CN105687221A - 环烯醚萜类化合物及其代谢产物在制备抗耐药菌感染药物中的用途 - Google Patents

环烯醚萜类化合物及其代谢产物在制备抗耐药菌感染药物中的用途 Download PDF

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Abstract

具有通式I-III的环烯醚萜类化合物及其体内代谢产物在制备抗耐药菌感染药物中的应用。本发明通过体内体外抗MRSA实验发现，这类环烯醚萜类化合物及其代谢产物具有显著的抗耐药菌活性，可以用于开发成为抗耐药菌的药物。

Description

环烯醚萜类化合物及其代谢产物在制备抗耐药菌感染药物中的用途
技术领域
本发明涉及一类环烯醚萜类化合物及其用途，尤其涉及这类环烯醚萜类化合物在抑制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌方面的用途。本发明还涉及用作抗耐药菌感染药物的这类环烯醚萜类化合物的主要体内代谢产物，包含它们的药物组合物及其体内外抗耐药菌活性及使用方法。
背景技术
细菌耐药性的出现和耐药细菌的感染常使经验性治疗难以奏效，给临床抗感染治疗带来极大的挑战。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现是抗生素广泛应用于临床后产生的越来越严重的难题：普通抗生素难以奏效，虽然万古霉素是MRSA感染的最有效的抗生素，但临床上广泛应用可导致严重的不良反应，而且对万古霉素耐药的细菌已见报道。
由抗生素应用引起的耐药性问题使国内外医药界把注意力转向具有抗菌活性的天然产物，从天然产物化合物库中筛选出抗耐药菌的活性成分引起更多的关注。而某些天然产物具有广谱抗菌作用，且药源广泛、价格低廉。
现代药理研究证明很多含有环烯醚萜类化合物的中草药具有清热解毒、抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化、祛痰镇咳等功效。有报道称丁香叶中的环烯醚萜类化合物具有良好的抗菌作用，是否对耐药菌仍然具有抑制作用？这类环烯醚萜类化合物的抗耐药菌活性研究为依托在一些体内和体外模型中，其被转化为一些代谢物。由此可见，这些代谢物也可能用于治疗耐药菌感染疾病。
从代谢物中寻找具有生物活性的化合物是发现新药的重要途径。作为生物转化的产物，代谢物具有药代动力学性质的可预测性或可控性，个体差异小、药物相互作用少(毋需进一步代谢)，起效更快(本身即为活性形式)、作用更强或副作用更小。
发明内容
本发明的主要目的是提供一类环烯醚萜类化合物及其代谢产物在制备抗耐药菌感染疾病中的用途。
本发明中，所述的环烯醚萜类化合物具有如下的结构：
其中，Ra-Rf是H，OH，C1-C4烷基，OGlc，或如下取代基中的任何一种：
R1,R2为H或OH或-CH3。
进一步地，本发明的环烯醚萜类化合物具有如下的结构：
其中，Ra-Rf是H，OH，C1-C4烷基，或如下取代基中的任何一种。
R1,R2为H或OH或-CH3。
所述的环烯醚萜类化合物优选为：
所述的环烯醚萜类化合物的代谢产物为：
本发明人研究发现，这类环烯醚萜类化合物及其代谢产物、代谢产物复合物或代谢产物与前体化合物的复合物具有抗耐药菌活性，通过测定受试化合物对多种耐药菌的作用，发现受试化合物具有显著地抑制受试菌种生长的作用，能将其制备成预防或者治疗耐药菌感染的药物。
本发明化合物可以单独或以药物组合物的形式给药，并可根据给药途径配制成各种适宜的剂型.所述的给药途径包括口服、喷雾吸入、鼻腔用药、颊部用药、局部用药等，其中优选口服给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
附图说明
图1为丁香苦苷A体内抗耐药菌活性测试结果。
具体实施方式
下述实施例将更具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实验例1：丁香苦苷A的体内代谢产物的分离及结构鉴定
丁香苦苷A以饮用水超声溶解，以100mg/kg剂量灌胃给予20只雄性SD大鼠，收集尿液，累计给药20天，共计收集尿液2.4L，冷冻保存。将收集的尿液分别以乙酸乙酯及正丁醇萃取，分别萃取四次。将乙酸乙酯层萃取液及正丁醇层萃取液分别浓缩，通过多种柱层析方法，以空白尿液平行跟踪内源性物质，对丁香苦苷A在尿液中的体内代谢产物进行分离纯化，共分离得到9个代谢产物，代谢途径如下。
实施例2：环烯醚萜类化合物及其代谢物对4种细菌的最低抑菌浓度(MIC)的测定
供试菌株：金黄色葡萄球菌(MSSA)
耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)
耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)
耐万古霉素肠球菌的肠球菌(VRE)由解放军第463医院检验科临床分离得到。
药物与试剂：注射用盐酸万古霉素(VH，EliLillyJapanK.K)；生理盐水(山东禹王实业有限公司)。牛肉膏；蛋白胨；NaCl；NaOH(天津市博迪化工有限公司)；水(无菌水)。
培养基：Mueller-Hinton(MH)肉汤培养基(g/L)：
准确称量各种成分，搅拌混匀后加入NaOH调节pH7.2-7.4。在0.1MPa下高压蒸汽灭菌30min。
供试化合物：SyringopicrosideA(1),SyringopicrosideB(2),SyringalactoneB(3),Ligstroside(4),GriffithosideB(5),Formoside(6)均从丁香叶中分离得到，峰面积归一化法测定，纯度>95％，SyringopicrogeninB(MA1),SclerochitonosideB(MA2),SyringopicrogeninA(MA3),Tyrosol(MA4),p-Hydroxybenzoicacid(MA5),Benzoicacid(MA6),genistein(MA7),4’-Methoxydaidzein(MA8),4-Hydroxy-acetophenone(MA9)，从丁香苦苷A的代谢产物中分到，峰面积归一化法测定，纯度>95％。
试验操作及结果判定按照美国临床实验室国家标准委员会(NCCLS)推荐的标准微量稀释法进行测定丁香叶提取物对4种细菌的最低抑菌浓度(MIC)。
用无菌移液管精密吸取菌液1ml加入100ml新鲜灭菌的肉汤培养基中，震荡使之混匀制成混菌培养基。用微量进样器将混菌培养基加入96孔圆底培养板中，每孔0.2mL。第1列分别依次加入培养基、空白溶剂、受试化合物溶液，每孔各0.1mL，而后用微量进样器作3倍递减浓度稀释，即再第1行孔中吸取0.1ml至第二行孔，混匀后在从第二行孔中吸取0.1ml至第3行孔，以此类推。最后1孔取出0.1mL弃去。其中留一列孔作为溶液对照，一列为阳性对照，一列为菌液对照。混匀后置37℃恒温箱培养约24小时，观察菌的生长情况。菌生长孔呈现混浊，未见混浊则无菌生长，以无菌生长的药物最低浓度作为该药对该试验菌的最小抑菌浓度(MIC)。“-”表示澄清，即没有细菌生长；“±”表示略见轻微浑浊；“+”表示混浊，即有细菌生长；“++”表示相当混浊，即有很多细菌生长。
通过微量稀释法分别测定了丁香叶主要成分对耐药菌的最低抑菌浓度，化合物结构如下，测定结果见表1。
化合物1-6结构式
表1：环烯醚萜苷类化合物及其主要代谢产物最低抑菌浓度
实验例3：丁香苦苷A(化合物1)的体内抗金黄色葡萄球菌感染活性测定
选择昆明种小白鼠72只，随机分成9组，每组8只，依次标记为空白组(K)、阳性组(VH)、丁香苦苷A高剂量组(Sy-H)、丁香苦苷A中剂量组(Sy-M)、丁香苦苷A低剂量组(Sy-L)及丁香叶片组(DXY)。经灌胃给药，于第7、9日各腹腔注射耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(109CFU/ml)2次，第一次0.1ml/10g，第二次0.15ml/10g。继续给药，并于7天后观察各组死亡数。
分组及给药情况如下：
空白组：生理盐水
VH组(阳性组)：盐酸万古霉素(300mg/kg,临床剂量)
DXY组(丁香叶片组)：丁香叶片(82.2mg/kg,以片芯计)
Sy-L组(丁香苦苷A低剂量组)：丁香苦苷A(27.4mg/kg,以干浸膏计)
Sy-M组(丁香苦苷A中剂量组)：丁香苦苷A(54.8mg/kg,以干浸膏计)
Sy-H组(丁香苦苷A高剂量组):丁香苦苷A(109.6mg/kg,以干浸膏计)
对丁香苦苷A单体化合物的体内抗耐药菌活性进行了测定采用了清热解毒功效中药的经典模型—抗急性腹膜炎的实验模型，在前文活性研究基础上，选取临床分离得到的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)作为感染源。各受试组对MRSA感染的小鼠的保护作用如图1所示。
实验例4：丁香苦苷A(化合物1)及其代谢产物(MA1)的抗耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)活性测定。
选择昆明种小鼠按体重随机分4组，每组24只，在0、1、2d滴鼻感染耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)，并以丁香苦苷A及其代谢产物(MA1)对各组小鼠进行治疗，考察7天小鼠存活率的影响。结果见表2。
表2丁香苦苷A及MA1肺部感染小鼠存活率的影响。

Claims (7)

1.环烯醚萜类化合物及其代谢产物在制备抗耐药菌感染疾病药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的环烯醚萜类化合物为如I-III所述的化合物：
其中：Ra-Rf是H，OH，-CH3，或如下取代基中的任何一种：
R1,R2为H或OH或-CH3。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的环烯醚萜类化合物为如I-III所述的化合物：
其中，Ra-Rf是H，OH，C1-C4烷基，或如下取代基中的任何一种：
R1,R2为H或OH或-CH3。
4.如权利要求1-3任何一项所述的应用，其特征在于，所述的环烯醚萜类化合物为：
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述环烯醚萜类化合物的代谢产物为：
6.如权利要求1-5任何一项所述的应用，其特征在于，所述的抗耐药菌为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌，耐万古霉素的肠球菌、多重耐药鲍曼不动杆菌或多重耐药铜绿单胞菌。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗耐药菌感染疾病为急性化脓性扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肠炎、细菌性痢疾、急性膀胱炎、肾盂肾炎或术后创面感染。
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