CN105693633A - 含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮的简便制备方法 - Google Patents

含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮的简便制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮的制备方法。该方法是将氟代酰基乙酸酯和取代邻苯二胺按1.0～1.5:1.0～1.2的摩尔比溶于有机溶剂中，加入催化量的L-脯氨酸作为催化剂，回流搅拌反应至反应完成后,去除溶剂,再经柱层析分离,得含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮类化合物。本发明制备方法的优点为：本方法对环境友好。而且原料易得，以有机小分子为催化，反应条件温和，普适性强，后处理方便，且产物收率较高。

Description

含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮的简便制备方法
技术领域
本发明涉及一种含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮的制备方法。
背景技术
1,5-苯并二氮杂化合物具有较强的药物、生物活性。1,5-苯并二氮杂类化合物运用于抗焦虑、抗惊厥、抗抑郁、抗痉挛和镇静催眠剂等,同时还可以工业上规模生产的抗炎药。
L-脯氨酸(L-Proline简写L-Pro)又称L-吡咯烷-2-羧酸,氢化吡咯甲酸,是一种含吡咯烷的亚氨酸。L-脯氨酸是合成人体蛋白质的重要氨基酸之一,是氨基酸输液的重要原料,也是合成卡托普利、依那普利等一线降压药物的重要中间体,已被广泛应用于食品与医药工业。L-脯氨酸是一种结构简单、易得的有机手性小分子,自从List等首先将天然L-脯氨酸用于催化分子间直接Aldol反应后,天然L-脯氨酸作为一种特殊的天然有机小分子催化剂越来越受到广泛的重视。与一般的金属催化剂相比L-脯氨酸具有无毒、无害、水溶性好,只需简单的后处理。使得它作为催化剂在有机合成中的得到了越来越广泛的应用。
文献一中报道的三氟1,5-苯并二氮杂-2-酮的合成路线如Scheme1所示：以邻苯二胺1与三氟乙酰乙酸乙酯2为原料。先将邻苯二胺溶于甲苯，再加入溶于乙醇的氢氧化钾作为催化剂，缓慢滴加三氟乙酰乙酸乙酯，回流反应，缩合得到4-三氟甲基-1,5-苯并二氮杂-2-酮3。
Scheme1
参见：Remond,G.;Portevinl,B.;Bonnet,J.;Canet,E.;Regoli,D.;DeNanteuil,G.Eur.J.Med.Chem.,1997,32,843-868。
该文献中提供的方法合成存在着如下缺点：
首先，提供的方法是以甲苯为反应溶剂，根据重大危险源辨识（GB18218-2000），甲苯属于有毒物质，气味刺激，对环境有严重危害，对空气，水环境及水源可造成污染；且甲苯的沸点为110.6oC，对回流的设备要求比较高。
其次，提供的方法所用催化剂为氢氧化钾，为无机碱，碱性强。并且为了更好起到催化作用，必须用乙醇溶解氢氧化钾加入，才能达到均相反应，略有繁琐。
第三，提供的方法对于取代类的邻苯二胺普适性的探索比较有限。
文献二中报道的含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮的合成路线如Scheme2所示：用含氟炔酸酯和邻苯二胺在乙醇中室温搅拌,如果直接回流则生成含氟烷基苯并二氮-2-酮,若加入一当量的芳香醛则生成含氟烷基苯并二氮衍生物。
Scheme2
参见：Xu,J.C.;Wei,J.M.;Bian,L.L.;Zhang,J.P.;Chen,J.;Deng,H.M.;Wu,X.Y.;Zhang,H.;Cao,W.G.Chem.Commun.2011,47,3607-3609。
该文献提供的方法合成存在着如下缺点：
首先，提供的方法是以全氟烷基炔酸酯为起始原料，该原料合成步骤繁琐，耗时长，制备流程复杂。
其次，提供的方法制备的含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮化合物产率低，仅为23%。没有实际的生产应用价值。
文献三中报道的含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮的合成路线如Scheme3所示：将含氟烷基-1,3-二羰基化合物溶于甲醇，逐滴加入溶于甲醇的邻苯二胺。反应在氩气氛中回流，合成相应含氟烷基-苯并二氮-2-酮目标产物。
Scheme3
参见：Saloutin,V.I.;Fomin,A.N.;Pashkevich,K.I.Izv.ANSSSR,Ser.Khim.,1985,1,144-151
该文献三提供的方法合成存在着如下缺点：
首先，提供的方法是在氩气氛围中回流的，反应对环境要求比较高，而且氩气昂贵。
其次，提供的方法制备的含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮化合物，产率低，普遍在20%左右，没有实际的生产应用价值。
第三，提供的方法制备的含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮化合物的普适性不高。取代类邻苯二胺类的底物实用性不强。
因此，改进含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮化合物的合成方法，使之更方便的被合成是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮化合物的制备方法，该方法是以邻苯二胺，氟代酰基乙酸酯为原料，在温和的条件下以有机小分子催化合成得到中等到良好产率的含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮化合物。该合成方法反应速度快，反应条件温和，操作简便等特点。
为达到上述目的，本发明采用如下反应：
根据上述反应，本发明采用如下技术方案：
一种含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
其中R1为：氢、卤素、C1～C4的烷基，烷氧基（-OMe甲氧基，-OEt乙氧基等）；R2为氢、卤素、C1～C4的烷基、烷氧基（-OMe甲氧基，-OEt乙氧基等）；
Rf为CnF2n+1，n=1～4。
一种制备上述的含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将氟代酰基乙酸酯和取代邻苯二胺按1.0～1.5:1.0～1.2的摩尔比溶于有机溶剂中，加入催化量的L-脯氨酸作为催化剂，回流搅拌反应至反应完成后,去除溶剂,再经柱层析分离,得含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮类化合物；
所述的氟代酰基乙酸酯的结构式为：
；
所述的取代邻苯二胺的结构式为：
。
上述的取代邻苯二胺，氟代酰基乙酸酯和L-脯氨酸的摩尔比为：1.0～1.5:1.0～1.2:0.1～0.4。
上述的有机溶剂为：甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈。
本发明制备方法的优点为：本方法对环境友好。而且原料易得，以有机小分子为催化，反应条件温和，普适性强，后处理方便，且产物收率较高。
具体实施方式
实施例一：
在25ml圆底烧瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯(184.0mg,1.0mmol),邻苯二胺(108.1mg,1.0mmol),10mLEtOH作溶剂,加入L-脯氨酸(17.3mg,0.15mmol),78℃回流搅拌4小时。TLC点板跟踪,反应完成后,将溶剂旋转蒸发,剩余物经柱层析分离,以石油醚：乙酸乙酯=4：1(v/v)作为淋洗液,柱层析分离纯化得纯产品化合物(193.8mg,85%)。
该化合物的结构为：
，
分子式：C10H7F3N2O
中文命名：4-三氟甲基-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)酮
英文命名：4-(Trifluoromethyl)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-one
分子量：228.05
熔点：183.9-185.8oC
外观：白色粉末
核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.35(s,2H,CH2),7.17(dd,J1=1.0Hz,J2=8.0Hz,1H,Ar-H),7.30(td,J1=1.5Hz,J2=8.0Hz,1H,Ar-H),7.37(td,J1=1.5Hz,J2=8.0Hz,1H,Ar-H),7.50(dd,J1=1.0Hz,J2=8.0Hz,1H,Ar-H),9.75(s,1H,NH)ppm
核磁共振氟谱：19FNMR(470MHz,acetone-d6):δ–72.88(s,3F)ppm
质谱：MS(ESI)m/z:229[M+H]+。
实施例二：
在25ml圆底烧瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯(184.0mg,1.0mmol),邻二甲基苯二胺(136.1mg,1.0mmol),10mLEtOH作溶剂,加入L-脯氨酸(17.3mg,0.15mmol),78℃回流搅拌6小时。TLC点板跟踪,反应完成后,将溶剂旋转蒸发,剩余物经柱层析分离,以石油醚：乙酸乙酯=6：1(v/v)作为淋洗液,柱层析分离纯化得纯产品化合物(225.3mg,88%)。
该化合物的结构为：
分子式：C12H11F3N2O
中文命名：7,8-二甲基-4-三氟甲基-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)酮
英文命名：7,8-Dimethyl-4-(trifluoromethyl)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-one
分子量：256.08
熔点：200.1-201.5oC
外观：白色粉末
核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz,acetone-d6):δ2.30(s,6H,2CH3),3.38(s,2H,CH2),7.09(s,1H,Ar-H),7.21(s,1H,Ar-H),9.57(s,1H,NH)ppm.
核磁共振氟谱：19FNMR(470MHz,acetone-d6):δ–73.35(s,3F)ppm.
MS(ESI)m/z:257[M+H]+。
实施例三：
在25ml圆底烧瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯(184.0mg,1.0mmol),邻二氯苯二胺(176.0mg,1.0mmol),10mLEtOH作溶剂,加入L-脯氨酸(23.0mg,0.20mmol),78℃回流搅拌8小时。TLC点板跟踪,反应完成后,将溶剂旋转蒸发,剩余物经柱层析分离,以石油醚：乙酸乙酯=4：1(v/v)作为淋洗液,柱层析分离纯化得纯产品化合物(236.8mg,80%)。
该化合物的结构为：
分子式：C10H5Cl2F3N2O
中文命名：7，8-二氯-4-三氟甲基-1H-苯并[b][1,4]氮杂-2(3H)酮
英文命名：7,8-Dichloro-4-(trifluoromethyl)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-one
熔点：203.3-204.7oC
分子量：295.97
外观：白色粉末
核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.38(s,2H,CH2),7.28(s,1H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),9.58(s,1H,NH)ppm
核磁共振氟谱：19FNMR(470MHz,CDCl3):δ–73.10(s,3F)ppm.
质谱：MS(ESI)m/z:297[M+H]+。
实施例四：
在25ml圆底烧瓶中加入七氟丁酰基乙酸乙酯(284.0mg,1.0mmol),邻苯二胺(108.1mg,1.0mmol),10mLMeOH作溶剂,加入L-脯氨酸(46.0mg,0.4mmol),78℃回流搅拌8小时。TLC点板跟踪,反应完成后,将溶剂旋转蒸发,剩余物经柱层析分离,以石油醚：乙酸乙酯=4：1(v/v)作为淋洗液,柱层析分离纯化得纯产品化合物(223.0mg,68%)。
该化合物的结构为：
分子式：C12H7F7N2O
中文命名：4-全氟丙基-1H-苯并[b][1,4]氮杂-2(3H)酮
英文命名：4-(Perfluoropropyl)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-one
熔点：142.3-144.7oC
分子量：328.04
外观：白色粉末
核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.45(s,2H,CH2),7.65(m,4H,Ar-H),9.65(s,1H,NH)ppm
核磁共振氟谱：19FNMR(470MHz,CDCl3):δ?125.0(m,CF2),?120.1(m,CF2),?78.7(t,CF3)ppm
质谱：MS(ESI)m/z:329[M+H]+。

Claims (3)

1.一种含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮化合物的制备方法，该化合物结构为其中R1为：氢、卤素、C1～C4的烷基、甲氧基、乙氧基；R2为氢、卤素、C1～C4的烷基、甲氧基、乙氧基；
Rf为CnF2n+1，n=1～4；
其特征在于该方法具有如下步骤：将氟代酰基乙酸酯和取代邻苯二胺按1.0～1.5:1.0～1.2的摩尔比溶于有机溶剂中，加入催化量的L-脯氨酸作为催化剂，回流搅拌反应至反应完成后,去除溶剂,再经柱层析分离,得含氟烷基-1,5-苯并二氮杂-2-酮类化合物；所述的氟代酰基乙酸酯的结构式为：；所述的取代邻苯二胺的结构式为：。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的取代邻苯二胺，氟代酰基乙酸酯和L-脯氨酸的摩尔比为：1.0～1.5:1.0～1.2:0.1～0.4。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂为：甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈。
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