CN105851022B - 一种固态阿维菌素微粒制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固态阿维菌素微粒制剂及其制备方法与应用。微粒包括微球与微胶囊。微球的制备方法包括如下步骤：1)将阿维菌素溶解于有机溶剂中，得到阿维菌素的有机溶液，作为油相；2)将稳定剂溶解于水中，得到稳定剂水溶液，作为外水相；3)将油相与外水相混合进行机械搅拌，得到水包油初级乳液；4)将步骤3)得到的水包油初级乳液利用膜乳化装置，在氮气的作用下过膜，得到水包油乳液；5)对水包油乳液依次进行搅拌、离心收集沉淀、水洗和干燥，得到所述固态阿维菌素微球。本发明采用膜乳化方法结合乳液溶剂蒸发方法，得到了固态阿维菌素微球及微胶囊制剂，具有储存稳定、运输使用安全方便及成本低等优点。
Description
技术领域
本发明属于农药领域，涉及一种固态阿维菌素微粒制剂及其制备方法与应用。
背景技术
农药是防御重大生物灾害、促进农产品产量持续稳定增长的物质基础。目前，我国农业生产中使用的农药制剂主要是乳油和可湿性粉剂。乳油是原药按比例溶解在甲苯、二甲苯等有机溶剂中，并加入适量助剂配制而成的均相液体。虽然这类制剂加水稀释后比较容易喷洒，但是产品中的大量有机溶剂会全部进入环境，容易导致环境污染，严重危害人体健康，同时也大大增加了农药制剂的成本。可湿性粉剂是由农药有效成分和载体、填料等助剂混配而成的粉体制剂。这些以无机载体为主体的固体载药颗粒容易飘移和散落到环境中，载体材料很难降解，其负载的农药有效成分无法完全释放而不能充分发挥作用。近年来，随着人们对农药公害问题认识的不断深化，水基化制剂受到高度重视，特别是悬浮剂。悬浮剂主要由农药原药、润湿剂、分散剂、增稠剂、防冻剂、pH调整剂、消泡剂和水等组成。其使用过程中无粉尘飞散飘移,对操作者和环境安全；其分散介质是水，避免大量有机溶剂的使用和有机溶剂产生的易燃和毒害问题。所以，悬浮剂具有成本低、生产和使用安全等优点。
阿维菌素是一种从阿佛曼链霉菌发酵的代谢产物中提取的十六元环内酯类生物药物。1981年，美国Merck公司实现了阿维菌素的产业化，我国在20世纪80年代末引进阿维菌素菌种并逐步实现了生产和应用。现在，阿维菌素作为一类重要的抗生素，已经成为高效的农用的高效生物源杀虫剂。目前，农用阿维菌素的主要剂型有乳油、可湿性粉剂、微乳剂、胶囊悬浮剂。目前尚未见微纳米阿维菌素悬浮剂的报道及商业化。
当前制备悬浮剂的常用的方法是研磨方法。将不溶或微溶于水的固体原药经研磨粉碎,并借助表面活性剂及其它助剂的作用，使之均匀分散，形成一种颗粒细小的高悬浮、能流动的比较稳定的液固态体系。研磨方法制备工艺能耗高，研磨精度低不利于农药悬浮粒子粒径的调节与控制。另外，悬浮剂贮存稳定性差,产品存放过程中易出现分层、结块，再分散性差、悬浮率下降，导致施药不均匀、防效变差。严重者会导致出现药害,很难从包装瓶中倒出,计量困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种固态阿维菌素微粒制剂及其制备方法与应用。该微粒包括微球或微胶囊。本发明一方面通过膜乳化这种简单安全的方法制备了阿维菌素固态微球及微胶囊，水分散后可以直接用于喷洒，固态存储保证了微粒的储存稳定性，且使用运输过程安全方便，生产成本低；另一方面，通过改变制备过程参数，调节微粒的大小，从而使制剂物理稳定性达到最佳。
本发明提供的制备固态阿维菌素微球的方法，包括如下步骤：
1)将阿维菌素溶解于有机溶剂中，得到阿维菌素的有机溶液，作为油相；
2)将稳定剂溶解于水中，得到稳定剂水溶液，作为外水相；
3)将步骤1)得到的油相与步骤2)得到的外水相混合进行机械搅拌，得到水包油初级乳液；
4)将步骤3)得到的水包油初级乳液利用膜乳化装置，在氮气的作用下过膜，得到粒径均一的水包油乳液；
5)对步骤(4)得到的水包油乳液依次进行搅拌、离心收集沉淀、水洗和干燥，得到所述固态阿维菌素微球。
上述方法的步骤1)中，阿维菌素的有机溶液中阿维菌素的质量体积浓度为1～70mg/mL，具体可为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或60mg/mL；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种。
所述步骤2)中，任意可溶解阿维菌素的有机溶剂均可使用，包括但不限于：二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任一种；
其中，所述聚乙烯醇的数均分子量为3万至7万；
所述聚乙烯吡咯烷酮的数均分子量为8千-13万；
稳定剂的加入可在乳液液滴的外表面形成一层保护层，防止液滴团聚；
所述稳定剂水溶液中，稳定剂的质量百分含量为0.5～5.0％，具体可为1％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％或4.5％。
所述步骤3)中，所述油相与外水相的体积比为1：(2～100)，具体为1：5、1：10、1：15、1：20、1：25、1：30、1：35、1：40、1：45或1：50；
所述机械搅拌步骤中，搅拌的速度为50～1000转/分，具体可为50转/分、200转/分、250转/分、300转/分、400转/分、450转/分、600转/分或100转/分；
搅拌的时间为0.5～30分钟，具体可为0.5分钟、1分钟、1.5分钟、2分钟、3分钟、4分钟、6分钟、15分钟或20分钟；
搅拌的温度为0-50℃，具体可为室温。
所述步骤4)过膜步骤中，氮气的压力为20～1500千帕，具体可为20千帕、30千帕、60千帕、100千帕、150千帕、1300千帕或1500千帕；
过膜的次数为1～10次；
过膜的温度为0-50℃，具体可为室温；
所述膜的孔径为0.2～30微米，具体可为1.0微米、2.5微米或7.0微米；
所述膜具体可为外径10mm，内径8mm的多孔玻璃膜(SPG膜)。
该步骤所用膜乳化装置为各种常用的膜乳化装置，只要能够将所述水包油初级乳液中的油滴均一化即可，也即将所述水包油初级乳液中粒径大小不一的油滴经过该膜乳化装置变为粒径大小均一的油滴即可。
所述步骤5)搅拌步骤中，搅拌的速度为50～1000转/分，具体可为200转/分、300转/分、400转/分、500转/分、600转/分、700转/分或800转/分；搅拌的时间为2～48小时，具体可为6小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时；
所述水洗步骤中，水洗的次数为1～5次，具体可为3次；
所述搅拌和水洗均在0～50℃下进行，具体可在20-35℃下进行；
所述干燥为冷冻干燥。
本发明提供的制备阿维菌素微胶囊的方法，包括如下步骤：
1)将阿维菌素溶解于有机溶剂中，得到阿维菌素有机溶液，作为油相；
2)将步骤1)得到的油相与内水相混合，超声，得到油包水初级乳液；其中，所述内水相为水；
3)将稳定剂溶解于水中，得到稳定剂水溶液，作为外水相；
4)将步骤2)得到的油包水初级乳液与步骤3)得到的外水相进行机械搅拌，得到水包油包水预复乳液；
5)将步骤4)得到的水包油包水预复乳液利用膜乳化装置中，在氮气作用下过膜，得到水包油包水复乳液；
6)对步骤5)得到的水包油包水复乳液依次进行搅拌、离心收集沉淀、水洗和干燥，得到所述阿维菌素微胶囊。
上述方法的步骤1)中，阿维菌素的有机溶液中阿维菌素的质量体积浓度为1～70mg/mL，具体可为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或60mg/mL；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种。
上述的制备方法中，步骤2)中，所述混合时，步骤1)得到的油相与内水相的体积比可为(2～50)：1，具体可为
上述的制备方法中，步骤2)中，所述超声的功率可为50～500W，具体可为；时间可为6～240秒，
所述步骤3)中，所述稳定剂可为聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的任一种。
其中，所述聚乙烯醇的数均分子量为3万至7万；
所述聚乙烯吡咯烷酮的数均分子量为8千-13万；
稳定剂的加入可在乳液液滴的外表面形成一层保护层，防止液滴团聚；
所述稳定剂水溶液中，稳定剂的质量百分含量为0.5～5.0％，具体可为1％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％或4.5％。
所述步骤4)中，所述油包水初级乳液与外水相的体积比为1：(2～100)，具体为1：5、1：10、1：15、1：20、1：25、1：30、1：35、1：40、1：45或1：50；
所述机械搅拌步骤中，搅拌的速度为50～1000转/分，具体可为50转/分、200转/分、250转/分、300转/分、400转/分、450转/分、600转/分或100转/分；
搅拌的时间为0.5～30分钟，具体可为0.5分钟、1分钟、1.5分钟、2分钟、3分钟、4分钟、6分钟、15分钟或20分钟；
搅拌的温度为0-50℃，具体可为室温。
所述步骤5)过膜步骤中，氮气的压力为20～1500千帕，具体可为20千帕、30千帕、60千帕、100千帕、150千帕、1300千帕或1500千帕；
过膜的次数为1～10次；
过膜的温度为0-50℃，具体可为室温；
所述膜的孔径为0.2～30微米，具体可为1.0微米、2.5微米、7.0微米或9.0微米；
所述膜具体可为外径10mm，内径8mm的多孔玻璃膜(SPG膜)。
该步骤所用膜乳化装置为各种常用的膜乳化装置，只要能够将所述水包油包水预复乳液中的油滴均一化即可，也即将所述水包油包水预复乳液中粒径大小不一的油滴经过该膜乳化装置变为粒径大小均一的油滴即可。
所述步骤6)搅拌步骤中，搅拌的速度为50～1000转/分，具体可为200转/分、300转/分、400转/分、500转/分、600转/分、700转/分或800转/分；搅拌的时间为2～48小时，具体可为6小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时；
所述水洗步骤中，水洗的次数为1～5次，具体可为3次；
所述搅拌和水洗均在0～50℃下进行，具体可在20-35℃下进行；
所述干燥为冷冻干燥。
另外，按照上述方法制备得到的固态阿维菌素微球及该固态阿维菌素微粒在制备阿维菌素制剂中的应用以及以固态阿维菌素微球为有效成分的阿维菌素制剂，也属于本发明的保护范围。其中，所述固态阿维菌素微球的平均粒径为0.1～5微米，具体可为0.3微米、0.5微米、0.8微米、1.4微米、2.2微米、3.0微米、3.5微米、3.6微米或4.2微米；所述固态阿维菌素微球或微胶囊用水分散得到阿维菌素制剂；所述阿维菌素制剂中还含有水；所述固态阿维菌素微球或微胶囊与所述水的用量比为1-650mg：1L，优选1-200mg：1L，更具体为163.6mg：1L、179.2mg：1L、600mg：1L或601.5mg：1L。
此外，本发明还提供了一种阿维菌素制剂在杀虫中的应用；所述杀虫的方法具体为将所述阿维菌素制剂用水分散后直接喷洒到植物叶面或虫的体表。喷洒后，阿维菌素可缓慢释放出来，实现杀虫效果，其使用安全方便。所述虫具体可为小菜蛾，更具体可为小菜蛾幼虫。
本发明将快速膜乳化方法与乳液溶剂蒸发技术结合，制备得到了固态阿维菌素微球或微胶囊，解决了制剂储存过程不稳定的问题。
此外，由于微球或微胶囊的粒径是影响药物释放行为及稳定性的重要因素。粒径越小，比表面积越大，药物溶解释放越快，布朗运动越激烈，悬浮稳定性越好。本发明方法中，通过改变膜乳化过程参数，调节微球的粒径；其中，油相药物浓度越小，过膜压力越大，膜孔尺寸越小，过膜次数越多，外水相PVA浓度越大，制备得到的微球或微胶囊的粒径越小。
本发明具有如下有益效果：
(1)本发明制备方法采用膜乳化方法，制备方法简单，批次重复性好，易于大量生产，具有极大的应用前景。
(2)本发明方法通过改变膜乳化过程参数，可调节微球的粒径，进一步控制药物的释放速度和稳定性。
(3)本发明阿维菌素微球或微胶囊以固态形式储存，水分散后可以直接喷洒到作物表面，具有储存稳定、运输使用安全及成本低等优点。
附图说明
图1-4为实施例1-实施例4制得的阿维菌素微球的扫描电镜的照片，其中，图1为实施例1制得的阿维菌素微球的扫描电镜的照片；图2为实施例2制得的阿维菌素微球的扫描电镜的照片；图3为实施例3制得的阿维菌素微球的扫描电镜的照片；图4为实施例4制得的阿维菌素微球的扫描电镜的照片。
图5为下述实施例中制得的阿维菌素微球制剂和对照(商用制剂)的水分散悬浮剂的稳定性随时间的变化关系图。其中图5从左到右分别是为商用制剂、实施例2、实施例3、实施例4中胶囊的水悬浮液。
图6为微粒被溶解破坏后的扫描电镜的照片，其中，图6从左到右分别是实施例7中微球与实施例12中微胶囊。
图7为实施例中制得的阿维菌素微球在储存(54±2)℃和0℃(C)后形貌变化图。
表1为不同阿维菌素微球制剂对小菜蛾的室内毒力实验效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的制备方法，如无特殊说明均在25℃条件下进行。
实施例1、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成50mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制1.0％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的外水相按照1：20的体积比混合后，在400转/分的搅拌速度下机械搅拌1min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得初级乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在80千帕氮气压力下过膜(孔径9.0微米)3次，得到水包油均一乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下200转/分的速度下搅拌24小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为4.2微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
本实施例制备的微球的扫描电镜照片如图1所示。
实施例2、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成30mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制2.0％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的外水相按照1：35的体积比混合后，在50转/分的搅拌速度下机械搅拌6min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在100千帕氮气压力下过膜(孔径7.0微米)5次，得到粒径均一的水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下500转/分的速度下搅拌12小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为2.2微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
本实施例制备的微球的扫描电镜照片如图2所示。
实施例3、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成20mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制1.0％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的外水相按照1：10的体积比混合后，在200转/分的搅拌速度下机械搅拌2min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在150千帕氮气压力下过膜(孔径2.5微米)5次，得到粒径均一的水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下600转/分的速度下搅拌18小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤4次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为1.4微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
本实施例制备的微球的扫描电镜照片如图3所示。
实施例4、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成5mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制0.5％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的外水相按照1：5的体积比混合后，在1000转/分的搅拌速度下机械搅拌20min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在1300千帕氮气压力下过膜(孔径1.0微米)3次，得到粒径均一水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下400转/分的速度下搅拌48小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为0.1微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
本实施例制备的微球的扫描电镜照片如图4所示。
实施例5、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成70mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制5.0％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的外水相按照1：50的体积比混合后，在300转/分的搅拌速度下机械搅拌15min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在30千帕氮气压力下过膜(孔径9.0微米)9次，得到粒径均一的水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下200转/分的速度下搅拌12小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为5微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
实施例6、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成60mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制4％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的内水相按照1：5的体积比混合后，在1000转/分的搅拌速度下机械搅拌20min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在60千帕氮气压力下过膜(孔径7.0微米)5次，得到粒径均一的水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下400转/分的速度下搅拌6小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为3.0微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
实施例7、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成45mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制3％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的内水相按照1：40的体积比混合后，在450转/分的搅拌速度下机械搅拌0.5min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在250千帕氮气压力下过膜(孔径9.0微米)8次，得到粒径均一的水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下700转/分的速度下搅拌18小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为3.6微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
实施例8、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成35mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制2.5％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的外水相按照1：45的体积比混合后，在100转/分的搅拌速度下机械搅拌5min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在1500千帕氮气压力下过膜(孔径2.5微米)7次，得到粒径均一水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下500转/分的速度下搅拌20小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为0.8微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
实施例9、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成10mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制4.5％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的外水相按照1：15的体积比混合后，在300转/分的搅拌速度下机械搅拌3min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在1000千帕氮气压力下过膜(孔径1.0微米)3次，得到粒径均一水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下800转/分的速度下搅拌24小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为0.5微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
实施例10、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成40mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的聚乙烯醇溶解于水中，配制4.0％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的外水相按照1：25的体积比混合后，在250转/分的搅拌速度下机械搅拌1.5min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在20千帕氮气压力下过膜(孔径7.0微米)6次，得到粒径均一的水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下400转/分的速度下搅拌15小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为3.5微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
实施例11、制备固态阿维菌素微球
(1)将药物阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成25mg/mL的溶液，作为油相。
(2)将数均分子量为3万至7万的溶解于水中，配制3.5％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(3)该步骤(1)得到的油相与步骤(2)得到的内水相按照1：30的体积比混合后，在600转/分的搅拌速度下机械搅拌4min，制得水包油的初级乳液。
(4)将步骤(3)所得混合乳液体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在5000千帕氮气压力下过膜(孔径2.5微米)7次，得到粒径均一的水包油乳液。
(5)将步骤(4)所得水包油乳液在室温下300转/分的速度下搅拌20小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为0.3微米的微球。所得微球避光、干燥、低温保存。
实施例12、制备固态阿维菌素微胶囊
(1)量取3mL的二次水，作为内水相。
(2)将阿维菌素溶解于二氯甲烷中，配置成35mg/mL的溶液，作为油相。
(3)将步骤(2)得到的油相与步骤(1)得到的水相按照5：1的体积比混合后，在200瓦功率下超声30秒，得到油包水的初级乳液。
(4)将数均分子量为3万至7万的溶解于水中，配制1.0％的聚乙烯醇水溶液，作为外水相。
(5)在200转/分的搅拌速度下，将步骤(3)得到的初级乳液加入初级乳液15倍体积的聚乙烯醇水溶液(1.0％，质量浓度)中，搅拌5分钟，得到水包油包水预复乳液。
(6)将步骤(5)所得混合体系倒入快速膜乳化装置的存储罐中，在60千帕氮气压力下过膜(孔径为9.2微米)4次，制成水包油包水复乳液。
(7)将步骤(6)所得水包油包水复乳液在室温下250转/分的速度下搅拌32小时，离心收集产物，所得产物以水洗涤3次后，冷冻干燥，即可获得平均粒径为3.5微米的微胶囊。所得微胶囊避光、干燥、低温保存。
上述实施例1-实施例4通过改变膜乳化过程的参数，成功制备得到了粒径大小为0.2微米～5微米的微球，其中实施例1-实施例4中制备得到的微球的粒径分别为4.2微米、2.2微米和650纳米和200纳米，扫描电镜照片如图1-4所示，由照片可以看出，制备得到的阿维菌素微球粒径分布均一。因此，实施例1-实施例4也验证了制备过程中聚合物浓度越小，过膜压力越大，膜孔尺寸越小，过膜次数越多，PVA浓度越大，会使得制备得到的微球粒径越小的结果。
实施例13、阿维菌素微粒结构的控制
阿维菌素溶于乙醇，用乙醇破坏其结构观察其内部结构。具体操作为向阿维菌素微粒加入一定量的乙醇与水(V/V；1/10)混合溶液，摇匀后迅速离心去除上清液，并用水洗三次。用扫面电镜观察所得微粒形貌。
扫描电镜照片发现可以观察到微球内部为实心结构，而微胶囊为空心结构，即核壳结构。结果验证了通过膜乳化方法结合水包油水及水包油乳化方法分别制备了微胶囊与实心微球。
实施例14、不同粒径阿维菌素微球的悬浮稳定性、储存稳定性及生物活性
悬浮稳定性关系到喷药前后原药分布的均匀度和制剂的稳定性，且与杀虫效果密切相关，以阿维菌素商用制剂(20％阿维菌素悬浮剂，上海生农生化)作为对比，本实施例考察了上述不同实施例制备得到的不同粒径微球悬浮剂的稳定性。
分别将实施例1、2和4所得固态阿维菌素微球0.6mg分散于1mL水中，得到阿维菌素微球悬浮液。
实验结果如图5所示。
结果显示，与商用制剂相比，本发明制备得到的200纳米阿维菌素微球悬浮液与商用制剂相当，24h后仍可以稳定，这是因为外水相PVA能在阿维菌素表面吸附的作用；对于不同粒径的微球，粒径越小，药物悬浮剂越稳定，这是因为粒径小的微球布朗运动越激烈，有利于药物粒子的分散。值的指出，本发明的制剂以干态粉末储存而非悬浮液，不存在储存过程沉降、分层等问题。固态粉末用水分散即可喷洒，使用安全且储存运输方便。
阿维菌素微球悬浮剂的储存稳定性
悬浮剂在储存过程中容易出现沉降、分层、结块，不利于农药的有效利用。本发明的悬浮剂以干态粉末储存，水分散后可以直接用于喷洒。如图6所制备微囊悬浮剂在(54±2)℃和0℃分别保存14d和7d后，其形貌和粒径均未发生明显变化，也未见破囊。可见，阿维菌素微球具有很好的冷热储存稳定性。
阿维菌素微球悬浮剂的生物活性
评价一种新剂型的优劣最终要归结于对植物病虫害的防治效果。将商用制剂用0.1％Triton X-100溶液配成6个浓度梯度，分别为100mg/L、50mg/L、25mg/L、12.5mg/L、6.25mg/L、3.125mg/L。将本发明实施例1、2和4所得阿维菌素微球分别用水分散配成相同的浓度梯度。
将圆白菜叶片浸于药液中20s，取出，晾干后放入9cm无菌培养皿，每皿接入10头小菜蛾三龄幼虫，每浓度处理设3次重复。以蒸馏水所浸渍叶片处理的试虫为对照，将所有处理置于温度25±1℃、相对湿度为55～75％、光暗周期L：D＝14:10的饲养条件下正常饲养，48h、72h后分别检查死亡虫数(用小毛笔轻触虫体，无明显反应者即为死亡)。
不同阿维菌素微球制剂对小菜蛾的室内毒力试验结果见表1。
表1、不同阿维菌素微球制剂对小菜蛾的室内毒力试验结果
由表1可以看出，微球制剂与商用制剂毒力相当。本发明微球制剂粒径越小，LC90越小，其毒力有效性越好，其中实施例4中LC90最小，说明实施例4所得阿维菌素微球毒力有效性最好。
Claims (22)
1.一种制备固态阿维菌素微球的方法，包括如下步骤：
1)将阿维菌素溶解于有机溶剂中，得到阿维菌素的有机溶液，作为油相；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种；
2)将稳定剂溶解于水中，得到稳定剂水溶液，作为外水相；
所述稳定剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种；
3)将步骤1)得到的油相与步骤2)得到的外水相混合进行机械搅拌，得到水包油初级乳液；
4)将步骤3)得到的水包油初级乳液利用膜乳化装置，在氮气的作用下过膜，得到水包油乳液；
5)对步骤(4)得到的水包油乳液依次进行搅拌、离心收集沉淀、水洗和干燥，得到所述固态阿维菌素微球。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，阿维菌素的有机溶液中阿维菌素的质量体积浓度为1～70mg/mL；
所述步骤2)中，所述聚乙烯醇的数均分子量为3万至7万；
所述聚乙烯吡咯烷酮的数均分子量为8千-13万；
所述稳定剂水溶液中，稳定剂的质量百分含量为0.5～5.0％；
所述步骤3)中，所述油相与外水相的体积比为1：(2～100)；
所述机械搅拌步骤中，搅拌的速度为50～1000转/分；
搅拌的时间为0.5～30分钟；
搅拌的温度为0-50℃。
3.根据权利要求1-2中任一所述的方法，其特征在于：所述步骤4)过膜步骤中，氮气的压力为20～1500千帕；
过膜的次数为1～10次；
过膜的温度为0-50℃；
所述膜的孔径为0.2～30微米；
所述步骤5)搅拌步骤中，搅拌的速度为50～1000转/分，搅拌的时间为2～48小时；
所述水洗步骤中，水洗的次数为1～5次；
所述搅拌和水洗均在0～50℃下进行；
所述干燥为冷冻干燥。
4.一种制备固态阿维菌素微胶囊的方法，包括如下步骤：
1)将阿维菌素溶解于有机溶剂中，得到阿维菌素有机溶液，作为油相；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种；
2)将步骤1)得到的油相与内水相混合，超声，得到油包水初级乳液；其中，所述内水相为水；
3)将稳定剂溶解于水中，得到稳定剂水溶液，作为外水相；
所述稳定剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种；
4)将步骤2)得到的油包水初级乳液与步骤3)得到的外水相进行机械搅拌，得到水包油包水预复乳液；
5)将步骤4)得到的水包油包水预复乳液利用膜乳化装置中，在氮气作用下过膜，得到水包油包水复乳液；
6)对步骤5)得到的水包油包水复乳液依次进行搅拌、离心收集沉淀、水洗和干燥，得到所述阿维菌素微胶囊。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，阿维菌素的有机溶液中阿维菌素的质量体积浓度为1～70mg/mL；
所述步骤2)中，所述混合时，步骤1)得到的油相与内水相的体积比为(2～50)：1；
所述超声步骤中，超声的功率为50～500W，时间为6～240秒；
所述步骤3)中，所述聚乙烯醇的数均分子量为3万至7万；
所述聚乙烯吡咯烷酮的数均分子量为8千-13万；
所述稳定剂水溶液中，稳定剂的质量百分含量为0.5～5.0％；
所述步骤4)中，所述油相与外水相的体积比为1：(2～100)；所述机械搅拌步骤中，搅拌的速度为50～1000转/分；搅拌的时间为0.5～30分钟；
搅拌的温度为0-50℃；
所述步骤5)过膜步骤中，氮气的压力为20～1500千帕；过膜的次数为1～10次；
过膜的温度为0-50℃；
所述膜的孔径为0.2～30微米；
所述步骤6)搅拌步骤中，搅拌的速度为50～1000转/分；搅拌的时间为2～48小时；
所述水洗步骤中，水洗的次数为1～5次；
所述搅拌和水洗均在0～50℃下进行；
所述干燥为冷冻干燥。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤4)中，所述搅拌的温度为室温。
7.权利要求1-3中任一所述方法制备得到的固态阿维菌素微球。
8.根据权利要求7所述的固态阿维菌素微球，其特征在于：所述固态阿维菌素微球的平均粒径为0.1～5微米。
9.权利要求7或8所述固态阿维菌素微球在制备阿维菌素制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述阿维菌素制剂中还含有水；
所述固态阿维菌素微球与所述水的用量比为1-650mg：1L。
11.以权利要求7或8所述固态阿维菌素微球为有效成分的阿维菌素制剂。
12.根据权利要求11所述的阿维菌素制剂，其特征在于：所述阿维菌素制剂中还含有水；
所述固态阿维菌素微球与所述水的用量比为1-650mg：1L。
13.权利要求11或12所述阿维菌素制剂在杀虫中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于：所述杀虫的方法为将所述阿维菌素制剂直接喷洒到植物叶面或虫的体表。
15.权利要求4-6中任一所述方法制备得到的固态阿维菌素微胶囊。
16.根据权利要求15所述的固态阿维菌素微胶囊，其特征在于：所述固态阿维菌素微胶囊的平均粒径为0.1～5微米。
17.权利要求15或16所述固态阿维菌素微胶囊在制备阿维菌素制剂中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于：所述阿维菌素制剂中还含有水；
所述固态阿维菌素微胶囊与所述水的用量比为1-650mg：1L。
19.以权利要求15或16所述固态阿维菌素微胶囊为有效成分的阿维菌素制剂。
20.根据权利要求19所述的阿维菌素制剂，其特征在于：所述阿维菌素制剂中还含有水；
所述固态阿维菌素微胶囊与所述水的用量比为1-650mg：1L。
21.权利要求19或20所述阿维菌素制剂在杀虫中的应用。
22.根据权利要求21所述的应用，其特征在于：所述杀虫的方法为将所述阿维菌素制剂直接喷洒到植物叶面或虫的体表。
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