CN105636630A - 干粉吸入器 - Google Patents

Abstract

本发明提供干粉吸入器，其包含：包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50μg；且其中该剂量在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV₁。治疗患者的方法包括给患者施用具有丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50μg；并且在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV₁。

Description

干粉吸入器

本申请要求2013年10月7日提交的美国临时申请号US61/887,589和2013年10月8日提交的美国临时申请号US61/888,301的优先权。为所有目的将这些申请的公开内容完整性地引入本文参考。

本发明涉及干粉吸入器且具体地涉及包含氟替卡松和沙美特罗的组合的干粉吸入器。

丙酸氟替卡松是适用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的皮质类固醇。它还用于治疗嗜酸细胞增多性食管炎。其称作S-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯-17-丙酸酯并且具有如下结构：

沙美特罗是长效β₂-肾上腺素能受体激动剂，其适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。其称作(RS)-2-(羟甲基)-4-{1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基}苯酚并且具有如下结构：

沙美特罗典型地作为昔萘酸盐施用，其结构是本领域众所周知的。

沙美特罗(作为昔萘酸盐)和丙酸氟替卡松的组合由Allen&Hanburys在欧洲作为销售，其使用加压定量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)。使用填充了微粉化活性剂和乳糖一水合物的掺合物的泡罩。它以3种剂量强度销售，其各自提供50微克的昔萘酸沙美特罗和100、250或500微克的丙酸氟替卡松。递送的剂量较低。在美国，该产品称作且吸入器称作

舒利迭适用于定期治疗哮喘，其中组合产品(长效β₂-激动剂和吸入性皮质类固醇)的应用是适合的。这是其中：使用吸入性皮质类固醇和如果需要使用短效β₂-激动剂不足以控制患者；或使用吸入性皮质类固醇和长效β₂-激动剂已经足以控制患者。

舒利迭还适用于对症治疗具有COPD、具有FEV₁<预期正常(支气管扩张药前)的60％和反复加剧史的患者，尽管定期使用支气管扩张药疗法，但是其仍然存在显著的症状。FEV₁是用于呼吸量测定法中使用的测量值，其是指一秒钟用力呼气量。这是用力呼气的第一秒内可以从肺中用力呼出的气体量。FEV₁的测量值由医护人员使用以便测定肺功能。

组合产品是本领域充分确立的且已知它们可以改善患者的便利性和依从性。组合产品的缺陷在于对各活性成分的剂量控制减少。对于吸入性皮质类固醇，这并非严重关切，因为吸入式皮质类固醇的治疗窗较宽。即对于患者超过推荐的每日吸入皮质类固醇的摄取量是困难的。然而，β₂-激动剂被给予更多的关注，因为治疗窗较窄且β₂-激动剂与严重的不良反应相关，包括心脏副作用。

因此，本领域中对改进的氟替卡松/沙美特罗组合产品存在需求，其保留两种产品的治疗作用，而减少与沙美特罗相关的不良效应。

因此，本发明提供干粉吸入器，其包含：包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50μg；且其中该剂量在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV₁。

本发明还提供用于治疗患者的哮喘、过敏性鼻炎或COPD的方法，包含给患者施用本文所述的任意实施方案的干粉药物。在一个实施方案中，所述干粉药物包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体；其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50μg；并且其中在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV₁。该治疗方法可以使用任意的吸入器，包括如本文所述的任意吸入器。在一个实施方案中，该治疗方法提供低于25μg的沙美特罗剂量。在其它实施方案中，该治疗方法提供以μg计每次驱动500/12.5、400/12.5、250/12.5、200/12.5、100/12.5、50/12.5或25/12.5的氟替卡松/沙美特罗剂量。

本发明还提供测量吸入器的活性剂递送剂量的方法，包含：将所述吸入器插入接口管应接器(mouthpieceadapter)；启动吸入器以通过接口管应接器提供递送的剂量并且使其进入剂量单元采样装置；用溶剂漂洗接口管应接器并且进入剂量单元采样装置；在剂量单元采样装置中溶解递送的剂量；过滤溶解的递送剂量以提供过滤的溶液；和分析过滤的溶液以测定活性剂在递送剂量中的量。该测量方法可以在吸入器寿命的开始、中间和结束时进行。

本领域中已知几种类型的干粉吸入器。在本发明的一个优选的实施方案中，所述干粉吸入器包含如下特征。

优选的吸入器包括：用于通过接口管定向(directing)吸入诱导的气流的递送通路；从递送通路至药物延伸的通道，且更优选用于患者吸入的接口管；用于通过接口管定向吸入诱导的气流的递送通路；从递送通路延伸的通道和用于包含药物的贮存器，其中该贮存器具有连接至通道的分配端口(port)。在一种优选的形式中，剂量计量系统包括：通道中容纳的量杯，其在分配端口与递送通路之间是可移动的；使朝向分配端口和通道之一的量杯偏倚(bias)的量杯弹簧(cupspring)；和在至少两个位置之间可移动的轭状物(yoke)。该轭状物包括衔接量杯并且防止在轭状物处于位置之一时移动且在轭状物处于另一个位置时允许量杯移动的棘轮。

所述吸入器优选包括用于打碎活性成分和载体的聚集物的旋风式解聚集器(cyclonedeagglomerator)。这发生在患者吸入粉末之前。解聚集器包括界定沿着第一端至第二端的轴延伸的涡旋室(swirlchamber)的内壁；干粉供应端口；入口和出口。

供应端口位于用于在吸入器的干粉递送通路与涡旋室第一端之间提供流体连通的涡旋室第一端。入口位于与涡旋室第一端相邻的涡旋式内壁上并且提供解聚集器外部区域与涡旋室之间的流体连通。出口提供涡旋室第二端与解聚集器外部区域之间的流体连通。在出口处的呼吸诱导的低压导致气流通过干粉供应端口和入口进入涡旋室。气流彼此撞击并且与涡旋室壁撞击，然后通过出口排出，使得活性物从载体(乳糖)中脱离。解聚集器还包括用于对携带的粉末生成另外的撞击和冲击的涡旋室的第一端处的叶片。

第一呼吸驱动的气流定向于将干粉从吸入器携带入在第一端与第二端之间呈纵向延伸的室的第一端，第一气流以纵向定向。

第二呼吸驱动的气流以基本上横切方式定向进入室的第一端，使得气流撞击且基本上合并。

然后，部分合并的气流以基本上与室的第二端纵向的方式转向，且剩余部分的合并气流在螺旋路径中定向于室的第二端。全部合并的气流和其中携带的任意的干粉随后从室的第二端被递送至患者口腔。

解聚集器确保活性物的颗粒足够小以便充分使粉末在患者吸入过程中透入患者肺部的支气管区域。

因此，在本发明的一个实施方案中，解聚集器包含：界定沿着第一端至第二端的轴延伸的涡旋室的内壁；用于在吸入器的干粉递送通路与涡旋室第一端之间提供流体连通的涡旋室第一端中的干粉供应端口；提供与解聚集器外部区域与涡旋室第一端之间流体连通的涡旋室第一端相邻的涡旋室内壁中的至少一个入口；提供涡旋室第二端与解聚集器外部区域之间的流体连通的出口；和从室的轴向外部分呈放射状延伸的涡旋室第一端上的叶片，所述叶片各自具有至少部分以与轴横切的方向面对的倾斜的表面；由此在出口处呼吸诱导的低压导致气流通过干粉供应端口和入口进入涡旋室。

吸入器优选具有用于包含药物的贮存器和用于从贮存器中递送定量剂量的药物的装置。该贮存器典型地是压力系统。该吸入器优选地包括：包括分配端口的密封的贮存器；与分配端口连通且包括压力释放端口的通道；提供密封的贮存器内部与通道的压力释放端口之间的流体连通的导管；和可移动地容纳在通道中的量杯组件和其包括在与分配端口对齐时适合于容纳药物的凹槽、在凹槽不与分配端口对齐时适合于密封分配端口的第一密封表面以及在凹槽与分配端口对齐时适合于密封压力释放端口且在凹槽不与分配端口对齐时不密封压力释放端口的第二密封表面。

吸入器优选地具有剂量计数器。该吸入器包括用于患者吸入的接口管、剂量-计量装置(包括在剂量-计量装置将药物剂量计量至接口管的过程中沿着预定路径可移动的棘爪(pawl))和剂量计数器。

在一种优选的形式中，剂量计数器包括筒管、可旋转的线轴和筒管上容纳的轧制的带状物(rolledribbon)，其可沿筒管的轴旋转。该带状物在其上具有在与线轴固定的带状物第一端与位于筒管上的带状物第二端之间连续延伸的标记。剂量计数器还包括从线轴向外呈放射状地延伸进入棘爪的预定路径的齿状物，使得线轴被棘爪旋转且带状物在剂量计量至接口管的过程中向前至线轴上。

优选的吸入器包括：简单、精确和协调一致的机械剂量计量系统，其以分散量或用于患者吸入的剂量分配干粉状药物；确保持续地分配剂量的贮存器压力系统；和指示吸入器中剩余的剂量数量的剂量计数器。

现在参照附图描述本发明，其中：

图1是根据一个优选的实施方案的干粉吸入器的第一侧面等距视图；

图2是图1的吸入器的分解的第二侧面等距视图；

图3是图1的吸入器的主要组件的第二侧面等距视图；

图4是图1的吸入器的主要组件的第二侧面等距视图，其显示移除轭状物；

图5是图1的吸入器的主要组件的分解的第一侧面等距视图；

图6是图1的吸入器的药物量杯的分解的放大的等距视图；

图7是图1的吸入器的进料斗和解聚集器的分解的第一侧面等距视图；

图8是图1的吸入器的进料斗和解聚集器的涡旋室顶盖的分解的第二侧面等距视图；

图9是图1的吸入器的壳体(case)、凸轮和接口管的盖的分解的第一侧面等距视图；

图10是图1的吸入器的凸轮的放大的侧面等距视图；

图11是图1的吸入器的轭状物的第二侧面等距视图；

图12是图1的吸入器的轭状物的第一侧面等距视图，其显示轭状物的棘轮和推进杆；

图13是对图1的吸入器的轭状物的棘轮和推进杆纵向移动有响应的药物量杯凸起部(boss)的侧向移动的图解示例；

图14是图1的吸入器的剂量计数器的放大的等距视图；

图15是图1的吸入器的剂量计数器的分解的放大等距视图；且

图16是示例通过吸入器吸入药物的图1的吸入器部分的放大的等距视图(部分是局部的)。

图17是根据本公开内容的解聚集器的分解的等距视图；

图18是图17的解聚集器的侧面立视图；

图19是图17的解聚集器的上平面图；

图20是图17的解聚集器的下平面图；

图21是沿着图18的5'-5'线截取的图17的解聚集器的剖视图；

图22是沿着图19的6'-6'线截取的图17的解聚集器的剖视图；且

图23显示FS(本发明)与FS(对比例)之间的比较。

吸入器10一般包括外壳(housing)18和外壳内容纳的组件12(参见图2)。外壳18包括具有开口端22和患者吸入用接口管24的壳体20、与壳体20的开口端22固定并且封闭它的帽26和以枢轴方式与壳体20固定以覆盖接口管24的顶盖28(参见图1、2和9)。外壳18优选由塑料，例如聚丙烯、乙缩醛或模制的聚苯乙烯制造，但可以由金属或另一种适合的材料的制造。

内部组件12包括用于包含散装形式的干粉状药物的贮存器14、打碎递送通路34与接口管24之间的药物的解聚集器10'和使贮存器连接至解聚集器的隔离片38。

贮存器14一般由可皱缩风箱40和具有分配器端口44的进料斗42构成(参见图2-5和7-8)，以便在风箱40至少部分皱缩以减小贮存器内部容积时分配药物。

进料斗42用于保存散装形式的干粉药物并且具有被柔韧性手风琴样风箱40以基本上气密密封的方式封闭的开口端46。

空气过滤器48覆盖进料斗42的开口端46并且防止干粉药物从进料斗42中渗漏(参见图7)。

进料斗42的底盘50与隔离片38固定，由此与解聚集器10'固定(参见图3-5和7-8)。进料斗42、隔离片38和解聚集器10'优选地由塑料，例如聚丙烯、乙缩醛或模制的聚苯乙烯制造，但可以由金属或另一种适合的材料的制造。

进料斗42、隔离片38和解聚集器10'以在部件之间提供气密密封的方式连接。为了这一目的，例如可以使用加热或冷却封闭、激光焊接或超声焊接。

隔离片38和进料斗42共同界定药物递送通路34，其优选包括用于生成携带气流的文丘里管36(参见图16)。隔离片38界定与进料斗42的分配器端口44连通的滑道52和在药物递送通路34与解聚集器10'的供应端口22'之间提供流体连通的升气管(chimney)54(参见图7和8)。滑道52一般相对于吸入器10的"A"轴垂直(normal)延伸。

解聚集器10'打碎干粉药物的聚集物，然后干粉通过接口管24离开吸入器10。

就图17-22而言，解聚集器10'打碎药物或药物和载体的聚集物，然后由患者吸入药物。通常，解聚集器10'包括界定沿着A'轴从第一端18'至第二端20'延伸的涡旋室14'的内壁12'。涡旋室14'包括横切A'轴排列的圆形横截面区域，其从涡旋室14'的第一端18'至第二端20'减小，使得从涡旋室第一端至第二端连通的任意气流行进被限制并且至少部分与室的内壁12'碰撞。

优选地，涡旋室14'的横截面区域单调减小。此外，内壁12'优选为凸出的，即向内朝向A'轴的拱，正如图22中最佳显示的。

如图17、19和22中所示，解聚集器10'还包括涡旋室14'的第一端18'中的干粉供应端口22'，以便在吸入器的干粉递送通路与涡旋室14'第一端18'之间提供流体连通。优选地，干粉供应端口22'面向基本上与A'轴平行的方向，使得图22中箭头1'示例的通过供应端口22'进入室14'的气流至少最初相对于室的A'轴平行定向。

就图17-22而言，解聚集器10'还包括涡旋室14'内壁12'内的至少一个入口24'，其与室的第一端18'相邻或接近，从而在解聚集器外部区域与涡旋室14'的第一端18'之间提供流体连通。优选地，至少一个入口包含两个直接相对的入口24'、25'，它们以与A'轴基本上横切的方向和基本上与涡旋室14'圆形横截面正切的方向延伸。作为结果，图17和21中箭头2'和3'示例的通过入口进入室14'的气流至少最初相对于室的A'轴横切定向，并且与通过供应端口22'进入的气流1'碰撞，以生成紊流。图21和22中箭头4'示例的合并的气流随后与室14'的内壁12'碰撞，形成涡流，并且在它们面向室的第二端20'运动时再生成紊流。

就图17-19和22而言，解聚集器10'包括涡旋室14'的第一端18'上的叶片26'，其至少部分从室的A'轴向外呈放射状延伸。叶片26'各自具有倾斜的表面28'，其至少部分面向与室的A'轴横切的方向。叶片26'的大小使得合并的气流4'的至少部分4A'与倾斜表面28'碰撞，如图22中所示。优选地，叶片包含4个叶片26'，它们各自在与A'轴对齐的轮毂30'与涡旋室14'的壁12'之间延伸。

如图17-22中所示，解聚集器10'还包括出口32'，其在涡旋室14'的第二端20'与解聚集器的外部区域之间提供流体连通。在出口32'处诱导低压的呼吸导致气流1'通过供应端口22'且气流2'、3'通过入口并且通过涡旋室14'带出合并的气流4'。合并的气流4'随后通过出口32'离开解聚集器。优选地，出口32'基本上与A'轴横切延伸，使得气流4'与出口32'的内壁碰撞并且再生成紊流。

在解聚集器10'与吸入器的组合应用过程中，患者在出口32'处吸入导致气流1'、2'、3'分别通过干粉供应端口22'和入口进入。尽管没有显示，但是通过供应端口22'的气流1'携带干粉进入涡旋室14'。气流1'和携带的干粉由供应端口22'定向，以纵向进入室，而来自入口的气流2'、3'以横切方向定向，使得气流碰撞并且基本上合并。

部分合并的气流4'和携带的干粉然后与叶片26'的倾斜表面28'碰撞，导致干粉颗粒和任意的聚集物与倾斜表面撞击并且彼此碰撞。涡旋室14'的几何形状导致合并的气流4'和携带的干粉追随紊流、螺旋路径或涡流通过室。正如可以理解的，涡旋室14'减小的横截面持续改变方向并且增加螺旋形合并的气流4'和携带的干粉的速度。因此，干粉的颗粒和任意的聚集物不断地与涡旋室14'的壁12'撞击并且彼此碰撞，导致颗粒与聚集物之间相互摩擦或震裂作用。此外，偏离出叶片26'的倾斜表面28'的颗粒和聚集物导致进一步的撞击和碰撞。

在离开涡旋室14'时，合并的气流4和携带的干粉的方向再次改变至相对于A'轴横切的方向，通过出口32'。合并的气流4'和携带的干粉保留涡旋的流体成分，使得气流4'和携带的干粉成螺旋形地涡旋通过出口32'。涡流再次导致出口32'中撞击，以便带来进一步打碎任意剩余的聚集物，随后被患者吸入。

正如图17-22中所示，解聚集器优选地由两个元件组装：量杯样底盘40'和顶盖42'。底盘40'和顶盖42'连接形成涡旋室14'。量杯样底盘40'包括壁12'和室的第二端20'并且界定出口32'。底盘40'还包括涡旋室14'的入口。顶盖42'形成叶片26'并且界定供应端口22'。解聚集器的底盘40'和顶盖42'优选地由塑料，例如聚丙烯、乙缩醛或模制的聚苯乙烯制造，但可以由金属或另一种适合的材料的制造。优选地，顶盖42'包括防静电添加剂，使得干粉将不会粘着叶片26'。底盘40'和顶盖42'随后以在部件之间提供气密密封的方式连接。为了这一目的，例如，可以使用加热或冷却封闭、激光焊接或超声焊接。

尽管与颗粒解聚集器10'一起显示了吸入器10，但是吸入器10不限于与所示的解聚集器一起使用，并且可以与其它类型的解聚集器或简单的涡旋室一起使用。

剂量计量系统包括固定在外壳18内的内部组件12上并且可以以与吸入器10的"A"轴呈平行的线性方向移动的第一轭状物66和第二轭状物68(参见图2)。驱动弹簧69位于外壳18的帽26与第一轭状物66之间，以在朝向接口管24的第一方向偏倚轭状物。特别地，驱动弹簧69使第一轭状物66偏倚风箱40和第二轭状物68偏倚固定在接口管顶盖28上的凸轮70(参见图9)。

第一轭状物66包括容纳和保留风箱40的拱顶74的开口72，使得第一轭状物66在朝向帽26即朝向驱动弹簧69运动时拉出并且扩大风箱40(参见图2)。第二轭状物68包括带76，其容纳第一轭状物66和两个从带中以相对第一轭状物66的方向延伸(参见图3、11和12)朝向接口管顶盖28的凸轮70的凸轮随动件78(图9、10)。

剂量计量系统还包括固定在接口管顶盖28上(参见图9和10)并且可以与开放与封闭位置之间的顶盖28一起可移动的两个凸轮70。凸轮70各自包括开口80，其允许壳体20的铰链82向外延伸穿过并且容纳在顶盖28的第一凹槽84中。凸轮70还包括向外延伸并且容纳在顶盖28的第二凹槽88中的凸起部86，使得顶盖28围绕铰链82旋转，且凸轮70与顶盖28一起围绕铰链运动。

每个凸轮70还包括第一、第二和第三凸轮表面90、92、94，且第二轭状物68的凸轮随动件78通过驱动弹簧69偏倚凸轮表面。凸轮表面90、92、94排列成凸轮随动件78依次衔接下述凸轮表面：在顶盖28封闭时的第一凸轮表面90、在顶盖28部分打开时的第二凸轮表面92和在顶盖28完全打开时的第三个凸轮表面94。第一凸轮表面90与铰链82的间距比第二和第三个凸轮表面的间距远，而第二凸轮表面92与铰链82的间距比第三个凸轮表面94的间距远。因此，凸轮70允许轭状物66、68以与吸入器10的"A"轴平行的第一方向(朝向接口管24)随着顶盖28打开通过驱动弹簧69移动经过第一、第二和第三位置。凸轮70还以与"A"轴(面对驱动弹簧69并且朝向外壳18的帽26)的平行的第二方向随着顶盖28封闭推进轭状物66、68通过的第三、第二和第一位置。

剂量计量系统还包括贮存器14的分配器端口44与递送通路34之间可移动的量杯组件96。量杯组件96包括固定在进料斗42下面的隔离片38的滑道52内可滑动容纳的滑板橇(sled)100上的药物量杯98(参见图5和6)。药物量杯98包括适合于从贮存器14的分配器端口44容纳药物且在填充时大小可容纳预定剂量的干粉药物的凹槽102。量杯滑板橇100沿着来自进料斗42的分配器端口44的滑道52偏倚，通过固定在进料斗42上的量杯弹簧104朝向递送通路34(参见图4和5)。

剂量计量系统还包括第二轭状物68的凸轮随动件78之一上的棘轮106和推进杆108，其衔接量杯滑板橇100的凸起部110(参见图5、11和12)。棘轮106固定在柔性折板112上并且成形为允许滑板橇100的凸起部110降低并且在凸起部110被推进杆108衔接时越过棘轮106。剂量计量系统的操作在下文中讨论。

贮存器压力系统包括与贮存器14内部进行流体连通的压力释放导管114(参见图7和8)和滑道52壁上提供与进料斗42的压力释放导管114进行流体连通的压力释放孔116(参见图5和8)。

药物量杯组件96包括在量杯组件移动至递送通路34时适合于密封分配器端口44的第一密封表面118(参见图5和6)。在滑板橇100与量杯98之间提供密封弹簧120，以使药物量杯98偏倚进料斗42下表面以封闭贮存器14的分配器端口44。量杯98包括允许量杯偏倚贮存器、但仍然将量杯保留在滑板橇100内的夹子122。

滑板橇100包括适合于在量杯98的凹槽102与分配器端口44对齐时封闭压力释放孔116的第二密封表面124和在第一密封表面118与分配器端口44对齐时适合于不封闭压力释放孔116的压痕126(参见图6)。压力系统的操作在下文中讨论。

剂量计量系统16与进料斗42固定并且包括带状物128，其具有连续的编号或其它印刷在其上的适合的标记，与外壳18中提供的透明窗130对齐排列(参见图2)。剂量计数系统16包括可旋转的筒管132、以单向旋转的指标化的线轴134和轧制的并且容纳在筒管132上且具有与线轴134固定的第一端127的带状物128，其中带状物128脱离筒管132，以便在线轴134旋转或前进时连续地展示标记。

线轴134排列为在轭状物66、68移动时旋转，以便将来自贮存器14的药物剂量引起递送入递送通路34，使得带状物128上的数字向前推进以指示被吸入器10分配的另一剂量。带状物128可以排列成数字或其它适合的标记在线轴134旋转时增加或减小。例如，带状物128可以排列成数字或其它适合的标记在线轴134旋转时减小，以指示吸入器10中剩余的剂量数。

或者，带状物128可以排列成数字或其它适合的标记在线轴134旋转时增加，以指示吸入器10中分配的剂量数。

指标化线轴134优选地包括呈放射状延伸的齿状物136，在轭状物围绕指标化线轴134旋转或使其前进移动时，它们通过从第二轭状物68的凸轮随动件78之一中延伸的棘爪138衔接(参见图3和11)。更具体地，棘爪138的形状和排列使得它衔接齿状物136，并且仅在接口管24顶盖28关闭且轭状物66、68朝向外壳18的帽26返回运动时使得指标化线轴134前进。

剂量计数系统16还包括使剂量计数系统与进料斗42固定的底盘140并且包括用于容纳筒管132和指标化线轴134的轴142、144。筒管轴142优选地成叉状且包括放射状的小块146以便生成对轴142上的筒管132旋转的反弹阻力。离合器弹簧148被容纳在指标化线轴134的末端上并且锁定底盘140，以允许线轴134仅以单向旋转(逆时针，如图14中所示)。剂量计数系统16的操作在下文中讨论。

图13示例接口管顶盖28打开和关闭时量杯滑板橇100的凸起部110和第二轭状物68的棘轮106和推进杆108的相对运动。在轭状物66、68的第一位置(其中顶盖28关闭且凸轮随动件78接触凸轮70的第一凸轮表面90)上，棘轮106防止量杯弹簧104使量杯滑板橇100运动至递送通路34。剂量计量系统排列成在轭状物位于第一位置时，药物量杯98的凹槽102直接与贮存器14的分配器端口44对齐，且隔离片38的压力释放孔116被量杯滑板橇100的第二封闭表面124封闭。

在顶盖28部分打开，使得凸轮70的第二凸轮表面92衔接凸轮随动件78时，驱动弹簧69被允许使轭状物66、68朝向接口管24成直线运动至第二位置并且使药物贮存器14的风箱40部分皱缩。部分皱缩的风箱40压迫贮存器14内部并且确保从贮存器的分配器端口44分配的药物填充药物量杯98的凹槽102，以便提供预定的剂量。然而，在第二位置上，棘轮106防止量杯滑板橇100运动至递送通路34，使得药物量杯98的凹槽102保持与贮存器14的分配器端口44对齐，并且隔离片38的压力释放孔116保持被量杯组件96的第二封闭表面124封闭。

在顶盖28完全打开，使得第三个凸轮表面94衔接凸轮随动件78时，驱动弹簧69被允许使轭状物66、68进一步朝向接口管24运动至第三个位置。当运动至第三个位置时，棘轮106断开，或落在量杯滑板橇100的凸起部110以下，且允许量杯滑板橇100被量杯弹簧104移动，使得填充的量杯98的凹槽102定位于递送通路34的文丘里管36，且贮存器14的分配器端口44被量杯组件96的第一封闭表面118封闭。此外，压力释放孔116不被滑板橇100侧向表面上的压痕126覆盖，以便从贮存器14中释放压力，且允许风箱40进一步塌陷并且使轭状物66、68运动适应第三个位置。吸入器10随时可用于由患者吸入置于递送通路34中的药物剂量。

正如图16中所示，通过递送通路34转向的呼吸诱导的气流4'通过文丘里管36，携带药物并且携带药物进入吸入器10的解聚集器10'。另外两次呼吸诱导的气流2'、3'(仅显示一次)通过直接相对的入口24'、25'进入解聚集器10'并且与来自递送通路34的药物携带的气流150合并。合并的气流4'和携带的干粉药物随后行进至解聚集器的出口32'并且通过接口管24以便患者吸入。

一旦吸入完成，则接口管顶盖28可以关闭。当顶盖28关闭时，触发凸轮70压迫轭状物66、68向上，使得第一轭状物66膨胀风箱40，且第二轭状物68的棘爪138使剂量计数系统16的指标化线轴134前进，以便提供分配的剂量可见信号。此外，量杯组件96被向上运动的第二轭状物68的推进杆108压迫返回第一位置(参见图13)，以便衔接量杯滑板橇100的凸起部110并且由第二轭状物68的棘轮106固定。本发明吸入器中使用的药物包含微粉化丙酸氟替卡松、微粉化昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的混合物。微粉化可以通过本领域公知的任意适合的技术进行，例如气流粉碎。

所述药物包含丙酸氟替卡松。优选基本上所有的丙酸氟替卡松颗粒的尺寸均小于10μm。这是为了确保颗粒有效地被气流携带并且沉积在肺下部(lowerlung)中，即作用部位。优选地，丙酸氟替卡松的粒度分布为：d10＝0.4-1.1μm、d50＝1.1-3.0μm、d90＝2.6-7.5μm和NLT95％<10μm；更优选d10＝0.5-1.0μm、d50＝1.8-2.6μm、d90＝3.0-6.5μm和NLT99％<10μm；且最优选d10＝0.5-1.0μm、d50＝1.90-2.50μm、d90＝3.5-6.5μm和NLT99％<10μm。

可以通过激光衍射，测量作为水性分散液的丙酸氟替卡松的粒度，例如，使用MalvernMastersizer2000仪器。具体地，技术是湿法分散。使用如下光学参数设定该设备：丙酸氟替卡松的折光率＝1.530，分散剂水的折光率＝1.330，吸光度＝3.0，且遮光率(obscuration)＝10-30％。通过将约50mg样品与包含1％80的10ml去离子水在25ml玻璃容器中混合制备样品悬浮液。用磁搅拌器以中速将该悬浮液搅拌2mins。用约150ml去离子水填充Hydro2000S分散单元罐。通过将超声设定在100％30秒的水平超声处理去离子水，且然后使超声返回至0％。将分散单元罐中的泵/搅拌器转向至3500rpm且然后降至0，以便清除任意的气泡。将约0.3ml1％TA-10XFG消泡剂加入到分散介质中并且将泵/搅拌器转向至2000rpm，且然后测量背景。将制备的悬浮液样品缓慢地滴入分散单元，直到达到稳定的初始遮光率在10-20％。将样品持续在分散单元中以2000rpm搅拌约1min，然后开启超声并且将水平设定至100％。在用泵和超声启动超声处理5min后，将样品测量3次。将该操作重复2次以上。

丙酸氟替卡松的递送剂量为每次驱动25-500μg。

所述药物包含昔萘酸沙美特罗。优选基本上所有的昔萘酸沙美特罗颗粒的尺寸均小于10μm。这是为了确保颗粒有效地被气流携带并且沉积在肺下部中，即作用部位。优选地，昔萘酸沙美特罗的粒度分布为：d10＝0.4-1.3μm、d50＝1.4-3.0μm、d90＝2.4-6.5μm和NLT95％<10μm；更优选d10＝0.6-1.1μm、d50＝1.75-2.65μm、d90＝2.7-5.5μm和NLT99％<10μm；最优选d10＝0.7-1.0μm、d50＝2.0-2.4μm、d90＝3.9-5.0μm和NLT99％<10μm。可以使用与对丙酸氟替卡松所述相同的方法测量昔萘酸沙美特罗的粒度。具体地，技术是湿法分散。使用如下光学参数设定该设备：昔萘酸沙美特罗的折光率＝1.500，分散剂水的折光率＝1.330，吸光度＝0.1，且遮光率＝10-30％。通过将约50mg样品与包含1％80的10ml去离子水在25ml玻璃容器中混合制备样品悬浮液。用磁搅拌器以中速将该悬浮液搅拌2mins。用约150ml去离子水填充Hydro2000S分散单元罐。通过将超声设定在100％30秒的水平超声处理去离子水，且然后使超声返回至0％。将分散单元罐中的泵/搅拌器转向至3500rpm且然后降至0，以便清除任意的气泡。将约0.3ml1％TA-10XFG消泡剂加入到分散介质中并且将泵/搅拌器转向至2250rpm，且然后测量背景。将制备的悬浮液样品缓慢地滴入分散单元，直到达到稳定的初始遮光率在15-20％。将样品持续在分散单元中以2250rpm，搅拌约1min，然后开启超声并且将水平设定至100％。在用泵和超声启动超声处理3min后，将样品测量3次。将该操作重复2次以上。

昔萘酸沙美特罗(作为碱)的递送剂量为每次驱动小于50μg，更优选每次驱动小于40μg，更优选每次驱动小于30μg，更优选每次驱动小于25μg，且最优选每次驱动小于15μg，以存在沙美特罗的量为基准(即，在不包括对抗衡离子质量贡献的情况下计算该用量)。

特别优选的以μg计的氟替卡松/沙美特罗递送剂量为500/12.5、400/12.5、250/12.5、200/12.5、100/12.5、50/12.5或25/12.5。

本发明的吸入器施用氟替卡松/沙美特罗的递送剂量，该剂量可在接受所述剂量30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV₁。基线调整的FEV₁优选在接受该剂量后保持高于150mL达至少6小时。

使用如下方法根据USP<601>测量活性剂的递送剂量。使真空泵(MSPHCP-5)连接至调节器(CopleyTPK2000)，其用于调整DUSA采样管中(DosageUnitSamplingApparatus,Copley)的必需的压差P₁。将吸入器插入接口管应接器，确保气密密封。将P₁调整至4.0KPa的压差(3.95-4.04KPa)用于样品测试目的。在启动吸入器后，除去DUSA并且借助于移液管将滤纸推入内部。使用已知量的溶剂(乙腈:甲醇:水(40:40:20))，将接口管应接器漂洗入DUSA。振摇DUSA以便完全溶解样品。将部分样品溶液转入配备AcrodiscPSF0.45μm滤膜的5mL注射器。弃去来自滤膜的前几滴并且将过滤的溶液转入UPLC小瓶。然后将标准UPLC技术用于测定递送入DUSA的活性剂的量。使用3天时间在吸入器寿命的开始、中间和结束时采集吸入器的递送剂量。

优选基本上所有的乳糖颗粒的尺寸均小于300μm。优选乳糖载体包括部分材料细粉，即尺寸小于10μm的乳糖颗粒。乳糖细粉部分(finelactosefraction)可以以1-10wt％、更优选2.5-7.5wt％的量存在，以乳糖的总量为基准。优选地，乳糖部分的粒度分布为d10＝15-50μm、d50＝80-120μm、d90＝120-200μm、NLT99％<300μm和1.5-8.5％<10μm。最优选地，乳糖部分的粒度分布为d10＝25-40μm、d50＝87-107μm、d90＝140-180μm、NLT99％<300μm和2.5-7.5％<10μm。乳糖优选为α乳糖一水合物(例如，来自DMVFronterraExcipients)。

本文提供的乳糖的粒度分布通过空气中的激光衍射测量，例如，使用安装RODOS分配器和VIBRI进料单元的SympatecHELOS/BF。具体地，使用透镜类型R5：05/4.5...875μm；对设备设定如下信息：密度＝1.5500g/cm³，形状因子＝1.00，计算模式＝HRLD，压迫稳定性＝0；设定如下触发条件：名称＝CH12，0.2％，参比期限＝10s(单一)，时基＝100ms，首次测量前聚焦＝是，标准测量＝标准模式，启动＝0.000s，通道12≥0.2％，验证＝始终，＝5.000后终止，通道12≤0.2％；或＝60.000s后，实时，重复测量＝0，反复聚焦＝否；设定如下分配器条件：名称1.5巴；85％；2.5mm，分散类型＝RODOS/M，注射器＝4mm，＝0级联要素，初始压力＝1.5巴，参比测量前始终自动调整＝否，进料器类型＝VIBRI，进料速率＝85％，间隙宽度＝2.5mm，漏斗转速＝0％，清洁时间＝10s，使用VIBRI对照＝否，真空提取类型＝Nilfisk，延迟＝5s。使用清洁干燥的不锈钢软膏刀将约5g的足量样品转入称量纸，且然后倾入VIBRI滑道上的漏斗，测量样品。将压力维持在约1.4-1.6巴，测量时间＝1.0-10.0秒，C_opt＝5-15％且真空≤7mbar。将该操作重复2次以上。

提供本文所述的吸入器是为了治疗哮喘或COPD。

实施例

实施例1

通过合并如下成分制备干粉制剂：

-具有d10＝0.5-0.9μm、d50＝1.5-2.4μm、d90＝3.3-6.0μm和NLT99％<10μm粒度的丙酸氟替卡松。

-具有d10＝0.6-1.1μm、d50＝1.75-2.65μm、d90＝2.7-5.5μm和NLT99％<10μm粒度的昔萘酸沙美特罗。

-具有d10＝25-40μm、d50＝87-107μm、d90＝140-180μm、NLT99％<300μm和3-9％<10μm粒度的α-乳糖一水合物(DMVFronterraExcipients)。

提供具有100/6.25、100/12.5、100/25和100/50mcg的丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗递送剂量的制剂。

实施例2

进行6-期交叉的剂量范围研究，以便评价作为单剂量施用的4种剂量的FS(丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗吸入粉末)与单剂量丙酸氟替卡松和开放标记对比在具有持久性哮喘的成年人和青少年受试者中的效力和安全性。

丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗由TevaPharmaceuticals制备。规格如实施例1中举出。测试剂量为丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗100/6.25、100/12.5、100/25和100/50mcg。

由GlaxoSmithKline制备且为商购产品。标签要求的丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗发射剂量为100/50mcg，与93/45mcg递送剂量等效。

使用第一秒内用力呼气量(FEV₁)测量进行评价。运行期中包括的研究在于完成基线安全性评价和得到哮喘状态的测量值，包括基线FEV₁测量值。

发现尽管昔萘酸沙美特罗剂量为商购产品的昔萘酸沙美特罗剂量的大约四分之一(four-foldlower)，但是本发明的产品提供相当的效力(如根据FEV₁测量值确定的)。这种剂量的显著减少是令人惊讶的，且启示预先不能预计的各测试成分之间的协同作用关系(synergisticrelationship)。这些结果在体外测试中还没有发现。结果图示在图23中。

图23比较了100/12.5mcg递送剂量(曲线标记的"100/12.5")的FS和100/50mcg(曲线标记的"100/50")剂量的鉴于沙美特罗在本发明产品中为在后者产品中大约四分之一的剂量，两条曲线令人惊讶地接近。

Claims (20)

1.干粉吸入器，包含：

包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50μg；且其中该剂量在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV₁。

2.如权利要求1中所要求保护的吸入器，其中基线调整的FEV₁在接受所述剂量后保持高于150mL至少6小时。

3.如权利要求1或2中所要求保护的吸入器，其中沙美特罗的剂量低于25μg。

4.如权利要求3中所要求保护的吸入器，其中以μg计的氟替卡松/沙美特罗剂量为每次驱动500/12.5、400/12.5、250/12.5、200/12.5、100/12.5、50/12.5或25/12.5。

5.如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中丙酸氟替卡松的粒度为d10＝0.4-1.1μm、d50＝11.1-3.0μm、d90＝2.6-7.5μm和NLT95％<10μm，其作为水性分散液通过激光衍射测定。

6.如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中昔萘酸沙美特罗的粒度为d10＝0.4-1.3μm、d50＝1.4-3.0μm、d90＝2.4-6.5μm和NLT95％<10μm，其作为水性分散液通过激光衍射测定。

7.如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中乳糖载体由乳糖粗粉和乳糖细粉组成，其中乳糖细粉通过<10μm的粒度定义，其在空气中作为分散液通过激光衍射测定。

8.如权利要求7中所要求保护的吸入器，其中乳糖包含1-10wt％的乳糖细粉。

9.如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中乳糖粒度为d10＝15-50μm、d50＝80-120μm、d90＝120-200μm。

10.如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中该吸入器包含用于打碎干粉聚集物的旋风分离式解聚集器。

11.如权利要求10中所要求保护的吸入器，其中所述解聚集器包含：

界定沿着第一端至第二端的轴延伸的涡旋室的内壁；

用于在吸入器的干粉递送通路与涡旋室第一端之间提供流体连通的涡旋室第一端中的干粉供应端口；

提供与解聚集器外部区域与涡旋室第一端之间流体连通的涡旋室第一端相邻的涡旋室内壁中的至少一个入口；

提供涡旋室第二端与解聚集器外部区域之间的流体连通的出口；和从室的轴向外部分呈放射状延伸的涡旋室第一端上的叶片，所述叶片各自具有至少部分以与轴横切的方向面对的倾斜的表面；由此在出口处呼吸诱导的低压导致气流通过干粉供应端口和入口进入涡旋室。

12.如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中该吸入器包含含有所述药物的贮存器和用于将该药物的定量剂量从贮存器中递送的装置。

13.如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，其中该吸入器包含用于通过接口管定向吸入诱导的气流的递送通路，即从递送通路延伸至所述药物的通道。

14.如任一上述权利要求中所要求保护的吸入器，包含：

包括分配端口的密封的贮存器；

与分配端口连通且包括压力释放端口的通道；

提供密封的贮存器内部与通道的压力释放端口之间的流体连通的导管；和

可移动地容纳在通道中的量杯组件，且包括在与分配端口对齐时适合于容纳药物的凹槽、在凹槽不与分配端口对齐时适合于密封分配端口的第一密封表面以及在凹槽与分配端口对齐时适合于密封压力释放端口且在凹槽不与分配端口对齐时不密封压力释放端口的第二密封表面。

15.如上述任一权利要求中所要求保护的吸入器，用于治疗哮喘或COPD。

16.用于治疗哮喘或过敏性鼻炎或COPD的方法，包含对患者施用包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中每次驱动的沙美特罗的递送剂量低于50μg；且其中该剂量在接受该剂量的30分钟内给患者提供超过150mL的基线调整的FEV₁。

17.如权利要求16中所要求保护的方法，其中沙美特罗的剂量低于25μg。

18.如权利要求16中所要求保护的吸入器，其中以μg计的氟替卡松/沙美特罗的剂量为每次驱动500/12.5、400/12.5、250/12.5、200/12.5、100/12.5、50/12.5或25/12.5。

19.测量通过吸入器的活性剂递送剂量的方法，包含：

将所述吸入器插入接口管应接器；启动吸入器以通过接口管应接器提供递送的剂量并且使其进入剂量单元采样装置；用溶剂漂洗接口管应接器并且进入剂量单元采样装置；在剂量单元采样装置中溶解递送的剂量；过滤溶解的递送剂量以提供过滤的溶液；和分析过滤的溶液以测定活性剂在递送剂量中的量。

20.如权利要求19中所要求保护的方法，其中该方法在吸入器寿命的开始、中间和结束时进行。