CN105899200A - 用于治疗辐射诱发的胃肠道损伤的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了预防、改善和/或治疗由辐射诱发的胃肠道损伤的方法,所述方法包括向患者施用治疗有效量的美司钠。用于预防、治疗和/或改善由针对疾病或状况的单独的或与其他疗法联合的放射疗法诱发的胃肠道损伤的方法,所述疾病或状况诸如胃肠恶性肿瘤、泌尿生殖器恶性肿瘤、妇科恶性肿瘤、以及其中涉及骨盆结构的成骨恶性肿瘤和其他肉瘤性恶性肿瘤。
Description
发明领域
本发明涉及治疗、改善和/或预防由辐照(irradiation)诱发的胃肠道损伤的方法。特别地,本发明涉及治疗辐照诱发的胃肠道损伤的方法,所述方法包括在辐照之前、期间和/或之后向需要此类治疗的受试者施用包含美司钠(Mesna)的药物组合物。
发明背景
现代癌症治疗强烈地依赖于单独或与外科手术或化学疗法联合的作为用于治疗多种类型的恶性肿瘤的主要策略的电离辐照的使用。电离辐射(radiation)在多种细胞类型中诱发多种不同的生化事件,所述生化事件决定细胞幸免于辐射攻击的能力。
在癌症治疗中用电离辐射治疗肿瘤和过度增生性疾病(在下文也被称作“癌症放射疗法”)被广泛地使用。此类治疗的目标是推测通过DNA损害来引起肿瘤细胞的破坏并抑制肿瘤细胞生长,同时试图对非肿瘤细胞和组织造成最小的损害。对邻近组织的附带损害往往限制应用的辐射剂量,从而限制某些肿瘤诸如脑瘤和腹腔和颈部中的肿瘤的放射疗法的效果。
美司钠(2-巯基乙烷磺酸钠(sodium 2-sulfanylethanesulfonate))是高度水溶性的有机硫化合物,其已知在用于预防尿路上皮毒性的包括环磷酰胺和异环磷酰胺的癌症化学疗法中用作佐剂。
一些科技出版物描述了与结肠炎或直肠炎相关的美司钠的使用。Shusterman等(Digestive Diseases and Sciences 2003;48(6):1177-85)公开了用美司钠治疗暴露于三硝基苯磺酸(TNB)后作为炎性肠病模型的大鼠。
Kumar等(Gynecol Oncol.1994;54(3):307-315)报道了患有宫颈鳞状细胞癌的患者的临床研究,所述患者在放射疗法后接受多种疗法,包括异环磷酰胺-美司钠。
Mace已经研究了在接受用于软组织肉瘤的异环磷酰胺的患者中静脉内与静脉内/口服美司钠的药代动力学(PK)和临床效果(Clin.Cancer.Res.,2003;9:5829-5834),其中发现静脉内/口服美司钠方案至少与已被批准的静脉内方案一样是尿路保护性的。
WO 2005/117851公开了通过向有相应需要的患者施用抗炎药物巴柳氮来预防、改善和治疗由用于治疗胃肠道恶性肿瘤的放射疗法诱发的肠炎的方法。
WO 2007/038428公开了用于通过向动物施用活性维生素D化合物来预防、治疗或改善动物中由化学疗法或放射疗法诱发的或与化学疗法或放射疗法相关的胃肠(GI)紊乱和膀胱紊乱的方法。WO 2007/038428还公开了用于治疗癌症的包含美司钠的化学治疗剂。
美国专利申请公布号2004/0023925公开了用于通过将所述疗法与结合半乳糖凝集素并与其相互作用的治疗材料的使用联合,来增强常规癌症疗法诸如外科手术、化学疗法和辐射的效果的方法。该公布还公开了可被用于联合化学疗法的药剂,其中美司钠被列为化学治疗剂。
对用于预防或减少由放射疗法诱发的胃肠道损伤的改进且有效的、无不利的全身性作用的方法存在未被满足的需求。
发明概述
本发明涉及治疗、改善和/或预防由放射疗法诱发的胃肠道损伤的方法,所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的美司钠。在一些实施方案中,向有相应需要的受试者施用美司钠在辐照疗法之前、放射疗法期间或放射疗法之后。
根据一方面,本发明提供了治疗有相应需要的受试者中由电离辐射诱发的胃肠道损伤的方法,所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量的2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体的药物组合物。
根据一些实施方案,施用药物组合物在受试者暴露于电离辐射之前、期间和/或之后进行。根据其他实施方法,电离辐射是放射疗法。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案,药物组合物在辐射暴露之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、12周或更多被施用。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
在其他实施方案中,药物组合物在停止辐射暴露之后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、12周或更多被施用。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据另外的实施方案,接受放射疗法的受试者患有选自由以下组成的组的状况:胃肠恶性肿瘤,包括结肠直肠癌、阑尾癌、肛门癌和小肠癌;泌尿生殖器恶性肿瘤,包括前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌和阴茎癌;妇科恶性肿瘤,包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌;以及涉及骨盆结构的成骨恶性肿瘤和其他肉瘤性恶性肿瘤。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据其他实施方案,药物组合物被一天一次、至少一天两次、一天三次、一天四次或更多次施用至受试者。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据又另外的实施方案,药物组合物以从约1mg美司钠/kg体重到约600mg美司钠/kg体重的范围的剂量被每天施用。
根据其他实施方案,GI道损伤是急性胃肠道损伤。根据某个实施方案,急性GI道损伤是结肠炎。根据某个实施方案,急性GI道损伤是直肠炎。
根据其他实施方案,药物组合物被配制为选自由以下组成的组的形式:灌肠剂、凝胶、直肠泡沫、栓剂、片剂、悬浮液、乳剂、溶液、胶囊、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、分散体、气雾剂和软膏剂。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据本发明的其他实施方案,药物组合物以选自由以下组成的组的途径施用:直肠、胃肠外、腹膜内、阴道内、口服、膀胱内、经粘膜和经肠。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案,放射疗法与化学疗法和/或外科手术程序联合施用。
根据另一方面,本发明提供了一种用于预防受试者中由电离辐射诱发的胃肠道损伤的方法,所述方法包括在暴露于电离辐射之前、和/或期间、和/或之后向受试者施用包含治疗有效量的2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体的药物组合物。
根据另一方面,本发明提供了2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)用于制备用于治疗或预防由电离辐射诱发的胃肠道损伤的药物中的用途。
根据又另一方面,本发明提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体,所述药物组合物用于治疗由电离辐射诱发的胃肠道损伤。
根据又另一方面,本发明提供了包含治疗有效量的2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体的药物组合物用于治疗由电离辐射诱发的胃肠道损伤的用途。
根据一些实施方案,药物组合物用于在暴露于电离辐射之前、期间和/或之后使用。
根据一些实施方案,所述使用在暴露于放射疗法之前进行,持续至少一天。
根据一些实施方案,所述使用在暴露于放射疗法之前进行,持续至少五天。
根据一些实施方案,所述使用在放射疗法期间进行。
根据一些实施方案,所述使用在停止放射疗法之后进行,持续至少一天。
根据一些实施方案,所述使用在停止放射疗法之后进行,持续至少十四天。
根据一些实施方案,所述使用从首次暴露于放射疗法之前至少一天直至停止放射疗法之后至少一天进行。
根据一些实施方案,药物组合物用于一天一次使用。
根据一些实施方案,药物组合物用于一天两次、一天三次或一天四次使用。
根据一些实施方案,药物组合物用于以从约1mg美司钠/kg体重到约600mg美司钠/kg体重的范围的日剂量使用。
根据一些实施方案,药物组合物呈选自由以下组成的组的形式:灌肠剂、凝胶、直肠泡沫、栓剂、片剂、悬浮液、乳剂、溶液、胶囊、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、分散体、气雾剂和软膏剂。
根据一些实施方案,药物组合物用于选自以下的使用:直肠、胃肠外、腹膜内、阴道内、口服、膀胱内、经粘膜和经肠。
根据一些实施方案,药物组合物用于局部使用。
根据又另一方面,本发明提供了一种试剂盒,所述试剂盒用于治疗由电离辐射诱发的胃肠道损伤,所述试剂盒包括:包含药物组合物的至少一个容器,所述药物组合物包含治疗有效量的2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体;和书面说明,所述书面说明用于使用所述试剂盒治疗由电离辐射诱发的胃肠道损伤。
本发明的另外的实施方案、特征、优势以及适用的全部范围从下文给出的详述和附图将变得明显。然而,尽管阐述了本发明的优选的实施方案,应该理解的是详述仅以示例性的方式给出,因为对于本领域技术人员来说,本发明的精神和范围内的多种变化和修改从该详述将变得明显。
附图简述
图1显示了美司钠对小鼠中辐照诱发的胃肠道损伤的预防效果。在盆骨区暴露于Cs-137辐射(12Gy)之后,用含有75mg/kg体重的美司钠或作为对照的盐水的灌肠剂处理14只雄性C57BL/6小鼠,持续9天。采用辐射损伤组织学评分(0=无变化,3=严重变化)评价治疗效果。
发明详述
本文公开了通过向有相应需要的受试者施用治疗有效量的美司钠预防、治疗和改善辐射诱发的胃肠道损伤的方法。
对胃肠道的远端或下端即肛门、肛门区、直肠、乙状结肠和结肠的辐射损害最常见地伴随用于骨盆区中的癌症的放射疗法而发生,所述癌症诸如宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、膀胱癌和睾丸癌。辐射直肠乙状结肠炎是在骨盆辐照之后结肠损害的最常见的临床上明显的形式。在若干出版系列中,发生率从5%到20%变化。临床上,辐射直肠炎主要见于暴露于全骨盆辐照剂量(5000cGy(拉德))的那些患者中,然而,其也可在较低剂量中观察到。患者通常表现出里急后重、出血、小体积腹泻以及疼痛的症状。罕见地,低级阻塞或进入到邻近器官中的瘘道可形成。
放射疗法的主要作用通过其与活跃分裂的细胞中的DNA相互作用发生。在针对肠/结肠的局部放射疗法之后观察到的病理改变可以分成急性改变和慢性改变。这些病理改变包括固有层中的淋巴细胞的损失和对粘膜上皮细胞和血管内皮细胞的微观损害。这些改变显示为绒毛钝化和隐窝再生细胞的减少。随着这些上皮变化,观察到继发于增加的血管通透性的显著的粘膜下水肿。
这些不同的骨盆放射疗法的副作用引起不适,并且由于在治疗中需要提前且不按时间表的中断,可能导致治疗的治疗益处的降低。因此,具有预防、改善、或否则治疗骨盆疗法的副作用的治疗会是有益的。
美司钠(Mesna)(2-巯基乙烷磺酸钠)是2-巯基乙烷磺酸Na(2-mercaptoethane sulfonate Na)(Na是钠的符号)的首字母缩写。美司钠在治疗上被用来降低接受用于癌症化学疗法的异环磷酰胺或环磷酰胺的患者中出血性膀胱炎和血尿症的发生率。这两种抗癌剂在体内可被转化为尿毒素代谢物诸如丙烯醛。美司钠通过经由其巯基与乙烯基的反应对这些代谢物解毒来发挥作用。其还增加半胱氨酸的尿排泄。
本公开内容首次展示使用直肠施用的美司钠来治疗辐射诱发的胃肠道损伤。Shusterman等(同上)公开了直肠施用美司钠用于治疗大鼠中由三硝基苯磺酸(TNB)诱发的结肠炎。然而,TNB诱发的结肠炎是用来模拟炎性肠病的实验性模型,并且因此与辐射诱发的GI组织损伤不相关。
Kumar等(同上)报道了患有宫颈鳞状细胞癌的184位患者的临床研究,所述患者接受了两个周期的博来霉素、异环磷酰胺-美司钠和顺铂(BIP)化学疗法(CT),随后为放射疗法(RT);或单独的RT。尽管一些患者在放射疗法之前用美司钠治疗,Kumar总结得出未观察到组之间直肠炎的患病率的改变。在更近期的出版物(Aust N Z J Med.1998;28(3):387-390)中Kumar获得了类似的结果。
如以上提及的,已知美司钠被用作包括环磷酰胺和异环磷酰胺的癌症化学疗法中的佐剂。临床研究者已表明美司钠的亲水性特性阻止其穿入细胞(Mace等,同上)。这导致有效的肾清除并且避免对异环磷酰胺的细胞毒性效应的任何不良影响。施用后,美司钠在血浆中被快速氧化形成地美司钠(dimesna)(2,2-二硫二乙烷磺酸二钠),其是美司钠的主要循环形式。在肾小球过滤后,在近端小管中地美司钠经受再吸收。在远端小管中的分泌之前,三分之一的地美司钠被远端小管上皮细胞的细胞质中的谷胱甘肽还原酶快速转化回至有活性的硫醇、美司钠。然后美司钠容易地对尿4-羟基异环磷酰胺代谢物和丙烯醛解毒。
本发明提供了一种用于治疗有相应需要的受试者中的辐射诱发的胃肠道损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的美司钠或包含治疗有效量的美司钠和药学上可接受的载体的药物组合物的步骤,从而治疗由放射疗法诱发的胃肠道损伤。
本发明还提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体,所述组合物用于治疗由电离辐射诱发的胃肠道损伤。
本发明还提供了一种试剂盒,所述试剂盒用于治疗由电离辐射诱发的胃肠道损伤,所述试剂盒包括:包含药物组合物的至少一个容器,所述药物组合物包含治疗有效量的2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体;和书面说明,所述书面说明用于使用所述试剂盒来治疗由电离辐射诱发的胃肠道损伤。
试剂盒还可包括用于协调所述药物组合物的施用和放射疗法的说明。试剂盒还可包括呈由政府机构描述的形式的规范药物或生物制品的制造、使用或销售的通告,该通告反映制造、使用或销售机构对于人类施用的批准。
术语“药学上可接受的”意指被联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其他一般公认的药典中列出的用于在人类和动物中使用。术语“载体(carrier)”指活性剂与其一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂、或媒介物(vehicle)。此类药学上的载体可以是无菌液体,诸如水和油,所述油包括石油、动物、植物或合成来源的那些油,诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶剂。当静脉内施用药物组合物时,水是优选的载体之一。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以被用作液体载体,特别是用于可注射的溶液。合适的药物赋形剂包括但不限于淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米饭、面粉、白垩、二氧化硅凝胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、丙二醇、水、乙醇等。如果期望,组合物还可包含少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。还设想了抗菌剂,诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂,诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂,诸如乙二胺四乙酸;和用于调节渗透压的剂,诸如氯化钠或右旋糖。
如本文所用的术语“电离辐射”或“辐射”指具有足够的能量以电离键的光子,诸如来自放射性核的α、β和γ射线以及x射线。当辐照肿瘤组织时可损害正常组织的其他类型的辐射是激光辐照、微波辐照、紫外辐射、红外辐射或超声热疗;全部被纳入本发明中。应用的辐射可被局部地用于特定的器官或组织或其可以是全身辐射。
辐射暴露的来源包括但不限于放射疗法、核战争、核反应堆事故以及研究或医用放射性物质的不当处理。
在本文中放射疗法(radiation therapy)和放射疗法(radiotherapy)可互换使用并且包括外部辐照和内部辐照,也被称为短程疗法(brachytherapy)、腔内短程疗法或间质内短程疗法。构思的辐射源和类型包括纯γ辐照、纯β辐照和混合辐照。
如本文所用的“损伤”或“损害”指以以下为特征的GI组织损害或紊乱:一种或多种公认的致病物质;一组可鉴定的迹象和症状,包括不良影响、不想要的影响、不期望的影响或异常迹象或症状;或持续的解剖学改变。
辐照通常导致急性辐射胃肠道损伤。症状可包括腹泻、直肠炎、大便失禁、便溏、每天增加的排便、里急后重、粘液产生、腹腔骨盆疼痛以及直肠周围不适。不希望受限于任何理论或机制,急性辐射胃肠道损伤很大程度上由乙状结肠、直肠和消化道的其他部分的辐照造成。取决于个人的健康、持续时间和/或辐照剂量,症状可在辐射暴露期间或之后形成。
另外,辐照可损害个人的遗传物质(DNA),导致慢性(延迟的)紊乱,诸如癌症和其他疾病。肠细胞快速繁殖,并因此比其中细胞繁殖较慢的器官更易受辐射伤害。
如本文所用的术语“胃肠道损伤”,指与GI道的任何部分包括口、食管、胃、小肠、大肠和直肠相关的任何损伤、损害或紊乱。GI紊乱包括但不限于恶心、呕吐、腹泻、GI出血、食管炎、口腔炎、口腔干燥、黏膜炎、胰腺炎、结肠炎、直肠炎、纤维变性、便秘、腹部绞痛、腹痛、脱水、吸收不良、厌食和体重减轻。
如本文所用的术语“结肠炎”指大肠-结肠、盲肠和直肠的炎症。如本文所用的术语“结肠炎”意指包括急性和慢性结肠炎二者。
在本发明中,辐射诱发的胃肠道损伤可以由放射疗法与化学疗法和/或外科手术程序的联合导致。通常,可得益于用美司钠的治疗的受试者,包括按时间表开始的那些受试者或在经受放射疗法特别是在骨盆区的放射疗法的过程中的那些受试者。
根据本发明的其他实施方案,辐射诱发的胃肠道损伤由针对辐射源的非治疗性辐射暴露导致,所述辐射源诸如核战争、核反应堆事故以及研究和/或医用放射性物质的不当处理。
如本文所用的,术语“化学疗法”和“化学治疗剂”可互换使用并且指用于治疗恶性肿瘤的表现出抗癌效果的化学治疗剂或药物。
如本文所用的术语“治疗”包括减少、缓和或改善与暴露于辐射相关或由暴露于辐射导致的至少一种症状。如本文所用的术语“治疗”还包括预防性(preventative)(例如预防性(prophylactic))、缓和性和治愈性治疗。因此,本发明还包含一种用于预防由辐射诱发的胃肠道损伤的形成的方法。本发明还提供了一种用于降低由所述由辐射诱发的胃肠道损伤造成的病理学风险的方法。预防可以是完全的,例如完全不存在由辐射诱发的GI道损伤。预防也可以是部分的,以使得由辐射诱发的GI道损伤少于不施用包含美司钠的药物组合物会发生的GI道损伤。
本文还提供了可用于改善具有由于辐照引起的组织毒性或存在具有由于辐照引起的组织毒性的风险的受试者中的组织功能的方法。因此,本发明还提供了用于预防由于辐照引起的组织毒性和/或损害的方法。
如本文所用的术语“治疗有效量”指向受试者施用单个或多个剂量后对受试者有效提供治疗益处和/或有效预防组织损伤或损害的剂的量。在一个实施方案中,治疗益处是抑制或改善辐射诱发的胃肠道损伤的症状。
如本文所用的,术语“施用”指使哺乳动物细胞与本发明的化合物或组合物接触。
可特别地受益于本文公开的治疗的受试者包括易受胃肠道损伤的影响或可能易受胃肠道损伤的影响的那些受试者。例如受试者即将经受、正在经受或已经受放射疗法。
还包括易受胃肠道损伤的影响或可能易受胃肠道损伤的影响的受试者。受试者可正罹患例如并且不限于:胃肠恶性肿瘤,包括结肠直肠癌、直肠癌、阑尾癌、肛门癌或小肠癌;泌尿生殖器恶性肿瘤,包括前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌或阴茎癌;妇科恶性肿瘤,包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌、或外阴癌;或其中涉及骨盆结构的成骨恶性肿瘤和其他肉瘤性恶性肿瘤。
根据一个方面,本发明提供了一种用于用美司钠治疗有相应需要的受试者的方法,其中鉴定需要此类治疗的受试者可以是健康护理专业的领域并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如通过测试或诊断方法可测量的)。可选地,受试者可以基于自我判断自我施用美司钠。
美司钠可以用于多种治疗方案。施用方案可以由护理者或健康护理专业人员根据状况的严重度或根据治疗类型(例如辐照疗法、化学疗法等)、年龄、体重、治疗的类型、施用途径等来确定。
施用时间表可以在单独的或与其他疗法结合的辐照治疗之前、和/或期间、和/或之后起始。施用时间表可以是一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一周一次或一月一次。另外,施用可以是连续的,即每天,或间歇地。如本文所用的术语“间歇的”或“间歇地”意指以定期的或不定期的间隔停止和开始。例如,间歇的施用可以是每周施用一至六天或其可以意指以周期(例如,每天施用持续二至八个连续周,然后为不具有施用的持续多达一周的停止期)施用或其可以意指隔天施用。本发明的一些特别优选的实施方案包括向受试者一天一次施用美司钠,因为其可以例如使副作用最小化并且增加患者依从性。
根据某些实施方案,药物组合物的剂量可以变化。每天施用的剂量可以在从约1mg美司钠/kg体重到约600mg美司钠/kg体重的范围。例如,可以一天两次向受试者施用300mg/kg体重的剂量。用于根据本发明的方法的其他合适的剂量可以由健康护理专业人员或由受试者确定。待采用的精确的适合剂量还取决于许多因素,诸如体重、年龄、健康、性别、施用途径、辐照暴露的量(剂量)和持续时间、受试者的疾病/紊乱/医疗状况的进展,并且应由从业者基于患者的情况决定。
通常,可以使用6mg/kg体重的范围内的剂量。例如,美司钠的非限制性的量包括1mg/kg体重、2mg/kg体重、5mg/kg体重、10mg/kg体重、20mg/kg体重、50mg/kg体重、60mg/kg体重、75mg/kg体重、100mg/kg体重、200mg/kg体重、300mg/kg体重和600mg/kg体重。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
药学上可接受的载体可以是活性成分与其一起被配制以便于施用的任何材料。载体可以是固体、半固体或液体,包括通常是气体但已被压缩形成液体的材料,以及通常被用于制备药物组合物的任何载体。通常,根据本发明的组合物包含以重量计0.5%至95%的活性成分。
还可将辅助成分诸如片剂崩解剂、助溶剂(solubiliser)、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、粘度增强剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或掩味剂掺入组合物。合适的着色剂包括但不限于红色、黑色和黄色的铁氧化物以及FD&C染料,所述FD&C染料诸如从Ellis&Everard可得的FD&C蓝2号和FD&C红40号。合适的调味剂包括但不限于薄荷风味、覆盆子风味、甘草风味、柑橘风味、柠檬风味、葡萄柚风味、焦糖风味、香草风味、樱桃风味和葡萄风味及其任何组合。合适的pH调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸和马来酸。合适的甜味剂包括但不限于阿斯巴甜、安赛蜜K和索马甜(thaumatin)。合适的掩味剂包括但不限于碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附物或微胶囊化活性物。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中,可以将美司钠直接施用至胃肠道或其部分。在特定的实施方案中,活性剂被递送到大肠。在特定的实施方案中,美司钠以灌肠剂形式、直肠泡沫形式、直肠凝胶形式或以栓剂形式被施用。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
本发明的化合物和组合物的可选的适合的施用途径包括但不限于直肠、胃肠外、腹膜内、阴道内、口服、膀胱内、经粘膜以及经肠施用途径或其任何组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
美司钠可以被配制成例如灌肠剂、凝胶、直肠泡沫、片剂、栓剂、悬浮液、乳剂、溶液、胶囊、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、分散体、气雾剂和软膏剂。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
在特定的实施方案中,有相应需要的受试者包括将经受单独的或与可诱发胃肠道损伤的其他骨盆相关疗法联合的放射疗法的受试者。该需要可以在经受放射疗法与化学疗法、骨盆外科手术程序或疗法的组合之前;经受放射疗法、化学疗法、骨盆外科手术程序或疗法的组合的受试者中;以及经受放射疗法、化学疗法、骨盆外科手术程序或疗法的组合后的受试者中是明显的。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。例如,受试者可以即将经受、可以正在经受、或已经经受与化学疗法或外科手术程序联合的放射疗法。
根据某些实施方案,美司钠可以在放射疗法之前施用。美司钠可以例如在受试者的第一剂量的放射疗法之前至少一天施用,在受试者的第一剂量的放射疗法之前至少五天施用,在放射疗法期间施用或在停止放射疗法之后施用持续至少一天,或在停止放射疗法之后施用持续三十天。在治疗之前至少五天的施用包括每天施用、在骨盆治疗之前每天施用、在治疗之前的大多数日子施用、在治疗当天施用或在治疗当天不施用。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
对于经受多种疗法的受试者,美司钠可以例如在受试者的第一剂量的放射疗法、化学疗法之前、和/或经受外科手术程序之前至少一天施用;在受试者的第一剂量的放射疗法、化学疗法之前、和/或经受外科手术程序之前至少五天施用;在放射疗法、化学疗法、和/或外科手术程序期间施用;在停止放射疗法、化学疗法之后、或外科手术程序之后至少一天施用;或在停止放射疗法、化学疗法之后、或在外科手术程序之后施用持续十四天。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
通常优选在治疗之前、治疗期间和在停止治疗之后向受试者施用美司钠。例如,可以从第一剂量的放射疗法、化学疗法之前和/或经受外科手术程序之前至少一天直到停止放射疗法、化学疗法或外科手术程序之后至少一天每日施用美司钠。
适应症包括由于治疗宫颈癌、前列腺癌、阑尾癌、结肠癌、肠癌、直肠癌或其他胃肠恶性肿瘤、或前列腺切除术而接受单独的或与化学疗法、和/或外科手术程序联合的放射疗法的受试者。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据某些实施方案,美司钠可以与其他化合物联合施用,所述其他化合物包括例如化学治疗剂、抗炎剂、解热剂、辐射增敏剂、辐射保护剂、泌尿系统用剂(urologic agent)、止吐剂和/或止泻剂,例如顺铂、卡铂、多西他赛、紫杉醇、氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、长春新碱、长春碱、阿霉素、环磷酰胺、塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、强的松、泼尼松龙、氢化可的松、对乙酰氨基酚、米索硝唑、氨磷汀、坦索罗辛、非那吡啶、昂丹司琼、格拉司琼、阿洛司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、普鲁氯嗪、曲美苄胺、阿瑞匹坦、苯乙哌啶与阿托品、和/或洛派丁胺。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。
本文公开的方法通过向有相应需要的受试者施用治疗有效量的美司钠还可用于保护受试者免受辐射诱发的胃肠道损伤。例如,可在患者经受辐射之前施用预防性剂量。
本文公开的方法通过向有相应需要的受试者施用治疗有效量的美司钠可用于保护受试者免受辐射诱发的对结肠的粘膜的损伤,以及免受辐射诱发的结肠直肠炎症。
定义
术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(having)”和它们的词形变化形式意指“包括但不限于”。
术语“由……组成”意指“包括且限于”。
术语“基本上由……组成”意指组合物、方法或结构可包括另外的成分、步骤和/或部分,但是仅当另外的成分、步骤和/或部分不会实质性地改变要求保护的化合物、方法或结构的基本特征和新颖特征时包括另外的成分、步骤和/或部分。
如本文所用的,除非上下文清楚地另外指示,单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代。例如,术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物,包括其混合物。
贯穿本申请,本发明的多个实施方案可以以一系列形式呈现。应该理解的是一系列形式中的描述仅为了方便和简约并且不应被解释为对本发明的范围的僵化的限制。相应地,范围的描述应该被认为已具体地公开了所有可能的子范围以及该范围内的个体数值。例如,范围的描述诸如从1至6应被认为已具体地公开了子范围诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等,以及在该范围内的个体数字,例如1、2、3、4、5和6。不考虑范围的宽度这都适用。
每当本文指示数值范围时,其意指包括所指示的范围内的任何引用的数值(分数或整数)。短语第一个指示数字和第二个指示数字“之间的范围”(“ranging/ranges between”)和“从”第一个指示数字“到”第二个指示数字的“范围(“ranging/ranges from”)在本文可互换使用并且意指包括第一个指示数字和第二个指示数字和其间的所有分数和整数数值。
如本文使用的术语“约”指陈述的值的加/减10%。
如本文使用的术语“方法”指用于实施给定任务的方式、方法、技术和程序,包括但不限于化学、药学、生物学、生物化学和药物领域的从业者已知的或由化学、药学、生物学、生物化学和药物领域的从业者从已知的方式、方法、技术和程序容易地开发的那些方式、方法、技术和程序。
应领会的是,为了清楚而在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征,也可在单个实施方案中以组合的方式被提供。相反,为了简明在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多个特征也可以单独地或以任何合适的子组合的方式提供或如合适的在本发明任何其他描述的实施方案中被提供。在多个实施方案的上下中描述的某些特征,不被认为是那些实施方案的基本特征,除非没有那些元素实施方案无法实施。
如上文描绘的并如在下面的权利要求部分要求保护的本发明的多个实施方案和方面在下面的实施例中找到实验支持。
实施例
实施例1:美司钠对辐射诱发的胃肠道损伤的作用
本发明部分基于以下出乎意料的发现:向经历辐射诱发的胃肠道损伤的小鼠直肠施用美司钠减少了状况的症状。在本研究中,将14只雄性C57BL/6小鼠随机分成两组-处理组和对照组。使每只小鼠的骨盆区(包括肠的肛门-直肠部分)暴露于Cs-137源并且以6Gy/min(12Gy剂量)的速率辐照超过2分钟。从辐照日开始并持续9天的时间段,处理组中的小鼠以75mg/kg体重的剂量接受含有美司钠的灌肠剂。对照组中的动物接受作为对照的盐水灌肠剂。辐照后9天将动物处死,并且进行肛门、直肠和结肠的肉眼尸检并通过高分辨率彩色照片记录。根据病理科指南,收集从皮肤黏膜连接处开始直至结肠的7cm的肠道样本,并且在福尔马林中固定用于组织学评价。图1展示了被用于评价不同处理的效果的黏膜改变评分(0=无变化,3=严重变化)的统计学平均值(黑色方框)与相应的标准误差(虚线)和标准偏差(点线),其中矩形标示了包括80%的组中的每个的评分的区域。出乎意料地,结果显示在用美司钠灌肠剂处理的动物中黏膜改变评分显著降低。
直肠施用美司钠成功治疗辐射诱发的胃肠道损伤可以归因于美司钠的亲水性特性,其确保该化合物将停留在下消化道的腔中并且将不会进入胃肠细胞。另外,美司钠吸收的缺乏将不允许其转化成地美司钠,用于环磷酰胺和异环磷酰胺的传统治疗的药物的活性形式。因此,如本发明公开的,美司钠适合并且有益于治疗和/或预防GI道中的放射并发症。
尽管为了清楚理解的目的,通过示例说明和举例的方式相当详细地描述了本发明,对于本领域普通技术人员将很明显的是,鉴于本发明的教导可对其进行某些改变和修改而不偏离所附的权利要求的精神或范围。
Claims (35)
1.一种治疗受试者中由电离辐射诱发的胃肠道损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中施用所述药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之前、期间和/或之后进行。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述电离辐射是放射疗法。
4.根据权利要求2所述的方法,其中施用所述药物组合物在所述受试者暴露于所述放射疗法之前进行,持续至少一天。
5.根据权利要求2所述的方法,其中施用所述药物组合物在所述受试者暴露于放射疗法之前进行,持续至少五天。
6.根据权利要求2所述的方法,其中施用所述药物组合物在所述放射疗法期间进行。
7.根据权利要求2所述的方法,其中施用所述药物组合物在停止所述放射疗法之后进行,持续至少一天。
8.根据权利要求2所述的方法,其中施用所述药物组合物在停止所述放射疗法之后进行,持续至少十四天。
9.根据权利要求2所述的方法,其中施用所述药物组合物从所述受试者首次暴露于所述放射疗法之前至少一天直到停止放射疗法之后至少一天进行。
10.根据权利要求2所述的方法,其中接受放射疗法的受试者具有选自由以下组成的组的状况:胃肠恶性肿瘤、泌尿生殖器恶性肿瘤、妇科恶性肿瘤、以及其他肉瘤性恶性肿瘤。
11.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物组合物被一天一次施用至所述受试者。
12.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物组合物被一天两次、一天三次或一天四次施用至所述受试者至所述受试者。
13.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物组合物以从约1mg美司钠/kg体重到约600mg美司钠/kg体重的范围的剂量被每日施用。
14.根据权利要求1所述的方法,其中所述胃肠道损伤是急性胃肠道损伤。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述损伤是结肠炎或直肠炎。
16.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物组合物被配制为选自由以下组成的组的形式:灌肠剂、凝胶、直肠泡沫、栓剂、片剂、悬浮液、乳剂、溶液、胶囊、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、分散体、气雾剂和软膏剂。
17.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物组合物以选自由以下组成的组的途径被施用:直肠、胃肠外、腹膜内、阴道内、口服、膀胱内、经黏膜和经肠。
18.根据权利要求3所述的方法,其中所述放射疗法与化学疗法和/或外科手术程序联合进行。
19.一种用于预防受试者中由电离辐射诱发的胃肠道损伤的方法,所述方法包括在所述受试者暴露于所述电离辐射之前、期间和/或之后,向所述受试者施用包含治疗有效量的2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述电离辐射是放射疗法。
21.一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)和药学上可接受的载体,所述药物组合物用于治疗由电离辐射诱发的胃肠道损伤。
22.根据权利要求21所述的药物组合物,用于在暴露于电离辐射之前、期间和/或之后使用。
23.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述电离辐射是放射疗法。
24.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述使用在暴露于所述放射疗法之前进行,持续至少一天。
25.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述使用在暴露于所述放射疗法之前进行,持续至少五天。
26.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述使用在所述放射疗法期间进行。
27.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述使用在停止所述放射疗法之后进行,持续至少一天。
28.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述使用在停止所述放射疗法之后进行,持续至少十四天。
29.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述使用从首次暴露于所述放射疗法之前至少一天直到停止放射疗法之后至少一天进行。
30.根据权利要求21所述的药物组合物,用于一天一次使用。
31.根据权利要求21所述的药物组合物,用于一天两次、一天三次或一天四次使用。
32.根据权利要求21所述的药物组合物,为从约1mg美司钠/kg体重到约600mg美司钠/kg体重的范围的日剂量。
33.根据权利要求21所述的药物组合物,所述药物组合物被配制为选自由以下组成的组的形式:灌肠剂、凝胶、直肠泡沫、栓剂、片剂、悬浮液、乳剂、溶液、胶囊、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、分散体、气雾剂和软膏剂。
34.根据权利要求21所述的药物组合物,用于选自以下的使用:直肠、胃肠外、腹膜内、阴道内、口服、膀胱内、经黏膜和经肠。
35.根据权利要求21所述的药物组合物,用于局部使用。
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