CN105793249A - 用于治疗或预防精神病学和神经病学疾患的哌啶衍生物 - Google Patents

用于治疗或预防精神病学和神经病学疾患的哌啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105793249A
CN105793249A CN201480064719.XA CN201480064719A CN105793249A CN 105793249 A CN105793249 A CN 105793249A CN 201480064719 A CN201480064719 A CN 201480064719A CN 105793249 A CN105793249 A CN 105793249A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
carbonyl
methyl
amine
piperidines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480064719.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105793249B (zh
Inventor
安妮·戈德比
凯莉·詹金斯
马丁·蒂尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN105793249A publication Critical patent/CN105793249A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105793249B publication Critical patent/CN105793249B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如在说明书中所定义，其制备方法、含有其的药物组合物及其在疗法中的用途。

Description

用于治疗或预防精神病学和神经病学疾患的哌啶衍生物
本发明涉及哌啶衍生物在疗法中的用途，特别是用于治疗或预防精神病学和神经病学疾患。
前动力蛋白是富含半胱氨酸调控肽，其被认为经由两种高度保守的G蛋白-偶联受体(GPCR)(前动力蛋白受体1(PKR1或PROKR1)和前动力蛋白受体2(PKR2或PROKR2))发挥信号传导活性作用，所述受体属于7-跨膜结构域，G蛋白-偶联受体(GPCR)超家族。
前动力蛋白受体1(也被称为GPR73)显示与前动力蛋白受体2(也被称为GPR73L1)的87％同源性。前动力蛋白(PK1和PK2)分别含有共享45％氨基酸同一性的86和81个氨基酸。两种前动力蛋白以类似的效能激活了两种前动力蛋白受体PKR1和PKR2。
PKR1受体偶联至Gq/G11蛋白质，从而导致磷脂酶C激活、磷酸肌醇产生和钙动员。此外，也已描述了有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路的激活。
PKR1广泛地分布于整个外周组织中，所述外周组织包括肠道、睾丸、子宫、肺、小鼠背根神经节、巨噬细胞、骨、心脏、直肠、白色脂肪和外周血白细胞。此外，所述受体在脑中特别是嗅部中以及背根神经节(DRG)神经元、小鼠海马体、齿状回、小脑皮层、大脑皮层、人海马体、扁桃体、延髓和脊髓中表达。
前动力蛋白最初被鉴定为是介导肠道动力的有效制剂，但随后显示可促进类固醇生成腺(如肾上腺)、心脏和生殖系统中的血管生成。它们还调控神经发生、昼夜节律、伤害感受、造血作用以及免疫反应。前动力蛋白被认为与生殖系统和神经系统、心肌梗死和肿瘤发生的病理学相关。
因此，前动力蛋白功能的拮抗可用于治疗包括以下的病症或疾病：胃肠蠕动、血管生成、造血作用、糖尿病(例如，如国际专利申请公开No.WO2010/077976所述)和疼痛(如如国际专利申请公开No.WO2007/079214所述)。
某些哌啶衍生物是可从商业供应商诸如ChembridgeCorporation、AsinexLimited或AuroraFineChemicals获得的已知的具有未知用途的化学文库化合物，特别是具有化学文摘登记号1394453-66-7、1394435-52-9、1381674-37-8、1381666-19-8、1214443-17-0、1428016-79-8、1381044-09-2、1380857-90-8和1380854-82-9的以下化合物。据称可有效作为代谢型谷氨酸盐受体(mGluR)调节剂的其它哌啶衍生物从国际专利申请公开No.WO2008/015271可知。
我们现在发现新一类化合物，其为具有所需活性特性的前动力蛋白受体调节剂。本发明的化合物具有有益效能、选择性和/或药代动力学性质。
根据本发明，因此提供了下式化合物
其中
R1表示含有一至三个选自氮原子的环杂原子的6-至10-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被至少一个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR6R7、-CONR8R9、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基或C3-C6环烷基甲基的取代基取代；
任一个R2表示氢或氟原子或羟基或C1-C3烷氧基基团，R3表示氢原子且R4表示氢原子，或当R4表示氢原子时，R2可连同R3一起形成碳-碳单键或者R2和R3可与它们所连接的碳原子合起来一起形成环丙基环，或当R3表示氢原子时，R2可连同R4一起形成碳-碳单键或R2和R4可与它们所连接的碳原子合起来一起形成环丙基环；
R5表示含有一至三个选自氮原子的环杂原子的5-至6-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被至少一个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR10R11、-CONR12R13、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基或C3-C6环烷基甲基的取代基取代；
R6和R7各自独立表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合起来一起形成被至少一个选自氟、羟基和C1-C3烷氧基的取代基任选取代的4-至7-元饱和杂环；
R8和R9各自独立表示氢原子或C1-C6烷基基团，或者R8和R9与它们所连接的氮原子合起来一起形成4-至7-元饱和杂环；
R10和R11各自独立表示氢原子或羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基基团，或者R10和R11与它们所连接的氮原子合起来一起形成被至少一个选自氟、羟基和C1-C3烷氧基的取代基任选取代的4-至7-元饱和杂环；且
R12和R13各自独立表示氢原子或C1-C6烷基基团，或者R12和R13与它们所连接的氮原子合起来一起形成4-至7-元饱和杂环；
前提是式(I)化合物不是：
(1)[4-[3-(7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺](CAS号1394453-66-7)、
(2)[N-甲基-4-[3-(7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(CAS号1394435-52-9)、
(3)
[3-[3-[(1,1-二甲基乙基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基](3-甲基-4-吡啶基)甲酮(CAS号1381674-37-8)、
(4)
[3-[3-[(1,1-二甲基乙基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基](2-甲氧基-4-吡啶基)甲酮(CAS号1381666-19-8)、
(5)
[2-(甲基氨基)-4-吡啶基][3-[1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]甲酮(CAS号1214443-17-0)、
(6)
(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)[3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-哌啶基]甲酮(CAS号1428016-79-8)、
(7)6-{1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-3-哌啶基}-N,N-二甲基烟酰胺(CAS号1381044-09-2)、
(8)
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[3-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮(CAS号1380857-90-8)或
(9)
[3-[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(CAS号1380854-82-9)；
或其药学上可接受的盐。
在本说明书的上下文中，除非另外说明，否则烷基、烯基或炔基取代基基团或者取代基基团中的烷基、烯基或炔基部分可为直链或支链。C1-C6烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2--甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。C2-C6烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1-己二烯基。C2-C6炔基基团/部分的实例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代基基团/部分将包含至少一个卤素原子，如一个、两个、三个、四个或五个卤素原子，所述卤素原子的实例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。
C1-C6羟烷基取代基基团/部分将包含至少一个羟基基团，如一个、两个、三个或四个羟基基团，所述羟基基团的实例包括–CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH和-CH(CH2OH)2。
术语“杂芳族”基团如本文所使用是指其中1至3个环碳原子被氮原子替代的芳基基团。杂芳族基团可为其中两个或更多个环稠合的单环或多环(如双环)。
杂芳族基团可结合在任何适合的环原子处(即杂芳族环系统的任何碳或氮原子处)。杂芳族基团的实例包括以下：
取代基基团中的C3-C6环烷基基团或部分表示含有三至六个碳原子的饱和单环烃环结构。
4-至7-元饱和杂环将含有至少一个环氮原子且可含有一个或多个(如一个或两个)另外的独立选自氮、氧和硫原子的环杂原子。应理解所述定义并非意在包括不稳定的结构或任何O-O、O-S或S-S键，并且取代基如果存在可连接至任何适合的环原子。杂环的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌啶基、1,4-氮杂噻烷基、氮杂环庚烷基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基。
当式(I)中的任何化学部分或基团被描述为经任意取代时，应理解所述部分或基团可为未取代的或被一个或多个指定的取代基取代。应理解将选择取代基的数目和性质以避免空间不利的组合。
R1表示含有一个、两个或三个选自氮原子的环杂原子的6-、7-或8-至9-或10-元杂芳族基团(如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并二唑基、吲哚基、喹啉基和喹唑啉基)，所述杂芳族基团被至少一个取代基(如一个、两个、三个或四个取代基)取代，所述取代基独立选自卤素(如氟、氯或溴)、氰基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基、C2-C6或C2-C4烯基、C2-C6或C2-C4炔基、C1-C6或C1-C4、或C1-C2卤代烷基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2羟烷基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷氧基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2卤代烷氧基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基羰基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基羰基氧基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷氧基羰基、-NR6R7、-CONR8R9、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基或C3-C6环烷基甲基。
在本发明的一个实施方案中，R1表示含有一个、两个或三个选自氮原子的环杂原子的6-至7-、8-或9-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被至少一个取代基(如一个、两个、三个或四个取代基)取代，所述取代基独立选自卤素(如氟、氯或溴)、氰基、C1-C4、或C1-C3、或C1-C2烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C2卤代烷基、C1-C2羟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷基羰基、C1-C2烷基羰基氧基、C1-C2烷氧基羰基、-NR6R7、-CONR8R9、C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基、C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基氧基或C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R1表示含有一个或两个选自氮原子的环杂原子的6-至7-、8-或9-元杂芳族基团(诸如吡啶基、苯并二唑基或吲哚基)，所述杂芳族基团被一个或两个独立选自卤素(如氟、氯或溴，特别是氯)、C1-C3烷基(如甲基、乙基或异丙基)和C1-C2卤代烷基(如三氟甲基)的取代基取代。
在一个优选的实施方案中，R1表示以下部分的任一个，或选自含有任何组合的两个或更多个此类部分的组：
(i)甲基-1,3-苯并二唑基(如1-(甲基)-1,3-苯并二唑-2-基)、
(ii)异丙基-1,3-苯并二唑基(如1-(异丙基)-1,3-苯并二唑-2-基)、
(iii)甲基-吲哚基(如1-(甲基)-吲哚-2-基)、
(iv)乙基-吲哚基(如1-(乙基)-吲哚-2-基)、
(v)异丙基-吲哚基(如1-(异丙基)-吲哚-2-基)、
(vi)
二氨基取代的吲哚基(如(1-乙基-5-甲基)-吲哚-2-基或(1-乙基-3-甲基)-吲哚-2-基)、
(vii)(1-乙基-5-氯)-吲哚-2-基、
(viii)(3-甲基-5-氯)-吡啶-2-基,和
(ix)(3-三氟甲基-5-氯)-吡啶-2-基。
在本发明的一个实施方案中，R2表示氢原子、R3表示氢原子且R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，R2表示氟原子、R3表示氢原子且R4表示氢原子。
在又一个实施方案中，R2表示羟基基团、R3表示氢原子且R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，R2表示C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)基团、R3表示氢原子且R4表示氢原子。
可选地，当R4表示氢原子时，R2可连同R3形成碳-碳单键，从而导致在如下所说明的R2和R3所连接的碳原子之间形成双键：
类似地，当R3表示氢原子时，R2可连同R4形成碳-碳单键，从而导致在如下所说明的R2和R4所连接的碳原子之间形成双键：
R5表示含有一至三个选自氮原子的环杂原子的5-至6-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被至少一个取代基(如一个、两个、三个或四个取代基)取代，所述取代基独立选自卤素(如氟、氯或溴)、氰基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基、C2-C6或C2-C4烯基、C2-C6或C2-C4炔基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2卤代烷基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2羟烷基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷氧基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2卤代烷氧基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基羰基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基羰基氧基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷氧基羰基、-NR10R11、-CONR12R13、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基或C3-C6环烷基甲基。
5-至6-元杂芳族基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。优选的基团包括吡啶基、哒嗪基和吡唑基、特别是4-吡啶基、4-哒嗪基、5-哒嗪基和4-吡唑基。
在一个实施方案中，R5表示含有一个、两个或三个选自氮原子的环杂原子的5-和/或6-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被至少一个取代基(如一个、两个、三个或四个取代基)取代，所述取代基独立选自卤素(如氟、氯或溴)、氰基、C1-C4、或C1-C3、或C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2羟烷基、C1-C4、或C1-C3、或C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷基羰基、C1-C2烷基羰基氧基、C1-C2烷氧基羰基、-NR10R11、-CONR12R13、C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基、C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基氧基或C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基甲基。
在另一个实施方案中，R5表示含有一个、两个或三个选自氮原子的环杂原子的5-和/或6-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被至少一个取代基(如一个、两个、三个或四个取代基)取代，所述取代基独立选自卤素(如氟、氯或溴)、C1-C4、或C1-C3、或C1-C2烷基或-NR10R11。
在又一个实施方案中，R5表示含有一个或两个选自氮原子的环杂原子的5-和/或6-元杂芳族基团，诸如吡啶基(特别是4-吡啶基)、哒嗪基(特别是4-哒嗪基或5-哒嗪基)或吡唑基(特别是4-吡唑基)，所述杂芳族基团被一个或两个独立选自卤素(特别是氯)、C1-C2烷基和-NR10R11的取代基取代。
在一个优选的实施方案中，R5表示以下部分的任一个，或选自含有任何组合的两个或更多个此类部分的组：
(i)2-(甲基氨基)-吡啶-4-基、
(ii)2-(二甲基氨基)-吡啶-4-基、
(iii)6-氯-哒嗪-4-基、
(iv)3-(甲基氨基)-哒嗪-5-基、
(v)3-(二甲基氨基)哒嗪-5-基、
(vi)1-(乙基)-吡唑-4-基,和
(vii)(1-甲基-3-氨基)-吡唑-4-基。
R6和R7各自独立表示氢原子或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基或C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基基团，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合起来一起形成被至少一个独立选自氟、羟基和C1-C3烷氧基的取代基(如一个或两个取代基)任选取代的4-、5-、6-或7-元饱和杂环。
在一方面，所述饱和杂环可含有单个环杂原子(为R6和R7连接的氮原子)。在一个替代性方面，所述饱和杂环可含有选自氮或氧原子的第二环杂原子。
在第一个实施方案中，R6和R7各自独立表示氢原子或C1-C4、或C1-C3、或C1-C2烷基或C3-C6、特别是环丙基基团，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合起来一起形成被一个或两个独立选自氟、羟基和C1-C3烷氧基的取代基任选取代的4-或5-元饱和杂环(氮杂环丁基或吡咯烷基)。
在第二个实施方案中，R6和R7各自表示氢原子。
在第三个实施方案中，R6和R7各自表示C1-C3烷基基团。
在第四个实施方案中，R6和R7之一表示氢原子且R6和R7的另一个表示C1-C3烷基基团。
在第五个实施方案中，R6和R7之一表示环丙基基团且R6和R7的另一个表示C1-C3烷基基团。
在第六个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子合起来一起形成被一个或两个独立选自氟和羟基的取代基任选取代的氮杂环丁基环或吡咯烷基环。
在第七个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子合起来一起形成未取代的氮杂环丁基环或吡咯烷基环。
R8和R9各自独立表示氢原子或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基基团，或者R8和R9与它们所连接的氮原子合起来一起形成4-至7-元饱和杂环。
在本发明的一个实施方案中，R8和R9各自独立表示氢原子或甲基基团。
R10和R11各自独立表示氢原子或羟基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2卤代烷基、C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷氧基或C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基基团，或者R10和R11与它们所连接的氮原子合起来一起形成被至少一个独立选自氟、羟基和C1-C3烷氧基的取代基(如一个或两个取代基)任选取代的4-、5-、6-或7-元饱和杂环。
在一方面，所述饱和杂环可含有单一环杂原子(为R10和R11连接的氮原子)。在一个替代性方面，所述饱和杂环可含有选自氮或氧原子的第二环杂原子。
在第一个实施方案中，R10和R11各自独立表示氢原子或羟基、C1-C4、或C1-C3、或C1-C2烷基、C1-C4、或C1-C3、或C1-C2卤代烷基、C1-C4、或C1-C3、或C1-C2烷氧基或C3-C6、特别是环丙基基团，或者R10和R11与它们所连接的氮原子合起来一起形成被一个或两个独立选自氟、羟基和C1-C3烷氧基的取代基任选取代的4-或5-元饱和杂环(氮杂环丁基或吡咯烷基)。
在第二个实施方案中，R10和R11各自表示氢原子。
在第三个实施方案中，R10和R11各自表示C1-C3烷基基团。
在第四个实施方案中，R10和R11之一表示氢原子且R10和R11的另一个表示C1-C3烷基基团。
在第五个实施方案中，R10和R11之一表示环丙基基团且R10和R11的另一个表示C1-C3烷基基团。
在第六个实施方案中，R10和R11与它们所连接的氮原子合起来一起形成被一个或两个独立选自氟和羟基的取代基任选取代的氮杂环丁基环或吡咯烷基环。
在第七个实施方案中，R10和R11与它们所连接的氮原子合起来一起形成未取代的氮杂环丁基环或吡咯烷基环。
在第八个实施方案中，R10和R11之一表示氢原子或甲基基团且R10和R11的另一个表示羟基、甲氧基或C1-C2卤代烷基基团。
R12和R13各自独立表示氢原子或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基基团，或者R12和R13与它们所连接的氮原子合起来一起形成4-至7-元饱和杂环。
在本发明的一个实施方案中，R12和R13各自独立表示氢原子或甲基基团。
以以上附带条件为准，优选的式(I)化合物是以下那些，其中：
R1表示含有一个或两个选自氮原子的环杂原子的6-至9-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被一个或两个独立选自卤素、C1-C3烷基和C1-C2卤代烷基的取代基取代；
R2表示氢或氟原子或甲氧基基团；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R5表示含有一个或两个选自氮原子的环杂原子的5-至6-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被一个或两个独立选自卤素、C1-C2烷基和-NR10R11的取代基取代；且
R10和R11各自独立表示氢原子或C1-C6烷基基团。
优选的根据本发明的式(I)化合物的实例包括：
N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺、
N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺(基本上如前文所述且参考实施例2的对映异构体1)、
N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺(基本上如前文所述且参考实施例3的对映异构体2)、
N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺、
2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑、
N-甲基-5-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}哒嗪-3-胺、
2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑、
N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺、
N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺、
4-[3-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基吡啶-2-胺、
5-[3-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
N,N-二甲基-5-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-羰基}哒嗪-3-胺、
N-甲基-5-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-羰基}哒嗪-3-胺、
2-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]哌啶-3-基}-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚、
1-甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-羰基}-1H-吡唑-3-胺、
1-乙基-2-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-1H-吲哚、
5-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
N-甲基-5-[3-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺、
N,N-二甲基-5-[3-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺、
4-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
4-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
4-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
4-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}-N-甲基吡啶-2-胺、
5-({3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-基}羰基)-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-氯-2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-甲氧基哌啶-3-基]-3-(三氟甲基)吡啶、
4-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺、
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-胺、
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-氯-2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-甲氧基哌啶-3-基]-3-甲基吡啶、
5-氯-2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氟哌啶-3-基]-3-甲基吡啶、
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
及其任一个的药学上可接受的盐。
应注意以上列出的化学化合物的每一个表示本发明的特定和独立方面。
如上所定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可通过方法制备，所述方法包括使下式化合物或其盐(如盐酸盐)
其中R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，与下式化合物
其中R5如式(I)中所定义，反应；
和此后任选地进行一个或多个以下工序：
●移除任何保护基团
●将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物
●形成药学上可接受的盐。
以上方法的反应条件通常将需要活化式(III)的羧酸，这可通过许多熟知的‘酰胺偶联’剂诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或正丙基膦酸酐(以“T3P”的商标可商购获得)实现。这可在适当的溶剂中在碱诸如三乙胺的存在下进行。式(II)化合物或其盐可在式(III)羧酸的活化期间存在，或可在之后片刻添加。所述反应通常将在环境室温(20至25℃)下发生。作为进行原位活化的替代方式，式(III)化合物的‘预-活化’变体诸如其酰基卤、酸酐和酯(如五氟苯基酯)可用于与式(II)胺在本领域技术人员已知的适当条件下反应以形成式(I)化合物。
其中R2是氢、R3是氢且R4是氢的式(II)化合物可通过以下方式制备：使式(IV)化合物R1-B(OR20)2
(其中R20表示氢原子、烷基基团，或者两个基团OR20与它们所连接的硼原子合起来一起形成二氧代环戊硼烷环(诸如频哪醇硼烷)或N-甲基亚氨基二乙酸硼酸酯(MIDA硼酸酯)，且R1如式(II)中所定义)与3-碘吡啶或3-溴吡啶在钯催化剂的存在下根据Suzuki-Miyaura反应进行反应(参见例如，以下参考文献：
1.Miyaura,Norio；Yamada,Kinji；Suzuki,Akira(1979)."Anewstereospecific cross-couplingbythepalladium-catalyzedreactionof1-alkenylboraneswith 1-alkenylor1-alkynylhalides".TetrahedronLetters20(36):3437–3440.
2.Miyaura,Norio；Suzuki,Akira(1979)."Stereoselectivesynthesisof arylated(E)-alkenesbythereactionofalk-1-enylboraneswitharylhalidesin thepresenceofpalladiumcatalyst".Chem.Comm.(19):866–867.
3.Miyaura,Norio；Suzuki,Akira(1995)."Palladium-CatalyzedCross- CouplingReactionsofOrganoboronCompounds".ChemicalReviews95(7):2457–2483.)
，然后使用氢气和氧化铂(IV)催化剂进行还原步骤制备。在一些情况下，移除保护基团如果存在则可在还原步骤之前进行。在其它情况下，移除保护基团(如果存在)和烷基化去保护原子可在还原步骤之前进行。
可选地，R2是氢、R3是氢且R4是氢的式(II)化合物可如以下方案1所说明制备：
方案1
在方案1中，‘PG’表示氮-保护基团。步骤1在双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟的存在下进行。所获得的反应产物可为烯醇全氟全氟丁基磺酸酯(enolnonaflate)异构体的混合物，所述混合物单独或作为混合物然后在步骤2中与如上文所述的式(IV)化合物在Suzuki-Miyaura反应条件下反应。步骤2的产物在步骤3中使用例如过渡金属催化的氢化(如钯碳、Pd(OH)2碳或氧化铂(Ⅳ))氢化，且最后所述保护基团在PG是叔丁氧基羰基(Boc)时例如使用于二氯甲烷中的三氟乙酸或盐酸在步骤4中移除以得到式(II)化合物。可选地，当PG是苄基或4-甲氧基苄基时，所述去保护可与氢化同时发生或可逐步进行，通常通过升高氢化的温度和/或压力和/或通过延长氢化反应时间实现，使得氢解PG还可发生。可选地，当PG是苄基或4-甲氧基苄基时，所述去保护可根据如以下参考文献所述的Olofson的方案，通过用α-氯甲酸氯乙酯(ACE-Cl)于适合的溶剂诸如二氯甲烷或二氯乙烷中处理、然后用甲醇处理实现：Olofson,Martz(1984).“ANewReagentfortheSelective,High-YieldN-DealkylationofTertiaryAmines:ImprovedSynthesesofNaltrexoneandNalbuphine”.J.Org.Chem.49:2081-2082。
其中R2并非氢的式(II)化合物可如以下方案2所说明制备：
方案2
在方案2中，‘PG’表示氮-保护基团、R22表示C1-C3烷基基团且‘R1’具有与式(I)中含义相同的含义。步骤1在有机金属试剂(如芳基格里纳德(Grignard)，R1-MgX)的存在下进行，然后当PG是叔丁氧基羰基(Boc)时，使用于二氯甲烷中的三氟乙酸或盐酸在步骤2中移除保护基团以得到式(II)化合物，其中R2表示羟基。可选地，步骤1(中间体A)的产物可被烷基化(如使用C1-C3烷基卤和强碱如氢化钠)(步骤3)，且保护基团在步骤4中通过与步骤2类似的工序移除，以得到其中R2表示C1-C3烷氧基的式(II)化合物。中间体A还可用氟化剂(如二乙基氨基三氟化硫)(步骤5)处理，然后在步骤6中使用与步骤2类似的工序移除保护基团，以得到其中R2表示氟的式(II)化合物。
其中R2和R3的任一个形成碳-碳单键或R2和R4形成碳-碳单键的式(II)化合物可通过用ACE-Cl处理从以上方案1的步骤2获得的产物、然后用甲醇(见上)处理以移除保护基团制备。
其中R2和R3与它们所连接的碳原子合起来一起形成环丙基环或者R2和R4与它们所连接的碳原子合起来一起形成环丙基环的式(II)化合物可例如如参考文献J.C.Lorenz,J.Long,Z.Yang,S.Xue,X.Xie,Y.Shi,“ANovelClassofTunableZincReagents(RXZnCH2Y)forEfficientCyclopropanationofOlefins”,J.Org.Chem.,2004,69,327-334所述，通过用Simmons-Smith环丙烷化试剂诸如来源于二碘甲烷、二乙基锌和三氟乙酸的有机锌处理方案1的步骤2的产物制备。所述反应之后可为如使用ACE-Cl移除任何保护基团的去保护步骤或过渡金属(如氧化铂(Ⅳ))催化氢解，以得到式(II)化合物。
式(II)的某些中间体是新型化合物。因此，本发明还提供了新型式(II)的中间体化合物，诸如其中R1表示被一个或两个取代基取代的吡啶基基团的式(II)化合物，所述取代基独立选自卤素(如氟、氯或溴，特别是氯)、C1-C3烷基(如甲基、乙基或异丙基)和C1-C2卤代烷基(如三氟甲基)。
式(III)和(IV)的化合物可商购获得，是文献中熟知的，或可使用已知的技术制备。
本领域的技术人员将理解在以上的方法中在所述试剂中的某些官能团诸如苯酚、羟基或氨基基团可能需要由保护基团保护。因此，制备式(I)化合物可在适当的阶段涉及引入和/或移除一个或多个保护基团。
官能团的保护和去保护描述于'ProtectiveGroupsinOrganicChemistry',J.W.F.McOmie编辑,PlenumPress(1973)和'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
以上的式(I)化合物可被转化成其药学上可接受的盐，优选酸加成盐诸如甲酸盐、半-甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、糖精(如单糖)、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、玻珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在本发明的一方面，上文定义的式(I)化合物可携带一个或多个放射标签。此类放射标签可通过使用含有放射标签试剂引入至式(I)化合物合成中，或可通过偶联式(I)化合物至能够结合至放射活性金属原子的螯合部分引入。此类放射标记形式的化合物可用于例如诊断呈现研究中。
除非另外说明，否则本文指定的任何原子还可为所述原子的同种型。例如，术语“氢”涵盖1H、2H和3H。类似地，碳原子被理解为包括12C、13C和14C，氮原子被理解为包括14N和15N，且氧原子被理解为包括16O、17O和18O。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物可经同位素标记。如本文所用，“经同位素标记的”化合物是其中分子内特定原子位置处的具体核素的丰度增加高于其天然存在水平的化合物。
式(I)化合物及其盐可呈水合物或溶剂化物的形式，其形成本发明的一方面。此类溶剂化物可与常见有机溶剂形成，所述有机溶剂包括但不限于醇性溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇。
当以上式(I)化合物能够以立体异构形式存在时，应理解本发明涵盖式(I)化合物的所有几何异构异构体和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋物)的用途。互变异构体及其混合物的用途还形成本发明的一方面。对映异构醇形式是特别需要的。
式(I)化合物及其盐可为无定形的或呈多晶型或任何这些的混合物，其的每一个形成本发明的一方面。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐具有作为药剂、特别是作为前动力蛋白受体调节剂的活性，并因此可用于治疗精神分裂症和其它精神障碍(如精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍和精神病)；痴呆(包括痴呆的行为和心理学症状，BPSD)和其它认知障碍；焦虑障碍(如广泛性焦虑障碍、创伤后压力障碍和惊恐发作)；心境障碍(如抑郁症、重度抑郁症、双相障碍包括双相I和II、双相躁狂、双相抑郁)；睡眠障碍；通常首先在婴儿期、幼年期或青春期中诊断的病症(如注意缺陷障碍、自闭症光谱障碍、瑞特综合征(Rettsyndrome)、脆性X综合征、阿斯伯格综合征(Aspergersyndrome)和破坏性行为障碍)；疼痛(如神经性疼痛包括化疗诱导的疼痛或内脏痛或胃肠疼痛)；炎性疾患诸如炎性肠病(如克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、乳糜泄、回肠炎、溃疡性结肠炎、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜性结肠炎或胶原性结肠炎、直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后导致的嗜酸细胞性胃肠炎或结肠袋炎)、胆囊炎、胆管炎、白塞氏病(Behcet’sdisease)、胆管周围炎、移植物抗宿主病、肉状瘤病和慢性胃炎(如自体免疫性胃炎)；神经退行性疾病(如帕金森氏病(Parkinson’sdisease)或阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)或多发性硬化)；胃肠道紊乱(如肠道易激综合征(IBS)和功能性消化不良)；自体免疫疾病(如风湿性关节炎)；和成瘾(如药物成瘾、酒精成瘾和尼古丁成瘾)。
因此，本发明提供如上文所定义的用于疗法、特别是用于治疗其发展或或症状与前动力蛋白受体活性相关联的疾患的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗其发展或症状与前动力蛋白受体活性相关联的疾患的药剂的用途。
在本说明书的上下文中，除非存在相反的特定指示，否则术语"疗法"还包括"预防"。术语"治疗的"和"治疗地"应相应地解释。
预防经预期与罹患先前阶段的考虑中的病症或疾患或另外被认为处于增加风险的考虑中的病症或疾患的人的治疗特别相关。处于出现特定病症或疾患风险的人通常包括具有所述病症或疾患家族史的那些人，或经遗传测试或筛选鉴定为特别易于出现的所述病症或疾患那些人或处于病症前驱期的那些人。
具体而言，如上文所定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗精神分裂症、精神分裂症样障碍或情感分裂性障碍(如声音或幻觉)、认知障碍(诸如痴呆和学习障碍)、疼痛(诸如神经性疼痛)、肠道易激病及还有肠道易激综合征的阳性症状。
本发明还提供了治疗至少一种与以下疾病相关的症状或疾患的方法：精神分裂症和其它精神障碍(如精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍和精神病)；痴呆(包括痴呆的行为和心理学症状，BPSD)和其它认知障碍；焦虑障碍(如广泛性焦虑障碍、创伤后压力障碍和惊恐发作)；心境障碍(如抑郁症、重度抑郁症、双相障碍包括双相I和II、双相躁狂、双相抑郁)；睡眠障碍；通常首先在婴儿期、幼年期或青春期诊断的病症(如注意缺陷障碍、自闭症光谱障碍、瑞特综合征、脆性X综合征、阿斯伯格综合征和破坏性行为障碍)；疼痛(如神经性疼痛包括化疗诱导的疼痛或内脏痛或胃肠疼痛)；炎性疾患，诸如炎性肠病(如克罗恩氏病、乳糜泄、回肠炎、溃疡性结肠炎、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜性结肠炎或胶原性结肠炎、直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后导致的嗜酸细胞性胃肠炎或结肠袋炎)、胆囊炎、胆管炎、白塞氏病、胆管周围炎、移植物抗宿主病、肉状瘤病和慢性胃炎(如自体免疫性胃炎)；神经退行性疾病(如帕金森氏或阿尔茨海默病或多发性硬化)；胃肠道紊乱(如肠道易激综合征(IBS)和功能性消化不良)；自体免疫疾病(如风湿性关节炎)；和成瘾(如药物成瘾、酒精成瘾和尼古丁成瘾)，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
此类症状和疾患包括但不限于通常与精神病和神经退行性疾病相关的焦虑、躁动、敌视、惊慌、饮食无序、情感症状、情绪症状、阴性和阳性精神病症状。
对于以上提及的治疗用途，施用的剂量当然将随着采用的化合物、施用模式、所需的治疗及指定的病症变化。例如，根据本发明的化合物的每日剂量(即式(I)化合物或其药学上可接受的盐)如果吸入则可在0.05微克/体重公斤(μg/kg)至100微克/体重公斤(μg/kg)的范围内。可选地，如果每日施用化合物，则本发明化合物的剂量可在0.01微克/体重公斤(μg/kg)至100微克/体重公斤(mg/kg)的范围内。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可单独使用但通常以药物组合物的形式施用，其中式(I)化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合。
因此本发明还提供了包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明仍还提供了用于制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括混合如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
用于选择和制备适合的药物制剂的常见工序描述于例如"Pharmaceutics-TheScienceofDosageFormDesign",M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中。
可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体是通常在药物制剂领域采用的那些，并且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、阳离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可经口、胃肠外、通过吸入喷雾、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入贮库施用。经口施用是优选的。本发明的药物组合物可含有任何常见的非毒性药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。如本文所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
所述药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射水性或油性混悬液。所述混悬液可根据本领域已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂(诸如例如Tween80)和助悬剂配制。所述无菌可注射制剂还可为于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的稀释剂和溶剂包括甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油双酯。与天然药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油(尤其呈聚氧乙基化形式)一样，脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射制剂中。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，该剂型包括但不限于胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂和水性混悬剂和溶液。这些剂型根据药物制剂领域熟知的技术制备。在用于经口使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和经干燥的玉米淀粉。当水性混悬液经口施用时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，则可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以用于经直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过混合活性成分与在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体并因此在直肠中熔化以释放所述活性成分适合的无刺激性赋形剂制备。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可通过经鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可采用苄醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域熟知的其它增溶剂或分散剂将此类组合物制备成在盐水中的溶液。
根据施用模式，所述药物组合物将优选包含0.05至99％w(按重量计百分比)、更优选0.05至80％w、仍更优选0.10至70％w且甚至更优选0.10至50％w的活性成分，按重量计的所有百分比基于总组合物。
如上文所定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可结合用于治疗以上疾患的其它化合物施用。
本发明因此还涉及组合疗法，其中如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者包含如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂一起施用以用于治疗一种或多种之前指定的疾患。此类治疗剂可选自以下：
(i)
抗抑郁药，诸如例如阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多虑平度洛西汀、艾扎索南、艾司西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、伊沙匹隆、马普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、瑞波西汀、罗巴佐坦、舍曲林、西布曲明、硫尼索西汀、反苯环丙胺、曲唑酮、三甲丙咪嗪、万拉法新及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(ii)
非典型抗精神病药，包括例如喹硫平及其药学上活性的异构体和/或代谢物；
(iii)
抗精神病药，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、benzisoxidil、联苯芦诺、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、debenzapine、双丙戊酸、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕利哌酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯丁基哌啶、匹莫齐特、普鲁氯嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟吡啦嗪、曲美托嗪、丙戊酸钠、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(iv)
抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮、阿扎哌隆、苯二氮卓类、巴比妥酸盐及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物。示例性抗焦虑药包括阿的纳唑仑、阿普唑仑、贝乐西泮、苯他西泮、溴西泮、溴替唑仑、丁螺环酮、氯硝西泮、氯拉卓酸盐、甲氨二氮卓、环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟地西泮、氟胺安定、富洒西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、甲丙氨酯、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替马西泮、三唑仑、乌达西泮和唑拉西泮；及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(v)
抗惊厥药，包括例如卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪和加巴喷丁及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(vi)
阿尔茨海默疗法，包括例如多奈哌齐、美金刚、他克林及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(vii)
帕金森疗法，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索、单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂诸如司来吉兰和雷沙吉兰、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂诸如达是美、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(viii)
偏头痛疗法，包括例如阿莫曲坦、金刚烷胺、溴隐亭、布他比妥、卡麦角林、二氯醛安替比林、依立曲坦、夫罗曲坦、麦角乙脲、那拉曲普坦、培高利特、普拉克索、利扎曲普坦、罗匹尼罗、舒马曲普坦、佐米曲普坦和佐米曲普坦及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(ix)
中风疗法，包括例如阿昔单抗、阿替普酶、NXY-059、胞磷胆碱、克罗奈汀、去氨普酶、瑞匹诺坦、曲索罗地及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(x)
尿失禁疗法，包括例如达非那新、黄酮哌酯、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、索利那新和托特罗定及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(xi)
神经性疼痛疗法，包括例如加巴喷丁、利多卡因和普瑞巴林及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(xii)
伤害性疼痛疗法，诸如例如塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、罗非昔布、伐地昔布、双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生和扑热息痛及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(xiii)
失眠疗法，包括例如二烯丙巴比妥、阿洛米酮、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲、三氯乙醛、氯哌喹酮、氯乙双酯、代克拉莫、乙氯维诺、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、甲氯喹酮、褪黑素、甲基苯巴比妥、安眠酮、氟咪胺、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、洛利米特、三氯福司、司可巴比妥、扎来普隆和唑吡坦及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(xiv)
情绪稳定剂，包括例如、卡马西平、双丙戊酸、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸钠、丙戊酸和维拉帕米及其等效物和药学上活性的异构体和/或代谢物；
(xv)5HT1B配体，诸如例如WO99/05134和WO02/08212中公开的化合物；
(xvi)mGluR2激动剂；
(xvii)α7烟碱激动剂，诸如例如WO96/006098、WO97/030998、WO99/003859、WO00/042044、WO01/029034、WO01/60821、WO01/36417、WO02/096912、WO03/087102、WO03/087103、WO03/087104、WO2004/016617、WO2004/016616和WO2004/019947中公开的化合物；
(xviii)趋化因子受体CCRl抑制剂；及
(xix)δ阿片激动剂，诸如例如WO97/23466和WO02/094794中公开的化合物。
此类组合产物采用在本文所述的剂量范围内的如前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和在批准的剂量范围内和/或诸如在公开参考文献中所述的剂量内的其它药学上活性剂。
在另一方面，本发明提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种独立选自卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮和锂的试剂的组合(例如用于治疗精神分裂症、认知障碍或疼痛)。
本发明还提供了药物产物，其包含同时、依序或分别用于疗法中的组合的第一活性成分制剂(其为如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐)和第二活性成分制剂(其为卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂)。
在另一方面，本发明提供了试剂盒，其包括第一活性成分制剂(其为如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐)和第二活性成分制剂(其为卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂)及用于同时、依序或分别施用所述制剂至有需要的患者的说明书。
本发明现将参考以下示例性实施例经进一步解释，其中所用的原料和试剂可从商业供应商获得。
除非另外说明，否则核磁共振(NMR)光谱在400MHz和300.3K处记录；化学位移(δ)以百万分之一报道。光谱使用配备有5mmBBFO探针或DUL探针的Bruker400Avance仪器(其中仪器由BrukerTopSpin2.1软件控制)，或者通过配备有5mmJeolTH5探针的JeolLambda波谱仪(JN-LMA400)仪器(其中仪器由JeolDelta软件v4.3.5控制)记录。
在NMR分析的方面，由于N-乙酰基哌啶环的悬垂取代基的构象限制运动，式(I)化合物通常展现出信号分离和/或展宽。这些作用是温度和溶剂依赖性的，并且可使信号分配和耦合常数复杂化。为免生疑问，此类分离或展宽信号已被指定为如所观察的化学位移范围，且已被命名为多重性。
纯度使用以下的一个或两个评估：
●使用配备有在50或60℃下运行的AcquityUPLCBEH或HSSC18柱(2.1mm内径×50mm长)的WatersAcquityUPLC系统的在大范围的波长、通常220-450nm内进行UV(光电二极管阵列)检测的UPLC。流动相通常由乙腈或甲醇(与含有0.05％甲酸或0.025％氨的水混合)组成。质谱用使用气压电离的WatersSQD单四极杆质谱仪记录。
●配备有在20℃下运行的AgilentPoroshell120柱(SB-C18,4.6mm内径×30mm,2.7μm)的PerkinElmer200Series系统。流动相由乙腈和水组成，这两者含有0.1％v/v甲酸。质谱用PESCIEXAPI2000MS/MS质谱仪记录。所述系统由Analyst软件(1.5.1版)控制。
化合物使用二氧化硅正相色谱(使用Biotage或IsoluteKP-Sil筒或KinesisTelosSilica筒)或碱性二氧化硅正相色谱(使用Biotage或IsoluteKP-NH筒)或通过反相色谱方法(使用Biotage或IsoluteKP-C18-HS筒)或通过SCX-2抓捕-释放筒或通过制备型HPLC或通过超临界流体色谱(SFC)纯化。
制备型HPLC使用以下的一个或多个进行：
●通常在室温下使用Waters19mmid×100mm长C18柱诸如XBridge或SunFire5μm材料的AgilentTechnologies1100Series系统或Waters自动纯化LC/MS系统。
●使用WatersXBridgeColumn(C18,5μm,19mm内径×250mm)的GilsonHPLC系统，由UniPoint软件(2.10版)控制
●使用VarianColumn(C18,5μm,21.2mm内径×150mm)的Waters自动纯化LC/MS系统，由MassLynx软件(4.0SP4版)控制
除非另外说明，否则流动相通常由乙腈或甲醇(与含有0.1％甲酸或0.1％氨的水混合)组成。
以下实施例中的室温意指在20℃至25℃范围的温度。
以下缩写用于实施例中：
ACE-Cl氯甲酸á-氯乙基酯
ACN乙腈
aq.水溶液
CHCl3氯仿
CV柱体积
DCM二氯甲烷
DMAP4-(二甲基氨基)吡啶
DMSO二甲基亚砜
DMF二甲基甲酰胺
DPPF1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
g克
HBr氢溴酸
HCl盐酸
HOAt1-羟-7-氮杂苯并三唑
HPLC高压液相色谱
LCMS液相色谱质谱
LiHMDS双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
MgSO4硫酸镁
MeOH甲醇
mg毫克
mins分钟
mL毫升
mmol毫摩尔
MS质谱
NaHCO3碳酸氢钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO4硫酸钠
NH3氨
NH4Cl氯化铵
NMP1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR核磁共振
ppm百万分之一
Rt保留时间
sat.饱和
SFC超临界流体色谱
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
1.中间体
中间体16-氯哒嗪-4-羧酸
向6-氯哒嗪-4-甲酸甲酯(CAS1093860-48-0,5.05g,29.3mmol)于THF(10mL)/水(20mL)中的搅拌溶液添加氢氧化锂(1.402g,58.5mmol)。90分钟后，将反应混合物用浓HCl(11.8M,5mL)酸化至pH1-2且真空浓缩以去除THF。将所得的沉淀在主要呈水性的介质中在环境温度下搅拌大约30分钟，然后通过烧结物真空过滤且在真空烘箱中干燥，得到标题化合物。
MSES+:159
中间体21-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚
向2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(中间体3；0.217g,0.718mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液添加甲酸铵(0.452g,7.18mmol)和氢氧化钯/碳(20wt.％,0.050g)。将反应混合物在氮气氛下加热至回流5.5小时。然后将反应物除热，且使其冷却，并通过硅藻土过滤。真空去除溶剂，并且通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化粗产物以得到标题化合物。
MSES+:215
中间体32-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
向微波小瓶装载在二噁烷(15mL)/水(3.75mL)中的1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基酯(中间体4；0.986g,2.093mmol)、1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(CAS596819-10-2；0.565g,2.197mmol)和碳酸钾(0.868g,6.28mmol)。通过氮鼓泡通过搅拌的混合物5分钟来对该混合物进行脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.121g,0.105mmol)并将混合物再脱气一分钟，之后密封且在微波反应器中在100℃下辐照20分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并用水、然后用盐水洗涤，并将有机部分上样至预平衡的阳离子交换柱(SCX-2)上并用EtOAc洗脱、然后用EtOAc/[1MNH3于MeOH中](4:1)洗脱、然后用EtOAc/[2MNH3于MeOH中](4:1)洗脱。将含有级分的产物合并并真空还原以得到标题化合物。
MSES+:303
中间体41,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基酯
1-苄基哌啶-3-酮水合物盐酸盐(CAS50606-58-1)通过溶解于水/ACN(1:1,0.1g/mL)中且上样至SCX-2筒(5g吸附剂/1g基质)上新近转化成游离碱。将筒用水/乙腈(10体积)、乙腈(10体积)洗涤，然后用乙腈/[2MNH3于MeOH中](4:1)(50体积)洗脱游离碱。将1-苄基哌啶-3-酮(6.45g,34.1mmol)溶解于无水THF(100mL)中，并将溶液在-78℃下在氮气氛下搅拌。经5分钟向搅拌的溶液添加LiHMDS[1.0M于THF中](47.7ml,47.7mmol)。向搅拌的反应混合物添加1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(CAS375-72-4；9.18ml,51.1mmol)。75分钟后，将反应混合物从冷浴移除，并使其升温至环境温度。1小时后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭、真空浓缩至大约三分之一(1/3)体积，并萃取至二乙醚中。将有机相用盐水反萃取并经Na2SO4干燥。将粗产物通过用于石油醚40-60中的0-20％EtOAc洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:472
中间体52-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚
向1-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚(中间体2；0.083g,0.387mmol)和6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；0.074g,0.465mmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(0.108ml,0.775mmol)，然后添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环2,4,6-三氧化物(于EtOAc中的50wt.％溶液)(0.577ml,0.968mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将混合物使用分相器筒分离。水相用更多的DCM萃取，并将合并的有机物通过阳离子交换筒(SCX-2,1g)洗脱。真空去除溶剂得到不经进一步纯化使用的标题化合物。
MSES+:355
中间体61-乙基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚
将2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吲哚(中间体7；0.27g,0.853mmol)于MeOH(30mL)中的溶液，在环境温度和压力下以1.0ml/min流速循环通过配备有20％氢氧化钯(II)/碳催化剂筒的产氢流动反应器。5小时后，产氢终止并将洗脱液从反应器冲出，并将系统用MeOH充分洗涤并真空浓缩以得到标题化合物。
MSES+:229
中间体72-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吲哚
向2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚(中间体8；0.5g,1.734mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液添加氢化钠(60wt.％于矿物油中)(0.083g,2.081mmol)。20分钟后，添加碘乙烷(0.209ml,2.60mmol)。将小瓶用氮气吹扫、密封并在环境温度下搅拌。16.5小时后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配，去除水层并将有机相用水、然后用盐水洗涤。将粗产物通过用0-25％乙酸乙酯/汽油洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:317
中间体82-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚
向2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(中间体9；3.44g,8.85mmol)于DCM(45mL)中的搅拌溶液添加TFA(5mL)。将反应物在环境温度下搅拌。18小时后，将反应混合物真空浓缩、与DCM共沸并将残余物通过添加于甲醇中的2M氨中和且真空浓缩。将粗产物溶解于DCM中并上样至预平衡的阳离子交换柱(SCX-2,50g)上。这用DCM洗涤，然后用DCM/[2MNH3于MeOH中]洗脱掉。将粗产物通过用0-15％{EtOAc/[2MNH3于MeOH中(9:1)}/石油醚40-60洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:289
中间体92-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
如对2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(中间体3)所述从1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基酯(中间体4；5.62g,11.92mmol)和{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-吲哚-2-基}硼酸(CAS213318-44-6；3.11g,11.92mmol)，使用于水(8mL)和1,4-二噁烷(32mL)中的四(三苯基膦)钯(0)(0.689g,0.596mmol)和碳酸钾(4.94g,35.8mmol)进行制备，并在100℃下在微波中辐照20分钟得到标题化合物。
MSES+:389
中间体102-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-1H-吲哚
如对中间体5所述从6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；65.8mg,0.415mmol)和1-乙基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚(中间体6；79mg,0.346mmol)制备以得到标题化合物。
MSES+:369
中间体112-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；0.076g,0.480mmol)和2-(哌啶-3-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚(中间体12；0.097g,0.400mmol)制备，以得到标题化合物。
MSES+:383
中间体122-(哌啶-3-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚
如对1-乙基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚(中间体6)所述从2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚(中间体13；0.3g,0.908mmol)制备，不同的是反应循环时间是2.5小时，以得到标题化合物。
MSES+:243
中间体132-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚
向乙酸钯(II)(5.88mg,0.026mmol)和1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)-咪唑氯(0.011g,0.026mmol)在甲苯(1.0mL)中的搅拌溶液添加2-甲基丙烷-2-油酸钾(0.117g,1.047mmol)。将反应混合物在环境温度中在密封管中在氮气氛下搅拌10分钟，之后添加2-[2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)乙炔基]-N-(丙烷-2-基)苯胺(中间体14；0.173g,0.524mmol)于甲苯(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至80℃持续50分钟，然后使其冷却至环境温度，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液及随后的盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥并通过用0-25％乙酸乙酯/石油40-60洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:331
中间体142-[2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)乙炔基]-N-(丙烷-2-基)苯胺
向2-乙炔基-N-(丙烷-2-基)苯胺(中间体15；0.242g,1.520mmol)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基酯(中间体4；0.716g,1.520mmol)于DMF(7.5mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(0.636ml,4.56mmol)、乙酸钯(II)(0.014g,0.061mmol)、碘化亚铜(0.014g,0.076mmol)和DPPF(0.051g,0.091mmol)。将反应烧瓶用氮气吹扫并在氮气下在70℃下加热。2小时后，使反应物冷却，用EtOAc稀释、用水然后盐水洗涤。将粗产物通过用0-25％EtOAc/石油醚40-60洗脱的柱色谱纯化，以得到标题化合物。
MSES+:331
中间体152-乙炔基-N-(丙烷-2-基)苯胺
向2-乙炔基苯胺(CAS52670-38-9；1g,8.54mmol)于二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液添加乙酸(1.955ml,34.1mmol)、2-甲氧基丙-1-烯(CAS116-11-0；3.27ml,34.1mmol)且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.71g,12.80mmol)。将反应物在环境温度下搅拌20小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机相且用DCM萃取水相。将粗产物通过用0-10％乙酸乙酯/石油醚40-60洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.28(d,J＝6.32Hz,6H)3.42(s,1H)3.59-3.80(m,1H)6.55-6.69(m,2H)7.14-7.27(m,1H)7.35(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H)
中间体16
N-(1-甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-羰基}-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于二氯甲烷(1mL)中的2-(哌啶-3-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚(中间体12；0.048g,0.198mmol)和3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体17；0.057g,0.238mmol)制备，不同的是后处理如下进行：
将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后于EtOAc中洗涤，并首先用饱和NaHCO3水溶液、然后用稀HCl水溶液(3％)和随后的盐水洗涤。真空去除溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物。
MSES+:466
中间体173-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向3-{双[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体18；2.18g,5.90mmol)于EtOH(30mL)中的搅拌混悬液在氮气氛下添加氢氧化钠溶液(2M,5.90mL,11.80mmol)。将反应物加热至回流4小时。添加另外的氢氧化钠(2M,5.90mL,11.80mmol)，且将反应物加热至回流另外2小时。将反应混合物真空浓缩且用氯化氢水溶液
(2M)酸化、然后在乙酸乙酯与水之间分配。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机物干燥(MgSO4)且真空浓缩，以得到不经纯化而使用的标题化合物。
MSES-:240
中间体183-{双[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(CAS21230-43-3；1g,5.91mmol)、三乙胺(2.472mL,17.73mmol)和DMAP(0.01g,0.082mmol)于THF(30mL)中的混合物添加二碳酸二叔丁酯(3.23g,14.78mmol)。将反应物加热至回流48小时。添加另外的二碳酸二叔丁酯(3.23g,14.78mmol)并将溶液加热至回流过夜。将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤、通过分相器筒以去除水相，并真空浓缩以得到不经进一步纯化用于下一步骤中的标题化合物。
MSES+:370
中间体191-乙基-5-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸酯
向1-乙基-5-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚(中间体20；0.75g,3.17mmol)和HCl(32％,0.27mL,3.17mmol)在EtOH(30mL)中的溶液在氮气氛下添加氧化铂(IV)(0.072g,0.317mmol)。将反应容器排空且用氢气回填，且将反应物在环境温度下搅拌2天，在此期间补充氢气氛三次。将反应混合物通过硅藻土过滤、真空浓缩并通过用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱的反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物。
MSES+:243
中间体201-乙基-5-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚
向氢化钠(60％于矿物油中，0.428g,10.69mmol)于DMF(70mL)中的搅拌混悬液在0℃下经20分钟滴加5-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚(中间体21；1.485g,7.13mmol)于DMF(15mL)中的溶液。添加碘乙烷(2.22g,14.26mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后使其升温至环境温度并再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰/水上，并用DCM萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并将粗产物通过用于石油醚中的12％EtOAc洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:237
中间体215-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚
向5-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(中间体22,3.37g,10.93mmol)于DCM(33.7mL)中的搅拌溶液添加苯甲醚(16.85mL)和TFA(33.7mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后真空浓缩、用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液进一步处理，干燥(Na2SO4)、真空浓缩且用二乙醚研磨以得到标题化合物。
MSES+:209
中间体225-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向3-碘吡啶(CAS1120-90-7；2.03g,9.91mmol)和{1-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基-1H-吲哚-2-基}硼酸(CAS475102-14-8,3.0g,10.91mmol)于甲苯(50mL)和EtOH(12.2mL)中的搅拌混合物添加碳酸钠水溶液(2.0M,14.72mL,29.73mmol)。将反应混合物用氮气脱气，并添加四(三苯基膦)钯(0)(0.389g,0.33mmol)。将反应混合物在90℃下加热16小时，然后使其冷却并用EtOAc稀释、用水和盐水洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)且粗产物通过用于石油醚40-60中的20％EtOAc洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:309
中间体232-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吲哚
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；88mg,0.552mmol)和1-乙基-3-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐(中间体24；132mg,0.502mmol)制备，不同的是使用于石油醚40-60中的0-100％EtOAc的柱色谱(硅胶)用于替代固相萃取以得到标题化合物。
MSES+:383
中间体241-乙基-3-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐
如对1-乙基-5-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐(中间体19)所述从1-乙基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚(中间体25；1.3g,5.51mmol)制备，不同的是使用HCl于1,4-二噁烷中的溶液(4M,1.37mL,5.48mmol)。将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱的反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物。
MSES+:243
中间体251-乙基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚
如对1-乙基-5-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚
(中间体20)所述从3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚(中间体26,游离碱；4g,19mmol)和碘乙烷(6g,38mmol)制备，不同的是将反应维持在0℃下持续1小时，然后倾倒至冰/水上并萃取至DCM中。将合并的有机物用水和盐水洗涤并真空浓缩，然后将残余物分配在二乙醚与盐水然后水之间，然后通过用DCM洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:237
中间体263-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚盐酸盐
向粗3-[1-(2-苯基肼-1-亚基)丙基]吡啶(中间体27，未分离)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液添加HCl于1,4-二噁烷(4.0M,37.1mL,148.4mmol)中的溶液，并将反应混合物加热至回流3小时。使反应混合物冷却至环境温度并倾倒至冰上。将所得的沉淀通过过滤收集、用THF洗涤并空气干燥以得到不经进一步纯化即用于下一步骤中的标题化合物。
MSES+:209
中间体273-[1-(2-苯基肼-1-亚基)丙基]吡啶
将1-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(CAS1570-48-5；5.08g,37.6mmol)和苯基肼盐酸盐(5.44g,37.6mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液在回流下加热1小时以得到不经分离或进一步纯化即可用于下一步骤的标题化合物。
MSES+:226
中间体282-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-5-甲基-1H-吲哚
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚
(中间体5)所述从6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；104mg,0.655mmol)和1-乙基-5-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐(中间体19；156mg,0.596mmol)制备，不同的是通过用于石油醚40-60中的0-100％EtOAc洗脱的柱色谱(硅胶)进行的纯化用于替代固相萃取以得到标题化合物。
MSES+:383
中间体295-氯-2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-1H-吲哚
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚
(中间体5)所述从6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；93mg,0.585mmol)和5-氯-1-乙基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐(中间体30；150mg,0.532mmol)制备，不同的是用于石油醚40-60中的0-100％EtOAc洗脱的柱色谱(硅胶)用于替代固相萃取以得到标题化合物。
MSES+:403
中间体305-氯-1-乙基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐
向5-氯-1-乙基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚(中间体31；500mg,1.95mmol)于无水EtOH(25mL)中的搅拌溶液添加HCl(37％,0.16mL,1.95mmol)。使反应容器排空并用氮气回填，然后添加氧化铂(IV)(44mg,0.195mmol)并将反应容器排空且用氢气回填。将反应混合物在环境温度下在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
MSES+:263
中间体315-氯-1-乙基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚
向氢化钠(60％分散体于矿物油中，490mg,12.73mmol)于DMF(30mL)中的搅拌混悬液在0℃下经20分钟添加5-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚(中间体32；1.94g,8.84mmol)于DMF(20mL)中的溶液。向搅拌混合物添加碘乙烷(1.37mL,16.97mmol)。90分钟后，使反应混合物升温至环境温度并且再搅拌3小时。将反应混合物小心倾倒至冰/水上并萃取至DCM中。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩以得到不经进一步纯化即用于下一步骤中的标题化合物。
MSES+:257
中间体325-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚
向5-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(中间体33；2.5g,7.604mmol)和苯甲醚(10mL,92.01mmol)于DCM(75mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(15mL,196mmol)并将反应物在环境温度下在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将粗产物分配在EtOAc与饱和碳酸氢钠溶液水溶液之间。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩并用DCM研磨以得到不经进一步纯化即用于下一步骤中的标题化合物。
MSES+:229
中间体335-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向3-碘吡啶(3.15g,15.37mmol)和{1-[(叔丁氧基)羰基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}硼酸(5.0g,16.92mmol)在甲苯(80mL)和无水EtOH(19mL)中的搅拌溶液在氮气氛下添加碳酸钠溶液(2M,23mL,46mmol)。经由氮鼓泡通过反应混合物10分钟来对该混合物进行脱气，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(665mg,0.575mmol)并将反应混合物在90℃下加热3.5小时。使反应物冷却至环境温度并于EtOAc和水中稀释。分离有机相、用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩，并通过用于石油醚中的5-25％EtOAc洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:329
中间体342-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-3-甲基-1H-吲哚
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；111mg,0.700mmol)和3-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚(中间体35；150mg,0.700mmol)制备，不同的是用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC用于替代固相萃取以得到标题化合物。
MSES+:355
中间体353-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚
如对1-乙基-5-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐(中间体19)所述从3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚盐酸盐(中间体26,2g,8.2mmol)和氧化铂(IV)(0.4g,1.76mmol)制备，不同的是不添加HCl并且标题化合物通过过滤分离和不经进一步纯化使用。
MSES+:215
中间体36
N-{4-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于二氯甲烷(2mL)中的1-乙基-3-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐(中间体24；132mg,0.502mmol)和3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体17；0.133g,0.552mmol)制备，不同的是后处理如下进行：将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并使用分相器筒分离有机相。将水相用DCM萃取，并将合并的有机物真空浓缩以得到不仅进一步纯化即使用的标题化合物。
MSES+:466
中间体37
N-{4-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于二氯甲烷(2mL)中的1-乙基-5-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐(中间体19；156mg,0.596mmol)和3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体17；0.158g,0.655mmol)制备，不同的是后处理如下进行：
将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并使用分相器筒分离有机相。将水相用DCM萃取并将合并的有机物真空浓缩以得到不经进一步纯化即使用的标题化合物。
MSES+:466
中间体38
N-{4-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于二氯甲烷(2mL)中的5-氯-1-乙基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐(中间体30；150mg,0.532mmol)和3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体17；0.141g,0.585mmol)制备，不同的是后处理如下进行：
将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并使用分相器筒分离有机相。将水相用DCM萃取并将合并的有机物真空浓缩以得到不经进一步纯化即使用的标题化合物。
MSES+:486
中间体393-氯-5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于DCM(2mL)中的5-氯-3-甲基-2-(哌啶-3-基)吡啶(中间体40；0.09g,0.427mmol)和6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；74mg,0.470mmol)制备，不同的是后处理如下进行：
将反应混合物于DCM中稀释、用饱和NaHCO3水溶液洗涤并使用分相器筒分离有机相，真空浓缩并通过用于石油醚40-60中的0-50％EtOAc稀释的柱色谱(硅胶)纯化以得到标题化合物。
MSES+:351
中间体405-氯-3-甲基-2-(哌啶-3-基)吡啶
向2-(1-苄基哌啶-3-基)-5-氯-3-甲基吡啶(中间体41；0.14g,0.465mmol)和三乙胺(0.097ml,0.698mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液在氮气氛下添加ACE-Cl(0.066ml,0.605mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩并将残余物溶于甲醇中，并搅拌1.5小时然后浓缩。将粗产物通过用0-10％乙酸乙酯/甲醇洗脱的柱色谱(碱性二氧化硅)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:211
中间体412-(1-苄基哌啶-3-基)-5-氯-3-甲基吡啶
将装载有氧化铂(IV)(0.016g,0.072mmol)和2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氯-3-甲基吡啶(中间体42；0.215g,0.720mmol)的烧瓶排空并用氮气吹扫三次。减压添加乙醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)并将氢气引入反应容器。将混悬液在氮气氛下搅拌7小时。将混悬液通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩以得到不经进一步纯化即使用的标题化合物。
MSES+:301
中间体422-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氯-3-甲基吡啶
如对2-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(中间体3)所述从于1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的1-苄基-5-(四甲基-1,3,2二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(CAS1313738-80-5；0.5g,1.671mmol)、2-溴-5-氯-3-甲基吡啶(CAS65550-77-8；0.380g,1.838mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.097g,0.084mmol)和碳酸钾(0.693g,5.01mmol)且在110℃下在微波中辐照30分钟制备。后处理通过用乙酸乙酯稀释、用2MNaOH、然后用饱和盐水洗涤和通过用0-20％乙酸乙酯/石油醚40-60洗脱的柱色谱(碱性二氧化硅)纯化进行，以得到标题化合物。
MSES+:299
中间体435-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐
向3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体44；0.1g,0.25mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌溶液在0℃下以逐滴方式添加HCl于1,4-二噁烷(4.0M,1mL,4mmol)中的溶液。10分钟后，使反应混合物升温并在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并用二乙醚研磨以得到不经进一步纯化即用于下一步骤中的标题化合物。
MSES+:295
中间体443-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-羟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体45；1.4g,3.68mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液在0℃下经15分钟分批添加氢化钠(60％分散体于矿物油中，0.22g,3.5mmol)。向反应混合物添加碘甲烷(0.78g,5.5mmol)并使反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜。将反应物在水中稀释并萃取至EtOAc中、干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩并通过用于己烷中的20％EtOAc洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:339[M-丁基]H+
中间体453-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-羟哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-溴-5-氯-3-(三氟甲基)吡啶(中间体46；11.4g,43.8mmol)于甲苯(230mL)中的搅拌溶液在-78℃下在氮气氛下经20分钟滴加于己烷溶液中的正丁基锂(2.5M,19.3mL,48.2mmol)。15-20分钟后，将3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS98977-36-7,9.6g,48.1mmol)在甲苯(50mL)中的溶液经5分钟添加。将溶液在-78℃下搅拌45分钟，然后使其升温至环境温度持续1小时。真空去除溶剂并将粗产物溶于EtOAc和水中。去除有机相并将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机物用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩，并且在用己烷研磨后通过用0.2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱(硅胶)纯化以得到标题化合物。
MSES+:325[M-丁基]H+
中间体462-溴-5-氯-3-(三氟甲基)吡啶
向5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体47；CAS79456-33-0,10g,50.9mmol)在HBr水溶液(48％,56.7g,336mmol)中的搅拌溶液在-10℃下经20分钟滴加溴(23.6g,147.5mmol)，然后滴加硝酸钠(10.2g,147.8mmol)于水(18mL)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌2小时且碱化(pH9-10)并萃取至二乙醚中。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩以得到不经进一步纯化的标题化合物。
MSES+:262
中间体475-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(CAS183610-70-0,25g,154mmol)在DMF(200mL)中的搅拌溶液在氮气氛下分批添加N-氯琥珀酰亚胺(21.63g,162mmol)。将反应混合物加热至60℃持续1小时。使反应物冷却至环境温度并真空浓缩、重新溶解于DCM中并通过硅胶垫。真空去除DCM并将粗产溶于二乙醚中、用水、然后盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩，以得到不经进一步纯化的标题化合物。
MSES+:197
中间体48
3-氯-5-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}哒嗪
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于二氯甲烷(1.5mL)中的5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(中间体43；132mg,0.400mmol)和6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；76mg,0.480mmol)制备，不同的是后处理如下进行：
将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将水相萃取至DCM中。将合并的有机物真空浓缩以得到不经进一步纯化即使用的标题化合物。
MSES+:435
中间体495-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐
如对5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(中间体43)所述从于1,4-二噁烷(25mL)中的3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体50；820mg,2.41mmol)使用于1,4-二噁烷溶液(4.0M,35mL,337.4mmol)中的HCl制备以得到标题化合物。
MSES+:241
中间体503-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
如对3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体44)所述从于THF(140mL)中的3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-羟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体51；2.0g,6.132mmol)使用氢化钠(60％分散体于矿物油中，1.1g,27.6mmol)和碘甲烷(1.7mL,27.6mmol)制备。粗产物通过用2-5％EtOAc/石油醚洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
MSES+:341
中间体513-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-羟哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-溴-5-氯-3-甲基吡啶(CAS65550-77-8,19.0g,92.0mmol)于二乙醚(350mL)中的搅拌溶液在-70℃下经20分钟在氮气氛下滴加于己烷溶液中的正丁基锂(2.5M,40.5mL,101.2mmol)。90分钟后，经25分钟滴加3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS98977-36-7,20.2g,101.2mmol)在二乙醚(100mL)中的溶液。将溶液在-70℃下搅拌2小时，然后使其升温至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用二乙醚萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩，并通过用2-8％EtOAc/甲苯洗脱的柱色谱(硅胶)纯化以得到标题化合物。
MSES+:327
中间体525-氯-2-(3-氟哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐
如对5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(中间体43)所述从于1,4-二噁烷(25mL)中的3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体53；620mg,1.89mmol)使用于1,4-二噁烷溶液(4.0M,35mL,337.4mmol)中的HCl制备，以得到标题化合物。
MSES+:229
中间体533-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-羟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体51；5.0g,15.33mmol)于DCM(250mL)中的搅拌溶液在-78℃下在氮气氛下滴加N,N-二乙基氨基三氟化硫(6.1mL,45.99mmol)。将温度维持在-70℃下持续5.5小时，并将反应物用MeOH和水淬灭。分离有机相、用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩，然后通过用5％EtOAc/甲苯洗脱的柱色谱(硅胶)纯化以得到标题化合物。
MSES+:273[M-丁基]H+
中间体543-氯-5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]哒嗪
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于二氯甲烷(2mL)中的5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐(中间体49；100mg,0.361mmol)和6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；86mg,0.541mmol)制备，不同的是后处理如下进行：
将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将水相萃取至DCM中。将合并的有机物真空浓缩以得到不经进一步纯化即使用的标题化合物。
MSES+:381
中间体553-氯-5-{[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-基]羰基}哒嗪
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于二氯甲烷(2mL)中的5-氯-2-(3-氟哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐(中间体52；100mg,0.377mmol)和6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；90mg,0.566mmol)制备，不同的是后处理如下进行：
将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将水相至DCM中。将合并的有机物真空浓缩以得到不经进一步纯化即使用的标题化合物。
MSES+:369
中间体56
N-{4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于二氯甲烷(1mL)中的5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐(中间体49；50mg,0.180mmol)和3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体17；0.057g,0.234mmol)制备，不同的是后处理如下进行：
将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并将水相萃取至DCM中。将合并的有机物真空浓缩以得到不经进一步纯化即使用的标题化合物。
MSES+:464
中间体57
N-{4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
如对2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5)所述从于二氯甲烷(1mL)中的5-氯-2-(3-氟哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐(中间体52；50mg,0.189mmol)和3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体17；0.059g,0.245mmol)制备，不同的是后处理如下进行：
将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并将水相萃取至DCM中。将合并的有机物真空浓缩以得到不经进一步纯化即使用的标题化合物。
MSES+:452
2.实施例
实施例1
N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺(外消旋)
向2-(二甲基氨基)吡啶-4-羧酸(100mg,0.602mmol)、2-(哌啶-3-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑二盐酸盐(CAS1185300-76-8,190mg,0.602mmol)和三乙胺(0.335ml,2.407mmol)于DCM(6mL)中的搅拌混悬液添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环2,4,6-三氧化物(50wt.％溶液于EtOAc中)(0.791ml,0.903mmol)。将反应物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释、用水洗涤并真空去除溶剂。将粗产物通过用于石油醚40-60中的0-100％乙酸乙酯洗脱的柱色谱(硅胶)纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.11-1.56(m,3H)1.57-2.18(m,7H)2.82-3.31(m,9H)3.46-3.68(m,1H)4.34-5.00(m,2H)6.40-6.67(m,2H)7.04-7.25(m,2H)7.46-7.76(m,2H)8.03-8.24(m,1H)
MSES+:392
实施例2
N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺(对映异构体1)
使用手性SFC(配备有ChiralpakAD-H柱(10×250mm,5μmDaicel)的Waters系统；100mbarCO2，具有26％EtOH；40℃)进行N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1羰基}吡啶-2-胺(外消旋)(实施例1)的手性分离以得到为第一洗脱化合物的标题化合物。
MSES+:392
手性SFC(配备有ChiralpakAD-H(4.6×100mm,5μmDaicel)的Jasco系统；100mbarCO2，具有26％EtOH；40℃)Rt＝2.6min
实施例3
N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺(对映异构体2)
使用手性SFC(配备有ChiralpakAD-H柱(10×250mm,5μmDaicel)的Waters系统；100mbarCO2，具有26％EtOH；40℃)进行N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1羰基}吡啶-2-胺(外消旋)(实施例1)的手性分离以得到为第二洗脱化合物的标题化合物。
MSES+:392
手性SFC(配备有ChiralpakAD-H(4.6×100mm,5μmDaicel)的Jasco系统；100mbarCO2，具有26％EtOH；40℃)Rt＝6.75min
实施例4
N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺
向1-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑(CAS013-81-2,50mg,0.232mmol)溶解于DCM(10mL)中的搅拌溶液添加2-(二甲基氨基)吡啶-4-羧酸(CAS77314-81-9,38.6mg,0.232mmol)，然后添加HOAt(37.9mg,0.279mmol)、EDC(53.4mg,0.279mmol)和三乙胺(0.162ml,1.161mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。添加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)并将混合物搅拌30分钟，之后使用分相器筒分离各相。减压浓缩有机物，并将有机物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DCM-d2)δppm1.66-2.28(m,4H)2.90-3.24(m,8H)3.45-3.94(m,5H)4.52-4.91(m,1H)6.39-6.60(m,2H)7.11-7.47(m,3H)7.56-7.75(m,1H)8.05-8.28(m,1H)
MSES+:364
实施例5
2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑
如对N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺(实施例1)所述从2-(哌啶-3-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑二盐酸盐(CAS1185300-76-8,229mg,0.724mmol)和6-氯哒嗪-4-羧酸(中间体1；130mg,0.820mmol)制备，并将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并将有机层通过相分离筒过滤且蒸发至干燥。将粗产物使用用于石油醚40-60中的20-100％乙酸乙酯、然后用于乙酸乙酯中的0-20％甲醇洗脱的柱色谱(硅胶)纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.11-2.17(m,10H)3.03-3.62(遮蔽的m,3H)4.03(m,1H)4.21-4.93(m,2H)7.03-7.26(m,2H)7.51-7.76(m,2H)8.01-8.18(m,1H)9.29-9.44(m,1H)
MSES+:384
实施例6
N-甲基-5-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}哒嗪-3-胺
将2-[1-(6-氯哒嗪-4羰基)哌啶-3-基}-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑(实施例5)(161mg,0.419mmol)溶解于甲胺溶液(33％于乙醇中，1.97g,20.97mmol)中，并在微波反应器中在150℃下辐照1小时。真空去除挥发性组分并使用用于石油醚40-60中的20-100％乙酸乙酯、然后用于乙酸乙酯中的0-40％甲醇洗脱的柱色谱(硅胶)纯化粗产物，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.26-2.17(m,10H)2.70-2.93(m,3H)2.94-3.66(遮蔽的m,3H)4.02-4.14(m,1H)4.33-4.98(m,2H)6.79(br.s.,1H)6.91-7.23(m,3H)7.50-7.76(m,2H)8.38-8.77(m,1H)
MSES+:379
实施例7
2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑
如对N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺(实施例1)所述从2-(哌啶-3-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑二盐酸盐(CAS1185300-76-8,0.15g,0.474mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(CAS400858-54-0,0.073g,0.522mmol)制备。将反应物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将有机层通过相分离筒过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过用于DCM中的0-10％甲醇洗脱的柱色谱(硅胶)纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.38(t,J＝7.33Hz,3H)1.47-1.75(m,7H)1.79-2.16(m,3H)2.86-3.19(遮蔽的m,3H)4.15(q,J＝7.07Hz,2H)4.21-4.62(m,2H)4.82(br.s.,1H)7.09-7.22(m,2H)7.53-7.61(m,1H)7.63-7.72(m,2H)8.05(s,1H)
MSES+:366
实施例8
N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺
向1-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚(中间体2；0.02g,0.093mmol)和2-(二甲基氨基)吡啶-4-羧酸盐酸盐(0.023g,0.112mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(0.026ml,0.187mmol)，然后添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环2,4,6-三氧化物(50wt.％溶液于EtOAc中)(0.139ml,0.233mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。80分钟后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并萃取至DCM中。将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.52-2.00(m,4H)2.75-3.22(m,9H)3.37-3.88(m,4H)4.46-4.85(m,1H)6.21-6.65(m,3H)6.94-7.61(m,4H)8.06-8.24(m,1H)
MSES+:363
实施例9
N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺
向装载有于1,4-二噁烷(2mL)中的2-{1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(中间体5；0.037g,0.104mmol)的微波小瓶添加甲胺[2M溶液于THF中](1.043ml,2.085mmol)。将小瓶密封并在140℃下在微波中辐照5小时20分钟。添加另外的甲胺[2M溶液于THF中](1.043ml,2.085mmol)和NMP(1mL)[以有助于微波吸收]并将反应物在微波中在160℃下辐照1小时。真空去除挥发性组分并将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.53-1.93(m,4H)2.79-3.32(m,6H)3.45-3.86(m,4H)4.42-4.80(m,1H)5.43-5.59(m,1H)6.28-6.36(m,1H)6.60-6.73(m,1H)6.94-7.11(m,1H)7.11-7.24(m,1H)7.25-7.43(m,1H)7.45-7.60(m,1H)8.44-8.49(m,1H)
MSES+:350
实施例10
4-[3-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基吡啶-2-胺
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从2-(二甲基氨基)吡啶-4-羧酸盐酸盐(0.040g,0.197mmol)和1-乙基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚(中间体6；0.045g,0.197mmol)制备。将反应物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取并用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤。将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.07-1.51(m,3H)1.55-1.98(m,3H)2.07-2.31(m,1H)2.66-3.20(m,9H)3.72-4.04(m,2H)4.25-4.42(m,1H)4.65-5.01(m,1H)6.21-6.38(m,1H)6.41-6.62(m,2H)6.95-7.42(m,3H)7.47-7.68(m,1H)8.22(dd,J＝19.71,4.80Hz,1H)
MSES+:377
实施例11
5-[3-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-1H-吲哚(中间体10；0.042g,0.114mmol)和二甲胺[2.0M溶液于THF中](1.139ml,2.277mmol)，使用NMP(1mL)作为溶剂制备。将反应混合物在微波中在140℃下辐照20分钟，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.87-1.40(m,3H)1.59-1.96(m,3H)2.04-2.15(m,1H)2.75-2.97(m,1H)2.99-3.25(m,8H)3.51(m,1H)3.90-4.09(m,1H)4.27(m,1H)4.42-4.72(m,1H)6.17-6.39(m,1H)6.86-7.16(m,3H)7.29-7.54(m,2H)8.54(s,1H)
MSES+:m/z378
实施例12
5-[3-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-1H-吲哚(中间体10；0.042g,0.114mmol)和甲胺[2M溶液于THF中](2.278ml,4.556mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照2小时20分钟，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.91-1.39(m,3H)1.56-1.95(m,3H)1.99-2.18(m,1H)2.74-2.93(m,4H)2.97-3.12(m,1H)3.12-3.26(m,1H)3.46-3.61(m,1H)3.91-4.10(m,1H)4.16-4.33(m,1H)4.43-4.69(m,1H)6.17-6.38(m,1H)6.69-6.83(m,1H)6.90-7.17(m,3H)7.28-7.56(m,2H)8.49(d,J＝7.07Hz,1H)
MSES+:364
实施例13
N,N-二甲基-5-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-羰基}哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚(中间体11；0.065g,0.170mmol)和二甲胺[2.0M溶液于THF中](1.698ml,3.40mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备。将反应混合物在微波中在140℃下辐照20分钟，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02-1.50(m,3H)1.54-1.96(m,6H)2.02-2.19(m,1H)2.76-2.95(m,1H)3.03-3.22(m,8H)3.38-3.62(m,1H)4.18-4.91(m,2H)6.11-6.34(m,1H)6.86-7.17(m,3H)7.35-7.66(m,2H)8.54(d,J＝1.01Hz,1H)
MSES+:392
实施例14
N-甲基-5-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-羰基}哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚(中间体11；0.065g,0.170mmol)和甲胺[2M溶液于THF中](1.698ml,3.40mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照2小时20分钟。添加另外的甲胺[2M溶液于THF中](1.698ml,3.40mmol)并将反应混合物在140℃下再辐照1小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.07-1.51(m,3H)1.54-1.95(m,6H)2.02-2.20(m,1H)2.75-2.97(m,4H)2.98-3.24(m,2H)3.44-3.63(m,1H)4.22-4.91(m,2H)6.14-6.33(m,1H)6.72-6.86(m,1H)6.86-7.14(m,3H)7.36-7.67(m,2H)8.40-8.52(m,1H)
MSES+:378
实施例15
2-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]哌啶-3-基}-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(CAS400858-54-0,0.033g,0.238mmol)和2-(哌啶-3-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚(中间体12；0.048g,0.198mmol)制备。将粗反应混合物萃取至EtOAc中并通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.26-1.91(m,12H)2.01-2.18(m,1H)2.5-3.4(br.,3H)4.05-4.20(m,2H)4.21-4.99(br.,3H)6.26(s,1H)6.85-7.00(m,1H)7.01-7.08(m,1H)7.47(d,J＝7.58Hz,1H)7.57(d,J＝8.08Hz,1H)7.70(s,1H)8.11(br.s.,1H)
1HNMR(300MHz,90℃,DMSO-d6)δppm1.41(t,J＝7.27Hz,3H)1.55(d+d,J＝6.89,6H)1.59-1.94(m,3H)2.07-2.21(m,1H)2.9-3.2(m,3H)4.16(q,J＝7.18Hz,2H)4.23-4.53(m,2H)4.65-4.82(m,1H)6.28(s,1H)6.92-7.00(m,1H)7.01-7.10(m,1H)7.47(d,J＝7.74Hz,1H)7.54(d,J＝8.31Hz,1H)7.65(s,1H)8.00(s,1H)
MSES+:365
实施例16
1-甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-羰基}-1H-吡唑-3-胺
向N-(1-甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-羰基}-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体16；0.072g,0.155mmol)于甲醇(1mL)中的搅拌混悬液添加HCl[4.0M于二噁烷中](0.116ml,0.464mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。LCMS分析显示所述反应尚未结束，因此将反应混合物真空浓缩并重新溶解于甲醇(1mL)中，并添加更多的HCl[4.0M于二噁烷中](0.116ml,0.464mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。该过程再重复一次直至反应结束。将挥发性组分真空去除并分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。使用分相器筒去除有机相，并用更多的DCM萃取水相。将有机物合并并将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.55(m,6H)1.60-1.86(m,3H)2.04-2.15(m,1H)2.75-3.14(m,3H)3.26-3.58(m,3H)4.27(m,1H)4.45(m,1H)4.73(m,1H)5.15(s,2H)6.26(s,1H)6.91-7.00(m,1H)7.01-7.09(m,1H)7.47(d,J＝7.83Hz,1H)7.58(d,J＝8.08Hz,1H)7.76(s,1H)
MSES+:366
实施例17
1-乙基-2-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-1H-吲哚
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从于DCM(1mL)中的1-乙基-5-甲基-2-(哌啶-3-基)-1H-吲哚半-甲酸盐(中间体19；0.0782g,0.298mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(CAS400858-54-0,0.046g,0.328mmol)用附加步骤制备，由此使后处理后的粗产物通过预平衡的SCX-2(1g)筒，并在用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC之后用DCM充分洗涤以得到标题化合物。
1HNMR(300MHz,CD3CN)δppm1.26(br.m,3H)1.44(t,J＝7.27Hz,3H)1.56-1.92(m,3H)2.17(遮蔽的,s,1H)2.41(s,3H)2.51-3.51(br.m,3H)4.16(q,J＝7.11Hz,4H)4.35(br.m,2H)6.23(s,1H)6.98(d,J＝8.31Hz,1H)7.17-7.37(m,2H)7.65(s,1H)7.80(br.s,1H)
MSES+:365
实施例18
5-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吲哚(中间体23；0.075g,0.196mmol)和甲胺[2M溶液于THF中](3.92ml,7.84mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照4小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.03-1.41(m,3H)1.59-1.85(m,1H)1.90-2.30(遮蔽的,m,3H)2.31-2.48(m,3H)2.80-3.77(m,7H)4.00-4.35(m,2H)4.54-4.79(m,1H)5.46-5.63(m,1H)6.61-6.78(m,1H)6.88-7.59(m,4H)8.40-8.55(m,1H)
MSES+:378
实施例19
5-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-5-甲基-1H-吲哚(中间体28；0.0575g,0.150mmol)和甲胺[2M溶液于THF中](3.00ml,6.01mmol)使用NMP(1mL)作为试剂制备，并在微波中在140℃下辐照4小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm0.95-1.45(m,3H)1.56-1.95(m,4H)2.31-2.46(m,3H)2.75-3.26(m,6H)3.57-3.76(m,1H)3.86-4.34(m,2H)4.50-4.75(m,1H)4.80-5.60(m,1H)6.12-6.31(m,1H)6.55-6.77(m,1H)6.86-7.06(m,1H)7.12-7.37(m,2H)8.36-8.53(m,1H)
MSES+:378
实施例20
5-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从5-氯-2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-1H-吲哚(中间体29；0.062g,0.154mmol)和甲胺[2M溶液于THF中](3.07ml,6.15mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照4小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.02-1.41(m,3H)1.52-1.90(m,3H)2.11-2.17(遮蔽的m,1H)2.74-3.28(m,6H)3.67(m,1H)3.86-4.39(m,2H)4.48-4.78(m,1H)5.45-5.66(m,1H)6.19-6.39(m,1H)6.58-6.80(m,1H)6.96-7.20(m,1H)7.24-7.43(m,1H)7.43-7.62(m,1H)8.31-8.57(m,1H)
MSES+:398
实施例21
5-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-5-甲基-1H-吲哚(中间体28；0.0575g,0.150mmol)和二甲胺[2.0M于THF中](1.502ml,3.00mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照30分钟。通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC的纯化得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm0.96-1.45(m,3H)1.53-1.95(m,3H)2.08-2.22(遮蔽的m,1H)2.32-2.46(m,3H)2.75-3.28(m,9H)3.51-3.72(m,1H)3.79-4.34(m,2H)4.46-4.80(m,1H)6.10-6.33(m,1H)6.76-7.04(m,2H)7.11-7.38(m,2H)8.37-8.54(m,1H)
MSES+:392
实施例22
5-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从5-氯-2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-乙基-1H-吲哚(中间体29；0.031g,0.077mmol)和二甲胺[2.0M于THF中](0.769ml,1.537mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照1小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.00-1.47(m,3H)1.57-1.94(m,3H)2.18(遮蔽的m,1H)2.76-3.27(m,9H)3.54-3.75(m,1H)3.84-4.37(m,2H)4.48-4.80(m,1H)6.19-6.40(m,1H)6.74-6.96(m,1H)7.12(m,1H)7.24-7.43(m,1H)7.44-7.59(m,1H)8.39-8.55(m,1H)
MSES+:412
实施例23
N-甲基-5-[3-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体34；0.034g,0.096mmol)和甲胺[2M溶液于THF中](1.916ml,3.83mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照1小时。添加另外的甲胺[2M溶液于THF中](1.916ml,3.83mmol)并将反应物在微波中在140℃下再辐照5小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.77(m,2H)2.15-2.36(遮蔽的m,5H)2.74-3.06(m,4H)3.08-3.28(m,2H)3.52-3.74(m,1H)4.51-4.70(m,1H)5.35-5.62(m,1H)6.59-6.79(m,1H)6.89-7.17(m,2H)7.20-7.55(m,2H)8.39-8.54(m,1H)8.89-9.16(m,1H)
MSES+:350
实施例24
N,N-二甲基-5-[3-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体34；0.034g,0.096mmol)和二甲胺[2M溶液于THF中](1.916ml,3.83mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照30分钟，然后在使用用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化、然后使用用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱的反相制备型HPLC进行第二纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.53-1.84(m,2H)2.00-2.39(m,5H)2.78-3.30(m,9H)3.46-3.74(m,1H)4.51-4.73(m,1H)6.76-6.93(m,1H)6.94-7.16(m,2H)7.23-7.55(m,2H)8.32-8.56(m,1H)8.89-9.22(m,1H)
MSES+:364
实施例25
4-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
向N-{4-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体36；234mg，由上一步骤不经进一步纯化实现)于DCM(1mL)中的搅拌溶液添加TFA(0.1ml,1.298mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌90小时。真空去除挥发性组分，并将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm0.94-1.31(m,3H)1.53-1.91(遮蔽的m,2H)2.01-2.47(遮蔽的m,5H)3.01-3.15(m,2H)3.25-3.41(m,1H)3.63(s,3H)4.22(q,J＝7.16Hz,2H)4.36-4.51(m,2H)4.75(br.s.,2H)6.96-7.08(m,1H)7.15(t,J＝7.20Hz,1H)7.33(d,J＝8.08Hz,1H)7.42-7.54(m,2H)
MSES+:366
实施例26
4-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
如对4-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(实施例25)所述从N-{4-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体37；277mg，由上一步骤不经进一步纯化实现)制备以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.22-1.47(m,3H)1.55-1.91(m,3H)2.04-2.13(m,1H)2.37-2.57(m,3H)2.87-3.20(m,3H)3.64(s,3H)4.20(q,J＝7.07Hz,2H)4.30-4.41(m,1H)4.45-4.59(m,1H)4.74(br.s.,2H)6.23(s,1H)6.98(d,J＝8.34Hz,1H)7.20-7.35(m,2H)7.48(s,1H)
MSES+:366
实施例27
4-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
如对4-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(实施例25)所述从N-{4-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体38；259mg，由上一步骤不经进一步纯化实现)制备以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.31(t,J＝7.20Hz,3H)1.60-1.93(m,3H)2.08-2.13(遮蔽的m,1H)2.87-3.19(m,3H)3.64(s,3H)4.23(q,J＝7.07Hz,2H)4.28-4.39(m,1H)4.46-4.58(m,1H)4.75(br.s.,2H)6.32(s,1H)7.13(dd,J＝8.72,1.89Hz,1H)7.38(d,J＝8.84Hz,1H)7.49(s,1H)7.53(d,J＝2.02Hz,1H)
MSES+:386
实施例28
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺
将3-氯-5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪(中间体39；0.063g,0.179mmol)和二甲胺(2M于THF中)(1.794ml,3.59mmol)在丁-1-醇(2mL)中的溶液在密封管中加热至135℃持续2小时。将溶液真空浓缩且将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.56-1.97(m,4H)2.17-2.42(m,3H)2.78-3.19(m,8H)3.33-3.56(m,2H)4.43-4.56(m,1H)7.03-7.09(m,1H)7.61-7.81(m,1H)8.30-8.54(m,2H)
MSES+:360
实施例29
4-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}-N-甲基吡啶-2-胺甲酸盐
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从于DCM(0.5mL)中的5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶(中间体43(游离碱)；0.010g,0.026mmol)和2-(甲基氨基)吡啶-4-羧酸盐酸盐半水合物(CAS876717-53-2,7.75mg,0.039mmol)制备，不同的是将反应物通过于MeOH(3mL)中稀释淬灭并搅拌1小时。将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm1.78-2.11(m,3H)2.22-2.46(m,1H)2.87-3.24(m,7H)3.40-4.95(遮蔽的m,3H)6.47-6.68(m,2H)7.84-8.35(m,3H)8.81(dd,J＝13.77,1.89Hz,1H)
MSES+:429
实施例30
5-({3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-基}羰基)-N-甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从3-氯-5-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}哒嗪(中间体48；0.08g,0.184mmol)和甲胺[2M溶液于THF中](3.68ml,7.35mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照2.5小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.48-2.34(遮蔽的m,4H)2.83-3.13(m,7H)3.20-4.88(m,3H)5.36-5.54(m,1H)6.53-6.65(m,1H)8.04-8.24(m,1H)8.28-8.41(m,1H)8.65-8.76(m,1H)
MSES+:430
实施例31
5-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}-N,N-二甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从3-氯-5-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}哒嗪(中间体48；0.08g,0.184mmol)和二甲胺[2M溶液于THF中](3.68ml,7.35mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照1小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(300MHz,CD3CN)δppm1.52-2.44(遮蔽的m,4H)2.84-3.23(m,10H)3.23-4.97(m,3H)6.77-6.90(m,1H)8.05-8.31(m,1H)8.34-8.48(m,1H)8.69-8.85(m,1H)
MSES+:444
实施例32
5-氯-2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-甲氧基哌啶-3-基]-3-(三氟甲基)吡啶
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从于DCM(0.5mL)中的5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(中间体43；66.2mg,0.2mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(CAS400858-54-0,0.031g,0.220mmol)制备，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.44(t,J＝7.20Hz,3H)1.69-2.71(遮蔽的br.m,4H)2.84-3.64(br.m,5H)4.03-5.04(br.m+q,4H)7.62(br.s.,1H)7.79(br.s.,1H)8.22(br.s.,1H)8.77(m,1H)
MSES+:417
实施例33
4-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从于DCM(1mL)中的5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(中间体43；0.050g,0.151mmol)和2-(二甲基氨基)吡啶-4-羧酸盐酸盐(0.046g,0.226mmol)制备，不同的是通过用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.48-2.67(遮蔽的m,4H)2.90-3.16(m,9H)3.19-4.96(m,4H)6.35-6.59(m,2H)8.00-8.32(m,2H)8.68-8.83(m,1H)
MSES+:443
实施例34
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-胺
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从于DCM(1mL)中的5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐(中间体49；0.050g,0.180mmol)和2-(甲基氨基)吡啶-4-羧酸盐酸盐半水合物(CAS876717-53-2,0.053g,0.271mmol)制备以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.37-1.90(遮蔽的m,2H)1.96-2.28(遮蔽的m,2H)2.35-2.52(m,3H)2.69-3.03(m,6H)3.13-3.40(m,2H)3.44-4.83(m,2H)5.04-5.24(m,1H)6.16-6.43(m,2H)7.34-7.60(m,1H)7.96(m,1H)8.17-8.33(m,1H)
MSES+:375
实施例35
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-胺
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从于DCM(1mL)中的5-氯-2-(3-氟哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐(中间体52；0.050g,0.189mmol)和2-(甲基氨基)吡啶-4-羧酸盐酸盐半水合物(CAS876717-53-2,0.056g,0.283mmol)制备，然后通过用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.59-1.97(遮蔽的m,3H)2.13-2.29(遮蔽的m,1H)2.43-2.59(m,3H)2.77-4.94(m,7H)5.17-5.39(m,1H)6.31-6.41(m,1H)6.44-6.56(m,1H)7.53-7.75(m,1H)7.94-8.15(m,1H)8.25-8.45(m,1H)
MSES+:363
实施例36
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从3-氯-5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]哒嗪(中间体54；0.057g,0.150mmol)和甲胺[2M溶液于THF中](4.50ml,9.00mmol)使用NMP(1.5mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照3小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm1.55-2.06(m,3H)2.14-2.67(m,4H)2.89-3.28(m,7H)3.38-4.97(m,3H)6.76-6.92(m,1H)7.48-7.73(m,1H)8.30-8.45(m,2H).
MSES+:376
实施例37
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从3-氯-5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]哒嗪(中间体54；0.057g,0.150mmol)和二甲胺[2M溶液于THF中](6.3ml,12.6mmol)使用NMP(1.5mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照90分钟，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.51-2.64(遮蔽的m,7H)2.87-4.97(m,13H)6.75-6.90(m,1H)7.46-7.69(m,1H)8.30-8.48(m,2H)
MSES+:390
实施例38
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从3-氯-5-{[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-基]羰基}哒嗪(中间体55；0.087g,0.236mmol)和甲胺[2M溶液于THF中](4.71ml,9.43mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照2.5小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.63-2.57(遮蔽的m,7H)2.88-4.93(m,7H)5.49-5.65(m,1H)6.69(m,1H)7.55-7.73(m,1H)8.25-8.49(m,2H)
MSES+:364
实施例39
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺
如对N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺(实施例9)所述从3-氯-5-{[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-基]羰基}哒嗪(中间体55；0.087g,0.236mmol)和二甲胺[2M溶液于THF中](4.7ml,9.4mmol)使用NMP(1mL)作为溶剂制备，并在微波中在140℃下辐照1小时，然后通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.62-2.59(遮蔽的m,7H)2.90-4.97(m,10H)6.77-6.90(m,1H)7.55-7.73(m,1H)8.26-8.48(m,2H)
MSES+:378
实施例40
5-氯-2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-甲氧基哌啶-3-基]-3-甲基吡啶
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从于DCM(1mL)中的5-氯-2-(3-甲氧基哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐(中间体49；0.050g,0.180mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(CAS400858-54-0,0.033g,0.234mmol)制备以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.45(t,J＝7.33Hz,3H)1.61-2.69(遮蔽的br.m,7H)2.75-3.68(br.m,5H)4.04-5.02(br.m+q,4H)7.44-7.68(m,2H)7.79(s,1H)8.29-8.44(m,1H)
MSES+:363
实施例41
5-氯-2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氟哌啶-3-基]-3-甲基吡啶
如对N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺(实施例8)所述从于DCM(1mL)中的5-氯-2-(3-氟哌啶-3-基)-3-甲基吡啶盐酸盐(中间体52；0.050g,0.189mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(CAS400858-54-0,0.034g,0.245mmol)制备以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.43(t,J＝7.07Hz,3H)1.66-2.02(遮蔽的m,2H)2.23-2.62(m,5H)2.68-4.05(br.m,2H)4.16(q,J＝6.82Hz,2H)4.24-5.16(br.m,2H)7.54-7.70(m,2H)7.80(br.s.,1H)8.37(s,1H)
MSES+:351
实施例42
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
向N-{4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体56；84mg,0.18mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液添加TFA(0.25ml,3.24mmol)。将反应物在环境温度下搅拌140分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将所得的混合物萃取至DCM中，然后上样至强阳离子交换筒(SCX-2,1g)上、用DCM/MeOH(4:1)洗涤并用DCM/[2MNH3于MeOH中](4:1)洗脱。将粗产物通过用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱的反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.56-2.37(遮蔽的m,4H)2.51(s,3H)2.95(s,3H)3.02-3.17(m,1H)3.37-3.53(m,1H)3.65(s,3H)4.12-4.27(m,1H)4.58-4.84(m,3H)7.50(s,1H)7.62(d,J＝2.02Hz,1H)8.39(d,J＝2.02Hz,1H)
MSES+:364
实施例43
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
如对4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
(实施例42)所述从N-(4-{[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体57；0.076g,0.168mmol)使用于DCM(1mL)中的TFA(0.25ml,3.24mmol)制备，以得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.68-2.03(遮蔽的m,3H)2.25-2.34(m,1H)2.40-2.53(m,3H)3.04(br.s.,1H)3.63(s,4H)4.33-4.83(m,4H)7.47(s,1H)7.67(s,1H)8.38(s,1H)
MSES+:352
3.生物测定
前动力蛋白受体1
(PKR1)拮抗剂可通过测量由Gq介导的三磷酸肌醇(IP3)水平提高诱导的胞内钙水平变化而功能性评估。化合物阻断由表达人PKR1受体的RBL2H3细胞中PK1介导的胞内释放钙的能力被确定为化合物拮抗剂体外活性的度量。
将大约10,000个细胞/测定孔接种在384孔板(Corning)内的正常培养基中。接种后二十四小时，通过用含有1mM丙磺舒和1xCalcium5Reagent(MolecularDevices)的测定缓冲液(1xHanks缓冲盐水,25mMHEPES,0.1％w/v无脂肪酸BSA(牛血清白蛋白),pH7.4)替换培养基，使细胞负载钙敏感性荧光染料。将细胞在37℃下孵育1小时以使得染料摄取。
为了测试拮抗剂活性，将最终浓度在0.32nM–10μM范围内的测试化合物(于测定缓冲液中稀释)添加至成双的测定孔，并使其孵育10分钟，之后用PK1刺激。在与测试化合物孵育后，将测定板置于FLIPRTetra(MolecularDevices)中，并添加预定的EC80浓度的PK1(于测定缓冲液中稀释)。胞内钙水平的配体-依赖性变化通过测量485nM激发后在525nM下的染料荧光变化来确定。来自不含拮抗剂的读数使得百分比抑制曲线使用4-参数拟合算法作图，并计算每种测试化合物的IC50值。产生每种化合物的由独立测定确定的两个IC50值的最小值。
结果
通常，以上测试的化合物展现出小于10μM的IC50值，其中最有效的化合物显示出在前动力蛋白受体处的拮抗剂活性，其IC50值<1μM。因此，本发明的化合物期望用于预防或治疗其中牵涉前动力蛋白受体调控的疾患。

Claims (16)

1.一种化合物，其具有下式
其中
R1表示含有一至三个选自氮原子的环杂原子的6-至10-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR6R7、-CONR8R9、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基或C3-C6环烷基甲基；
每个R2表示氢或氟原子或羟基或C1-C3烷氧基基团、R3表示氢原子且R4表示氢原子，或者当R4表示氢原子时，R2可连同R3一起形成碳-碳单键或R2和R3可与它们所连接的碳原子合起来一起形成环丙基环，或者当R3表示氢原子时，R2可连同R4一起形成碳-碳单键或R2和R4可与它们所连接的碳原子合起来一起形成环丙基环；
R5表示含有一至三个选自氮原子的环杂原子的5-至6-元杂芳族基团，所述杂芳族基团被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR10R11、-CONR12R13、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基或C3-C6环烷基甲基；
R6和R7各自独立表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合起来一起形成被至少一个选自氟、羟基和C1-C3烷氧基的取代基任选取代的4-至7-元饱和杂环；
R8和R9各自独立表示氢原子或C1-C6烷基基团，或者R8和R9与它们所连接的氮原子合起来一起形成4-至7-元饱和杂环；
R10和R11各自独立表示氢原子或羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基基团，或者R10和R11与它们所连接的氮原子合起来一起形成被至少一个选自氟、羟基和C1-C3烷氧基的取代基任选取代的4-至7-元饱和杂环；且
R12和R13各自独立表示氢原子或C1-C6烷基基团，或者R12和R13与它们所连接的氮原子合起来一起形成4-至7-元饱和杂环；
前提是式(I)化合物不是：
(1)[4-[3-(7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺]、
(2)[N-甲基-4-[3-(7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺、
(3)[3-[3-[(1,1-二甲基乙基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基](3-甲基-4-吡啶基)甲酮、
(4)[3-[3-[(1,1-二甲基乙基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基](2-甲氧基-4-吡啶基)甲酮、
(5)[2-(甲基氨基)-4-吡啶基][3-[1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]甲酮、
(6)(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)[3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-哌啶基]甲酮、
(7)6-{1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-3-哌啶基}-N,N-二甲基烟酰胺、
(8)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[3-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮(CAS号1380857-90-8)，或
(9)[3-[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在R1中所述杂芳族基团是6-至9-元的。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中在R1中所述杂芳族基团选自吡啶基、苯并二唑基和吲哚基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中在R1中所述杂芳族基团被一个或两个独立选自卤素、C1-C3烷基和C1-C2卤代烷基的取代基取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示氢原子。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2表示C1-C3烷氧基基团。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示氟原子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在R5中所述杂芳族基团选自吡啶基、哒嗪基和吡唑基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在R5中所述杂芳族基团被至少一个选自卤素、C1-C2烷基和-NR10R11的取代基取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R10和R11各自独立表示氢原子或C1-C6烷基基团。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺,
N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺(基本上如前文所述且参考实施例2的对映异构体1)、
N,N-二甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}吡啶-2-胺(基本上如前文所述且参考实施例3的对映异构体2)、
N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺、
2-[1-(6-氯哒嗪-4-羰基)哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑、
N-甲基-5-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羰基}哒嗪-3-胺、
2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑、
N,N-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-胺、
N-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺、
4-[3-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基吡啶-2-胺、
5-[3-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
N,N-二甲基-5-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-羰基}哒嗪-3-胺、
N-甲基-5-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-羰基}哒嗪-3-胺、
2-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]哌啶-3-基}-1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚、
1-甲基-4-{3-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-羰基}-1H-吡唑-3-胺、
1-乙基-2-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-1H-吲哚、
5-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
N-甲基-5-[3-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺、
N,N-二甲基-5-[3-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-胺、
4-[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
4-[3-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
4-[3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
4-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}-N-甲基吡啶-2-胺、
5-({3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-基}羰基)-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-氯-2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-甲氧基哌啶-3-基]-3-(三氟甲基)吡啶、
4-{3-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲氧基哌啶-1-羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺、
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-胺、
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-N-甲基哒嗪-3-胺、
5-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基哒嗪-3-胺、
5-氯-2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-甲氧基哌啶-3-基]-3-甲基吡啶、
5-氯-2-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氟哌啶-3-基]-3-甲基吡啶、
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
4-[3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、
及其药学上可接受的盐。
12.一种制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3和R4如式(I)所定义，与下式化合物
其中R5如式(I)所定义，反应；
和任选地此后进行以下工序的一个或多个：
●移除任何保护基团
●将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物
●形成药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合的根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种其它治疗剂。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎性肠病或肠道易激综合征。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍、认知障碍或疼痛。
16.一种式(II)中间体，其如权利要求12所定义。
CN201480064719.XA 2013-11-27 2014-11-26 用于治疗或预防精神病学和神经病学疾患的哌啶衍生物 Active CN105793249B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1320905.1 2013-11-27
GBGB1320905.1A GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2013-11-27 Therapeutic compounds
PCT/GB2014/053499 WO2015079224A1 (en) 2013-11-27 2014-11-26 Piperidine derivatives for use in the treatment or prevention of psychiatric and neurological conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105793249A true CN105793249A (zh) 2016-07-20
CN105793249B CN105793249B (zh) 2019-09-24

Family

ID=49918264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480064719.XA Active CN105793249B (zh) 2013-11-27 2014-11-26 用于治疗或预防精神病学和神经病学疾患的哌啶衍生物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10562882B2 (zh)
EP (1) EP3074385B1 (zh)
JP (1) JP6537509B2 (zh)
CN (1) CN105793249B (zh)
AU (1) AU2014356233B2 (zh)
CA (1) CA2931778C (zh)
EA (1) EA030729B1 (zh)
GB (1) GB201320905D0 (zh)
WO (1) WO2015079224A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI695831B (zh) 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1302463A1 (en) * 2000-07-18 2003-04-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Medicine comprising dicyanopyridine derivative
WO2004043929A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Pfizer Products Inc. Quinoline derivatives
WO2005100349A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
EP1657240A1 (en) * 2003-08-18 2006-05-17 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. Pyridyltetrahydropyridines, pyridylpiperidines, and process for the production of both
WO2007062120A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Apneon, Inc. Devices, systems, and methods for stabilization or fixation of magnetic force devices used in or on a body
CN101484454A (zh) * 2006-07-06 2009-07-15 索尔瓦药物有限公司 具有部分烟碱乙酰胆碱受体激动作用和多巴胺重摄取抑制作用的组合的氮杂吲哚衍生物
WO2010077976A2 (en) * 2008-12-17 2010-07-08 The Regents Of The University Of California Prokineticin receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2148058C1 (ru) 1994-08-24 2000-04-27 Астра Актиеболаг Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
NZ539828A (en) 2001-05-18 2007-01-26 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
ES2280538T3 (es) 2001-06-01 2007-09-16 Astrazeneca Ab Nuevo ligando para receptores nicotinicos de acetilcolina utiles en terapia.
AU2003224545B2 (en) 2002-04-18 2009-08-13 Astrazeneca Ab Thienyl compounds
DE60334536D1 (de) 2002-04-18 2010-11-25 Astrazeneca Ab Furylverbindungen
BR0309345A (pt) 2002-04-18 2005-02-15 Astrazeneca Ab Composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos de tratamento ou profilaxia de doenças ou condições humanas, de distúrbios psicóticos ou de distúrbios de dano intelectual, e de jetlag, interrupção do hábito de fumar, dependência de nicotina, ânsias, dor e colite ulcerativa
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
AR058406A1 (es) 2005-12-29 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de proquineticina 1
WO2007079214A2 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
US7964728B2 (en) * 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
AR062209A1 (es) 2006-08-04 2008-10-22 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Pirazolopirimidinas moduladoras de receptores de glutamato metabotropicos mglur5, proceso para su preparacion, medicamentos que las contienen y usos en la prevencion y/o tratamiento de trastornos neurologicos agudos y cronicos.
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
US9931347B2 (en) * 2013-12-03 2018-04-03 Iomet Pharma Ltd. Pharmaceutical compound

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1302463A1 (en) * 2000-07-18 2003-04-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Medicine comprising dicyanopyridine derivative
WO2004043929A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Pfizer Products Inc. Quinoline derivatives
EP1657240A1 (en) * 2003-08-18 2006-05-17 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. Pyridyltetrahydropyridines, pyridylpiperidines, and process for the production of both
WO2005100349A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
WO2007062120A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Apneon, Inc. Devices, systems, and methods for stabilization or fixation of magnetic force devices used in or on a body
CN101484454A (zh) * 2006-07-06 2009-07-15 索尔瓦药物有限公司 具有部分烟碱乙酰胆碱受体激动作用和多巴胺重摄取抑制作用的组合的氮杂吲哚衍生物
WO2010077976A2 (en) * 2008-12-17 2010-07-08 The Regents Of The University Of California Prokineticin receptor antagonists and uses thereof

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AXEL R. STOIT ET AL.: "7-Azaindole derivatives as potential partial nicotinic agonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
D.A.KOVALSKIY ET AL.: "SYNTHESIS OF 3-(3-PIPERIDYL)-ISOQUINOLINE AND 3-(4-PIPERIDYL)- ISOQUINOLINE", 《CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS》 *
JOHN I. TRUJILLO ET AL.: "Novel tetrahydro-b-carboline-1-carboxylic acids as inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MK-2)", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
STN-REGISTRY: "RN：1452884-03-5", 《STN-REGISTRY》 *
STN-REGISTRY: "RN：1452939-05-7", 《STN-REGISTRY》 *
STN-REGISTRY: "RN：1452992-07-2", 《STN-REGISTRY》 *
STN-REGISTRY: "RN：1453017-19-0", 《STN-REGISTRY》 *
XUEQING WANG ET AL.: "Synthesis and evaluation of 3-aryl piperidine analogs as potent and efficacious dopamine D 4 receptor agonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
YOUNG SHIN CHO ET.AL.: "Conformational Refinement of Hydroxamate-Based Histone Deacetylase Inhibitors and Exploration of 3-Piperidin-3-ylindole Analogues of Dacinostat (LAQ824)", 《J. MED. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3074385B1 (en) 2021-12-22
AU2014356233B2 (en) 2018-10-25
EA201600411A1 (ru) 2016-10-31
JP6537509B2 (ja) 2019-07-03
EA030729B1 (ru) 2018-09-28
US10562882B2 (en) 2020-02-18
CA2931778A1 (en) 2015-06-04
JP2016538294A (ja) 2016-12-08
CA2931778C (en) 2022-05-10
EP3074385A1 (en) 2016-10-05
AU2014356233A1 (en) 2016-05-12
US20170166553A1 (en) 2017-06-15
CN105793249B (zh) 2019-09-24
WO2015079224A1 (en) 2015-06-04
GB201320905D0 (en) 2014-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111936501B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶降解剂
CN111936498B (zh) N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)苯甲酰胺衍生物
WO2017161269A1 (en) Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
WO2018022761A1 (en) Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
JP2012524760A (ja) オレキシンアンタゴニストとして使用される３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
CN102341398A (zh) 磺酰化四氢吡咯并吡嗪及其作为药物的用途
CN104837830B (zh) 作为cb2受体激动剂的吡嗪衍生物
CN101801383A (zh) 用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂
CN102300857A (zh) N-{[(1r,4s,6r)-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-杂芳基胺衍生物及其用途
JP2021507888A (ja) 化合物及び癌の治療におけるそれらの使用
TW201734020A (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
CN105793249A (zh) 用于治疗或预防精神病学和神经病学疾患的哌啶衍生物
US10160745B2 (en) Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators
WO2016075457A1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders
BR112016012182B1 (pt) Composto e seu uso

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant