CN105687128A - 一种依巴斯汀口服液体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种依巴斯汀口服液体制剂，主要由以下原料制得：以质量份数计，依巴斯汀8-12份，增溶剂90-120份，芳香剂0.8-2份，甜味剂650-800份，防腐剂1-4份，消泡剂0.8-2份，潜溶剂2000-3000份，pH调节剂调节pH至4-5，水适量。制备方法包括：将增溶剂、潜溶剂、一部分的pH调节剂混合后加水搅拌溶解，再添加依巴斯汀、甜味剂、芳香剂、防腐剂继续搅拌直至全部溶解，再加入消泡剂、水，以及剩余的pH调节剂调节pH值至4-5之间，过滤、质量检测、灌装即可。本发明实施例的依巴斯汀口服液体制剂更易为人体所吸收，携带方便，适用人群广，使用方便。

Description

一种依巴斯汀口服液体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂加工领域，具体而言，涉及一种依巴斯汀口服液体制剂及其制备方法。

背景技术

依巴斯汀是一种外周组胺H1受体拮抗剂。它常被用来伴有或不伴有过敏性结膜炎的过敏性鼻炎(季节性和常年性)，特发性慢性荨麻疹。依巴斯汀为白色晶体或结晶性粉末，无臭、无味，熔点84-87℃，在醋酸中易溶，溶于甲醇，不溶于水，光照不稳定，慢慢变成淡黄色物质。

目前含依巴斯汀的上市制剂为依巴斯汀片，以依巴斯汀为有效成分，含量为每片0.01g。除了片剂以外，还有依巴斯汀口崩片、分散片、吸入剂、透皮制剂等剂型。

中国专利CN1868474公开了一种依巴斯汀片剂及其制备方法，通过将依巴斯汀、羟丙纤维素、微晶纤维素、乳糖、粘合剂通过超细粉碎、配料、混合、制粒、整粒、总混、压片制得，所得的依巴斯汀片剂质量稳定、不易变色、片剂的溶出度高、疗效好。中国专利CN102218041A公开了一种依巴斯汀固体分散体，其包含依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30，该发明以泊洛沙姆F68、聚乙烯吡咯烷酮K30或两者的混合为载体，与依巴斯汀制成固体分散体的方法，显著改善了依巴斯汀片中的依巴斯汀在水中的溶解度。中国专利CN103127012A公开了一种依巴斯汀分散片，它包括：依巴斯汀、崩解剂、填充剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和粘合剂溶液,所述的依巴斯汀热熔分散于粘合剂溶液中，以粘合剂溶液为载体，形成热熔的固液体分散体，与崩解剂及填充剂湿法制粒、干燥、总混后压片得到依巴斯汀分散片，制得的依巴斯汀分散片溶出快，溶出度好，无毒，安全性高，能够快速的崩解分散，有较佳的口味和口感。中国专利CN102451167A、CN103830208A、CN103442723A还分别公布了依巴斯汀口崩片、吸入制剂和透皮制剂的配方及制备方法。

虽然上述制剂类型具有携带方便，易于服用等优点，但是对于老年病人或儿童等吞咽固体制剂有困难的特殊人群来说，则会影响其使用，即使服用后还会存在不利于人体吸收、不能快速的发挥药效等问题。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种依巴斯汀口服液体制剂，所述的依巴斯汀口服液体制剂具有药性温和、功效完整全面还兼具良好的为人体所吸收的能力，药物可以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速发挥药效，且易于分剂量。而且服用方便，能够广泛适用于各类人群，另外还具有能够减少药物对胃肠道的刺激性、提高药物的生物利用度等优点。

本发明的第二目的在于提供一种所述的依巴斯汀口服液体制剂的制备方法，该制备方法具有方法简单、易于操作等优点，通过添加潜溶剂和增溶剂的方式以提高依巴斯汀在溶液中的溶解度，实现较高浓度的依巴斯汀口服溶液的配制，克服了依巴斯汀本身不易溶的问题发生。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

主要由以下原料制得：以质量份数计，依巴斯汀8-12份，pH调节剂50-60份，增溶剂90-120份，芳香剂0.8-2份，甜味剂650-800份，防腐剂1-4份，消泡剂0.8-2份，潜溶剂2000-3000份，水适量。

依巴斯汀的化学名称为4-二苯基甲氧基-1-[3-(对-叔丁基苯甲酰基)丙基]哌啶，为非吸湿性、白色结晶粉末。适用于伴有或不伴有过敏性结膜炎的过敏性鼻炎，特发性慢性荨麻疹。鉴于其疗效比较显著因此适用范围比较广泛，现有技术中的依巴斯汀剂型多以片剂为主，含量为每片0.01g。除了片剂以外，还有依巴斯汀口崩片、分散片、吸入剂、透皮制剂等剂型。虽然这些剂型本身携带比较方便，又比较易于服用，但是对于老年病人或儿童等吞咽固体制剂有困难的特殊人群来说，则会影响其使用，即使服用后还会存在不利于人体吸收、不能快速的发挥药效等问题。本发明为了解决现有技术中出现的诸多技术问题，提供了一种依巴斯汀的口服液体制剂。

本发明所公开的这种剂型现有技术中并没有任何记载，本发明属于首次研制出依巴斯汀的口服液体制剂型，具有开拓性的意义。该口服液体剂型不仅药效全面，还能够很好的为人体所吸收，没有任何副作用，原料中的各个组份的配比均有一定的控制，由于其功效是需要各个组份互相伍配以达到最优的效果，因此任意组份如果量过大其药效已经达到顶峰，再多加也无益，而加的过少反而没有使其药效充分发挥出来，因此适当的配比显得尤为重要。这种剂型根据临床用药需求、药物性质、患者顺应性、工业化生产等因素设计而成，功效完整全面还兼具良好的为人体所吸收的能力，药物可以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速发挥药效，且易于分剂量。而且服用方便，能够广泛适用于各类人群，另外还具有能够减少药物对胃肠道的刺激性、提高药物的生物利用度的效果，能够同时满足临床用药、患者顺应性、工业化规模生产等各项要求。

在本发明中，主料依巴斯汀的用量在8-12份之间，其他辅料比如pH调节剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂和着色剂也是发明人经过了大量实践调节在了可控的范围内，对于依巴斯汀本身来说属于一种难溶性药物，其在水中的溶解度小于0.01％，因此如果采用常规口服液体制剂的配方进行伍配依巴斯汀口服溶液的配制(需大于0.05％浓度)，是不可能实现的，本发明创造性的在原料中添加潜溶剂和增溶剂的方式提高依巴斯汀在溶液中的溶解度，以实现较高浓度的依巴斯汀口服溶液的配制，而且本身潜溶剂与增溶剂的添加量也是有明确要求的，需要严格按照本发明揭示的方案进行添加配料。

需要注意的是，本发明各原料的选择以及具体用量上，以质量份数计，依巴斯汀一般为8-12份，较优为9-11份，最优为10份。pH调节剂一般为50-60份，较优为55-58份，最优为56份，在具体pH调节剂类型选择上，可包括乳酸、柠檬酸、苹果酸、氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸钠中的一种或多种的混合，从而将口服溶液调制到4-5之间。增溶剂的用量一般为90-120份，较优为95-115份，最优为100份，增溶剂的类型包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油、吐温80中的一种或几种的混合，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油。芳香剂的用量一般为0.8-2份，较优为0.9-1.8份，最优为1份，类型包括橘子香精、橙子香精、草莓香精中的一种或多种的混合，从而调节口服液本身的口感，使其更适于患者进行服用，以增加服药时的舒适度。甜味剂的用量一般为650-800份，较优为680-780份，更优为700份，甜味剂的类型包括山梨醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、新橙皮甙二氢查尔酮、甜菊甙、糖精钠中的一种或几种的混合，如果是针对糖尿病人，那么最好选择木糖醇。防腐剂的用量一般为1-4份，较优的为1.8-3.8份，更优的为2份，防腐剂类型包括苯甲酸钠、对羟基苯乙酸脂、对羟基苯丙酸酯、对羟基苯丁酸酯中的一种或多种的混合，防腐剂的添加可以延迟微生物的生长或化学变化所引起的腐败。消泡剂的用量一般为0.8-2份，还可以选择0.9-1.8份，更优为1份，消泡剂最好选择为甲基硅油，这种消泡剂本身质优价廉。潜溶剂的用量一般为2000-3000份，较优为2200-2800份，更优的为2500份，类型包括甘油、乙醇、丙二醇中的一种或多种的混合，以增加主料的溶解度。

本发明的依巴斯汀口服液体制剂中的各个组分均是发明人在众多物质中针对功效进行精挑细选得到的，每一个组分对于本发明的产品而言是特定的，用量也需要严格按照本发明的方法进行配料，因为只有以本发明的特定组分组合而成的依巴斯汀口服液体制剂产品才具有良好的功效且更易为人体吸收，缺少任何一种组分都达不到这样的效果，如果缺少其中某一个组分，或者某些组分不在本发明的范围内，可能会影响到依巴斯汀本身的溶解效果，从而导致药效不能充分发挥，因此控制在合适的配比条件下显得尤为重要。本发明通过对各个原料的合理选择及配伍，使得依巴斯汀口服液体制剂具有很大的应用价值。本发明的产品无毒副作用，使用后可降低对环境的氨氮排放等，减少环境污染，对人类以及环境无害，绿色环保。

本发明实施例除了提供一种依巴斯汀口服液体制剂的配方，还提供了该依巴斯汀口服液体制剂较优的一种制备方法，包括如下步骤：

将增溶剂、潜溶剂、一部分的pH调节剂混合后加水搅拌溶解，再添加依巴斯汀、甜味剂、芳香剂、防腐剂继续搅拌直至全部溶解，再加入消泡剂、水，以及剩余的pH调节剂调节pH值至4-5之间，过滤、质量检测、灌装即可。

本发明实施例的依巴斯汀口服液体制剂的制备方法是众所制备方法中较优的一种，为了保证各个原料均能充分溶解混合均匀，完全互相渗透到成为一体，最好按照本发明的制备方法依次分批添加原料，而且最好边添加边搅拌，从而以保证产品后续使用的性能，而且本发明的制备方法操作简单、灵活，发明人也是通过反复实验最终采取的较优的制备路线。

另外，搅拌溶解的搅拌速率控制在50-100rad/min，继续搅拌的搅拌速率控制在80-150rad/min，速率不能太快也不能太慢，速率过快会破坏原料中的有效成分，速率过慢会起不到混合均匀的效果，搅拌时间最好控制在20min以上。

优选地，将增溶剂、潜溶剂、pH调节剂混合后加水的质量控制在总加水质量的1/2-3/4之间，所加水量能将其他原料成分溶解即可。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)提供了一种依巴斯汀口服液体制剂，不仅药性温和，功效完整全面还兼具良好的为人体所吸收的能力，药物可以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速发挥药效，且易于分剂量。而且服用方便，能够广泛适用于各类人群，另外还具有能够减少药物对胃肠道的刺激性、提高药物的生物利用度，是个值得广泛推广使用的制剂类型，而且适用人群广，携带方便，不受环境限制，使用方便简单；

(2)均是发明人在众多物质中针对功效进行精挑细选得到的，每一个组分对于本发明的产品而言是特定的，用量也需要严格按照本发明的方法进行配料，因为只有以本发明的特定组分组合而成的依巴斯汀口服液体制剂产品才具有良好的功效且更易为人体吸收，缺少任何一种组分都达不到这样的效果；

(3)本发明实施例的依巴斯汀口服液体制剂的制备方法中，为了保证各个原料均能充分溶解混合均匀，完全互相渗透到成为一体，需要按照本发明的制备方法依次分批添加原料，而且最好边添加边搅拌，从而以保证产品后续使用的性能，而且本发明的制备方法操作简单、灵活，发明人也是通过反复实验最终采取的较优的制备路线。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

依巴斯汀口服液体制剂的配方如下表1所示：

以每10L依巴斯汀口服溶液(100瓶质量)为一批产品进行配料：

表1原料用量

单位：g

依巴斯汀口服液体制剂的制备方法如下：

将聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油以及乳酸放入搅拌锅中并加入适量水混合搅拌均匀，再在搅拌锅中添加依巴斯汀、山梨醇、新橙皮甙二氢查尔酮、橘子香精以及对羟基苯丙酸酯继续搅拌溶解，再加入甲基硅油消泡，加水补足10L，用氢氧化钠调整至pH值至4-5之间，过滤以澄清、质量检测、灌装成成品，可形成销售。

实施例2

依巴斯汀口服液体制剂的配方如下表2所示：

以每10L依巴斯汀口服溶液(100瓶质量)为一批产品进行配料：

表2原料用量

单位：g

依巴斯汀口服液体制剂的制备方法如下：

将辛酸癸酸聚乙二醇甘油、乙醇以及柠檬酸放入搅拌锅中并加入适量水混合搅拌均匀，搅拌速率调至50-100rad/min之间，搅拌温度在常温下即可，再在搅拌锅中添加依巴斯汀、甘露醇、木糖醇、橘子香精以及对羟基苯丙酸酯继续搅拌溶解，搅拌速率调至80-150rad/min之间，再加入甲基硅油消泡，加水补足10L，用氢氧化钠调整至pH值至4-5之间，过滤以澄清、质量检测、灌装成成品，可形成销售。

实施例3

依巴斯汀口服液体制剂的配方如下表3所示：

以每10L依巴斯汀口服溶液(100瓶质量)为一批产品进行配料：

表3原料用量

单位：g

依巴斯汀口服液体制剂的制备方法如下：

将吐温80、乙醇以及柠檬酸放入搅拌锅中并加入总加水质量的1/2-3/4的量混合搅拌均匀，搅拌速率调至50-100rad/min之间，搅拌温度在常温下即可，再在搅拌锅中添加依巴斯汀、甘露醇、木糖醇、橘子香精以及对羟基苯丙酸酯继续搅拌溶解，搅拌速率调至80-150rad/min之间，再加入甲基硅油消泡，再加水补足10L，用氢氧化钠调整至pH值至4-5之间，过滤以澄清、质量检测、灌装成成品，可形成销售。

实施例4

制备方法与实施例3基本相同，只是配方如下表4配料：

表4原料用量

单位：g

实施例5

制备方法与实施例3基本相同，只是配方如下表5配料：

表5原料用量

单位：g

实验例1

对实施例1-5所述依巴斯汀口服溶液的影响因素试验

按2015版《中国药典》二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对实施例1-5的所述依巴斯汀口服溶液进行影响因素试验。由于依巴斯汀光照不稳定，因此，口服溶液采用的是避光棕色瓶包装，因此，光照的影响因素试验不进行，只试验高温试验。取实施例样品置于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。影响因素试验结果见表6：

表6实施例1-5影响因素试验结果

从上表6中可发现制得的依巴斯汀口服溶液具有很强的稳定性。

实验例2

对实施例5所述的依巴斯汀口服溶液进行加速试验。

按2010版《中国药典》二部附录XIX原料药与制剂稳定性试验指导原则对实施例5所述依巴斯汀口服溶液进行加速试验。各取三批实施例5的产品，按预计市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月和6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。加速试验结果见表7：

表7实施例5加速试验结果

从表7的实施例5经加速6个月的稳定性试验，与0个月相比较，各项检查无明显变化，说明实施例5所述依巴斯汀口服溶液的稳定性良好。

实验例3

通过采用本发明实施例1-3制备得到的依巴斯汀口服液体制剂与市售依巴斯汀片剂(比较例1)进行如下实验：对于患病人群分为四组，每组10人，第一到三组分别服用本发明实施例1-3的口服液体制剂，第四组服用市售依巴斯汀片剂(比较例1)，药量基本一致，通过1-2个星期的治疗后，发现第一到三组的病人已经痊愈，但是第四组的人还有半数没有痊愈，因此可见本发明实施例的依巴斯汀口服液体制剂具有很好的吸收效果，见效快，效果显著。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种依巴斯汀口服液体制剂，其特征在于，主要由以下原料制得：以质量份数计，依巴斯汀8-12份，增溶剂90-120份，芳香剂0.8-2份，甜味剂650-800份，防腐剂1-4份，消泡剂0.8-2份，潜溶剂2000-3000份，pH调节剂调节pH至4-5，水适量。

2.根据权利要求1所述的依巴斯汀口服液体制剂，其特征在于，以质量份数计，依巴斯汀9-11份，增溶剂95-115份，芳香剂0.9-1.8份，甜味剂680-780份，防腐剂1.8-3.8份，消泡剂0.9-1.8份，潜溶剂2200-2800份，水适量。

3.根据权利要求2所述的依巴斯汀口服液体制剂，其特征在于，以质量份数计，依巴斯汀10份，增溶剂100份，芳香剂1份，甜味剂700份，防腐剂2份，消泡剂1份，潜溶剂2500份，水适量。

4.根据权利要求1-3任一项所述依巴斯汀口服液体制剂，其特征在于，所述pH调节剂包括乳酸、柠檬酸、苹果酸、氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸钠中的一种或多种的混合；

优选地，所述潜溶剂包括甘油、乙醇、丙二醇中的一种或多种的混合。

5.根据权利要求1-3任一项所述依巴斯汀口服液体制剂，其特征在于，所述甜味剂包括山梨醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、新橙皮甙二氢查尔酮、甜菊甙、糖精钠中的一种或几种的混合；

所述芳香剂包括橘子香精、橙子香精、草莓香精中的一种或多种的混合。

6.根据权利要求1-3任一项所述依巴斯汀口服液体制剂，其特征在于，所述增溶剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油、吐温80中的一种或几种的混合，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油。

7.根据权利要求1-3任一项所述依巴斯汀口服液体制剂，其特征在于，所述防腐剂包括苯甲酸钠、对羟基苯乙酸脂、对羟基苯丙酸酯、对羟基苯丁酸酯中的一种或多种的混合；

优选地，所述消泡剂为甲基硅油。

8.权利要求1-7任一项所述的依巴斯汀口服液体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将增溶剂、潜溶剂、一部分的pH调节剂混合后加水搅拌溶解，再添加依巴斯汀、甜味剂、芳香剂、防腐剂继续搅拌直至全部溶解，再加入消泡剂、水，以及剩余的pH调节剂调节pH值至4-5之间，过滤、质量检测、灌装即可。

9.根据权利要求8所述的依巴斯汀口服液体制剂的制备方法，其特征在于，搅拌溶解的搅拌速率控制在50-100rad/min，继续搅拌的搅拌速率控制在80-150rad/min。

10.根据权利要求8所述的依巴斯汀口服液体制剂的制备方法，其特征在于，将增溶剂、潜溶剂、pH调节剂混合后加水的质量控制在总加水质量的1/2-3/4之间。