CN105601477A - 一种高纯度丙泊酚的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体公开了一种高纯度丙泊酚的生产方法。该方法以丙泊酚粗品为原料，采用三级蒸馏方法分离提纯。丙泊酚粗品进入氮气保护的进料罐，经泵输入到第一级薄膜蒸馏器进行脱水、脱气，然后到第二级分子蒸馏器中除出低沸点杂质，最后经泵输入到第三级分子蒸馏器分离出高沸点杂质，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚。本发明工艺简单，操作容易，方便快捷，能有效防止氧化，降低有毒的氧化杂质E和J的含量，使丙泊酚的质量和安全性得到提高，且蒸馏温度低，分离效率高，节能环保，适合大批量生产和连续一体化生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度丙泊酚的生产方法。
背景技术
丙泊酚又名双异丙酚、普泊酚、二异丙酚，其分子式为：C12H180，化学名为：2，6-二异丙基苯酚，其结构如下式所示：
丙泊酚是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静、辅助硬膜外麻醉等的一种快速、短效静脉麻醉药。它几乎能够完全符合静脉麻醉药的“黄金标准”：起效快，血浆清除率高，血药浓度降低快，适合连续输注给药。麻醉后苏醒迅速平稳，无精神症状，极少引起术后恶心呕吐，完全、副作用少等优点。丙泊酚及其注射液在麻醉药领域发挥着重大作用，国内多家单位争相研究、申报和生产。
丙泊酚的粗品合成方法较多。US4929761、CN102603488A和CN104649867A等文献中采用新型合成工艺，以对羟基苯甲酸、2,6-二异丙基苯胺或对硝基苯酚等为原料，其生产成本较高且制备工艺复杂繁琐；而传统合成工艺采用苯酚或2-异丙基苯酚与丙烯在高温高压条件下进行烷基化反应，一步合成制得丙泊酚粗品，在US2831898、US4447657、US3367981、US3051762及CN101538191B等文献中均已有报道。传统合成工艺成熟、原料便宜、操作简单，广泛应用于生产；但是其反应条件苛刻，反应非常剧烈，丙泊酚的反应选择性较低，而副产物含量较多，粗品的纯度只能达到60-75%。
虽然丙泊酚粗品引入多种较大的毒性的工艺杂质，但是为了满足用药安全，各国对医用丙泊酚的纯度都提出了很高的要求，对各单个杂质的含量也提出了严格的限制。因此，将60-75%纯度的丙泊酚粗品提纯到99％以上的高纯度丙泊酚，即丙泊酚的精制成为研究热点。目前的精制方法包括：精馏纯化法、低温结晶纯化法、柱色谱法和酯化水解法，在US5589598、US5175376、WO9610004、CN102731265B及CN100569720C等文献中均已有报道。但是精馏纯化需要很高理论板数且反复蒸馏，低温结晶对原料要求高，需要反复低温长时间操作，酯化水解由于反应增多且丙泊酚上羟基位阻较大而反应苛刻。综上所述，目前丙泊酚的精制方法存在操作步骤长，处理时间长，设备要求高的缺点，且很容易导致氧化杂质E（3,3′,5,5′-四异丙基联苯酚）和J（2,6-二异丙基-1,4-苯醌）超标，而氧化杂质E和J由于毒性大是药用丙泊酚的核心关注和控制的杂质。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种新型的高纯度丙泊酚的生产方法，即采用三级蒸馏法对丙泊酚粗品进行分离提纯，得到高纯度的丙泊酚。该生产方法方便快捷、流程简单，适合工业化生产，所制备的丙泊酚纯度达到99%以上，杂质E和杂质J的含量均小于0.5%。
为实现上述目的，本发明的技术法案如下：
一种高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，以丙泊酚粗品为原料，采用三级蒸馏法分离提纯，得到高纯度的丙泊酚，所述三级蒸馏法包括第一级薄膜蒸馏、第二级分子蒸馏和第三级分子蒸馏。
进一步地，所述的丙泊酚粗品包括苯酚与丙烯烷基化合成液，丙泊酚的相似物，其他含丙泊酚的液体或不同烷基化的苯酚。
进一步地，所述三级蒸馏法包括以下步骤：
（1）将丙泊酚粗品加入到氮气保护的进料罐中；
（2）第一级薄膜蒸馏：进料罐中的丙泊酚粗品经送料泵输入到第一级薄膜蒸馏器，控制在真空度-0.085~-0.099MPa、温度30~60℃、进料速度为1~3kg/h条件下进行脱水、脱气，得到第一级丙泊酚粗品；
（3）第二级分子蒸馏：把第一级丙泊酚粗品经送料泵直接输入到第二级分子蒸馏器中，控制在真空度50~3000Pa、温度30~60℃条件下，分离除去低沸点杂质，得到第二级丙泊酚粗品；
（4）第三级分子蒸馏：把第二级丙泊酚粗品经送料泵直接输入到第三级分子蒸馏器中，控制在真空度50～3000Pa、温度65～90℃，分离出高沸点杂质，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚。
其中，所述的步骤(2)、(3)、(4)三级蒸馏系统采用连续进料和连续出料方式，该蒸馏系统所涉及到的物料输送管道和出料管道均为夹层管并通入20~40℃热水进行保温。
优选地，所述步骤（2）中的真空度为-0.090~-0.095MPa，温度为45~50℃，进料速度为2.0~2.5kg/h。
优选地，所述步骤（3）中的真空度为1500~2000Pa、温度为45~50℃。
优选地，所述步骤（4）中的真空度为1500~2000Pa、温度为75~80℃。
此外，为了降低丙泊酚的氧化程度，在得到高纯度的丙泊酚后进行破真空时，先打开分子蒸馏进料罐的氮气阀，使氮气保护整个体系，再保存丙泊酚。
本发明生产高纯度丙泊酚所用的分子蒸馏设备包括分子蒸发器、脱气脱水系统、进料系统、加热系统、物料输送管道保温系统、冷却真空系统和控制系统。所述的分子蒸发器包括降膜式分子蒸馏器、刮膜式分子蒸馏装置、刮板式分子蒸馏装置和离心式分子蒸馏装置等。
进一步地，本发明实施例中分子蒸馏器采用刮板式分子蒸馏设备，其真空室选用圆柱形真空室，进料液体流经被加热的圆柱形真空室后，利用进料液体薄膜的刮擦作用，将易挥发的成分从不易挥发的成分中分离出来。根据各组分不同的分子运动平均自由程，使得丙泊酚粗品中的杂质4-（1-甲基乙基）苯酚、2-（1-甲基乙基）苯酚和2，4-二（1-甲基乙基）苯酚在第二级蒸馏中除去，杂质2,6-二异丙基-1,4-苯醌(杂质J)和3,3′,5,5′-四异丙基联苯酚(杂质E)在第三级蒸馏中除去，从而得到高纯度的丙泊酚。
与现有的技术比较，本发明的优势在于：
（1）本发明采用分子蒸馏技术对丙泊酚进行精制，不同于常规的蒸馏，它突破了常规蒸馏依靠各组分沸点差进行分离的特点，而是依靠不同物质分子运动的平均自由程的差别实现物质的分离，使得丙泊酚在精制过程中受热时间缩短，避免遭到高温破坏，且能有效地去除杂质而被充分地纯化。
（2）蒸馏操作过程中采用连续进料和连续出料的方式，能使物料在蒸馏塔内浓度梯度迅速转移，克服常规蒸馏工艺中塔板持液量过高导致操作稳定性差等一系列的问题，此外这种方式是精馏纯化法和低温结晶纯化法无法比拟的，适合大批量生产和连续一体化生产的需求。
（3）本发明采用三级蒸馏法对丙泊酚进行分离纯化的过程中采用氮气保护，能有效防止氧化，减少有毒的氧化杂质J和E，使丙泊酚的质量和安全性得到提高；此外，采用三级蒸馏法和精馏塔减压精馏法对丙泊酚分别进行分离纯化后进行高效液相色谱（HPLC）检测，结果表明，经三级蒸馏精制的丙泊酚纯度高达99%以上，杂质E的含量小于0.1%，杂质J的含量小于0.5%。而采用常规的减压精馏法生产的丙泊酚，虽然所得丙泊酚的纯度达98%以上，但杂质E的含量是本发明三级蒸馏法测得杂质E含量的2.7倍，杂质J的含量是本发明三级蒸馏法测得杂质J含量的3.4倍。
（4）本发明三级蒸馏法的工艺简单，操作容易，节能环保。
附图说明
图1为本发明丙泊酚精制生产的工艺流程图；
图2为分子蒸馏设备装置示意图；
图3为实施例1纯化产品的供试溶液的HPLC图谱；
图4为对比例1纯化产品的供试溶液的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明采用三级蒸馏法以连续进料和连续出料的方式对丙泊酚粗品进行分离纯化，其精制的生产工艺流程见图1，如图所示，丙泊酚粗品进入氮气保护的进料罐，然后进行三级蒸馏，经第一级薄膜蒸馏进行脱水、脱气，然后经第二级分子蒸馏，分离出低沸点杂质，再经第三级分子蒸馏，分离出高沸点杂质，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚。
相应地，丙泊酚分离纯化精制分子蒸馏设备装置见图2，如图所示，丙泊酚粗品进入氮气保护的进料罐1中，经泵M1输入到第一级薄膜蒸馏器2进行脱水、脱气后得到第一级丙泊酚粗品；再把第一级丙泊酚粗品经泵M2直接输入到第二级分子蒸馏器3中，除去低沸点杂质后得到第二级丙泊酚粗品；最后再把第二级丙泊酚粗品经泵M3直接输入到第三级分子蒸馏器4中，除去高沸点杂质，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚。
以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1
打开分子蒸馏设备的氮气阀，使进料罐1用氮气置换三次，将生产的丙泊酚粗品10.0kg投入到进料罐1中；进料罐1中的丙泊酚粗品经泵M1输入到第一级薄膜蒸馏器2，控制在真空度-0.090MPa，温度为45℃，进料速度为2.0kg/h条件下进行脱水、脱气得第一级丙泊酚粗品；把第一级丙泊酚粗品经泵M2直接输入到第二级分子蒸馏器3中，控制在真空度1500Pa、温度45℃条件下分离除去低沸点杂质，得第二级丙泊酚粗品；把第二级丙泊酚粗品经泵M3直接输入到第三级分子蒸馏器4中，操作条件控制在真空度1500Pa、温度75℃，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚8.8kg。停止使用，破真空时，先打开分子蒸馏进料罐的氮气阀，使氮气保护整个体系。
实施例2
打开分子蒸馏设备的氮气阀，使进料罐1用氮气置换三次，将生产的丙泊酚粗品10.0kg投入到进料罐1中；进料罐1中的丙泊酚粗品经泵M1输入到第一级薄膜蒸馏器2，控制在真空度-0.095MPa、温度50℃、进料速度为2.5kg/h条件下进行脱水、脱气得第一级丙泊酚粗品；把第一级丙泊酚粗品经泵M2直接输入到第二级分子蒸馏器3中，控制在真空度2000Pa、温度50℃条件下分离除去低沸点杂质，得第二级丙泊酚粗品；把第二级丙泊酚粗品经泵M3直接输入到第三级分子蒸馏器4中，操作条件控制在真空度2000Pa、温度80℃，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚8.6kg。停止使用，破真空时，先打开分子蒸馏进料罐的氮气阀，使氮气保护整个体系。
实施例3
打开分子蒸馏设备的氮气阀，使进料罐1用氮气置换三次，将生产的丙泊酚粗品10.0kg投入到进料罐1中；进料罐1中的丙泊酚粗品经泵M1输入到第一级薄膜蒸馏器2，控制在真空度-0.085MPa、温度30℃、进料速度为1.0kg/h条件下进行脱水、脱气得第一级丙泊酚粗品；把第一级丙泊酚粗品经泵M2直接输入到第二级分子蒸馏器3中，控制在真空度100Pa、温度30℃条件下分离除去低沸点杂质，得第二级丙泊酚粗品；把第二级丙泊酚粗品经泵M3直接输入到第三级分子蒸馏器4中，操作条件控制在真空度100Pa、温度65℃，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚6.2kg。停止使用，破真空时，先打开分子蒸馏进料罐的氮气阀，使氮气保护整个体系。
实施例4
打开分子蒸馏设备的氮气阀，使进料罐1用氮气置换三次，将生产的丙泊酚粗品10kg投入到进料罐1中；进料罐1中的丙泊酚粗品经泵M1输入到第一级薄膜蒸馏器2，控制在真空度-0.099MPa、温度60℃、进料速度为3kg/h条件下进行脱水、脱气得第一级丙泊酚粗品；把第一级丙泊酚粗品经泵M2直接输入到第二级分子蒸馏器3中，控制在真空度3000Pa、温度60℃条件下分离除去低沸点杂质，得第二级丙泊酚粗品；把第二级丙泊酚粗品经泵M3直接输入到第三级分子蒸馏器4中，操作条件控制在真空度3000Pa、温度90℃，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚7.0kg。停止使用，破真空时，先打开分子蒸馏进料罐的氮气阀，使氮气保护整个体系。
实施例5
打开分子蒸馏设备的氮气阀，使进料罐1用氮气置换三次，将生产的丙泊酚粗品8.6kg投入到进料罐1中；进料罐1中的丙泊酚粗品经泵M1输入到第一级薄膜蒸馏器2，控制在真空度-0.092MPa、温度48℃、进料速度为2.2kg/h操作条件下进行脱水、脱气得第一级丙泊酚粗品；把第一级丙泊酚粗品经泵M2直接输入到第二级分子蒸馏器3中，控制在真空度1700Pa、温度48℃操作条件下分离除去低沸点杂质，得第二级丙泊酚粗品；把第二级丙泊酚粗品经泵M3直接输入到第三级分子蒸馏器4中，操作条件控制在真空度1700Pa、温度75℃，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚7.2kg。停止使用，破真空时，先打开分子蒸馏进料罐的氮气阀，使氮气保护整个体系。
对比例1
打开真空阀，将处理过的15.0kg丙泊酚粗品抽入20L精馏釜，采用长度2.5m内径30cm填有不锈钢丝网波纹填料的精馏塔，维持真空度≥0.097MPa，设定釜加热温度150~170℃，开始进行减压精馏。当温度缓慢升温至顶温70℃时，打开收集瓶、收集阀和回流阀开始收集前馏分。耗时3~6h后，收集75~100℃之间的主馏分5~8h，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚9.2kg。
试验例1三级蒸馏法和精馏塔减压精馏法对丙泊酚分别进行分离纯化比较
取本发明实施例1制得的纯化丙泊酚和对比例1制得的纯化丙泊酚进行HPLC检测，分别测定这两种纯化方法得到的丙泊酚的含量和杂质E、J的含量，所得的色谱图结果见图3和图4。
由下表可知，采用分子蒸馏法和减压精馏法进行分离纯化，所得的纯化丙泊酚、杂质J、E的保留时间差异不大。经三级蒸馏精制的丙泊酚纯度高达99%以上，杂质E的含量小于0.1%且杂质J的含量小于0.5%。采用减压精馏法精制的丙泊酚纯度为98.7%与采用本发明三级蒸馏法精制的丙泊酚纯度接近，但杂质E的含量是本发明三级蒸馏法测得杂质E含量的2.7倍，杂质J的含量是本发明三级蒸馏法测得杂质J含量的3.4倍。以上结果表明，采用三级蒸馏法得到的丙泊酚纯度要比减压精馏法高，并且氧化杂质E和J的含量显著降低，采用本发明三级蒸馏法增强了丙泊酚质量的可控性。
上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，以丙泊酚粗品为原料，采用三级蒸馏法分离提纯，得到高纯度的丙泊酚，所述三级蒸馏法包括第一级薄膜蒸馏、第二级分子蒸馏和第三级分子蒸馏。
2.根据权利要求1所述的高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将丙泊酚粗品加入到氮气保护的进料罐中；
（2）第一级薄膜蒸馏：进料罐中的丙泊酚粗品经送料泵输入到第一级薄膜蒸馏器，控制在真空度-0.085~-0.099MPa、温度30~60℃、进料速度为1~3kg/h条件下进行脱水、脱气，得到第一级丙泊酚粗品；
（3）第二级分子蒸馏：把第一级丙泊酚粗品经送料泵直接输入到第二级分子蒸馏器中，控制在真空度50~3000Pa、温度30~60℃条件下，分离除去低沸点杂质，得到第二级丙泊酚粗品；
（4）第三级分子蒸馏：把第二级丙泊酚粗品经送料泵直接输入到第三级分子蒸馏器中，控制在真空度50～3000Pa、温度65～90℃，分离出高沸点杂质，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚。
3.根据权利要求2所述的高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，所述步骤（2）中的真空度为-0.090~-0.095MPa，温度为45~50℃，进料速度为2.0~2.5kg/h。
4.根据权利要求2所述的高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，所述步骤（3）中的真空度为1500~2000Pa、温度为45~50℃。
5.根据权利要求2所述的高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，所述步骤（4）中的真空度为1500~2000Pa、温度为75~80℃。
6.根据权利要求2所述的高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，所述步骤（2）、（3）、（4）采用连续进料和连续出料。
7.根据权利要求2所述的高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，所述步骤（2）、（3）、（4）三级蒸馏系统所涉及到的物料输送管道和出料管道均为夹层管并通入热水进行保温。
8.根据权利要求7所述的高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，所述物料输送管道和出料管道保温控制为20~40℃。
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Denomination of invention: A production method of high-purity propofol Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20180306 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co.,Ltd. Qingyuan Economic Development Zone Sub branch Pledgor: GUANGDONG JIABO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068637 |