CN105628702A - 一种疏血通注射液的抗凝血酶活性测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可以有效测定疏血通注射液抗凝血酶活性的方法，其特征在于，采用白瓷点滴板为反应载体，控制凝血酶滴定间隔时间、凝血酶浓度、搅拌针搅拌频率，保证测定结果的稳定。本发明为疏血通注射液提供了一种生物学质控方法，有助于评价其质量的可靠性和可控性。

Description

一种疏血通注射液的抗凝血酶活性测定方法
本申请是对专利号为201310596718.7的发明专利的分案申请。原申请的申请日为2013年11月25日，申请号为201310596718.7，发明创造名称为一种疏血通注射液的抗凝血酶活性测定方法。
技术领域
本发明涉及一种疏血通注射液的抗凝血酶活性测定方法，属于药品技术的领域。
背景技术
疏血通注射液是水蛭和地龙为原料制成的中药注射液，活血化瘀，通经活络；用于瘀血阻络所致的中风中经络急性期，症见半身不遂，口舌歪斜、言语蹇涩；急性脑梗塞见上述证候者；具有抗栓、溶栓、改善血液循环的作用。授权公告号CN1192782C，公告日2005年3月16日，发明名称“治疗心脑血管疾病的注射剂的制造方法及其产品”的发明专利公开了该中药注射剂及其制备方法。
目前疏血通注射液的执行标准为国家食品药品监督管理局国家药品标准WS3-548(Z-084)-2005(Z)，但是该标准中只是对化学成分进行测定和控制，缺乏生物学质控方法。疏血通注射液具有抗凝血作用，为确保临床疗效，客观、有效、综合地对疏血通注射液的质量进行控制，本发明提供了一种生物学的质控方法——对其抗凝血酶活性进行了测定。
发明内容
本发明的目的是提供一种疏血通注射液的抗凝血酶活性测定方法。
为了实现本发明目的，本发明采用如下技术方案和步骤实现：
1、精密量取疏血通注射液适量，浓缩富集至一定浓度，作为供试品溶液；
2、精密量取供试品溶液10～200μl，置适宜白瓷点滴板中，加入含纤维蛋白原的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(pH5.0-10.0)20～400μl，搅匀，置水浴(30～45℃)温热0～30min；
3、滴加每1ml中含5～50单位的凝血酶溶液(边滴加边轻轻搅匀)至出现整块可挑起透明凝胶状沉淀，记录消耗凝血酶溶液的体积；
4、按下式计算抗凝血酶活性：U＝C1V1/(C2V2)；式中U--每1ml疏血通原液中含凝血酶活性单位，U/ml；C1--凝血酶溶液的浓度，U/ml；C2--供试品溶液的浓度，ml原液·ml-1；V1--消耗凝血酶溶液的体积，μl；V2--供试品溶液的加入量，μl。中和一个单位的凝血酶的量，为一个抗凝血酶活性单位。
本发明的优点为：本发明提供了一种可以有效测定疏血通注射液抗凝血酶活性的方法，该方法对中国药典一部“水蛭”药材【含量测定】项测定水蛭抗凝血酶活性的凝血酶滴定法创新和改良，采用白瓷点滴板为反应载体，控制凝血酶滴定间隔时间、凝血酶浓度、搅拌针搅拌频率，保证测定结果的稳定。本发明为疏血通注射液提供了一种生物学质控方法，有助于综合评价其质量的可靠性和可控性，同时为进一步追踪活性成分奠定基础。
附图说明
图1不同浓度疏血通注射液消耗凝血酶活性单位量
图2不同浓度疏血通注射液抗凝血酶活性测定结果
具体实施方式
为了更好地说明本发明(但不用来限制本发明的范围)，下面通过实施例予以进一步阐释。
以下实施例中所用到的相关试验仪器及试药如下：
DSY-1-6孔电热恒温水浴锅(北京国华医疗器械厂)；AY1200型万分之一分析天平(SHIMADZU日本岛津公司)；FE20KPH计(METTLERTOLEDO梅特勒-托利多有限公司)；Eppendorf移液器(2-20μl；200μl)；金雀牌J9-2II型电子秒表(上海手表五厂)。
凝血酶(Biosharp，1000u，批号：BOOBK031600)；(牛血)纤维蛋白原(Biosharp，批号：BOOBK031600)；三羟甲基氨基甲烷Tris-Base(Biosharp，批号：BOOBK070100)；其他试剂均为分析纯。
疏血通注射液，牡丹江友搏药业股份有限公司生产，批号：11091211、11091312、11092011、11102022、11110312、111111211、11122521、12022011、12030321、12030622、12031611、12032811、12040312、12051821、13012611、13021621、13022222、13070812、13071321、13071412。
实施例1疏血通注射液抗凝血酶活性测定方法的建立
1、测试样品制备
取50ml(批号：12040312)疏血通注射液，减压浓缩(50～60℃)至干，残渣加水溶解并完全转移至5ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，则浓缩药液浓度为10ml原液·ml-1；将浓缩药液与纯水以相应比例混合，制成10个浓度梯度疏血通药液作为测试用样品溶液，顺次编号为1～10号。
2、线性关系考察
取一白瓷板洗净吹干后置于水浴锅中(37℃±0.5℃)预热，液面略低于白瓷板。精密量取“1测试样品制备”项下不同浓度的测试样品溶液100μl，置白瓷板中，加入含0.5％(牛)纤维蛋白原的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(pH7.4，临用配制)200μl，搅匀，置水浴(37±0.5℃)温热5min，滴加每1ml中含10单位的凝血酶溶液(每1min滴加1次，每次5μl，边滴加边轻轻搅匀，每分钟搅拌10次左右)至出现整块可挑起透明凝胶状沉淀，记录滴定终点时间和消耗凝血酶活性单位，按公式计算抗凝血酶活性。U＝C1V1/(C2V2)；式中U--每1ml疏血通原液中含凝血酶活性单位，U/ml；C1--凝血酶溶液的浓度，U/ml；C2--供试品溶液的浓度，ml原液·ml-1；V1--消耗凝血酶溶液的体积，μl；V2--供试品溶液的加入量，μl。中和一个单位的凝血酶的量，为一个抗凝血酶活性单位。结果见表1、表2，图1、图2。
[注]溶液的配制
(1)三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液的配制：取0.2mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液25ml与0.1mol/L盐酸溶液约40ml，加水至100ml，调节pH值至7.4。
(2)凝血酶溶液的配制：取凝血酶试剂适量，加生理盐水配制成每1ml含凝血酶10个单位的溶液(临用配制)。
表1不同浓度疏血通注射液消耗凝血酶活性单位量
注：“-”表示未出现滴定终点，无法计算消耗凝血酶活性单位。疏血通注射液的浓度单位为：ml原液·ml-1。
表2不同浓度疏血通注射液滴定终点时间及抗凝血酶活性测定结果
注：“-”表示生理盐水和浓度较高疏血通注射液无法测定抗凝活性。疏血通注射液的浓度单位为：ml原液·ml-1。
由表1、表2可见，当疏血通浓度为2.00～2.22ml原液·ml-1之间时，其滴定终点时间和消耗凝血酶活性单位与生理盐水相当，因此其所测得的抗凝血活性数据是无效的；而当疏血通浓度在2.50～4.44ml原液·ml-1之间时，疏血通浓度与消耗的凝血酶活性单位呈良好线性关系(见图1)，因此可以较准确测定抗凝血活性；同时由图2可见，在此范围内所测得疏血通的抗凝血酶活性也呈现较为稳定的状态(0.93～1.01U/ml原液之间)；当疏血通浓度大于5.00ml原液·ml-1时，其抗凝血酶活性极不稳定且有无法出现滴定终点的问题。
综上，当疏血通注射液浓度在2.50～4.44ml原液·ml-1之间时，疏血通浓度与消耗的凝血酶活性单位呈良好线性关系，可以较准确测定抗凝血活性。
3、供试品溶液浓度的选择
根据“2线性关系考察”项的测试结果：当疏血通注射液浓度在2.50～4.44ml原液·ml-1之间时，疏血通浓度与消耗的凝血酶活性单位呈良好线性关系，可以较准确测定抗凝血活性；特选择3.0ml原液·ml-1作为供试品溶液浓度，并对其进行相关方法学考察。
4、精密度考察
精密量取同一批号疏血通注射液(批号为12031611)6.0ml，减压浓缩(50～60℃)至干，残渣加水溶解并完全转移至2ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，制成浓度为3.0ml原液·ml-1的供试品溶液；精密量取供试品溶液100μl，置适宜白瓷板中，加入含0.5％(牛)纤维蛋白原的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(临用配制)200μl，搅匀，置水浴(37±0.5℃)温热5min，滴加每1ml中含10单位的凝血酶溶液(每1min滴加1次，每次5μl，边滴加边轻轻搅匀，每分钟搅拌10次左右)至出现整块可挑起透明凝胶状沉淀，记录滴定终点时间和消耗凝血酶活性单位，按下式计算：U＝C1V1/(C2V2)；式中U--每1ml疏血通原液中含凝血酶活性单位，U/ml；C1--凝血酶溶液的浓度，U/ml；C2--供试品溶液的浓度，为3.0ml原液·ml-1；V1--消耗凝血酶溶液的体积，μl；V2--供试品溶液的加入量，μl。中和一个单位的凝血酶的量，为一个抗凝血酶活性单位。
供试品溶液重复测定6次，结果见表3；计算滴定终点时间的RSD为1.78％，表明精密度良好。
表3精密度考察结果
5、稳定性考察
取“4精密度考察”项下的供试品溶液，分别于制备后0、2、4、6h测定，记录相关数据并计算结果，结果见表4；4个时间段测定的12个数据的总RSD为2.25％，结果表明，供试品溶液在6h内基本稳定(由于凝血酶对照品和纤维蛋白原当天配制必须当天使用，故未考察更长时间)。
表4稳定性考察结果
*表中实验结果中数据为上下结构，其中居上第一个数据为滴定终点时间，单位秒(s)，居下第二个数据为其对应滴入的凝血酶活性单位，单位U。
6重复性考察
取同一批号疏血通样品(批号12031611)，平行制备供试品溶液6份，按照“4精密度考察”项下的操作制备供试品溶液进行测试，记录相关数据和计算结果，结果见表5，6份样品18个数据的总RSD为3.93％，表明实验方法的重复性良好。
表5重复性考察结果
*表中实验结果中数据为上下结构，其中居上第一个数据为滴定终点时间，单位秒(s)，居下第二个数据为其对应滴入的凝血酶活性单位，单位U。
实施例220批疏血通注射液抗凝血酶活性的测定
分别精密量取20批次疏血通注射液样品各6.0ml，减压浓缩(50～60℃)至干，残渣加水溶解并完全转移至2ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，制成浓度为3.0ml原液·ml-1的供试品溶液；精密量取供试品溶液100μl，置适宜白瓷板中，加入含0.5％(牛)纤维蛋白原的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(临用配制)200μl，搅匀，置水浴(37℃±0.5℃)温热5min，滴加每1ml中含10单位的凝血酶溶液(每1min滴加1次，每次5μl，边滴加边轻轻搅匀，每min搅拌10次左右)至出现整块可挑起透明凝胶状沉淀，记录消耗凝血酶溶液的体积，记录滴定终点时间和消耗凝血酶活性单位并计算抗凝血酶活性。结果见表6。
表620批疏血通注射液样品的滴定终点时间及抗凝血酶活性测定结果
*表中实验结果中数据为上下结构，其中居上第一个数据为滴定终点时间，单位秒(s)，居下第二个数据为其对应滴入的凝血酶活性单位，单位U。
实施例说明，该方法可用于测定疏血通注射液的抗凝血酶活性。根据多批次样品的测定结果，疏血通注射液样品的抗凝血酶活性在0.94～1.33U/ml原液之间；故新标准中初步拟定为：每1ml疏血通注射液的抗凝血酶活性不得少于0.70U。
综上所述，本发明抗凝血酶活性测定方法的精密度、重复性良好，因此，本发明的技术方案具有可行性。利用本发明的测定方法，可以为疏血通注射液提供一种生物学质控方法，有助于综合评价其质量的可靠性和可控性。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.一种疏血通注射液的抗凝血酶活性测定方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
所述疏血通注射液用如下方法制得：将水蛭和地龙分别用2～4倍体积的生理盐水浸渍，反复冻融提取15～30小时，多次过滤，以体积百分数计算，将33％～84％的水蛭生理盐水提取液与16％～67％的地龙生理盐水提取液的比例混合。
(1)精密量取疏血通注射液适量，浓缩富集至一定浓度，作为供试品溶液；
(2)精密量取供试品溶液10～200μl，置适宜白瓷点滴板中，加入含纤维蛋白原的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(pH5.0～10.0)20～400μl，搅匀，置水浴(30～45℃)温热0～30min；
(3)滴加每1ml中含5～50单位的凝血酶溶液(边滴加边轻轻搅匀)至出现整块可挑起透明凝胶状沉淀，记录消耗凝血酶溶液的体积；
(4)按下式计算抗凝血酶活性：U＝C1V1/(C2V2)；式中U--每1ml疏血通原液中含凝血酶活性单位，U/ml；C1--凝血酶溶液的浓度，U/ml；C2--供试品溶液的浓度，ml原液·ml-1；V1--消耗凝血酶溶液的体积，μl；V2--供试品溶液的加入量，μl；中和一个单位的凝血酶的量，为一个抗凝血酶活性单位。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于该方法步骤(1)获得的供试品溶液浓缩方式包括且不限于减压浓缩、常压浓缩、薄膜浓缩、冷冻干燥等，优选50～60℃减压浓缩。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于该方法步骤(1)中供试品溶液的浓度范围为1.0～10.0ml原液·ml-1，更进一步优选的浓度范围为2.0～5.0ml原液·ml-1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于该方法还包括：
(1)供试品的取样量进一步优选为50～120μl，置适宜白瓷板中；加入的纤维蛋白原可以是不同来源(生产厂家、品牌等)，浓度可控制在0.1％～5.0％，更进一步优选浓度为0.3％～0.7％。
(2)加入纤维蛋白原的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液pH进一步优化为6.0～8.0，且临用配制；加入纤维蛋白原的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液量进一步优化为100～240μl；水域温度进一步优化为37℃±0.5℃，温热时间优化为3～6min。
(3)滴加凝血酶可以是不同来源(生产厂家、品牌等)，浓度进一步优化为每1ml含8～12单位；滴加凝血酶溶液时，可以选用解剖针作为搅拌器材，搅拌的频率范围为0～60次/min；滴加的速度为每1～5min滴加1次，每次1～10μl。
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