联网、以太网网络、PSTN电话、移动电话、蓝牙、802.11或其他形式的有线或无线通信被自动地发送至诊所用于医师对建议的参数改变的检查和/或批准。被传输的数据优选包含测量到的值、被推荐的刺激参数调整、或二者。相似地，医师批准或医师建议的参数改变可以被发送回位于患者的家里的外部装置，当两个装置相互接近时，外部装置进而把合适的命令传输至被植入的装置，以启动被建议的参数改变。
在另一个实施方案中，系统监视传感器例如胶囊的故障。如果传感器不能进行内部诊断测试，那么故障或报警信号被传输至被植入的控制单元，或被植入的控制单元自身记录对与传感器通信或从传感器获得未毁坏的数据的失败尝试。控制单元然后把该故障或报警信号数据传输至外部装置并且进而传输至如上文描述的护理提供者，由此提醒护理提供者患者需要返回以使传感器被固定或使另一个传感器被植入。
在另一个实施方案中，系统能够识别并且注册多个不同的感测装置，例如胶囊，并且根据需要再启动新植入的感测器，以确保连续的或实质上连续的测量。例如，刺激器可以被植入长的时间期间，例如几个月或几年，以及较短的时间期间，例如每年一次，传感器被植入。刺激器注册新的传感器并且自动地调整新的传感器用于在特定的解剖区域例如食管中操作。
除了故障之外，传感器可以从被植入的解剖区域迁移出来。例如，如果传感器例如胶囊已经被植入患者的食管中但是已经迁移至胃，那么可以通过检查感测到的数据导出传感器的物理地点。例如，如果pH胶囊已经从食管移动至胃，那么胶囊将可能传输指示pH是高度酸性的过长的期间的数据。在这种情况下，刺激器系统可以假设胶囊已经迁移，把该故障报告至外部装置，并且忽略正在从胶囊传输的未来的数据，或记录数据但是不依赖于其进行参数设置。相似地，刺激系统可以注册较弱的或改变的信号，其指示感测器移动到远离记录装置的某个距离。
本文公开的刺激器系统可以还包括被集成到刺激器系统中的接收天线，接收天线可以用于到刺激器系统的能量传递以及到和自装置的通信。刺激器（特别是微型装置）和传感器（例如pH胶囊）之间极为靠近，这可以用于通过刺激器中的可以接受来自pH胶囊的数据的微型天线实现通信效率并且增加耐久性。接近的距离可以有效地减少电力要求并且使用于经由线圈通过钛的传输的典型的低频率的电感耦合的遥测技术以及高频率RF通信例如通过单极、双极、或分形电场天线的MICS或IMS频带成为可能。通信距离可以通过使pH胶囊或胃管能够向被植入的控制单元的锚固被进一步减少。这可以通过，例如，在两个单元之间的由两个单元二者中的磁体或一个单元中的磁体和另一个中的黑色金属导致的磁力来便利。
本领域的技术人员将意识到，将利用刺激电极和感测装置例如pH胶囊之间的极为靠近的其他用于通信的装置可以被使用，甚至当控制单元更远离时，由此允许功耗的显著减少和通信可靠性的改善。该实施方案中的刺激电极将用作接收天线并且还简化控制单元的设计，由此避免对接收线圈、天线或其他的电磁接收装置的需要。
控制单元和传感器单元之间的双向通信可以作为系统的一部分实施以允许例如特定的动作诸如额外的测量的校准或激活，待进行测量的确定，通过传感器单元进行的测量时间、局部刺激和其他的变量的确定。传感器单元还可以被用于不仅传输感测到的数据，而且传输用于对控制单元和刺激装置充电和供电的能量。例如，也用作能量再充电源的pH胶囊除了实际感测pH数据之外，可以根据需要被周期性地植入，以把能量递送至控制单元或微刺激器。
患者选择方法
在一个实施方案中，仅当人通过多个筛选或过滤步骤时被允许实践本文公开的治疗系统和方法，并且特别地，被允许使本文公开的电刺激系统的实施方案植入他或她体内。
在一个实施方案中，患者的多个生理测量被取得并且用于确定患者是否可以在疗法上受益于本文公开的电刺激治疗系统和方法。LES压力数据和/或pH数据从患者收集。例如，在一时间期间内获得pH测量，例如4、8、12、16、20、或24小时或其中的某个增量。在pH测量高于指示酸暴露的预定义的阈值例如pH4的预定义的测量期间内的时间量被计算。确定发生持续多于预定义的时间期间（例如多于1、3、10、15、或20分钟或在其中的任何增量）的酸暴露事件的数量。用于每个持续多于预定义的时间期间（即3分钟）的酸暴露事件（被称为长事件）的总时间然后被加和。如果该总时间超过预定义的阈值，例如5分钟至240分钟或在其中的任何增量，那么可以推断患者将在疗法上受益于本文公开的电刺激治疗系统和方法。例如，如果患者具有4个持续1、4、5和6分钟的酸暴露事件并且预定义的阈值是3分钟，那么总时间将等于15分钟（4+5+6）。如果总时间阈值是10分钟，那么患者可以被归类为将受益于本文公开的电刺激治疗系统和方法的人。
另一个可以被用于选择合格的患者的生理测量是LES呼气末压（LES-EEP）。在一个实施方案中，患者的LES-EEP在休息时间期间例如没有吞咽持续至少30秒被测量和收集，并且然后与至少一个阈值比较。例如，LES-EEP的值应当低于正常值阈值，例如10-20mmHg，优选12-18mmHg，并且更优选15mmHg，以使患者有资格进行治疗。在另一个实施方案中，患者的LES-EEP在休息时间期间例如没有吞咽持续至少30秒被测量和收集，并且然后与压力值的范围比较，例如与两个不同的阈值比较。例如，LES-EEP的值应当高于指示LES具有某些基本机能的下阈值，例如0mmHg至3mmHg或在其中的任何增量，并且低于上阈值，例如8mmHg至10mmHg或在其中的任何增量。
另一个可以被用于选择合格的患者的生理测量是瞬时LES舒张事件的速率（tLESr）。具有构成他们的高于预定义的阈值的酸暴露时间的一个部分的tLESr的较高速率的患者可以比具有构成他们的高于预定义的阈值的酸暴露时间的一个部分的tLESr的较低速率的患者从治疗受益更少。在一个实施方案中，患者的tLESr速率在一时间期间例如24小时或更少内被确定。tLESr速率通过以下步骤确定：记录酸暴露事件的数量和持续时间，如上文描述的，并且然后计算比预定义的时间期间（诸如上文定义的比总时间阈值短、比5分钟短、比10秒短或比其中的任何增量短）短的酸暴露事件（通常被称为短事件）的数量。每一期间的这样的短事件的数量然后与包含阈值，例如3-50的范围，优选5-20的范围比较。如果短事件的数量低于该范围，那么患者可能不具有资格进行治疗或可能对可以被编程到刺激器中的不同的刺激方案有资格进行治疗。
另一个可以被用于选择合格的患者的生理测量是食管裂孔疝的存在、大小或类型。例如，具有某一大小（例如>2cm）或类型（例如Hill级4）的患者可能从本疗法受益较少。这些患者可能需要修理解剖缺陷以从本疗法接收改善的或期望的益处。在另一个实施方案中，患者的酸暴露时间被记录并且然后与患者报告的返流症状的计时比较。然后确定酸暴露时间和报告的症状之间的时间相关的程度。具有高于预定义的阈值的相关度的患者将有资格进行治疗，而低于预定义的阈值的那些患者将没有资格进行治疗。
在另一个实施方案中，通过以下方式确定患者是否可以在疗法上受益于本文公开的电刺激治疗系统和方法：使用非永久植入的刺激器暂时地刺激患者持续一时间期间，例如小于一周，来评价患者对刺激的生理响应并且预测患者对永久的刺激器的可能的生理响应。在一个实施方案中，临时刺激使用通过内窥镜植入患者的LES中并且被连接于外部刺激器的临时起搏器电极线被递送，该外部刺激器是非便携的系统或便携的电池操作的装置。临时刺激系统在30分钟至两周或更多的时间期间内递送周期性的刺激，在该时间期间患者的症状、酸暴露事件和生理响应被记录并且三者之间的相关性被确定。临时刺激数据可以然后用于确定昼间GERD事件的可能的计时和所需要的刺激参数，以在昼间GERD事件之前主动地正常化患者的LES，如之前讨论的。一旦临时刺激期间结束，那么电极可以被移除并且关于患者是否将在疗法上受益于永久植入的决定可以基于例如患者的对临时刺激的生理响应、症状的改善、pH水平的正常化和/或LES压力的正常化作出。
在一个实施方案中，临时刺激器具有小胶囊状装置的形状，装置是独立的并且包括刺激所需要的所有部件，包括电力源或允许电力被从身体外侧无线地接收的接收器和一个或多个电极。装置适于刺激LES组织。装置还包括暂时地把其连接于LES壁的锚固部件，例如钩子、螺丝锥、铆钉或任何其他的这样的机构。胶囊通过内窥镜程序或导液管插入程序被植入于LES壁。这样的胶囊被预期保持附接于LES壁持续一天至两周的期间或更长并且然后独自地脱开附接并且自然地离开身体。此外，装置可以包括用于探测何时其被附接于壁的传感器，传感器将仅当其探测到装置仍然被附接于LES壁时刺激。此外，装置可以包括无线通信，以允许遥测和/或命令从身体外侧递送。胶囊可以另外包括pH测量、测压法测量或其他生理测量的装置或传感器，使得刺激的短期效力可以被更容易地评价。另外的标准测量可以根据需要进行以获得更多的信息。
应当意识到，任何形式的临时刺激器可以被使用。例如，刺激器可以包括a）多个可植入的导线，其适于通过内窥镜、腹腔镜或其他的微创方法被暂时地植入LES组织中并且还适于把刺激递送至LES，b）壳体，其包括控制单元和用于产生电刺激的电路，其中壳体适于是暂时地可植入的和/或与导线集成使得壳体自身可以递送刺激或位于导线外部并且线连接于导线，而无需是可植入的，和/或c）另外的单元，其能够记录生理数据、刺激数据和各种患者输入（症状、进食、睡觉事件等等）并且适于被用于把刺激启动或关闭。可选择地，另外的单元被医师控制并且使用医师的计算机系统可无线地编程。可选择地，刺激器还可以被配置为包括测量上文提到的生理测量的传感器或与测量上文提到的生理测量的传感器通信。
其他的用于基于生理数据和/或临时刺激选择患者的途径也可以被实施。本领域的技术人员应当清楚的是，上文的选择方法可以以各种方式整合以导致最优的患者选择。例如，一种整合的方法可以用于通过根据pH长事件、LES-EEP的测压值或短事件的数量或其的任何组合限定候选者来筛选患者。此外，测量的组合可以被使用，例如把长事件的总长度除以短事件的速率并且把该值与被合适地调整的阈值比较，使得具有高于该阈值的比率的患者被包括并且其他的被排除。一旦合格，那么患者可以经受永久的植入程序或经受临时刺激过程以进一步使该患者合格。
医师诊断和编程系统和方法
不同的患者可能需要不同的疗法方案，这取决于植入深度、解剖变化、治疗目的和疾病条件的严重性。每个患者具有不同的休息下食管括约肌（LES）压力和对刺激不同的响应（由括约肌条件的预期变化性以及植入地点的预期变化性导致）。此外，对患者的解剖的改变，例如来源于植入之后的正常愈合、慢性刺激或年龄的改变，可以也改变最优的刺激剂量。据此，优选的是患者首先经受诊断过程以确定患者是否可以使用多个疗法过程中的一个被治疗以及达到什么程度，如下文进一步描述的。也优选的是患者周期性地访问医师以使刺激系统的效力被检查、优化以及可能地再编程，如下文提供的。
在一个实施方案中，因为目标是把括约肌保持在消除或极大地减少酸暴露的可能性的压力或机能，所以使肌肉始终具有高压力是不必要的，而是，代替地，期望使（1）某一平均压力始终持续，某个允许范围的变化在其周围，以及括约肌将永远不或将很少低于最小压力，或使（2）某一平均机能始终持续，某个允许范围的变化性在其周围以及括约肌将永远不或将很少低于最小机能，或其组合。连续的不停止的刺激不是最优的，因为增强的压力的急剧响应可能由于神经肌肉忍耐或肌肉疲劳随时间而消除。此外，在肌肉被刺激持续第一持续时间并且然后刺激被关闭持续第二持续时间的简单的“接通-断开”方案可以是有效的；然而，不同的肌肉特性、患者条件的变化以及植入的变化可能要求针对每个患者选择不同的“接通”和“断开”期间并且可以还要求在同一个患者中“接通”和“断开”期间的初始选择随时间改变。
在一个实施方案中，患者的平均压力（AP）和最小压力（MP）通过进行参数设置测试被设置，在参数设置测试中刺激器被操作者控制并且进行LES压力的测压法测量。在该测试期间，操作者启动刺激并且然后观察LES压力，同时保持刺激接通，直到压力经过被例如AP+（AP-MP）限定的第一阈值。当观察到的压力通过该第一阈值时，刺激被关闭或保持接通持续另外的高至5分钟的短期间并且然后被关闭。操作者记下刺激被关闭时的时间。
操作者继续观察压力并且一旦压力达到MP，那么操作者再次启动刺激并且记下时间。这种测量过程继续几个小时，例如2至5小时，使得几个刺激接通-断开期间可以被记录。在测试期间结束时，慢性的“接通”时间被选择为测量到的“接通”期间的中位数并且慢性的“断开”期间被选择为测量到的“断开”期间的中位数。应当意识到，刺激的启动、刺激的关闭、时间期间的记录以及LES压力的记录可以被包括存储阈值以及作为一组程序指令的控制指令的处理器和存储器的计算装置基于预编程的一组阈值自动地进行。
在另一个实施方案中，患者的平均压力（AP）和最小压力（MP）通过进行参数设置测试被设置，在参数设置测试中刺激器被操作者控制并且进行LES压力的测压法测量。在该测试期间，操作者启动刺激，记下电极阻抗值，并且然后观察LES压力，同时保持刺激接通，直到压力经过被例如AP+（AP-MP）限定的第一阈值。当观察到的压力通过该第一阈值时，刺激被关闭或保持接通持续另外的高至5分钟的短期间并且然后被关闭。操作者记下刺激被关闭时的时间和刺激被关闭时的电极阻抗值。
操作者继续观察压力并且一旦压力达到MP，那么操作者再次启动刺激并且记下时间和电极阻抗值。这种测量过程继续几个小时，例如2至5小时，使得几个刺激接通-断开期间可以被记录。在每次刺激被“启动”或“关闭”时测量电极阻抗。在测试期间结束时，慢性的“接通”时间被选择为“接通”期间测量到的阻抗值的中位数并且慢性的“断开”期间被选择为“断开”期间测量到的阻抗值的中位数。代替把刺激装置设置为基于固定的时间期间操作，刺激装置被编程为基于测量到的阻抗值来关闭和启动，其中装置在患者的阻抗值接近关于接通期间的测量到的平均值、中位数或任何其他计算出的阻抗值时启动并且在患者的阻抗值接近关于断开期间的测量到的中位数、平均值或任何其他计算出的阻抗值时关闭。应当意识到，刺激的启动、刺激的关闭、时间期间的记录、电极阻抗的记录以及LES压力的记录可以被包括存储阈值以及作为一组程序指令的控制指令的处理器和存储器的计算装置基于预编程的一组阈值自动地进行。应当意识到，除了上述的实施方案之外，患者的LES压力可以通过进行参数设置测试被记录，在参数设置测试中刺激器被操作者控制并且进行LES压力的测压法测量。被记录的LES压力与预定义的阈值比较以确定优选应当不被超过的最大压力。上文提到的接通和断开期间然后基于该最大压力数据被设置或修改。
应当意识到，阻抗值的使用是有用的，相对于测压法测量，如果在急性阶段中的“接通”和“断开”期间的值没有汇聚至在几分钟内的小范围的话。应当进一步意识到，可以使用代替阻抗的其他测量，包括物理张力传感器（即可植入的应变仪）或肌肉电活动性的传感器或肌肉压力的传感器。此外，应当意识到，上文提到的两个测试都可以被使用和/或组合以固定用于“接通”和“断开”期间的时间窗口并且依赖于阻抗测量以适应、修改或改变时间窗口以把肌肉状态的可能的漂移考虑在内。
在另一个实施方案中，独立于压力测量的可编程的阻抗追踪参数被用于调制刺激疗法。阻抗追踪参数可以被设置为接通或断开，并且当接通时，在每个刺激时间段之前测量每日阻抗值。在一个实施方案中，在安排的刺激时间段之前连续地进行六个测量。在一个实施方案中，六个阻抗测量被每5秒进行一次，其中最后的测量在刺激之前一分钟进行。通过丢弃高的测量和低的测量并且把其余的四个取平均值而从这些测量计算出平均值或可变性指数。
在一个实施方案中，基于所进行的测量，刺激参数可以通过调整刺激脉冲的振幅被修改。在一个实施方案中，振幅可以通过修改电压的振幅以保持固定量的电流（mA）来调整。振幅改变可以被最大电压、最小电压和/或每一刺激的脉冲振幅所允许的最大改变限定。
在一个实施方案中，安全性和效力检查被编程到阻抗追踪参数中。如果六个测量被确定是不合适的，那么刺激被延迟5分钟，在该时间之后进行另外的六个测量。测量继续以这种方式进行，延迟刺激，直到稳定的测量被获得或直到剂量时间已经期满。阻抗追踪参数的使用提供在所有时间段的更一致的刺激并且减小对随访的要求，特别是在第一个8-12周内。阻抗追踪参数的一个另外的益处是其提供更迅速的故障探测。
在另一个实施方案中，医生通过首先进行用于评估患者的多个合适的剂量值的过程作出关于对患者可用的LES电刺激疗法（LES-EST）的确定。评估过程包括使患者经受多个脉冲序列并且测量相应的LES压力。
表4
如上文示出的，阶段1-4中的每个被施加20-30分钟，在时间段之间具有20-30分钟间隔。脉冲增量的范围可以从0.1mA至15mA。在阶段6中脉冲被间歇地施加5小时，在这期间刺激被启动直到压力大于或等于20mmHg持续至少5分钟（接通期间），并且然后被关闭直到压力下降至小于10mmHg或患者的基线（两者中的较高者）（断开期间），并且然后再次被启动直到其再次大于或等于20mmHg（接通期间），在其后重复。这些接通-断开时间段继续，同时记录时间持续时间。这些被记录的期间然后用于确定在治疗阶段期间患者的最优占空比（患者特定的LESEST）。应当意识到，如果受试者对于任何给定的刺激序列经历疼痛或不舒适性，那么脉冲振幅以1mA增量减小，直到刺激是可忍受的。一旦有效的可忍受的设置被建立，那么患者特定的LES-EST被使用定义的刺激参数启动，如通过上文描述的参数设置阶段确定的。优选地，患者特定的LES-EST在所设置的时间表（每6个月或一年一次）被检查或当患者开始使用测压法报告昼间GERD症状时，患者特定的LESEST参数然后被修改以实现理想的LES压力。
应当意识到，上文提到的诊断过程把实质上影响治疗质量、治疗效力和患者依从性的多个变量考虑在内，包括但不限于患者的疾病条件和相应的刺激能量水平和为了实现积极的疗法效果所需要的频率、手动施加刺激的患者意愿、以及刺激源的形状因数、和其他的变量。
在诊断过程中产生的变量可以被用于自动地编程控制器，该控制器可以被用于控制刺激器。在一个实施方案中，在常规的计算机上执行的诊断终端产生实质上影响治疗质量、治疗效力和患者依从性的至少一个变量，例如刺激脉冲宽度、频率、振幅、缓变率或占空比，包括但不限于患者的疾病条件和相应的刺激能量水平和为了实现积极的疗法效果所需要的频率、手动施加刺激的患者意愿、以及刺激源的形状因数、和其他的变量。诊断终端与把控制器电子地容纳到接口中的控制器配置终端数据通信或与负责执行刺激参数的控制器无线地通信。在产生变量时，诊断终端传输变量，所述变量最终被控制器接收并且被保存在合适的存储位置中。控制器然后使用变量控制一个或多个刺激设置。
在另一个实施方案中，刺激参数被医师使用数据终端例如膝上计算机、平板电脑、移动装置或个人电脑检查。如上文讨论的，关于刺激参数的效力的数据可以从刺激装置存储器或从患者控制的计算装置无线地获得，所述计算装置例如平板电脑、膝上计算机、个人电脑或移动装置。医师可以根据接收到的数据修改刺激参数并且使用数据终端把已修改的刺激参数提交至如上文描述的刺激器的控制器。
在另一个实施方案中，可植入的脉冲发生器（IPG）通过集成的加速度计以及外部装置是可编程的。外部装置用于把信号发送至加速度计，加速度计进而据此导致用于IPG的程序的改变。在一个实施方案中，外部装置包括具有至少一个用户可操作的按钮的电池操作的手持式振动器装置。在一个实施方案中，振动器装置被AAA电池供电以降低成本并且增强使用的容易性。患者紧贴皮肤握持振动器装置持续指定的时间期间，紧邻于IPG的植入地点，并且然后按下按钮以激活装置并且把振动信号发送至IPG的加速度计。在一个实施方案中，振动器装置被保持在植入区域上持续15秒的期间。
在一个实施方案中，振动器装置包括症状按钮（用于症状的开始和停止而按下）、饮用按钮（用于饮用的开始和停止而按下，除了水）和吃饭按钮（用于吃饭的开始和停止而按下）。按下合适的按钮使振动器装置把特定的振动信号（每个具有不同的频率）传输至IPG的加速度计。加速度计响应于任何振动并且包含固件算法的微控制器分析加速度计信号输出。在微控制器分析振动信号对加速度计信号输出的影响之后，微控制器然后编程IPG以提供针对症状或针对GERD触发事件的刺激。
在另一个实施方案中，可植入的脉冲发生器（IPG）通过皮肤上的紧邻于IPG的植入地点的患者轻叩是可编程的，其中轻叩被集成的加速度计感测。轻叩的型式被配置为表示症状或GERD触发事件。在一个实施方案中，一次轻叩表示除了水之外的饮用，两次轻叩表示吃饭，并且三次轻叩表示症状，例如胃灼热或逆流。加速度计信号导致IPG的编程，其中所述信号基于被患者施加于皮肤表面的轻叩的数量。
在一个实施方案中，刺激不被修改，直到预定数量的一致的信号被加速度计接收。例如，在一个实施方案中，加速度计信号将不导致IPG的再编程，直到其在关于吃饭的30分钟内已经接收至少七个相似的信号或在关于症状的30分钟内已经接收至少三个相似的信号。该系统将允许患者解决温和至中等的症状，同时仍然能够在更严重的症状的情况下联系医师。
IPG的基于通过振动器装置的加速度计信号或通过轻叩的编程通过调整刺激的参数（包括刺激的计时）被实现。例如，在一个实施方案中，如果患者在与之前的七日中的至少三个的约相同的时间把胃灼热或逆流症状中继至加速度计，那么额外的刺激时间段被加入。如果在之后的一周患者在加入刺激时间段之后继续通信症状，那么加速度计将推断继续的症状不是GERD或通过疗法不可解决并且将丢弃增加的时间段。可选择地，在一个实施方案中，如果患者把症状中继至加速度计，如上文描述的，那么现有的刺激时间段被修改以增加刺激强度和/或持续时间。在另一个实施方案中，除了优化现有的刺激时间段之外，额外的刺激时间段可以被加入。相反地，如果较少的症状被患者中继至加速度计，那么IPG被编程以丢弃刺激时间段或降低刺激强度和/或持续时间。
在一个实施方案中，被传输至加速度计的振动信号被存储在内部存储器中并且把患者症状、喝水时间、吃饭时间和睡觉时间的总概况提供至护理提供者。患者仅需要中继症状和GERD触发事件的一部分，例如主要部分，并且系统仅需要保存事件的一部分，例如主要部分。例如，在一个实施方案中，对于45日的期间，系统仅记录并且保存关于每日的特定时间的30个事件（30次午饭、30次饭和30次宵夜）。除了向护理者提供患者症状和GERD触发事件的总概况之外，振动器装置和加速度计系统可以被用于患者依从性的测量。例如，在一个实施方案中，如果患者在他经历症状的那天没有中继吃饭事件，那么患者可能没有依从医师提供的疗法。
示例性的疗法
以下的描述意在提供上文描述的疗法可以如何被具体地实施的实施例。它们不应当被视为限制本文描述的本发明的总体范围。
疗法一：使用手持装置的被患者计时和递送的刺激
在第一疗法中，患者可以使用在一日期间被多次地施加的间歇的无线短脉冲的刺激被有效地通过疗法治疗。例如，在一个实施方案中，患者可以通过以每日5次或更少的频率施加刺激的脉冲持续五分钟或更少的期间被治疗。在另一个实施方案中，刺激小于一日5次地发生，每个刺激持续30分钟或更少的期间。这种刺激频率对于治疗患者的某些症状是有效的，包括减少或消除患者的胃灼热、逆流或二者。
在该治疗方法中，可以通过使患者把外部电力源施加在患者的身体上的预定义的区域上并且手动地启动刺激来有效地治疗患者。图16是本发明的某些模块的框图的第一实施方案。在一个实施方案中，刺激系统包括刺激源1600和微型刺激器1601。如图16中示出的，刺激源1600包括控制器1602、换能器1603、波形发生器1604和电力源1605，例如电池。刺激源1600把能量例如超声或RF能量导向经过患者的皮肤1610并且朝向被直接地植入在被刺激的部位上的微型刺激器1601。刺激源1600可以产生多个不同的脉冲宽度、振幅、频率或其的组合，如下文进一步描述的。
在某些情况下，装置可以需要能量供应以向可植入的脉冲发生器供电，但是包括将被线连接于装置的可植入的电池由于大小限制、来源于植入地点的约束或对减小装置成本的需要是困难的或不希望的。在一个实施方案中，可充电电池被线连接于刺激器。可充电电池储存较小量的电荷，并且因此可以在尺寸上较小，但是被配置为或适于使用能量的无线传输被补充。
在需要甚至小于使用可充电电池和相关联的再充电电路可能的大小的被植入的装置大小的另一个实施方案中，装置包括实时地接收从患者外部的发射源发射的无线能量的无源电路。被植入的无源电路将控制被发射能量的提取和能量向刺激装置的其余部分的递送。外部能量传输装置将控制刺激的计时和与其相关的任何感测和/或触发机制。无线传输能量的一个限制是由于例如安全性或干扰要求，在任何给定的时间可以被无线地传输的能量的量。这样的无线能量传输限制使可以被施加于组织的适用的刺激振幅和波形减少，由此限制这样的系统的临床应用和益处。
在另一个实施方案中，微型刺激器包括用于在本地储存电荷的装置，例如短期能量储存部件或电容器，以及相关联的触发机制。在用于刺激微型刺激器的接通-断开占空比期间，刺激占空比的断开时间可以被用于暂时地储存电荷，由此增强可以被施加的波形的最大振幅和变化性。被植入的装置电路被配置为响应于来自患者外部并且与被植入的装置无线地通信的控制器的能量或控制信息来控制刺激以及对刺激计时。被植入的电路提取传输的能量或控制信息并且，响应于其，使用诸如电容器、二极管、电感器、晶体管和电阻器的部件成形在每个刺激循环的断开时间内的波形。
与植入的装置集成的或在植入的装置本地的电容器的操作特征将至少部分地通过所需要的脉冲持续时间以及所需要的刺激脉冲振幅与可植入的装置内的最小的预期被提取的供应电流的比率决定。电容器特征将也是负载阻抗的函数。例如，假设所需要的200μs的脉冲持续时间被每50ms施加以及所需要的10mA的振幅，那么装置将需要提供2μC的电荷（10mA×200μs）。假设100ohm的阻抗与1V的电压（10mA×100ohm），那么所需要的最小电容器将具有被以下的等式近似的值：
C=Q/V=2μC/lV=2μF
该值将需要被调整，使得其在刺激的期间不被完全地放电，并且补偿可植入的装置内的损失。对于例如50ms的总循环，理论上最小的可以驱动所需要的脉冲的提取的供应电流将是：
最小的提取电流=10mA×200μs/(50ms-200μs)=0.04mA
调整刺激器内的内部损失将获得约0.1mA或100μA的实际极限。更高的可用的供应电流根据需要可以允许更短的循环或更长的脉冲持续时间，并且可以从以上外推。
在一个实施方案中，能量不需要在循环之间被储存并且无源电路实时地响应于能量的无线传输。例如，被植入的电路可以响应于外部能量传输单元无线地发送的刺激脉冲来启动刺激脉冲，其中能量传输高于预定义的时间期间，以能量传输的间歇停止为特征，或以“接通”-“断开”能量信号的另一个组合为特征。
在一个实施方案中，刺激源1600把超声能量导向至包括超声接收器的微型刺激器1601。微型刺激器1601通过内窥镜植入待被刺激的区域中。微型刺激器1601可以用作能量和刺激参数的传递器或包括能量储存部以及程序存储器以依据编程的存储器使用储存的能量以预确定的时间间隔递送短的刺激脉冲。
在一个实施方案中，刺激源1600把射频（RF）能量导向至包括RF接收器的微型刺激器1601。微型刺激器1601通过内窥镜植入待被刺激的区域中。微型刺激器1601可以用作能量和刺激参数的传递器或包括能量储存部以及程序存储器以依据编程的存储器使用储存的能量以预确定的时间间隔递送短的刺激脉冲。
在一个实施方案中，刺激源1600包括控制器1602、换能器1603、波形发生器1604和电力源1605，例如电池。操作性地，控制器1602通过与存储程序指令的存储器数据通信的处理器使波形发生器1604产生具有相关联的脉冲宽度、振幅和频率的预定义的波形，预定义的波形经过换能器1603传输至通过内窥镜植入的微型刺激器1601。患者把刺激源1600间歇地施加在微型刺激器1601部位持续短的时间期间，优选30分钟或更少。如果微型刺激器1601包括用于存储程序指令特别是刺激参数和过程的本地存储器，那么刺激源1600不需要包括用于存储这样的程序指令的控制器和存储器并且可以仅把预定义的量的能量传输至微型刺激器。
在另一个实施方案中，参照图17，刺激源1700包括控制器1702、波形发生器1704和电力源1705，例如电池。其与皮下植入的换能器1703无线地通信和/或把能量传递至换能器1703。皮下换能器1703经过患者的皮肤表面接收无线传输的能量，例如RF或超声，并且把其经过有线或无线连接传输至通过内窥镜植入的微型刺激器1701。操作性地，控制器1702通过与存储程序指令的存储器数据通信的处理器使波形发生器1704产生具有相关联的脉冲宽度、振幅和频率的预定义的波形，预定义的波形被无线地传输到患者的皮下区域中并且传输到换能器1703中，换能器1703进一步把能量传输至微型刺激器1701。患者把刺激源1700间歇地施加在换能器部位持续短的时间期间，优选三十分钟或更少。如果微型刺激器1701包括用于存储程序指令特别是刺激参数和过程的本地存储器，那么刺激源1700不需要包括用于存储这样的程序指令的控制器和存储器并且可以仅把预定义的量的能量传输至换能器1703，以及因此，传输至微型刺激器1701。应当意识到，与类型无关，刺激源1700可以被集成到多个不同的壳体中，包括微型手电筒、移动电话盒或智能卡。在一个实施方案中，皮下换能器1703接收来自刺激源1700的较低频率的电磁能量和命令并且把该能量转换为高频率RF能量。频率转换将比直接的RF传输更低效，但是皮下换能器的使用将辅助消除加热问题。此外，皮下换能器也可以被用作简单的能量储存单元。在另一个实施方案中，皮下换能器1703接收来自刺激源1700的较低频率的电磁能量和命令并且把该能量转换为超声能量。
在另一个实施方案中，参照图18，患者通过把与换能器1803（包括天线）有线通信的多个电极或电极1801（在待被刺激的解剖区域内）通过腹腔镜植入皮肤表面附近被治疗。换能器1803经过患者的皮肤1810的表面与外部能量源1800（包括控制器1802、波形发生器1804和电力源1805，例如电池）无线地通信。外部能量源1800可以被患者施加于刺激部位，如上文描述的。关于接近的能量源应用，射频、超声或感应/磁能量可以被使用。
如在下文进一步讨论的，当被适当地放置在合适的部位上时，刺激源1600、1700、1800可以基于多个触发中的任何一个，包括患者手动触发、患者活动或其他的感测到的患者状态启动或终止刺激。刺激源1600、1700、1800可以产生多个不同的脉冲宽度、振幅、频率或其的组合，如下文进一步描述的。
疗法二：控制器计时和递送的刺激
在第二疗法中，使用在一日期间被多次施加的间歇的无线短脉冲的刺激不能够有效地通过疗法治疗患者。而是，患者需要持续大于预定义的时间期间的期间的刺激脉冲或多于每日预定义的次数的频率的刺激脉冲。据此，患者经受通过编程的控制器启动、导致或以其他方式触发的刺激。这种更频繁的或连续的刺激对于治疗患者的某些症状，包括胃灼热或逆流的治疗，或达到预定的LES压力、肌肉张力或电极阻抗是有效的。
在本治疗方法中，可以通过多个实施方案有效地治疗患者，包括：
1）参照图19，通过内窥镜植入与皮下植入的换能器1903无线或有线通信的微型刺激器1901（具有接收器并且被放置在待被刺激的解剖区域内），皮下植入的换能器1903进而与施用于患者的皮肤表面1910的换能器1906（包括至少一个天线和粘性表面）无线地通信，换能器1906被线连接于刺激源1900（包括控制器1902、波形发生器1904和电力源1905，例如电池）并且从刺激源1900接收信号。控制器1902可以被编程以基于患者特定的多个触发，例如pH水平、LES压力、斋戒状态、进食状态、睡觉状态、身体倾斜或患者活动状态，以及其他的触发启动或终止刺激，如下文进一步描述的。刺激源1900可以产生并且传输射频或超声能量并且可以产生多个不同的脉冲宽度、振幅、频率或其的组合，如下文进一步描述的。在一个实施方案中，射频或超声脉冲被设计为在6英寸或更小的无线距离内操作，穿过人体，具有10mA的最大脉冲振幅和10ms的最大脉冲宽度。应当意识到，如果一个参数被降低，例如无线距离（把其降低至一英寸），那么另一个参数可以据此被修改，例如振幅（把其增加至30mA）。
2）参照图20，通过内窥镜植入与刺激源2000（包括控制器2002、换能器2003、波形发生器2004和电力源2005，例如电池，并且紧贴患者的皮肤2010被保持在微型刺激器部位上，例如使用带条、粘合剂、衣服或捆绑物）无线通信的微型刺激器2001（具有接收器并且被放置在待被刺激的解剖区域内）。控制器2002可以被编程以基于患者特定的多个触发，例如pH水平、LES压力、斋戒状态、进食状态、睡觉状态、身体倾斜或患者活动状态，以及其他的触发启动或终止刺激，如下文进一步描述的。刺激源2000可以产生并且传输射频或超声能量并且可以产生多个不同的脉冲宽度、振幅、频率或其的组合，如下文进一步描述的。在一个实施方案中，射频或超声脉冲被设计为在6英寸或更小的无线距离内操作，穿过人体，具有10mA的最大脉冲振幅和10ms的最大脉冲宽度。应当意识到，如果一个参数被降低，例如无线距离（把其降低至一英寸），那么另一个参数可以据此被修改，例如振幅（把其增加至30mA）。
3）参照图21，通过内窥镜植入微型刺激器2101（具有接收器并且被放置在待被刺激的解剖区域内），微型刺激器2101与被佩戴在刺激部位2110上的中继装置2106无线通信，中继装置2106与外部刺激器2100有线通信，与植入的适配器2107无线通信，植入的适配器2107与外部刺激器2100无线通信，或与植入的换能器2108无线通信，植入的换能器2108通过电极与植入的刺激器2109有线通信。刺激器2100（包括控制器2102、换能器2103、波形发生器2104和电力源2105，例如电池）可以被编程以基于患者特定的多个触发，例如pH水平、LES压力、斋戒状态、进食状态、睡觉状态、身体倾斜或患者活动状态，以及其他的触发启动或终止刺激，如下文进一步描述的。刺激源2100可以产生并且传输射频或超声能量并且可以产生多个不同的脉冲宽度、振幅、频率或其的组合，如下文进一步描述的。在一个实施方案中，射频或超声脉冲被设计为在6英寸或更小的无线距离内操作，穿过人体，具有10mA的最大脉冲振幅和10ms的最大脉冲宽度。应当意识到，如果一个参数被降低，例如无线距离（把其降低至一英寸），那么另一个参数可以据此被修改，例如振幅（把其增加至30mA）。
4）参照图22，通过腹腔镜植入与植入的刺激器2200（包括提供能量的原电池和具有用于定义合适的刺激参数的程序指令的存储器）有线通信的多个电极2201（在待被刺激的解剖区域内），植入的刺激器2200可以被编程以基于预定义的程序或基于患者特定的触发，例如pH水平、LES压力、LES阻抗、斋戒状态、进食状态、睡觉状态、身体倾斜或患者活动状态，以及其他的触发连续地或周期性地产生刺激，如下文进一步描述的。刺激器2200可以还无线地接收来自外部装置的控制数据或信息，外部装置可以至少部分地被医师或患者控制。刺激器2200可以产生多个不同的脉冲宽度、振幅、频率或其的组合，如上文描述的。
5）参照图23，通过腹腔镜植入与皮下植入的换能器2302有线通信的多个电极2301（在待被刺激的解剖区域内），皮下植入的换能器2302进而与施用于患者的皮肤表面2310的刺激源或换能器2303（包括至少一个天线和粘性表面）无线地通信，刺激源或换能器2303被线连接于刺激源2300（包括控制器2304、波形发生器2305和电力源2306，例如电池）并且从刺激源2300接收信号。控制器2304可以被编程以基于患者特定的多个触发，例如pH水平、LES压力、斋戒状态、进食状态、睡觉状态、身体倾斜或患者活动状态，以及其他的触发启动或终止刺激，如下文进一步描述的。刺激源2300可以产生并且传输射频或超声能量并且可以产生多个不同的脉冲宽度、振幅、频率或其的组合，如下文进一步描述的。
应当意识到，虽然所公开的系统可以使用RF、电感耦合、磁性耦合或超声，但是在一个实施方案中，系统可以组合使用RF、电感耦合、磁性耦合和超声以最好地利用各种介质中的传输效率。在一个实施方案中，外部刺激源产生RF波形，RF波形把RF能量无线地传输至中间接收器，中间接收器可以被皮下植入并且把接收到的RF能量转换为超声波形。中间接收器具有RF接收器、超声波形发生器和超声传输器。在另一个实施方案中，设备包括用于在本地储存电荷的装置，例如短期能量储存部件，例如电容器，以及相关联的触发机制，如上文描述的。
应当进一步意识到，微型刺激器（或，如果使用通过腹腔镜植入的刺激电极和刺激器，刺激器）可以在本地储存能量，与RF或US共同使用，以及依赖于用于刺激控制和/或能量再充电的外部装置。具体地，微型刺激器可以包括用于在本地储存电荷的装置，例如电容器。应当进一步意识到，待被刺激的解剖区域，例如LES、在LES的2cm内的区域、食管或UES，可以使用多个微型刺激器或电极进行刺激，包括被固定于网格或其他的基板的微型刺激器或电极的阵列。应当进一步意识到，微型刺激器或植入的刺激器可以储存足够的能量以作备用，或当例如无线传输耦合被中断或低效率时，以其他方式填充来自外部源的能量传递中的缺口。在另一个实施方案中，微型刺激器或植入的刺激器接收来自外部刺激器的能量流并且基于在无线控制流中编码的或内嵌在能量流中的参数实时地形成必要的波形。在另一个实施方案中，微型刺激器或植入的刺激器接收来自外部刺激器的预形成的波形。
如上文讨论的，内窥镜的疗法治疗是诊断过程的一部分，在诊断过程中微型刺激器通过内窥镜被植入并且在初始期间与外部装置组合地使用。关于所需要的刺激的频率、所需要的能量的量和其他的因素的数据被收集。患者然后接收根据收集的数据操作的通过腹腔镜植入的永久的系统。示例性的使用1
在一个实施方案中，被诊断为GERD的患者响应于PPI，在24hpH监视断开GERD药物治疗时增加食管酸，基本LES压力>5mmHg、食管裂孔疝<2cm和食管炎<LAB级，通过创建3cm粘膜下层隧道通过内窥镜使刺激器放置在LES中。刺激器被固定于食管肌层或浆膜。电刺激（EST）根据以下的规程在植入后6-12小时被递送：1）短脉冲（SP）200μs、20Hz、10mA；如果在LES压力中没有响应，那么增加至15mA；如果LES压力增加，则减小至5mA，以及2）中等脉冲（IP）3ms、20Hz、5mA，持续20分钟；如果没有响应，那么增加至10mA。EST的每个时间段持续20分钟，随后是20分钟的冲刷期间或LES压力返回至基线所需要的时间中的较长者。使用标准规程在刺激之前、期间和之后进行高分辨率的测压法。在刺激之前、期间和之后的胃灼热、胸痛、腹痛和吞咽困难的症状也被记录。在刺激期间和之后进行连续的心脏监测以寻找与EST相关联的任何不利的心脏事件。
三个患者经受成功的刺激器植入。一个患者使用200μs、20Hz、3mA（SP3）被刺激并且具有LES压力的显著增加（基线=5.7mmHg；刺激后=42mmHg）。如图24-28中示出的，患者在EST的所有时间段具有LES压力的显著增加（表5）。对吞咽诱导的舒张和使用EST的吞咽后的LES压力加强没有影响。没有不利的与EST相关的症状或任何心律异常。
据此，在患有GERD的患者中，EST导致LES压力的显著增加，而不影响患者吞咽机能或诱导任何不利的症状或心律紊乱。通过有线或无线电刺激器递送的EST向患有GERD的患者提供新颖的疗法。
示例性的使用2
在一个实施方案中，被诊断为GERD的患者具有4-6mmHg的基线LES压力并且阻抗是约320ohm。施加具有200μs和5mA的脉冲的刺激。在15分钟之后，持续的25-35mmHg的LES伸缩性被观察到，其在停止刺激之后在90分钟内保持为高。在3小时之后，LES压力返回至基线。该患者然后使用200μs脉冲、5mA振幅、20Hz频率、20分钟的接通阶段和2小时的断开阶段的患者特定的刺激规程被治疗。他的LES恢复至正常的机能并且他的GERD被控制。
示例性的使用3
在一个实施方案中，被诊断为GERD的患者具有4-6mmHg的基线LES压力并且阻抗是约320ohm。施加具有200μs和10mA的脉冲的刺激。在15分钟之后，持续的25-35mmHg的LES伸缩性被观察到。患者被指示进行湿吞咽。在刺激正在被施加的同时，患者进行湿吞咽，而没有感到吞咽机能的任何大的抑制。然后使用200μs脉冲、5mA振幅、20Hz频率、20分钟的接通阶段和2小时的断开阶段的患者特定的刺激规程治疗该患者。他的LES被恢复至正常的机能并且他的GERD被控制。可选择地，压力传感器被植入LES中并且当持续的LES压力大于20mmHg持续5分钟被实现时用于终止接通阶段，并且当持续的LES压力达到10mmHg或患者的基线中的较高者被实现时用于终止断开阶段。
示例性的使用4
在一个实施方案中，患者经受一系列的诊断测试以确定多个疗法刺激参数并且选择具有仍然能够诱出在至少15-20mmHg的范围内的持续至少5分钟（如在测压法中测量到的）的压力响应的最低的平均电荷的刺激参数。诊断测试包括使患者经受一系列的刺激序列，如在以下的表中提供的：
每个所选择的刺激参数被施加5小时，在此期间刺激被启动，直到压力大于或等于20mmHg持续至少5分钟（或直到持续时间达到60分钟）然后刺激被关闭，直到压力下降至小于10mmHg或患者的基线这两者中的较高者。刺激然后被再次启动，直到再次达到大于或等于20mmHg持续至少5分钟。该接通-断开过程继续，同时在每个接通-断开循环之间的时间持续时间被记录。如果患者对于任何给定的刺激序列经历疼痛或不舒适性，那么脉冲振幅以1mA增量减小，直到刺激是可忍受的。一旦可忍受的设置被建立，那么刺激期间被再启动。可选择地，在序列之间具有冲刷期间，以除去来自之前的序列的施加的任何残余效应。该冲刷期间可以等于一小时或直到LES压力返回至患者的基线，二者中的较长者。可选择地，连续的测压法在刺激后期间被执行以评估来自失败的序列的任何延迟效应或以测量来自成功的序列的效应的持续时间。
在诊断时间段的最后两个小时期间，刺激基于在测试的第一部分中记录的测量值在固定的持续时间“启动”和“关闭”。在该阶段期间使用外部阻抗测量装置或通过使用浮式示波器测量从刺激得到的电压波形来周期性地进行阻抗测量。
可选择地，执行在上文进行的序列结果上构建的第二剂量给药评价过程。在一个实施方案中，患者的基线LES压力在20分钟期间内被评价。刺激被施加持续接通时间期间的125%，如从第一组的序列测量确定的。刺激然后被停止持续断开时间期间的75%，如从第一组的序列测量确定的，或直到LES压力下降至低于10mmHg或基线，这两者中的较高者。再开始刺激持续接通时间期间的125%并且监视LES压力。如果LES压力没有达到20mmHg，那么继续刺激持续接通时间期间的高至150%或直到压力达到20mmHg（两者中的先到达者）。重复断开时间期间并且继续在之前的接通时间期间和断开时间期间之间循环，直到实现6小时的高于10mmHg的LES压力。在刺激序列后使用湿吞咽进行食管测压法。
示例性的使用5
在一个实施方案中，患者经受一系列的诊断测试以确定多个疗法刺激参数并且选择具有仍然能够诱出持续至少5分钟（如在测压法中测量到的）的在至少15-20mmHg的范围内的压力响应的最低的平均电荷的刺激参数。诊断测试包括使患者经受一系列的刺激序列，如在以下的表中提供的：
表7
刺激被启动直到压力大于或等于20mmHg持续至少5分钟（或直到达到列出的时间期间）然后刺激被关闭，直到压力下降至小于10mmHg或患者的基线这两者中的较高者。刺激然后被再次关闭，直到再次达到大于或等于20mmHg持续至少5分钟。该接通-断开过程继续，同时在每个接通-断开循环之间的时间期间被记录。如果患者对于任何给定的刺激序列经历疼痛或不舒适性，那么脉冲振幅被以1mA增量减小，直到刺激是可忍受的。一旦可忍受的设置被建立，那么刺激期间被再启动。
可选择地，在序列之间具有冲刷期间，以除去来自之前的序列的施加的任何残余效应。该冲刷期间可以等于一小时或直到LES压力返回至患者的基线，这两者中的较长者。可选择地，连续的测压法在刺激后期间进行以评估来自失败的序列的任何延迟效应或测量来自成功的序列的效应的持续时间。可选择地，连续的测压法在从成功的序列的刺激后期间进行以确定效应的持续时间，即，直到LES压力低于10mmHg或达到基线，这两者中的较高者。
如果没有实现成功的话，上文列出的刺激序列可以被重复，除了使用3ms剂量代替200μs剂量外。
可选择地，执行在如上文进行的序列结果上构建的第二剂量给药评价过程。在一个实施方案中，患者的基线LES压力在20分钟期间内评价。刺激被施加持续接通时间期间的125%，如从第一组的序列测量确定的。刺激然后被停止持续断开时间期间的75%，如从第一组的序列测量确定的，或直到LES压力下降至低于10mmHg或基线，这两者中的较高者。刺激被再启动，持续接通时间期间的125%，并且LES压力被监测。如果LES压力没有达到20mmHg，那么继续刺激持续接通时间期间的高至150%或直到压力达到20mmHg（两者中的先到达者）。重复断开时间期间并且继续在之前的接通时间期间和断开时间期间之间的循环，直到实现6小时的高于10mmHg的LES压力。在刺激序列后使用湿吞咽进行食管测压法。另外的刺激测量可以被进行，包括使用湿吞咽的基线测压法，重复成功的序列持续延长的期间例如12小时，或在进行成功的刺激序列之后使用湿吞咽进行测压法测量。
示例性的使用6
在一个实施方案中，10位具有GERD症状的患者（9位女性，1位男性，平均年龄52.6岁，范围40-60岁）被招募，其对PPF响应、具有低休息LES压力以及异常的24小时食管内pH测试。全部具有胃灼热和/或逆流的症状持续至少3个月，其对使用质子泵抑制剂（PPF）的疗法响应。手术前的评价包括上GI内窥镜、食管测压法以及走动24小时食管pH记录。为了被包括，患者的休息LESP必须是5-15mmHg，并且食管内pH必须小于4持续多于时间的5%。具有>3cm的食管裂孔疝、比洛杉矶C级更严重的侵蚀性食管炎、Barretts食管或与GERD不相关的食管疾病的患者被排除。
双极针电极在选择性的腹腔镜手术期间被纵向地放置在LES中，被夹子固定并且通过腹壁外向化。其由两个具有10mm的暴露长度的铂铱电极组成。它们被纵向地植入LES的右和左横向方向中并且被夹子固定。电极然后被穿过腹壁中的在左上四分之一处的腹腔镜孔外向化并且被连接于大型刺激器。
在恢复之后，外部脉冲发生器递送2种类型的刺激持续30分钟的期间：1）低能量刺激；200μs的脉冲宽度，20Hz的频率以及5至15mA的电流振幅（如果LESP小于15mmHg的话，电流被升高至15mA），以及2）高能量刺激；375ms的脉冲宽度，6cpm的频率以及5mA的振幅。休息LESP、食管收缩的幅度以及响应于吞咽的残留LESP在刺激之前和之后被评估。胸痛、腹痛和吞咽困难的症状在刺激之前、期间和之后以及在刺激之后7日被记录。连续的心脏监视在刺激期间和之后进行。
高频率、低能量刺激被作为具有200μs的宽度以20Hz的频率和5-15mA的电流的方波脉冲递送。如果LESP使用5mA刺激没有增加至超过15mmHg，那么电流被逐渐升高至15mA。低频率、高能量刺激被作为具有375ms的宽度以6CPM的频率和5mA的电流的方波脉冲递送。电流在低频率刺激期间没有变化。
如果休息LESP在ES期间升高至高于15mmHg，那么刺激被终止并且LESP被允许返回至其刺激前基线。当LESP返回至基线时不同的刺激被给出。刺激被以随机的顺序给出，使患者不知道其递送的类型或计时（阻抗的频繁检查与刺激混合）。五次水吞咽在ES的每个时间段的终止之前和之后被给出。所有的研究在连续的心脏监视下进行，并且患者被密切地监督。患者被指示报告任何异常的症状，并且特别是吞咽困难、心悸和胸/腹痛。
九位受试者接收高频率低能量刺激并且四位受试者接收低频率高能量刺激。两种类型的刺激显著地增加休息LESP：使用低能量刺激从8.6mmHg95%，CI4.1-13.1至16.6mmHg，95%CI10.8-19.2，p＜0.001以及使用高能量刺激从9.2mmHg95%CI2.0-16.3至16.5mmHg，95%CI2.7-30.1，p=0.03。两种类型的刺激都不影响食管蠕动的幅度或残留LESP。没有受试者抱怨吞咽困难。一位受试者对使用15mA的刺激具有胸骨后的不舒适性，其在使用13mA的刺激时没有感受到。使用任一类型的刺激没有不良事件或任何心律异常。
对于高频率低能量刺激，在所有的受试者中休息LESP在启动ES的15分钟内被观察到一致的增加，并且在刺激结束之前进一步增加。高频率低能量刺激对食管收缩的幅度或响应于5cc水吞咽的残留LESP没有影响。一位受试者在刺激电流增加至15mA时具有胸部不舒适性，但是当电流被减小至13mA时消退。
对于低频率高能量刺激，休息LESP在刺激的期间一致地增加。其对平滑肌食管中的蠕动压力波的幅度或通过5cc水吞咽产生的残留LESP没有影响。没有观察到心脏或食管机能的异常，并且对于任一类型的刺激没有不良事件发生。
两种类型的刺激，高能量和低能量刺激，导致LES压力的一致的并且显著的增加。重要地，LES舒张和响应于湿吞咽的食管收缩活动性二者都不受影响，指示被吞咽激活的神经肌肉反射路径的完整性在刺激的期间得到保持。刺激被良好地忍受。没有患者报告吞咽困难。仅一位患者报告在15mA的幅度时具有胸部不舒适性，其在电流被减少至13mA时没有感受到。在任何患者中没有表明心脏不利影响。据此，在具有GERD的患者中，LES的短期刺激显著地增加休息LESP，而不影响食管蠕动或LES舒张。
示例性的使用7
具有GERD的对医疗疗法抵抗的并且被pH测试记载的六位患者经受使用腹腔镜术在LES中植入电极。所有的患者具有在5-15mmHg的范围内的LES压力。使用无菌技术将一个大型刺激器放置在皮下袋中。在植入之后的24小时内，使用3mA和20Hz的215μs脉冲开始LES电刺激疗法。对于某些患者，大型刺激器包括加速度计/倾斜计，加速度计/倾斜计被用于把刺激的递送编程为每日二次，每12小时一次，然后增加至每日3次，每8小时一次。
LES电刺激疗法导致LES压力的显著的改善和正常化，如被高分辨率测压法测量到的，以及临床上食管酸的显著减少，如被24小时pH测试测量到的。所有的患者具有通过患者症状日记测量到的症状的减少以及通过健康相关生活质量调查（简易格式12（GERDHRQL））测量到的健康相关生活质量的改善。所有的患者都成功地开始质子泵抑制剂药物治疗，患者不基于按需使用PPI。没有一个患者具有与治疗相关的症状或不良事件。所有的患者保持正常的吞咽机能。
参照图24至28，本文公开的治疗方法提供患者LES压力的持续的改善2405，食管酸暴露的减少以及报告的症状的减少。相对于基线压力2410，患者LES压力可以在刺激2415的期间实现相对于基线2410的大于两倍升高，并且可以在刺激被终止之后仍然保持相对于基线2410的升高的压力2420。
此外，如图25中示出的，患者的LES压力可以在LES刺激被启动之后被可靠地保持2515在正常的压力范围15-25mmHg内持续几周2505。作为结果，患者的食管酸暴露2615可以在启动治疗之后一周内被带入正常的pH范围内并且在其后保持几周2605。相似地，患者的与GERD相关联的不利症状2715可以在启动治疗之后一周内被带入正常的范围内，如通过GERDHRQL评价测量到的，并且在其后保持几周2705。本疗法的益处也可以在启动和终止刺激之后几小时内获得。如图28中示出的，相对于刺激前基线2820，患者的LES压力可以在LES刺激被终止之后被可靠地保持2815在正常的压力范围2830内几小时2805。
示例性的使用7
在一个实施方案中，用于治疗GERD的系统包括被定位在紧邻于LES（例如在LES以上3cm和以下3cm的区域）的至少一个电极，被可操作地耦合于所述至少一个电极的波形发生器，以及被配置为电刺激LES的控制器。系统使用以下操作范围中的一个或多个的组合操作：a）3-8mA的脉冲串，b）脉冲串被施加5-60分钟的刺激期间或接通期间，b）使用每日3至24个刺激操作装置，在每个刺激之间具有断开期间，c）脉冲串具有10Hz至200Hz的频率，d）脉冲是100-1000μs，e）脉冲串小于8mA并且延伸长于10分钟的时间期间，以及f）刺激包括小于3mA的脉冲串并且使用每日12或更多个这样的刺激操作装置，在每个刺激之间具有断开期间。
使用这样的系统以及上文列出的操作范围的组合，以下的疗法中的一个或多个可以被有效地实施：a）GERD的治疗，b）夜间GERD的治疗，c）昼间GERD的治疗，d）tLESR的治疗，e）不影响LES压力的GERD的治疗，f）不影响患者的LES压力或伸缩性的食管酸暴露的修改，g）不影响酸暴露或压力的GERD症状的治疗，h）减小pH而不完全关闭LES，i）刺激LES同时不抑制生理的LES舒张，j）调制LES压力而不完全关闭LES，和/或k）最小化不合适的舒张，例如返流，同时允许与患者的呕吐、吞咽或打嗝相关联的合适的舒张。在实施上文列出的疗法中的一个或多个的过程中：患者的LES压力或伸缩性可以在刺激的期间增加，b）患者的LES压力或伸缩性可以在刺激的期间增加并且然后在刺激停止之后保持在升高的状态，c）患者的LES压力或伸缩性可以仅在刺激停止之后增加并且在刺激的期间不增加，d）系统可以操作，而无需使用或甚至要求任何感测系统的存在以感测患者的大丸剂食物或液体的吞咽，以及e）系统可以刺激患者的LES，甚至在患者正在进行吞咽时。
用于治疗GERD以及防止重量增加的方法
本说明书还涉及用于通过植入电刺激装置并且操作刺激装置从而以在患者内诱导饱腹感和更缓慢地进食食物的愿望的方式刺激患者的LES来治疗GERD、夜间GERD、昼间GERD或tLESR的方法和系统。当相对于在不存在任何电刺激时测量的同一个人的饱腹感时，个人的饱食感随着治疗被加速。加速人的饱腹感导致人进食更少的食物并且因此降低与成功的GERD疗法相关联的重量增加的可能性。
应当意识到，本文描述的系统和方法可以与多个不同的装置共同使用，包括在上文并入的各种专利和专利申请中公开的那些电刺激装置。
图29是详细描述治疗GERD并且同时增加患者的饱食感的方法的一个实施方案的流程图。参照图29，患者将大型刺激器或微型刺激器的形式的电刺激装置植入2900患者的LES附近。然后根据如上文描述的多个不同的刺激规程中的一个对电刺激装置编程2905。应当意识到，用于编程刺激装置的电刺激方法可以包括在于2011年3月4日提交的美国专利申请第13/041,063号（其通过引用并入本文）中公开的那些方法。
被植入的装置然后根据所选择的规程操作2910。刺激方法的有效性然后被评价2915以确定a）其是否足够地最小化或消除与患者的GERD、夜间GERD、昼间GERD、和/或tLESR病症相关联的不利症状，以及b）相对于其中患者没有经受LES的刺激的情况，患者的饱腹感是否增加或加速，由此缓和或减少患者的食物摄入。此外，以上的条件应当在不导致任何其他的不利影响的情况下被满足。
如果所选择的刺激方法a）足够地最小化或消除与患者的GERD、夜间GERD、昼间GERD、和/或tLESR病症相关联的不利症状，以及b）相对于其中患者没有被刺激2920的情况增加或加速患者的饱腹感，那么刺激规程被保持2925。然而，如果所选择的刺激方法a）没有足够地最小化或消除与患者的GERD、夜间GERD、昼间GERD、和/或tLESR病症相关联的不利症状，b）相对于其中患者没有被刺激的情况，没有增加或加速患者的饱腹感，或c）导致其他的不利症状或病症，例如吞咽困难，2930，那么刺激规程被修改2935。刺激规程的修改继续2940，直到患者的GERD症状已经被足够最小化并且饱腹感已经被增加或加速，而不导致其他的不利症状。
在另一个实施方案中，植入的装置被植入在用于实现LES的刺激和调制基底压力二者的地点中。基底在初始摄入食物之后典型地舒张以把胃压保持为低。这种机理被称为“容受性舒张”。在一个实施方案中，植入的装置被配置为使得所施加的电刺激直接地或通过LES刺激间接地干扰这种容受性舒张并且导致更高的基底压力，更高的基底压力进而使患者更缓慢地进食并且更快地感受到饱食感。植入的装置可以因此被植入在以帮助控制基底压力或胃压的方式辅助神经系统的调制的位置、地点或配置中。
在另一个实施方案中，植入的装置被植入在胃肠道内并且特别地在LES的2cm内的位置中，以使患者更缓慢地进食并且更快地感受到饱食感，即使植入的装置没有被操作来治疗GERD、昼间GERD、夜间GERD或tLESR。更特别地，本文公开的并且通过引用并入的电刺激方法可以被用于治疗没有遭受GERD、昼间GERD、夜间GERD、或tLESR的患者的肥胖症，诱导减肥，或压制重量增加。植入的装置可以因此被植入在以帮助控制基底压力或胃压并且由此也帮助调制人的进食（即使该人没有遭受GERD、昼间GERD、夜间GERD、或tLESR）的方式辅助神经系统的调制的位置、地点或配置中。在一个实施方案中，刺激规程包括被连续地施加于胃肠道并且更特别地施加于LES的2cm内的区域的多个电脉冲。在另一个实施方案中，刺激规程包括被间歇地（并且不连续地）施加于胃肠道并且更特别地施加于LES的2cm内的区域的多个电脉冲。
虽然已经图示和描述了目前被认为是本发明的优选实施方案的内容，但是本领域的技术人员将理解，各种改变和修改可以作出，并且等效物可以代替其要素，而不偏离本发明的真实范围。此外，许多修改可以作出以使特定的条件或材料适于本发明的教导内容，而不偏离其中心范围。因此，意在本发明不应当被限于作为为了实施本发明所设想的最好模式所公开的特定的实施方案，而是本发明将包括落入所附的权利要求的范围内的所有实施方案。

Claims (24)

1.一种用于治疗患有胃食管返流疾病的患者的系统，包括：
至少一个电极，其被定位在所述患者的下食管括约肌LES以上3cm和以下3cm内；
波形发生器，其被可操作地耦合于所述至少一个电极；
控制器，其被配置为电刺激所述LES以把所述LES的压力或机能从第一水平增加至第二水平，其中所述LES压力或机能增加到高于所述第一水平是在刺激的期间发生的并且在刺激停止之后继续，并且其中所述控制器控制所述波形发生器以反复地：
a)产生电脉冲串并且把电脉冲串通过所述至少一个电极施加于所述LES持续一刺激期间，以及
b)终止所述电脉冲串持续一休息期间；以及
加速度计，其被耦合于所述控制器并且用于感测所述患者的姿势数据，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器以基于来自所述加速度计的所述姿势数据的分析调整施加于所述LES的所述电脉冲串的参数，其中所述控制器被配置为当所述姿势数据跨过预确定的阈值时在仰卧刺激模式和剂量模式之间切换，并且其中所述电脉冲串不会导致对患者的吞咽的抑制并具有在1mA至15mA范围内的脉冲振幅。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述第二水平是减少所述患者的酸返流症状发生的频率或持续时间或强度中的至少一个的压力或机能水平。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述电脉冲串在3mA至8mA之间。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述刺激期间的长度在5至60分钟之间。
5.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被编程以在每日4至24个刺激期间来产生电脉冲串并且把电脉冲串施加于所述LES，其中每个刺激期间被休息期间分隔开。
6.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被编程以在24小时或更长的循环期间内产生0.1秒至60秒的接通期间和0.1秒至60秒的断开期间。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被编程以每日在多于11个刺激期间产生电脉冲串并且把电脉冲串施加于所述LES，其中每个刺激期间被休息期间分隔开并且其中每个刺激期间由大于等于1mA且小于3mA的电脉冲串组成。
8.根据权利要求1所述的系统，其中所述刺激期间由在长于10分钟的时间期间施加的大于等于1mA且小于3mA的电脉冲串组成。
9.根据权利要求1所述的系统，其中所述姿势数据包括在仰卧位中花费的时间并且所述阈值被设置为1、5、30、或60分钟。
10.根据权利要求1所述的系统，其中所述姿势数据包括相对于水平位置的倾斜度并且所述阈值被设置为140、150、160、或170度。
11.根据权利要求1所述的系统，其中所述剂量模式提供每天时间的预编程的刺激时间段并且所述仰卧刺激模式包括提供在给定的时间期间内有规律地间隔的刺激时间段的循环模式。
12.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置为在进入所述仰卧刺激模式之后应用阻挡时间，其中在所述阻挡时间期间没有另外的刺激被施加，并且其中在进入所述仰卧刺激模式之前开始的任何刺激被允许在启动所述阻挡时间之前完成。
13.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置为当所述姿势数据跨过预确定的阈值时退出所述仰卧刺激模式。
14.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置为在进入所述剂量模式之后应用阻挡时间，其中在所述阻挡时间期间没有另外的刺激被施加并且其中在进入所述剂量模式之前开始的任何刺激被允许在启动所述阻挡时间之前完成。
15.根据权利要求1所述的系统，还包括耦合于所述控制器的用于感测所述LES中的阻抗值的阻抗传感器，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器以基于来自所述传感器的所述阻抗值调整施加于所述LES的所述电脉冲串的参数。
16.根据权利要求15所述的系统，其中所述系统感测所述阻抗值并且通过以下操作来分析所述阻抗值：在每个刺激时间段之前连续地记录多于两个阻抗测量结果、丢弃高的测量值和低的测量值、检查不合适的值并且把其余的值取平均值以基于所述平均值来修改刺激参数。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述系统通过修改刺激电压振幅来修改刺激参数以递送一致的电流。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述电压振幅由最大刺激振幅、最小刺激振幅和/或刺激振幅的最大可允许变化限定。
19.根据权利要求15所述的系统，其中所述系统感测所述阻抗值并且通过以下操作来分析所述阻抗值：在每个刺激时间段之前连续地记录多于两个阻抗测量结果、丢弃高的测量值和低的测量值、检查不合适的值、把其余的值取平均值，并且如果所述阻抗测量结果基于被编程到所述系统的阻抗追踪参数中的安全性和效力检查被确定为不稳定的话，在预确定的时间期间之后重新进行阻抗测量。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述预确定的时间期间是5分钟。
21.一种用于治疗患有胃食管返流疾病的患者的系统，包括：
至少一个电极，其被定位在所述患者的下食管括约肌LES以上3cm和以下3cm内；
波形发生器，其被可操作地耦合于所述至少一个电极；
控制器，其被配置为电刺激所述LES以把所述LES的压力或机能从第一水平增加至第二水平，其中所述LES压力或机能增加到高于所述第一水平是在刺激的期间发生的并且在刺激停止之后继续，并且其中所述控制器控制所述波形发生器以反复地：
a)产生电脉冲串并且把电脉冲串通过所述至少一个电极施加于所述LES持续一刺激期间，以及
b)终止所述电脉冲串持续一休息期间；
在所述患者外部的装置，其中在所述患者外部的所述装置能够基于来自所述患者的输入传输信号；以及
加速度计，其被耦合于所述控制器，用于接收来自在所述患者外部的所述装置的信号，其中所述控制器被配置为控制所述波形发生器以基于通过所述加速度计接收的信号调整施加于所述LES的所述电脉冲串的参数，其中在所述患者外部的所述装置包括具有至少一个患者可操作的按钮的振动装置，并且所述振动装置被配置为传输包括不同频率的众多振动信号的信号，并且其中所述电脉冲串不会导致对患者的吞咽的抑制并具有在1mA至15mA范围内的脉冲振幅。
22.根据权利要求21所述的系统，其中所述振动装置包括用于症状的第一开始/停止按钮、用于喝水时间的第二开始/停止按钮和用于吃饭时间的第三开始/停止按钮。
23.根据权利要求21所述的系统，其中所述振动装置被配置为当所述振动装置被放置为紧贴所述患者的身体而紧邻于可植入的脉冲发生器的植入地点并且被激活以导致信号从在所述患者外部的所述装置向所述加速度计传输时把振动信号传输至所述加速度计。
24.一种用于治疗患有胃食管返流疾病的患者的系统，包括：
至少一个电极，其被定位在所述患者的下食管括约肌LES以上3cm和以下3cm内；
可植入的脉冲发生器，其被可操作地耦合于所述至少一个电极；
控制器，其被配置为电刺激所述LES以把所述LES的压力或机能从第一水平增加至第二水平，其中所述LES压力或机能增加到高于所述第一水平是在刺激的期间发生的并且在刺激停止之后继续，并且其中所述控制器控制所述可植入的脉冲发生器以反复地：
a)产生电脉冲串并且把电脉冲串通过所述至少一个电极施加于所述LES持续一刺激期间，以及
b)终止所述电脉冲串持续一休息期间；以及
加速度计，其被耦合于所述控制器用于接收由患者轻叩紧邻于所述可植入的脉冲发生器的植入地点的皮肤表面产生的振动信号，其中一次轻叩产生指示喝水时间的信号，两次轻叩产生指示吃饭时间的信号，并且三次轻叩产生指示症状的信号，并且其中所述电脉冲串被产生使得所述电脉冲串不会抑制患者的吞咽并具有在1mA至15mA范围内的脉冲振幅。
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