CN105769841A - 丁香酸/4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸在制备用于终止妊娠的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了丁香酸/4‑羟基‑3，5‑二甲氧基苯甲酸在制备用于终止妊娠的药物中的用途，属于医药技术领域，本发明中的药物由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述的活性成分由丁香酸/4‑羟基‑3，5‑二甲氧基苯甲酸作为唯一组分组成。本发明中的药物终止妊娠的效率高，同时对脏器无伤害，毒副作用小，安全可靠，适用于早期妊娠的终止。

Description

丁香酸/4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸在制备用于终止妊娠的药物中的用途

本申请是申请人青岛华之草医药科技有限公司、丁峰提出的发明专利申请（发明名称为：一种用于终止妊娠的药物组合物及其用途，申请号为：2014103939365，申请日为：2014年8月12日）的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及丁香酸/4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸在制备用于终止妊娠的药物中的用途。

背景技术

众所周知，在日常生活中，由于男女双方没有采用有效的避孕措施而导致育龄女性意外妊娠之事时有发生，意外妊娠一旦发生，必须在短期内采取极积有效的措施终止妊娠。目前，国内终止妊娠主要是采用手术或药物将胚胎从宫内排出，达到终止非意愿妊娠的目的；在我国每年大约有1000万人次地人工流产。

目前，用米非司酮加米索前列醇药物口服来终止早期妊娠的方法，这是我国最主要的西药药物终止妊娠方法。做药物终止妊娠的女性首先要服用米非司酮1500mg 48小时后再服用米索前列腺600Ug。继发子宫收缩、腹部出现疼痛，多数在6小时内排出胚胎，少数于一周内排出。如果排不干净则会继续妊娠，还需进行器械性人工终止妊娠。在终止妊娠过程中，除下腹疼痛外。有些患者出现呕吐、腹泻及发热症状。药物终止妊娠后，出血量较多，出血时间平均10-15天。对于工作繁忙，终止妊娠后无法充分休息的患者，会因出血时间长、终止妊娠失败而造成贫血、感染及再次刮宫等不必要的麻烦。米索前列腺醇可引起胃肠道功能紊乱，出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状，还可引起心血管疾病。药物终止妊娠只适合于停经49天以内的怀孕妇女，有效率可达90％左右。但也有不少的药物终止妊娠者因终止妊娠不完全而出现大出血，危及生命，而且容易引起妇女的不孕，尤其是对多次终止妊娠者。

另一种用西药进行药物终止妊娠的方法是使用注射垂体后叶素和麦角新碱，容易引起血压升高，诱发心绞痛，发生过敏反应、心悸、气短，甚至引起过敏性休克。 还有的人使用奎宁来进行药物终止妊娠，常出现头痛、耳鸣、眼花、呕吐、视力及听力减退，严重者可致体温、血压下降、最后呼吸麻痹而死。使用利凡诺、天花粉，芜花制剂、前列腺素、高渗盐水等进行药物终止妊娠，适用于12-24周无禁忌症者。用药后一段时间，可引起子宫阵缩而迫使宫颈扩张，排出胎儿及胎盘。用药途径有羊膜腔内、外注射、肌肉注射以及阴道内放置，这些途径因选择药物不同而异。但其终止妊娠率较低，而且容易对孕妇造成危险。还有的人用各种泻药打胎，由于腹泻脱水，严重者引起电解质紊乱、心律失常、休克、急性肾功衰竭。

综上所述，当前的药物终止妊娠普遍存在终止妊娠率不高，容易引起各种副作用，严重的甚至影响到孕妇的生命安全的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的用于终止妊娠的药物。该治疗药物以丁香酸/4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸为活性成分，可用于早期妊娠的终止。

本发明的目的是这样实现的：

一种用于终止妊娠的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述的活性成分包括丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）。

优选地，如上所述用于终止妊娠的药物组合物，其中所述的活性成分由丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）作为唯一组分组成。

本发明所述用于终止妊娠的药物组合物，其中丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）作为活性成分以灌胃方式进行了相关动物试验，结果药物经胃肠吸收显著，因此所述的药物组合物可以为口服制剂。其中所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。

需要说明的是，按照制剂领域的常规工艺，本领域的技术人员很容易将丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）与药剂学上可接受的辅料制备成常用的口服制剂，如口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂。其中，药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等等。所述的填充剂选自以下的一种或多种：预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素；所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；所述的粘合剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液；所述的润滑剂选自以下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉。

生殖过程中，受精卵在母体子宫中经过着床、分化等过程，最终发育成一个成熟的胎儿。胚泡孕卵植入子宫内膜的过程称为着床。小鼠交配后孕卵在输卵管中运行3d，4-5d后进入子宫开始植入。在妊娠第3-4天，本发明人给予丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）灌胃进行妊娠干预，对照组给予生理盐水灌胃，妊娠12d后处死小鼠并解剖，发现大剂量丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）可使小鼠着床抑制率达80%以上，这提示丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）有明显的抗着床作用。且随剂量增加，对着床的抑制作用也明显增强。基于以上研究结果，本发明还提供一种制药用途，即：丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）在制备用于终止妊娠的药物中的用途。

与现有技术相比，本发明涉及的含有丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）的药物组合物具有如下突出的优势：（1）终止妊娠的效率高，同时对脏器无伤害，毒副作用小；（2）为终止妊娠提供了新的候选药物，适用于早期妊娠终止。

具体实施方式

阴栓(Vaginal plug)是某些啮齿类动物在交配后，随即形成的一种白色浆液性物质，堵塞在阴道至子宫颈的腔内。是检查动物已否交配的一种标志，将出现阴栓的当天算为妊娠第1天。其是由雄鼠精囊腺和凝固腺的分泌物在阴道内凝固而成的产物。小白鼠一般在交配后4-5min内形成。大的阴栓可凸出于阴道口，小的在阴道或子宫颈内，需要翻开阴道口才能查见。阴栓一般在交配后1h渐渐软化，经16-24h后脱落。但也有只存在4-5h的，而最多的可存在48h以上。生殖过程中，受精卵在母体子宫中经过着床、分化等过程，最终发育成一个成熟的胎儿。胚泡孕卵植入子宫内膜的过程称为着床。小鼠交配后孕卵在输卵管中运行3d，4-5d后进入子宫开始植入。在妊娠第3-4天，本发明人给予丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）灌胃进行妊娠干预，对照组给予生理盐水灌胃，妊娠12d后处死小鼠并解剖，发现大剂量丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）可使小鼠着床抑制率达80%以上，这提示丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）有明显的抗着床作用。且随剂量增加，对着床的抑制作用也明显增强。

以下是具体的试验过程：

健康成熟昆明种小鼠，体重25-35g，雌性100只，雄性50只，给以普通饲料和清洁自来水。小鼠以雌雄2：1合笼，每天早晨检查阴道，用小镊子张开阴门，将出现阴栓的雌鼠取出，作为妊娠的第1天，按日期分组饲养。将妊娠小鼠随机分为如下四组：空白对照组、丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸）低、中、高剂量组(2、6、18mg/kg)。在妊娠第3-4天，以体质量为基准，低、中和高剂量组给予相应剂量的丁香酸-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸），0.1ml/10g灌胃，对照组给予生理盐水0.1ml/10g灌胃，每日1次。于妊娠第12天给药后5h，将小鼠颈椎脱臼处死、解剖，观察子宫中的胚胎数，计算妊娠抑制率(妊娠抑制率=未妊娠动物数/实验动物数×100%)；取出卵巢、肾上腺、脾脏、胸腺，称重并计算其脏器指数(脏器指数=脏器湿重/体重×100)。

解剖各组实验小鼠，发现空白对照组和低剂量给药组妊娠小鼠子宫直径粗，肉红色，有光泽，子宫角的胚胎呈串珠状，分布均匀，胚胎发育良好；中、高剂量给药组未妊娠小鼠子宫直径明显比对照组小，未见胚胎发育。各组间的妊娠抑制率比较结果见表1。另外，各给药组与空白对照组脏器指数比较无明显差异，结果见表2。

表1 各组雌鼠着床情况比较

表2 各组小鼠脏器指数比较

Claims (5)

1.丁香酸/4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸在制备用于终止妊娠的药物中的用途，其特征在于：所述用于终止妊娠的药物由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述的活性成分由丁香酸/4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸作为唯一组分组成。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的用于终止妊娠的药物为口服制剂。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的口服制剂为口服液、片剂、胶囊剂或颗粒剂。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的填充剂选自以下的一种或多种：预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素；所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；所述的粘合剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液；所述的润滑剂选自以下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉。