CN105833274A - miR-200c-3p在制备CXCR6抑制剂中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了miR‑200c‑3p、miR‑200c‑3p模拟物或miR‑200c‑3p激动剂在制备CXCR6抑制剂中的用途。本发明还公开了一种CXCR6抑制剂，它是以miR‑200c‑3p、miR‑200c‑3p模拟物或miR‑200c‑3p激动剂为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。本发明miR‑200c‑3p、miR‑200c‑3p模拟物或miR‑200c‑3p，均可以下调CXCR6的表达，抑制乳腺癌的增殖、侵袭、迁移和体内成瘤等生物学活性，可以制备成为CXCR6抑制剂，治疗肿瘤，具有良好的临床应用前景。

Description

miR-200c-3p在制备CXCR6抑制剂中的用途
技术领域
本发明涉及miR-200c-3p、miR-200c-3p模拟物或miR-200c-3p激动剂在制备CXCR6抑制剂中的用途。
背景技术
近年来有研究显示肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和血管生成等生物学特性与炎症反应的趋化因子相关。趋化因子具有相应的受体，趋化因子受体表达于参与炎症反应的白细胞表面，通过趋化因子的浓度梯度介导白细胞向炎症部位的迁移。
目前发现多种趋化因子受体如CXCR4、CXCR5、CXCR6等在肿瘤细胞中的表达，其中，CXCR6是一新近发现的趋化因子受体，它在前列腺癌、卵巢上皮癌、黑色素瘤、结直肠腺癌、乳腺癌等多种癌组织细胞中的表达与相应正常组织细胞的表达有统计学差异，并且还发现CXCR6与癌细胞的侵袭、转移等特性呈正相关。
但是，抑制CXCR6是否能够治疗肿瘤是未知的。
发明内容
本发明提供了miR-200c-3p及其激动剂的用途。
本发明提供了miR-200c-3p、miR-200c-3p模拟物或miR-200c-3p激动剂在制备CXCR6抑制剂中的用途。
所述CXCR6抑制剂是抗肿瘤药物。优选地，所述抗肿瘤药物是抑制乳腺癌的增殖、侵袭、迁移和/或体内成瘤性的药物。
所述抗肿瘤药物是抗乳腺癌、和抗肿瘤组织中表达CXCR6同时低表达或无表达miR-200c的所有恶性肿瘤的药物，包括头颈部肿瘤(鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、甲状腺癌、副鼻窦癌)、脑瘤、非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢上皮癌、恶性黑色素瘤、皮肤癌、骨及软组织肉瘤等恶性肿瘤。
所述miR-200c-3p的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。
所述miR-200c-3p模拟物的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。
所述miR-200c-3p激动剂是Agomir或EndoFectinTM-Plus转染试剂。
本发明还提供了CXCR6抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途；优选地，所述药物是抗乳腺癌的药物。
本发明还提供了一种CXCR6抑制剂，它是以miR-200c-3p、miR-200c-3p模拟物或miR-200c-3p激动剂为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅 助性成分制备而成的制剂。
所述miR-200c-3p的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。
所述miR-200c-3p模拟物的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。
所述miR-200c-3p激动剂是Agomir。
本发明CXCR6抑制剂可以抑制CXCR6的表达，进而抑制乳腺癌的增殖、侵袭、迁移和体内成瘤性，miR-200c-3p、miR-200c-3p模拟物或miR-200c-3p，均可以下调CXCR6的表达，可以制备成为CXCR6抑制剂，治疗肿瘤，具有良好的临床应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1 CXCR6和miRNA在正常乳腺上皮细胞及三种乳腺癌细胞中的自然表达情况。每个细胞系有4个柱子，从左至右均分别代表CXCR6、miR-200c-3p、miR-375和miR-203的表达。CXCR6的相对表达量(黑色柱子)对应左侧纵坐标；其余miRNA的相对表达量(条纹柱子)对应右侧纵坐标。
图2自然状态下正常乳腺上皮细胞及三种乳腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力。(A)正常乳腺上皮细胞及三种乳腺癌细胞自然情况下的增殖情况。***代表MDA-MB-231与其他3个细胞系相比，P<0.01；(B)侵袭实验：正常乳腺上皮细胞及三种乳腺癌细胞侵透Matrigel胶并穿过微孔膜后，粘附于微孔膜上，采用Giemsa对细胞进行染色，并于显微镜观察计数，记录10个100倍镜下细胞数，进行平均数和方差计算。图为典型照片(上)和平均计数结果(下)：(C)迁移实验：正常乳腺上皮细胞及三种乳腺癌细胞穿过微孔膜后，粘附于微孔膜上，采用Giemsa对细胞进行染色，并于显微镜观察计数，记录10个100倍镜下细胞数，进行平均数和方差计算。图为典型照片(上)和平均计数结果(下)。
图3在MDA-MB-231细胞中过表达miR-200c-3p、miR-375及shRNA沉默CXCR6后CXCR6在蛋白水平和mRNA水平的表达情况。所有图中，BC均为自然状态下的231细胞，NC-mi均为mimic阴性对照，200c-mi代表mimic转染miR-200c-3p的实验组，375-mi代表mimic转染miR-375的实验组，sh-NC为shRNA的阴性对照，sh-R6为shRNA干扰CXCR6表达的实验 组，200c-mi、375-mi和sh-CXCR6均以BC为空白对照。(A)mimic转染miR-200c-3p后，miR-200c-3p的表达情况；(B)mimic转染miR-375后，miR-375的表达情况；(C)mimic及shRNA转染MDA-MB-231细胞后CXCR6在蛋白水平(上)和mRNA水平(下)的表达情况。
图4过表达miR-200c-3p、miR-375及shRNA沉默CXCR6后MDA-MB-231的增殖、侵袭和迁移情况。BC为MDA-MB-231细胞空白对照组，NC-mi为mimic阴性对照组，200c-mi为MDA-MB-231细胞中mimic过表达miR-200c的实验组，sh-NC为shRNA阴性对照组，sh-R6为MDA-MB-231细胞中shRNA干扰CXCR6表达组。(A)MDA-MB-231细胞的增殖实验，*代表200c-mi与NC-mi及BC相比，P<0.001，#代表sh-R6于sh-NC及BC相比，P<0.001；(B)侵袭实验：上述各组细胞穿过微孔膜后，粘附于微孔膜上，采用Giemsa对细胞进行染色，并于显微镜观察计数，记录10个100倍镜下细胞数，进行平均数和方差计算。图为典型照片(上)和平均计数结果(下)；(C)迁移实验：上述各组细胞穿过微孔膜后，粘附于微孔膜上，采用Giemsa对细胞进行染色，并于显微镜观察计数，记录10个100倍镜下细胞数，进行平均数和方差计算。图为典型照片(上)和平均计数结果(下)。
图5在MDA-MB-231细胞中过表达miR-200c-3p、miR-375及shRNA沉默CXCR6后AKT/mTOR通路中关键分子的表达情况。BC为自然状态下的231细胞，NC-mi为mimic阴性对照组，200c-mi代表mimic转染miR-200c-3p的实验组，375-mi代表mimic转染miR-375的实验组，sh-NC为转染shRNA的阴性对照，sh-R6为shRNA干扰CXCR6表达的实验组。(A)上述各组细胞中AKT/mTOR通路的关键分子Akt、p40S6K和4E-BP-1以及它们的磷酸化水平(p-Akt、p-p40S6K和p-4E-BP-1)的表达情况。
具体实施方式
实施例1 miR-200c-3p及其激动剂与CXCR6表达以及乳腺癌的关系
一、实验材料和检测方法
1、实时荧光定量PCR检测试剂盒：
(1)CXCR6 qRT-PCR
(2)microRNA qRT-PCR
试剂盒名称 购买厂家
超纯RNA提取试剂盒 北京康为世纪生物科技有限公司
miR-200c-3p引物 广州复能基因有限公司
miR-375引物 广州复能基因有限公司
miR-203引物 广州复能基因有限公司
RNU6引物 广州复能基因有限公司
All-in-OneTMmiRNAqRT-PCR Detection Kit 美国Genecopoeia公司
2、MTT实验检测细胞的增值能力实验步骤：
(1)将处于对数生长期的各组细胞消化，用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，每组细胞计数2.5x103个，接种于96孔培养板，每组共设5个复孔，共接种7块培养板。
(2)每24小时测定各组细胞的吸光度值，共检测7天。
(3)每次检测前每孔细胞加入20μl MTT(5mg/ml用PBS配制，pH＝7.4)，在5％CO2、37℃恒温、和湿度的细胞培养箱中孵育4h。小心吸弃96孔板孔内培养液，每孔加入200μl DMSO，于振荡器上振荡10min。将96孔板置于多功能酶标仪中，选择490nm波长，在多功能酶标仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。
3、Transwell实验检测细胞的侵袭和迁移能力(实验步骤：
(1)Transwell小室制备：①进行侵袭实验前，需用50mg/LMatrigel 1:8稀释液包被Transwell小室底部膜的上室面，4℃风干。吸出培养板中残余液体，每孔加入50ul含10g/L BSA的无血清培养液，置于37℃，30min。②进行迁移实验前无需包被Matrigel，其余同侵袭实验。
(2)制备细胞悬液：制备细胞悬液前，进行细胞换液，使各组细胞在无血清环境下培养12－24h，进一步去除血清的影响。消化细胞，终止消化后离心弃去培养液，用PBS液洗1－2遍，用0.05％-0.2％BSA的无血清培养基重悬。计数细胞1×105个/孔(侵袭实验)或1-50×104-50×104个/孔(迁移实验)。
(3)接种细胞：取细胞悬液100－200μl加入Transwell小室。24孔板作为下室，加入500-600μl含10％FBS的细胞培养液，将Transwell小室架于24孔板孔上，去除下层培养液和小室间气泡，使Transwell小室底面微孔膜与24孔板孔中培养液充分接触。在5％CO2、37℃恒温、饱和湿度的细胞 培养箱中培养24-48h。
(4)结果统计：用棉签擦去基质胶和上室内的细胞，用滴管或移液器吸去PBS液，缓缓冲洗Transwell小室底面，去除残留的培养液，将Transwell小室晾干备用。弃去24孔板中培养液，加入Giemsa染色液，将Transwell小室置于其中，使小室底面微孔膜与24孔板孔中Giemsa染色液充分接触，染色15-30min。取出Transwell小室，用滴管或移液器吸去PBS液，缓缓冲洗小室底面1-3min，使之充分脱色。将小室晾干，置于显微镜下，在放大倍数为100倍的光学显微镜下随机取10个视野对贴附于聚碳酸酯微孔膜的细胞计数，取其均值代表侵袭或迁移细胞数。
二、实验方法
1、选取正常乳腺上皮细胞系(MCF-10A)，较低侵袭性乳腺癌细胞系(MCF7、SK-BR-3)和高侵袭性乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)，采用All-in OneTM miRNA qRT-PCR Detection Kit(美国Genecopoeia公司)(quantative Real-Time PCR，qRT-PCR)进行实时荧光定量PCR检测(按照试剂盒上的方法操作)上述4个细胞系自然状态下CXCR6和miR-200c-3p、miR-375和miR-203的表达情况。
使用MTT实验检测上述4个细胞系自然状态下的增殖能力，使用Transwell实验检测上述4个乳腺癌细胞系自然状态下的侵袭和迁移能力。
2、选取CXCR6高表达、miR-200c-3p和miR-375低表达的高侵袭性乳腺癌细胞MDA-MB-231进行进一步的实验。
使用microRNA模拟物过表达MDA-MB-231细胞中miR-200c-3p和miR-375的表达(其中，过表达miR-200c-3p的microRNA模拟物的核苷酸序列是UAAUACUGCCGGGUAAUGAUGGA)，用qRT-PCR和Western Blot检测CXCR6在mRNA和蛋白水平的表达情况。使用MTT实验检测过表达miR-200c-3p和miR-375后MDA-MB-231细胞的增殖能力，使用Transwell实验检测过表达miR-200c-3p和miR-375后MDA-MB-231细胞的侵袭和迁移能力。
3、在MDA-MB-231细胞中，使用shRNA干扰技术特异性沉默CXCR6的表达，用qRT-PCR检测CXCR6在mRNA水平的表达情况，以及miR-200c-3p、miR-375和miR-203的表达情况。使用Western Blot检测沉默CXCR6表达后CXCR6蛋白水平的表达情况。使用MTT实验检测沉默CXCR6后MDA-MB-231细胞的增殖能力，使用Transwell实验检测沉默CXCR6后MDA-MB-231细胞的侵袭和迁移能力。
三、实验结果：
1、miR-200c与CXCR6呈负相关
如图1所示，miR-200c、miR-375在低表达CXCR6的乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞(MCF-10A、MCF7和SK-BR-3)中表达较高，而在高表达CXCR6的乳腺癌细胞(MDA-MB-231)中表达低，即miR-200c-3p(miR-200c-3p的核苷酸序列是SEQ ID NO.1:UAAUACUGCCGGGUAAUGAUGGA)、miR-375与CXCR6在不同乳腺癌细胞中的表达呈负相关的趋势。而miR-203与CXCR6表达的负相关趋势不明显。
如图2所示，miR-200c-3p、miR-375低表达，CXCR6高表达的MDA-MB-231细胞增殖(图2A)、侵袭(图2B)和迁移(图2C)能力最强，而其他miR-200c-3p、miR-375中/高表达，CXCR6低表达的乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移能力均较弱且它们之间无明显差异。
2、上调miR-200c可以降低抑制CXCR6的表达
如图3所示，在MDA-MB-231细胞中使用Mimic(核苷酸序列是UAAUACUGCCGGGUAAUGAUGGA)过表达miR-200c和使用RNAi特异性干扰CXCR6均导致CXCR6的mRNA水平和蛋白水平的表达下调，且过表达miR-200c-3p与shRNA沉默CXCR6的效果相似(图3C)。
而过表达miR-375不能影响CXCR6的表达。
3、抑制CXCR6表达可以降低肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力
使用mimic过表达miR-200c-3p和使用shRNA沉默CXCR6均导致MDA-MB-231细胞的增殖(图4A)、侵袭(图4B)和迁移能力(图4C)下降，且两者作用效果相似。而过表达miR-375仅能抑制MDA-MB-231细胞的侵袭能力(图4B)。
如图5所示，在MDA-MB-231细胞中使用Mimic过表达miR-200c和使用RNAi特异性干扰CXCR6均导致CXCR6下游的Akt/mTOR通路关键分子p70S6K和4E-BP-1的激活(磷酸化水平)受到抑制，Akt的表达亦受到抑制，且两者作用效果相当，而过表达miR-375进轻度抑制Akt和p70S6K的磷酸化水平。
四、实验结论：
结果表明，miR-200c-3p或其激动剂(核苷酸序列是UAAUACUGCCGGGUAAUGAUGGA的mimic)在乳腺癌中可以抑制CXCR6的表达，进而抑制CXCR6下游的Akt/mTOR通路的激活，从而抑制乳腺癌的增殖、侵袭、迁移和体内成瘤等生物学活性。
综上，CXCR6的抑制剂可以有效抑制CXCR6的表达，抑制乳腺癌的增殖、侵袭、迁移和体内成瘤性等，降低乳腺癌的恶性程度，而miR-200c-3p或其激动剂(核苷酸序列是UAAUACUGCCGGGUAAUGAUGGA的mimic)可以抑制CXCR6，可以作为CXCR6抑制剂，在乳腺癌的基因治疗方面将具有较强的潜力和广阔的应用前景。

Claims (10)

1.miR-200c-3p、miR-200c-3p模拟物或miR-200c-3p激动剂在制备CXCR6抑制剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述CXCR6抑制剂是抗肿瘤药物。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物是抗乳腺癌、和抗肿瘤组织中表达CXCR6同时低表达或无表达miR-200c的所有恶性肿瘤包括头颈部肿瘤(如，鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、甲状腺癌、副鼻窦癌)、脑瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢上皮癌、恶性黑色素瘤、皮肤癌、骨及软组织肉瘤等恶性肿瘤的药物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述miR-200c-3p的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述miR-200c-3p模拟物的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述miR-200c-3p激动剂是Agomir或EndoFectinTM-Plus转染试剂。
7.CXCR6抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途；优选地，所述药物是抗乳腺癌的药物。
8.一种CXCR6抑制剂，其特征在于：它是以miR-200c-3p、miR-200c-3p模拟物或miR-200c-3p激动剂为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
9.根据权利要求8所述的CXCR6抑制剂，其特征在于：所述miR-200c-3p的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；所述miR-200c-3p模拟物的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。
10.根据权利要求8所述的CXCR6抑制剂，其特征在于：所述miR-200c-3p激动剂是Agomir。
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