CN105593675A

CN105593675A - 生物分子测量装置

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Publication number: CN105593675A
Application number: CN201480054573.0A
Authority: CN
Inventors: 河原尊之; 柳川善光; 板桥直志; 竹村理一郎
Original assignee: Hitachi Ltd
Current assignee: Hitachi Ltd; Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2013-10-04
Filing date: 2014-10-02
Publication date: 2016-05-18
Anticipated expiration: 2034-10-02
Also published as: JP6309734B2; GB2534318B; CN105593675B; JP2015072240A; WO2015050225A1; US10481125B2; US20160245777A1; GB2534318A

Abstract

在生物分子测量装置中设置探测因生物分子样品与试剂的反应而产生的离子的半导体传感器。半导体传感器具有：配置于半导体基板且对离子进行探测的多个单元；和多个读出线。多个单元各自包含：具有浮动栅极且对离子进行探测的ISFET；对ISFET的输出进行放大的第1MOSFET(M2)；和将第1MOSFET的输出有选择地传送到对应的读出线(R1)的第2MOSFET(M3)。多个单元各自具备在ISFET中产生热电子且使电荷注入到ISFET的浮动栅极的第3MOSFET(M1)。在此，第2MOSFET和第3MOSFET分别被控制。

Description

生物分子测量装置

技术领域

本发明涉及生物分子测量装置，特别涉及利用半导体技术的生物分子测量装置。

背景技术

近年来，利用半导体技术的生物分子测量装置受到关注。在专利文献1中，记载了通过以半导体技术制造的pH传感器阵列(半导体传感器)低成本、高速地决定脱氧核糖核酸(DNA)的碱基排列的DNA测序仪。半导体传感器能以电信号的强弱将设为对象的生物分子样品与试剂的反应量化。由此，不需要现有技术那样的高价荧光试剂，在成本方面有利。另外，由于能通过半导体的微细加工技术将数百万到数亿的传感器集成于1个半导体基板，并行地进行测定，因此还易于提升测定的吞吐量。

在生物分子测量装置的领域特别经常使用的半导体传感器之一是离子敏场效应晶体管(IonSensitiveFieldEffectTransistor：以下称作ISFET)。所谓ISFET是测定在离子敏感膜上诱发的界面电位的器件。

在专利文献1中，通过使用ISFET，来测定由于试剂所引起的DNA的延伸反应而发生的氢离子浓度的变化。虽然构成DNA的碱基有4种，但通过使用仅在其特定的碱基发生反应而产生氢离子的试剂，就能根据氢离子浓度变化来确定碱基的种类。在此，所谓4种碱基是腺嘌呤(adenine)、胸腺嘧啶(thymine)、胞核嘧啶(cytosine)、鸟嘌呤(guanine)。

氢离子浓度的变化所引起的理论上的电压变化在理论上能根据被称作能斯特方程(Nernst′sequation)的算式求得。例如在25℃下，电压变化大约为59mV/pH。该变化(变动)给ISFET的栅极电压带来变化，ISFET的输出电流发生变化。实际上，相对于氢离子浓度的变动的电压变动低于理论值，每pH成为数10mV左右。对于因上述DNA的延伸反应而发生的氢离子浓度的变化来说，虽然还依赖于使反应发生的DNA链的数量和使反应发生的空间的大小、试剂，但在pH的变化下为0.1mV左右。为此，ISFET的输出信号的变化极小。

为了解决该问题，对ISFET的高灵敏度化进行了研讨。作为其示例，有记载于专利文献2的技术。在专利文献2中，众多ISFET配置成阵列状，在其图75F中，将检测氢离子的浓度变化的单位单元表示为75F1。该单位单元75F1具备高灵敏度化的功能。在图75F中，被表示为ISFET的部分是ISFET的电路表现，ISFET由离子敏感膜(部分)75F6和在栅极与其连接的MOSFET(晶体管)75F2构成。在图75F中，75F3是给出偏置电流的MOSFET，75F4是用于与输出信号线75F7(ColumnBus)连接的MOSFET。另外，在图75F中，RowSelect是选择单位单元75F1的信号线。

在该专利文献2中，ISFET的高灵敏度化由MOSFET75F5完成。即，MOSFET75F2的输出被输入到MOSFET75F5的栅极。由于氢离子浓度的变化，由MOSFET75F2和离子敏感膜75F6构成的部位的ISFET的栅极电压发生变化。由于该变化，ISFET的输出电流发生变化。该变化在MOSFET75F5被暂时放大。即，氢离子浓度的变化所引起的ISFET输出电流的小的变化被放大。在放大后，经由MOSFET75F4输出到输出信号线75F7。由此，来谋求ISFET的高灵敏度化。

另一方面，若在ISFET的器件中存在源于测定对象的离子以外的电荷，则这会成为测定误差的主要原因。一般，在半导体工艺中，由于在器件的制造时进行基于等离子的加工、离子注入，因此存在电荷容易在器件中积蓄这样的课题。与这样的课题相关联地，在非专利文献1中特别记载了电荷积蓄在离子敏感膜、保护膜、电极的界面、浮动电极、栅极氧化膜这一情况。在非专利文献1中，记载了由于这样的电荷的积蓄而使ISFET的阈值电压进行±10V左右的偏移这一情况。

若存在这样的偏移，则在专利文献2的图75F所示那样的构成中，偏移也会就那样被放大。

作为消除这样的偏移的现有技术，在专利文献1中记载了通过照射紫外线来对电荷赋予能量而引出到器件外部的方法。另外，在非专利文献2中记载了紫外线的照射例如需要进行10个小时等较长时间。另外，作为其他方法，在非专利文献3中记载了能通过热电子注入来减少捕获电荷所引起的阈值电压的变化这一要点。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：JP特表2010-513869号公报

专利文献2：美国专利申请公开第2010/0301398A1号公报

非专利文献

非专利文献1：“AnExtendedCMOSISFETModelIncorporatingthePhysicalDesignGeometryandtheEffectsonPerformanceandOffsetVariation”Liu，et.al，IEEETrans.Elec.Dev，Dec，2011

非专利文献2：“MatchingtheTransconductanceCharacteristicsofCMOSISFETArraysbyRemovingTrappedharge”Milgrew，et.Al，IEEEElec.Dev.，Apr.2008

非专利文献3：“ISFETthresholdvoltageprogramminginCMOSusinghot-electroninjection”Georgiou，et.Al、ElectronicsLett.Oct.2009

发明内容

发明要解决的课题

若为了谋求ISFET的高灵敏度化而插入有放大作用的MOSFET，则ISFET的大的偏移也会被放大。由此，会很难检测原本的氢离子浓度的变化(PH的变化)。另外，在通过照射紫外线来将电荷放出的技术中，需要长时间照射紫外线，也存在会破坏作为样品的生物分子的危险。在非专利文献3中，关于减少偏移的方法，针对向单体ISFET的热电子注入进行了研讨。但是，并没有特别针对适于将多个ISFET配置成阵列状的生物分子测定装置的方法进行任何研讨。

本发明的目的在于，提供具有多个ISFET的高灵敏度的生物分子测量装置。

本发明的前述目的及其他目的和新颖的特征会从本说明书的记述以及附图中明确。

用于解决课题的手段

若简单说明本申请中公开的发明当中的代表性方案的概要，则如下所述。

即，在生物分子测量装置中设置探测因生物分子样品与试剂的反应而产生的离子的半导体传感器。该半导体传感器在半导体基板中具有：配置成阵列状且各自探测离子的多个单元；以及配置于阵列的多个读出线。配置成阵列状的多个单元各自包含：具有浮动栅极且对离子的浓度的变化进行探测的ISFET；具有接受ISFET的输出的栅极且对ISFET的输出进行放大的第1MOSFET；以及将第1MOSFET的输出有选择地传送到多个读出线之内的对应的读出线的第2MOSFET。进而，多个单元各自具备与ISFET连接且在ISFET中产生热电子(热载流子)并使电荷注入到ISFET的浮动栅极的第3MOSFET。在此，第2MOSFET和第3MOSFET能分别被控制。

通过控制第2MOSFET，能读出由第1MOSFET放大的ISFET的输出。例如，基于所读出的输出来控制第3MOSFET。通过控制第3MOSFET，能在ISFET中产生热电子(热载流子)，并使产生的电荷注入到ISFET的浮动栅极。由此，能基于所读出的输出来设定ISFET的阈值电压。如此，通过对配置成阵列状的多个单元各自的ISFET的阈值电压进行设定，能在多个ISFET间减少因制造等时积蓄的电荷而发生的阈值电压的变动，能得到高灵敏度的生物分子测量装置。

在1个实施方式中，生物分子测量装置具有使隧道电流从多个单元各自的ISFET的浮动栅极流向半导体基板的第1动作模式。通过执行第1动作模式，多个ISFET各自的阈值电压向规定的方向(高的方向或低的方向)变化。由此，能使多个ISFET的阈值电压一致。

另外，在1个实施方式中，生物分子测量装置交替地进行控制第3MOSFET向ISFET的浮动栅极注入电荷的动作、和控制第2MOSFET将ISFET的输出向读出线传送并判定ISFET的阈值电压是否处于规定的范围的动作，从而将多个单元各自的ISFET的阈值电压纳入到规定的范围内。

进而，在1个实施方式中，在向ISFET的浮动栅极注入电荷的动作之前，执行所述第1动作模式。由此，由于在使多个ISFET各自的阈值电压向规定的方向变化后将各个ISFET的阈值电压控制为纳入到规定的范围内，因此能更准确地将各ISFET的阈值电压纳入到规定的范围内。

发明效果

若简单说明通过本申请中公开的发明当中的代表性方案而得到的效果，则如下所述。

能提供高灵敏度的生物分子测量装置。

附图说明

图1是表示实施方式1所涉及的单元的构成的电路图。

图2(A)以及(B)是用于说明消除偏移的机制的示意图。

图3(A)～(G)是表示实施方式1的动作的波形图。

图4(A)～(E)是表示实施方式1的其他动作的波形图。

图5是表示实施方式2所涉及的半导体传感器的构成的电路图。

图6是表示生物分子测量装置的构成的框图。

图7是半导体传感器的示意截面图。

图8是半导体传感器的截面图。

图9是半导体传感器的俯视图。

图10是半导体传感器的俯视图。

图11是半导体传感器的俯视图。

图12是半导体传感器的俯视图。

图13是实施方式所涉及的半导体传感器的电路图。

图14是表示实施方式4所涉及的半导体传感器的电路的电路图。

图15是实施方式5所涉及的半导体传感器的示意截面图。

图16是表示生物分子测量装置的构成的框图。

图17(A)以及(B)是说明生物分子测量装置的动作的波形图。

图18是说明生物分子测量装置的动作的波形图。

图19是表示实施方式6所涉及的单元的构成的电路图。

图20是表示单元的构成的电路图。

图21是说明生物分子测量装置的动作的波形图。

图22是表示实施方式7所涉及的半导体传感器的构成的电路图。

图23(A)以及(B)是表示生物分子测量装置的数据处理部分的功能的图。

图24是表示生物分子测量装置的数据处理部分的构成的图。

具体实施方式

以下基于附图来详细说明本发明的实施方式。另外，在用于说明实施方式的全部附图中，对同一部分原则上标注同一标号，原则上省略其重复说明。

在以下的实施方式中，为了方便，在必要时划分成多个部分或实施方式来进行说明，但除了特别明示的情况以外，它们相互之间并非无关，存在一方是另一方的一部分或全部的变形例、详细说明、补足说明等关系。另外，在以下的实施方式中，在提到要素的数量等(包含个数、数值、量、范围等)的情况下，除了特别明示的情况以及原理上明确限定为特定的数量的情况等情况以外，均不限定为该特定的数量，可以是特定的数量以上，也可以是以下。另外，在以下的实施方式中，对于其构成要素(还包含要素步骤等)来说，除去特别明示的情况以及认为原理上明确为必须的情况等情况以外，都不一定为必须，这点不言白明。

同样地，在以下的实施方式中，在提到构成要素等的形状、位置关系等时，除了特别明示的情况以及认为原理上明确不是这样的情况等情况以外，实质上包含与其形状等近似或类似的要素等。这些说明针对上述数值以及范围也是同样的。

(实施方式1)

半导体传感器采用半导体技术制造在1个半导体基板上。即，半导体传感器采用半导体技术形成在1个半导体基板上，且具有在半导体基板上配置成阵列状的多个单元。例如之后使用图6进行说明，在生物分子测定装置中设置半导体传感器。

在本实施方式中，配置成阵列状的多个单元各自为了谋求单元的高灵敏度化而具备ISFET和有放大作用的晶体管，进而具备能进行减少ISFET的偏移的动作的晶体管和该动作所需的信号线。以下，虽然说明多个实施方式，但在以下的说明中，作为晶体管，使用形成于半导体基板的N沟道型场效应晶体管(MOSFET)。当然N沟道型MOSFET是一例，能使用各种晶体管。

图1是表示本实施方式所涉及的单元的构成的电路图。在图1中示出配置成阵列状的多个单元当中的1个单元C11的构成。配置成阵列状的多个单元彼此为相同构成。

在图1中，M1～M3分别是MOSFET。单元C11包含：ISFET、第1MOSFETM2、第2MOSFETM3、和第3MOSFETM1。ISFET具备：具有浮动栅极的MOSFETMS、和离子敏感膜100。ISFET的器件结构在后面使用图2(A)以及(B)来说明一例，ISFET的离子敏感膜100浸入在溶液中。另外，设置于ISFET的MOSFETMS作为有浮动栅极的MOSFET来进行动作。

将与动作相应的电压作为偏置电压VBias而施加至MOSFETMS的漏电极(端子)，MOSFETMS的源电极(端子)与节点N1连接。将控制电压VB作为反向偏置电压而施加至MOSFETMS的背栅极(在该示例中是半导体基板)。该控制电压VB可以和施加至单元C11内的其他MOSFETM1～M3的背栅极的反向偏置电压独立，也可以是共同的。在图1中示出还对MOSFETM1的背栅极施加控制电压VB的示例。另外，在独立地进行施加的情况下，如半导体技术中广为所知的那样，为了与其他MOSFET电绝缘而设置并形成电气极性不同的半导体区域。

连接MOSFETMS的源电极的节点N1与MOSFETM1和M2连接。在该构成中有本实施方式的1个特征。即，ISFET内的MOSFETMS的源电极(节点N1)与第3MOSFETM1的漏电极连接。另外，第3MOSFETM1的栅极与偏移消除信号线WC1连接，由偏移消除信号线WC1驱动。通过该构成，能如后述那样减少ISFET内的MOSFETMS的偏移。在此，ISFET内的MOSFETMS的偏移，换言之ISFET的偏移例如因制造时积蓄的电荷而产生。由于根据半导体基板的位置不同而积蓄的电荷量不同，因此MOSFETMS的阈值电压在配置成阵列状的每个单元表现为不同的值。

在本实施方式中，能对此进行调整来使各个MOSFETMS(ISFET)的阈值电压接近于相同值。即，能对每个单元给出相对于阈值电压为不同的变化量。另外，通过将对ISFET内的MOSFETMS的背栅极施加的控制电压VB设为规定的值，对浸泡离子敏感膜100的溶液施加负电压作为控制电压VR，从而也能使用MOSFETM1使得向与对MOSFETMS给出的阈值电压的变化方向相反的方向变化。

作为本实施方式的进一步的特征，MOSFETMS的源电极(节点N1)还与第1MOSFETM2的栅极连接。该MOSFETM2的一个电极(源电极或漏电极)经由第2MOSFETM3与读出线R1连接，其中，该第2MOSFETM3的栅极与读出信号线WR1连接，且该第2MOSFETM3由读出信号线WR1控制。由此，借助MOSFETMS，在与其连接的部位的离子敏感膜100中探测到的信号变化由MOSFETM2放大。放大后的信号由MOSFETM3有选择地传送给读出线。该有选择的传送动作由MOSFETM3借助读出信号线WR1与MOSFETM1相独立地进行控制。即，能独立地控制前述的基于MOSFETM1的改变MOSFETMS(ISFET)的阈值电压的动作和传送动作。这一点也是本实施方式的1个特征。通过该特征，能在将MOSFETMS的阈值电压设定为所期望的值后将来自MOSFETMS的信号放大并输出。由此，能实现高灵敏度化。

例如在专利文献2所示的技术中，虽然能将来自MOSFETMS的信号放大，但由于MOSFETMS的信号本身具有偏移，因此难以高灵敏度地取出在离子敏感膜中探测到的信号。读出线R1与读出放大器SA的一个输入连接。读出放大器SA将施加至另一个输入的参考电压Vref与连接到一个输入的读出线R1之间的电压差放大，将其结果输出到OUT。

另外，如从图1理解的那样，MOSFETM2的另一个电极(漏电极或源电极)与电源电压Vd连接，MOSFETM2的一个电极(源电极或漏电极)与MOSFETM3的另一个电极(漏电极或源电极)连接。另外，MOSFETM3的一个电极(源电极或漏电极)与对应的读出线R1连接。换言之，MOSFETM2和M3串联地连接在电源电压Vd与读出线R1之间。

进一步地，MOSFETM1的另一个电极(漏电极或源电极)与MOSFETMS的源电极(节点N1)连接，MOSFETM1的一个电极(源电极或漏电极)与电路的接地电压Vs连接。换言之，将MOSFETMS(ISFET)与MOSFETM1串联地连接在偏置电压VBias与电路的接地电压Vs之间。通过将MOSFETM1与ISFET内的MOSFETMS串联连接，从而在将该MOSFETM1设为导通状态时，MOSFETMS的源电极(节点N1)就成为电路的接地电压Vs。由此，MOSFERTMS能形成在偏置电压VBias与节点N1之间流过电流的沟道。

根据本实施方式，能实现配置成阵列状的包含ISFET的各单元的高灵敏度化。

图2(A)以及(B)是用于说明消除偏移的机制的示意图。即，在图2(A)以及(B)中示出借助MOSFETMS、M1和使它们动作所需的信号线来使MOSFETMS的阈值电压发生变化。在图2(A)以及(B)中示出构成图1所示的单元C11的元件当中的MOSFETMS和MOSFETM1的示意截面。在图2(A)和(B)中，所示出的MOSFETMS、M1的结构都相同。

在图2(A)中，ISFET具有：MOSFETMS、和与其连接的离子敏感膜100。在本实施方式中，敏感膜100经由绝缘膜209与MOSFETMS的浮动栅极203连接。在图2(A)中，200是设置在半导体传感器之上的流动池。流动池200由溶液201充满。作为溶液201，例如是生物分子样品和试剂相混合的溶液。另外，在流动池200中设置参照电极202，对参照电极202施加参照用的控制电压VR。

在图2(A)中，在上侧所示的溶液201中浸泡ISFET的离子敏感膜100部分，隔着绝缘膜209，形成将浮动电极203作为其栅电极的MOSFETMS。MOSFETMS具有形成与一个电极对应的源极区域的半导体区域205、和形成与另一个电极对应的漏极区域的半导体区域204，这些半导体区域204以及205形成于半导体基板208。另外，在该半导体基板208的上侧且在前述的半导体区域204与205之间配置MOSFETMS的栅电极。

与该MOSFETMS串联连接地配置MOSFETM1。在本实施方式中，MOSFETM1将形成于半导体基板208的半导体区域205作为与其另一个电极对应的半导体区域(漏极区域)，将同样形成于半导体基板208的半导体区域206作为与其一个电极对应的半导体区域(源极区域)。另外，MOSFETM1具有在半导体基板208的上侧配置在半导体区域205与206之间的栅电极。虽没有特别限制，但上述半导体区域205作为MOSFETMS的源极区域和MOSFETM1的漏极区域起作用。如此，在本实施方式中，MOSFETMS和M1的半导体基板208成为共同，该半导体基板208还作为MOSFETMS、M1的背栅极起作用，被施加偏置电压VB。另外，上述的MOSFETM2以及M3也和上述的MOSFETM1同样地形成在半导体基板208。

另外，如前所述，在本说明书中，说明了使用N沟道型MOSFET作为MOSFET的情况。因此，在图2(A)中，半导体基板208是P型的半导体，半导体区域204～206是N型的半导体。另外，由于称作源极/漏极的表现是根据电位而改变的，因此请理解为，在本说明书中源极/漏极的表现是一例。

在该结构中，通过控制电压VB和VR的组合，能进行2个动作。在图2(A)的动作中，例如电路的接地电压Vs(0V)被作为控制电压VB而施加给半导体基板208。在该情况下，负的电压(例如一5V)被作为控制电压VR而施加给参照电极202。这时，对MOSFETMS以及M1各自的源极(源电极)和漏极(漏电极)、以及MOSFETM1的栅极施加例如电路的接地电压Vs(0V)。在该状态下，流动池200中的溶液201由于对参照电极202施加的负的控制电压VR而成为负电位。另一方面，由于对半导体基板208施加接地电压Vs，因此半导体基板208的电位变得高于流动池200中的溶液201的电位。由此，在MOSFETMS的浮动电极203与半导体基板208之间产生将积蓄在浮动栅极203的负电荷吸引至半导体基板208侧那样的电位差。

若施加至参照电极202的控制电压VR的值充分大到例如一5V，则积蓄在浮动电极203的负电荷被抽引到半导体基板208侧。虽然在浮动电极203与半导体基板208之间有绝缘膜，但由于流过隧道电流，因此负电荷作为隧道电流被抽引向半导体基板208，这一点在图2(A)中未示出。由此，根据前述的理由，能实现对在浮动栅极203捕获(积蓄)的多余的负电荷进行抽引的动作。

在图2(B)的动作中，控制电压VB例如被设为电路的接地电压Vs(0V)，控制电压VR例如被设为正的所期望的电压。另外，对MOSFETMS的漏极(图1的偏置电压VBias)施加例如5V，对MOSFETM1的栅极也施加同样的电压(5V)。进而，将MOSFETM1的源极设为例如接地电压Vs(0V)。通过将控制电压VR设为所期望的电压，从而在MOSFETMS以及M1中经由共同的半导体区域205从MOSFETMS的漏极(漏极区域204)向MOSFETM1的源极(源极区域206)流过电流(接地电流)。这时，该接地电流的一部分作为热电子而注入到浮动电极203。通过热电子注入到浮动栅极203，MOSFETMS的阈值电压发生改变。如此，图2(B)与抽引负电荷的图2(A)的动作相反，阈值电压发生变化的方向也能设为与图2(A)相反的方向。

如此，在本实施方式中，能借助MOSFETMS、M1和使它们动作所需的信号线来使MOSFETMS的阈值电压向所期望的方向变化。即，能消除因电荷的积蓄而产生的MOSFETMS的偏移。

图3(A)～(G)是在图1所示的单元C11的构成中进行图2(B)所示的动作时的动作波形图。在图3(A)～(G)中，横轴表示时间。另外，在各个波形中，纵轴表示电压。在该说明中，作为溶液201(图2(B))，使用调整用的适当的pH的溶液。当然，也可以是为将实际的测定动作中所使用的清洗液、酶溶入而用的溶媒。

根据以下所述的动作，能按每个单元改变MOSFETMS(ISFET)的阈值电压的变化的大小。由此，即使因例如制造时的电荷积蓄而使各单元的MOSFETMS具有不同的阈值电压，即具有偏移，或者阈值电压在连续进行动作的期间变得不同，也能一致成相同的阈值电压。由此，能分别从包含ISFET且具备放大功能的多个单元得到作为高灵敏度的阵列的信号。在一个测定的过程中，例如能将试剂的温度改变，这一点在后面举例说明。还能在改变该温度前使阈值电压发生变化，以更高的灵敏度得到改变温度后的信号。

在图3中，首先对控制电压VR施加所期望的信号电压VRW。即，将控制电压VR的值设为VRW。在该状态下，对与MOSFETM1的栅极连接的偏移消除信号线WC1施加信号电压VCM(图2(B)中为5V)。另一方面，对偏置电压VBias施加电压VBW(图2(B)中为5V)。由此，MOSFETMS以及M1成为导通状态。在该状态下，如图2(B)中说明的那样，在MOSFETMS中，产生热电子，产生的热电子的一部分注入到浮动栅极203。由此，在图3中，在记载为“MS：阈值变更”的期间，即偏移消除信号线WC1被设为高电平(VCM)的期间，MOSFETMS的阈值电压被变更。

之后，在本实施方式中，进行ISFET(MOSFETMS)的信号的读出。在进行信号的读出的情况下，对控制电压VR以及偏置电压VBias分别给出VRR以及VBR的信号电压。信号电压VRR以及VBR各自的电压值被设为低于上述的电压VRW以及VBW的值。另外，为了进行读出，在此使MOSFETM2以及M3动作。为此，对进行MOSFETM3的控制的读出信号线WR1给出信号电压VRM。由此，使读出线R1读出(传送)与MOSFETMS的此时的阈值的状态相应的信号。由读出放大器SA进行读出线R1的电压与预先确定的参考电压Vref的比较，判定是否处于规定的范围，并向OUT输出。在本申请说明书中将该动作称作验证动作。

在验证动作的判定中，在判定为处于规定的范围的情况下，设为MOSFETMS(ISFET)的阈值电压纳入在规定的范围内。另一方面，在该判定中判定为未纳入在规定的范围内的情况下，设为MOSFETMS(ISFET)的阈值电压未纳入在规定的范围内。然后，若MOSFETMS(ISFET)的阈值电压纳入在规定的范围内，则不进行使MOSFETMS的阈值电压变化的动作就结束。另一方面，在判定为MOSFETMS的阈值电压未纳入在规定的范围内的情况下，重复进行图3所示的“MS：阈值变更”期间的动作。

对配置成阵列状的多个单元的每一个交替地执行1次或多次阈值变更的动作和读出MOSFETMS的阈值的验证动作(图3中为“MS：阈值验证”期间的动作)。在该情况下，在“阈值验证动作”期间，根据ISFET的阈值电压是否纳入在规定的范围内来确定是否重复进行阈值变更的动作和阈值验证的动作。由此，能将配置成阵列状的各单元的ISFET的阈值电压调整成大致相同。

另外，在图3(D)中，在“MS：阈值验证”的期间，偏移消除信号线WC1成为低电平，但在该期间，也可以对偏移消除信号线WC1施加规定的信号电压。如此以来，在该期间，在MOSFETM1中流过偏置电流，能产生最适于节点N1(图1)的电压。另外，在图3(G)中，作为读出放大器SA的输出OUT的例示，将变更MOSFETMS的阈值电压的情况和不需要变更的情况作为“MS：需要再施加”和“MS：变更结束”来示出。

图4(A)～(E)是在图1所示的单元C11中进行图2(A)所说明的动作(第1动作模式)时的波形图。在该动作模式下，对参照电极202给出具有负电压的信号电压VRT的控制电压VR作为其电压值。由此，能如图2(A)中说明的那样将负电荷从浮动栅极203抽引到半导体基板208。另外，在图4(A)中，虽然对半导体基板208施加的控制电压VB成为低电平，但如一点虚线所示那样，该动作的期间也可以设为高电平。

图4所示的动作(图2(A))例如最好在进行图3的动作之前对配置成阵列状的多个单元统一进行，使全部单元的MOSFETMS的阈值电压向一个方向大幅移动。若在进行了图4所示的动作后进行图3所示的动作，则能在统一使阈值电压移动后，使各单元的阈值向与该方向相反的方向变化需要的值。由此，即使配置成阵列状的各单元的ISFET的阈值电压在很大范围下不同，也能一致成相同的值。

另外，图3(B)所示的控制电压VB以及图4所示的偏置电压VBias各自例如是接地电压Vs。

(实施方式2)

图5是表示实施方式2所涉及的半导体传感器的构成的电路图。半导体传感器具有配置成阵列状的多个单元。在图5中，示出配置成阵列状的多个单元当中的2行、2列的单元作为代表。另外，在图5中还示出配置于阵列的信号线WR1、WR2、WC1、WC2以及读出线R1、R2。

在图5中，C11、C12、C21、C22是在阵列中配置成2行、2列的单元。单元C11、C12、C21、C22彼此设为相同构成，各自的构成具有与图1中说明的单元C11相同的构成。在阵列中配置多个信号布线WR1、WR2、WC1、WC2和读出线R1、R2。在配置成阵列状的多个单元中，对配置于相同行的多个单元C11、C12(C21、C22)连接多个信号线当中与该行对应的读出信号线WR1和偏移消除信号线WC1(WR2、WC2)。另外，在配置成阵列状的多个单元中，对配置于相同列的多个单元C11、C21(C12、C22)连接多个读出线当中与该列对应的读出线R1(R2)。另外，对各读出线R1、R2连接对应的读出放大器SA1、SA2。各单元与信号线以及读出线的连接和图1相同。

变更各单元C11、C12、C21、C22各自中的MOSFETMS的阈值电压的动作与先前使用图2～图4说明的动作相同。

在本实施方式中，对构成阵列的多个单元C11、C12、C21、C22统一进行图4所示的动作。由此，各个单元中的MOSFETMS的阈值电压向1个方向移动。之后，例如按阵列的每行进行图3所示的动作。即，在图5中，对配置于相同行的单元C11、C12(C21、C22)进行图3所示的动作。如此，进行控制，使得以行为单位，单元的阈值电压成为所期望的值。在该情况下，考虑即使在配置于相同行的单元中，积蓄在MOSFETMS的浮动栅极203的电荷量也不同这一情况。为此，即使在配置于相同行的单元间，执行图3所示的动作的重复次数有时也会改变。另外，由于读出放大器SA按每列不同，因此能如此以行为单位进行图3所示的动作，能谋求将阈值电压纳入到规定的范围内的动作的高速化。

如此，即使是单元数庞大的阵列，也能将各单元的ISFET(MOSFETMS)的阈值电压调整得大致相等，能由各单元所具备的放大用的MOSFETM2高灵敏度地取得信号。

例如，在通过图3所示的动作将各单元的MOSFETMS的阈值电压纳入到规定的范围内后进行生物分子的测量。即，由配置成阵列的多个单元进行由于试剂所引起的DNA的延伸反应而发生的氢离子浓度的变化的检测。在该测定中，读出放大器SA1、SA2的输出OUT1、OUT2成为表示氢离子浓度的变化的信号。由此，能在多个单元(行单位)并行地测定氢离子浓度的变化。另外，在测定的过程当中当然也可以进行变更阈值电压的动作。

＜生物分子测量装置的构成＞

图6是表示生物分子测量装置整体的构成的框图。测定对象的生物分子样品实际如后面所示那样附着于小珠(beads)，填充在装填到半导体传感器(ISFET阵列芯片)1002上的流动池200(图2(A)以及(B))中。

半导体传感器(ISFET阵列芯片)1002具备：ISFET阵列304、选择电路305、读出电路309、以及控制电路315，它们通过半导体技术形成在1个半导体基板。ISFET阵列304具有图5中所述的阵列。选择电路305控制读出信号线WR1、WR2以及偏移消除信号线WC1、WC2的电压，来从ISFET阵列304中选择多个单元。例如，将读出信号线WR1设为高电平，将剩下的读出信号线WR2设为低电平，来选择与该读出信号线WR1连接的多个单元C11、C12。来自所选择出的单元的信号被读出线R1、R2传递给读出电路309。

控制电路315为了进行图3以及图4中说明的动作，接受来自读出电路309的输出，对选择电路305以及VR/VB形成电路600进行控制。

首先，在图4所示的动作的控制中，为了统一变更全部单元的阈值电压，对选择电路305给出将全部读出信号线WR1、WR2和全部偏移消除信号线WC1、WC2设为低电平的指示。另外，这时，控制电路315相对于形成控制电压VB以及VR的VR/VB形成电路600，形成图4所示的电压VR、VB，并向设置于流动池200的参照电极202以及半导体基板208施加。

进而，控制电路315在执行了图4所示的动作后，对选择电路305进行指示，以便例如依次选择ISFET阵列304中的偏移消除信号线WC1、WC2。这时，为了变更所选择出的单元中的MOSFETMS的阈值电压，对VR/VB形成电路600进行指示，形成图3所示那样的控制电压VB、VR以及偏置电压VBias，并提供给参照电极202、半导体基板208、以及各单元。另外，在图6中，为了避免图面变得复杂而未图示从VR/VB形成电路600提供给ISFET阵列304的偏置电压VBias，但在本实施方式中，偏置电压VBias也由VR/VB形成电路600形成。

控制电路315在ISFET304中实施了针对与偏移消除信号线WC1连接的单元的阈值电压的变更后，执行图3中说明的验证动作(MS：阈值验证的动作)，从读出电路309接受其结果。按照接受到的结果，如图3中说明的那样，再次针对要变更阈值电压的单元来控制选择电路305以及VR/VB形成电路600，以便将与该单元对应的偏移消除信号线设为选择电平，进行阈值电压的变更的动作。这时，对于不需要再次进行阈值电压的变更的单元，不进行阈值电压的变更动作。另外，在从读出电路309接受到的结果表示所选择出的单元全都不需要阈值电压的变更的情况下，如上述那样选择下一偏移消除信号线WC2，重复同样的动作。如此，使包含在阵列中的全部单元中的MOSFETMS的阈值电压纳入到规定的范围内。

返回到进行生物分子样品的测定的情况的说明。在生物分子样品的测定中，由送液装置303从试剂容器301中选出1种或多种试剂，通过路径302以及313输送到流动池200中。输送到流动池200的试剂在ISFET阵列芯片1002上与生物分子样品进行反应。在ISFET阵列304中检测该反应的生成物即离子的浓度变化。反应后的废液通过路径314被废液容器310回收。作为送液装置303的实现方法，例如可以使用多个一般的送液泵，或者对氩等惰性气体一面经由按每个试剂容器准备的阀调整压力一面注入到试剂容器301中，用气体的压力将试剂从容器推出。

控制器312根据预先编排的实验次序和由数据处理装置311取得的数据，来进行送液装置303的送液泵的送液量的调整、ISFET阵列芯片1002的动作状态的控制、数据处理装置311的控制、配置于试剂流路上或ISFET阵列上的参照电极(图1的VR)的电压的控制。数据处理装置311由搭载了A/D变换器的接口板、用于将处理加速的运算装置(后述)、计算机构成，其取得从ISFET阵列芯片1002输出的数据并对该数据进行分析。

在图6中，VR/VB形成电路600和半导体传感器分开地设置于生物分子测定装置，但该电路也可以形成在与半导体传感器相同的半导体基板。

图7是半导体传感器的示意截面图。在图7中，C11是图1所示的单元。在半导体传感器中，在半导体基板208的上侧具有与每个单元对应的阱。在图7中将与单元C11对应的阱表示为700。在该阱700的底面配置相对应的单元C11内的ISFET的离子敏感膜100。溶液201在该阱700中与离子敏感膜100接触。如此，阱700与每个单元对应，且是包围对应的单元的敏感膜100的独立的反应室。在阱700中装载测定对象的生物分子样品所附着的小珠701。另外，在离子敏感膜100的材料中，作为特别易于用半导体工艺成膜的材料，有氧化硅SiO₂、氮化硅Si₃N4、氧化铝Al₂O₃、氧化钽Ta₂O₅等。这些材料的检测灵敏度分别按每种离子而不同，例如Ta₂O₅在上述材料中，氢离子的检测灵敏度最高，另一方面，关于钠离子的灵敏度最低。因此，Ta₂O₅适于测定氢离子的用途，换言之适于测量溶液的氢离子指数pH的用途。

＜半导体传感器的结构＞

图8是半导体传感器的示意截面图。在图8中，与阱700一起还示出了包含在单元C11中的MOSFETMS、M1的断面。在图8中，101表示构成MOSFET的源极、漏极的扩散层，204(101)表示MOSFETMS的漏极扩散层，206(101)表示MOSFETM1的源极扩散层。另外，205(101)表示MOSFETMS以及M1的共同的扩散层。

在图8中，102是MOSFETMS、M1的栅电极，103、105、以及107是在金属布线间连接的金属层。另外，104、106、108是金属布线层。MOSFETMS的栅极经由这些金属层到达上部，等效地以隔着绝缘层的形式与离子敏感膜100连接。金属层成为浮动栅极。作为引起反应的室的阱700使用更上层的金属布线来形成其形状。若是DNA测序仪，就在该阱700中装载使预先增殖的同种DNA链800大量附着的小珠701。在该状态下流过试剂，测定因DNA的延伸反应而发生的氢离子浓度的变化。

在本实施方式中，特征在于，能将ISFET的阈值电压在阱700间设为相同值，且各单元具有将ISFET的输出放大的功能。由此，能高灵敏度地检测该氢离子浓度的变化。

图9～图11是单元C11的俯视图。使用半导体技术在半导体基板208形成构成单元C11的元件(MOSFETMS、MOSFETM1～M3)。在图9～图11中示出使用半导体技术来形成这些元件的制造工序中的平面(布局)。另外，由于图8所示的截面图与图9～图11所示的按制造工序区分的俯视图对应，因此以下还参考图8来说明图9～图11的制造工序。

在图9中，102是隔着绝缘膜形成于P型的半导体基板208的MOSFETMS、M1～M3的栅电极。另外，101是形成于半导体基板208的N型半导体区域，构成这些MOSFET的源极区域以及漏极区域。另外，在图9以及图10中，对MOSFETMS、M1～M3各自所对应的区域记载对应的标号MS、M1～M3。虽无特别限制，但构成源极区域以及漏极区域的N型的半导体区域101以栅电极为掩模，采用白对准来形成。例如，通过以栅电极为掩模对P型的半导体基板208进行离子注入，来形成N型的半导体区域101。这时，由于栅电极也暴露在离子中，因此考虑会发生电荷的积蓄的情况。

在形成栅电极和与源极区域以及漏极区域对应的半导体区域后，在半导体基板208上形成层间绝缘膜。在所形成的层间绝缘膜形成接触用的开口部(孔)，在层间绝缘膜上形成金属布线层104。金属布线层104被蚀刻成要形成元件的电极那样的形状。另外，在开口于层间绝缘膜的开口部中埋入金属层103，通过该埋入的金属层103将作为元件的电极的金属层104与元件的栅电极之间、以及作为元件的电极的金属布线层104与源极区域以及漏极区域之间连接。在图10中示出这样通过蚀刻而形成的电极用的金属布线104与元件连接的状态。

进而形成层间绝缘膜，在该层间绝缘膜的规定的位置设置开口部。在该层间绝缘膜之上形成金属布线层106，进行蚀刻，以便成为所期望的平面形状。如此形成的金属布线层106通过埋入到开口部的金属布线层105与金属布线层104电连接。在图11中示出如此形成的平面形状。在图11中，R1是读出线，Vs是供给电路的接地电压的接地电压布线，VBias是供给偏置电压VBias的电压布线。在本实施方式中，由金属布线层106形成读出线R1、接地电压布线Vs、电压布线VBias。

在图12中示出以下状态：在形成金属布线106后形成层间绝缘膜，在该层间绝缘膜的规定的位置形成开口部，进而形成金属布线层108。金属布线层108为了构成电路而被蚀刻成为规定的平面形状。另外，规定的平面形状的金属布线层108通过埋入到开口部的金属布线层107与金属布线层106电连接。在图12中，WR1以及WC1是构成先前说明的读出信号线WR1以及WC1的信号布线，Vd是供给电源电压Vd的电源布线。在本实施方式中，由比金属布线层106更上层的金属布线层108形成信号布线WR1、WC1以及电源布线Vd。另外，在本实施方式中，形成读出线R1的信号布线R1和信号布线WR1、WC1被配置(布局)为相正交。

MOSFETMS的浮动栅极在本实施方式中由堆叠的多个金属层102、104、108以及电连接这些金属层的金属层103、105、107构成。虽然在图12中未示出，但在构成浮动栅极的金属层108的上层设置离子敏感膜100。离子敏感膜100设置在阱700的底面，被阱700包围。若使用该布局例，就能实现ISFET的阈值电压的变更和具有将ISFET的输出放大的功能的单元。

(实施方式3)

图13是表示实施方式3所涉及的半导体传感器的构成的电路图。图13所示的半导体传感器与图7所示的半导体传感器类似。在此，主要说明与图7所示的半导体传感器不同的部分。相比图7所示的半导体传感器，图13所示的半导体传感器的单元C11的电路构成不同。即，在图13所示的单元C11中，相对于图7所示的单元C11，追加了N沟道型MOSFETM4。MOSFETM4与MOSFETM3的栅极同样地具有连接到读出信号线WR1的栅极。另外，MOSFETM4的一个电极与MOSFETM2的栅极连接，其另一个电极与节点N1连接。由此，MOSFETM4的1对电极间按照读出信号线WR1的值而被设为电连接(导通)/非连接(截止)。换言之，按照读出信号线WR1而成为导通/截止的MOSFETM4串联地连接在节点N1与MOSFETM3的栅极之间。

在变更MOSFETMS的阈值电压时，如先前所述那样，借助偏移消除信号线WC1的电压而将MOSFETM1设为导通状态。另一方面，这时借助读出信号线WR1而将MOSFETM3设为截止状态。在本实施方式中，在变更MOSFETMS的阈值电压时，MOSFETM4也借助读出信号线WR1而被设为截止状态。由此，能防止将变更MOSFETMS的阈值电压时使用的高电压(偏置电压VBias)施加给MOSFETM2的栅极，能提升单元的可靠性。另外，由于在读出MOSFETMS的输出时，读出信号线WR1成为高电平，偏移消除信号线WC1成为低电平，因此MOSFETM4成为导通状态，MOSFETMS的输出经由MOSFETM4传递给MOSFETM2的栅极。在图13中虽然仅示出1个单元C11作为代表，但在半导体传感器中，图13所示的单元如图5说明的那样被配置成阵列状。

(实施方式4)

图14是表示实施方式4所涉及的半导体传感器的电路的电路图。图14所示的半导体传感器与图5所示的半导体传感器类似。在图14中，主要说明与图5不同的部分。在与图5所示的半导体传感器相比较的情况下，单元的构成与图5不同。即，配置成阵列状的多个单元在图14和图5中不同。将图14所示的单元C11、C12、C21、C22分别设为彼此相同的构成。为此，在此以单元C11为代表进行说明。

单元C11的MOSFETM2的一个电极与对应的读出线连接，其另一个电极与MOSFETM3的一个电极连接。MOSFETM3的另一个电极与电路的接地电压Vs连接。另外，MOSFETM2的栅极与读出信号线WR1连接，MOSFETM3的栅极与MOSFETMS和MOSFETM1各自的一个电极连接。MOSFETM1的另一个电极与电路的接地电压Vs连接，MOSFETMS的另一个电极与MOSFETM4的一个电极连接，MOSFETM4的另一个电极与偏置电压VBias连接。进而，MOSFETM4的栅极与读出信号线WR1连接，MOSFETM1的栅极与偏移消除信号线WC1连接。

在本实施方式中，将ISFET(MOSFETMS)的信号放大的作用不是赋予给MOSFETM2(图1、图13的示例)，而是赋予给MOSFETM3。由此，即使将MOSFET的种类设为P沟道型MOSFET，或者如到此为止的说明例那样是N沟道型MOSFET，也能改变加在MOSFET上的电压条件(偏置状态的变更)，存在能实现更高灵敏度的情况。

另外，在本实施方式中，通过在偏置电压VBias与MOSFETMS之间设置MOSFETM4，从而在变更MOSFETMS的阈值电压时，虽然例如在图5的阵列结构中会对所期望的ISFET以外也施加电压，但能避免这种情况。即，通过将与想要变更阈值电压的单元对应的读出信号线WR设为高电平，将剩余的读出信号线WR设为低电平，能对所期望的单元内的ISFET施加偏置电压VBias。这时，由于能防止对所期望的单元以外的单元中的ISFET施加偏置电压，因此能减少因对所期望的ISFET以外施加的电压而在不期望的ISFET中其阈值电压发生变化的情况。

在本实施方式中，在变更MOSFETMS的阈值电压时，将与包含该MOSFETMS的单元(例如C11)对应的读出信号线(例如WR1)设为高电平，使剩余的读出信号线WR2设为低电平。另外，这时，将偏移消除信号线WC1设为高电平，将偏移消除信号线WC2设为低电平。由此，例如在1列中对单元进行阈值电压的变更。这时，对于其他列的单元，能防止将偏置电压VBias施加给MOSFETMS的情况。另外，在读出单元的信号时，将偏移消除信号线WC1、WC2设为低电平，将与要读出的单元对应的读出信号线WR(例如WR1)设为高电平，将剩余的读出信号线WR2设为低电平。

追加本实施方式所述那样的功能的MOSFET既可以是单独追加，也可以是复合追加。例如，可以在图1的构成中，在偏置电压VBias与MOSFETMS之间设置MOSFETM4。另外，也可以在图1的构成中，改变MOSFETM2、M3的作用。进而，既可以将N沟道型MOSFET替换为P沟道型MOSFET，也可以混合存在。

(实施方式5)

图15是表示实施方式5所涉及的半导体传感器的构成的示意截面图。本实施方式与图7所示的实施方式类似。主要说明与图7所示的实施方式的不同点。在与图7所示的实施方式比较的情况下，在图15的实施方式中，设置用于变更配置成阵列状的各阱的温度的加热器(Heater)1500。在本实施方式中，加热器1500由设置在相互接近的阱间的金属布线构成。通过对该配置在相互接近的阱间的金属布线供给电流，从而该金属布线发热，能使阱的温度变化。由此，能实现使试剂所引起的DNA的延伸反应本身得到控制的装置。通过这样的温度控制和配置成高灵敏度的阵列状的包含ISFET的单元，能得到准确度更高的碱基排列。

并不限于DNA的延伸反应，一般，试剂所引起的生物分子的反应依赖于温度。利用这一点，例如能参考后述的低温下的状态来以更高灵敏度捕捉实际的反应温度下的状态变化。

图16是表示利用具有图15所示的加热器1500的半导体传感器的情况下的生物分子测量装置的构成的框图。由于图16所示的生物分子测量装置与图6所示的生物分子测量装置类似，因此主要说明不同点。相比图6的生物分子测量装置，在ISFET阵列芯片(半导体传感器)1002设置了温度传感器307和控制加热器1500的加热器控制电路308(图中为加热器)。加热器控制电路308基于来自温度传感器307的温度信息来控制提供给配置于各阱间的加热器1500的电流。通过温度传感器307，能准确地捕捉实际的反应所发生的温度，能进行详细的温度控制。另外，温度传感器307也可以利用半导体结构来构成。

图17(A)以及(B)是说明图16所示的生物分子测量装置的动作的波形图。在图17(A)以及(B)中，横轴表示时间，纵轴在图17(A)以及(B)中从上起分别表示温度的变化1700、试剂的投入状态1701、来自ISFET的信号1702、1704。另外，图17(A)表示未对ISFET的MOSFETMS进行上述那样的热电子的注入的情况，图17(B)表示对ISFET的MOSFETMS进行了上述那样的热电子的注入的情况。

首先从图17(A)开始进行说明。为了冲洗前面周期的反应中用到的试剂而进行清洗。在该清洗中使用的清洗液例如使用温度低到5℃的清洗液。之后，投入同样保持在低温的反应试剂。在该状态下，由于温度低，因此例如DNA的延伸反应本身不会发生，或者即使发生也是极小概率。另一方面，即使反应不发生，反应试剂本身也具有pH浓度。与该pH浓度反应，ISFET输出固定的信号1703(虚线)。在此，将该信号称作反应试剂由来信号(BG)。

在之后的时刻t0，对加热器1500供给电流，使各阱700内的温度上升，使试剂的温度上升。于是，因反应试剂而引起DNA的延伸反应，由ISFET探测因此而变化了的氢离子浓度的变化，输出与延伸反应对应的信号。即，固定的信号1703与信号1702之差成为与延伸反应对应的延伸信号。只要是带放大功能且消除了偏移的ISFET，则不管是该低温下的反应试剂的pH浓度，还是提高温度后的延伸反应所引起的pH浓度变化，都能高灵敏度地探测到。之后，停止供给加热器的电流，通过流过低温的清洗液而冲走反应试剂，温度也降低，成为做好下一次测定的准备的状态。重复进行上述过程。

在本实施方式中，能如图17(B)所示那样实现进一步的高灵敏度化。在图17(A)中，检测低温下的反应试剂的pH浓度作为反应试剂由来信号(BG)。为此，需要在后级的处理(数据处理装置311(图16)的计算处理等)中将其去除。另外，虽然在图17(A)中示意地进行了表示，但一般相比于延伸反应中的变化，低温下的反应试剂所引起的信号这方更大。这在追求高灵敏度化的情况下，也能常常看到大的本底(BG)而成为干扰。但是，只要利用减少ISFET的偏移的动作，就能将其减低。

即，如图17(B)所示那样，在低温下的反应试剂所引起的信号出现后的时刻(t1)，注入热电子，来变更各ISFET的阈值电压，以使该本底(BG)不在输出中出现(时刻t2)。在消除本底(BG)后的时刻t0，提高温度使延伸反应进行。于是，减低基于本底(BG)的信号(虚线1705)，在ISFET信号中仅主要出现延伸所引起的变化的部分(信号1740与1705之差)。通过这样的构成和动作，能探测目的的反应所引起的pH浓度变化。另外，一般，生物分子的反应为秒的级别，与此相对，热电子注入的动作为数10微秒的级别。因而，即使在测定的过程当中进行热电子的注入也不会使整体的测定变慢。另外，还存在只要一次设定则在每次测定时就不需要变更阈值电压的情况。

图18是详细表示在图17(B)中进行的热电子的注入的动作的波形图。在图18中，在其上侧再次示出图17(B)所示的波形。在图18的下侧示出将来自ISFET的信号1704放大特别是将从时刻t1到时刻t2之间放大的波形。

图18的下侧所示的信号1704因验证动作而发生变化。在低温下的反应试剂所引起的信号出现后(时刻t1)，如图3中说明的那样，对ISFET(MOSFETMS)的浮动栅极重复进行热电子(HC)的注入和ISFET的验证动作。即，进行热电子的注入(1)，进行单元(ISFET)的输出是否处于规定的范围内的确认(验证动作(2))，在不处于规定的范围内的情况下，进行热电子的注入(1)，重复验证动作(2)。另一方面，在处于规定的范围内的情况下，不进行热电子的注入。由此，即使低温下的反应试剂所引起的信号例如按每个阱而不同，或者按要检测的每个碱基而不同，也能消除本底(BG)，直至最适于此时的值。并且，低温下的反应试剂所引起的反应是秒的级别的反应。另一方面，热电子(HC)注入+验证动作为数十微秒的级别。为此，即使重复进行热电子注入和验证动作100次，也是数毫秒的级别。即，在图中为了进行说明而放大绘出热电子(HC)注入+验证动作，但在实际的动作中，该动作几乎不给测定整体带来影响。在本实施方式中，还能视作按以下方式来实施：重复进行热电子的注入和验证动作，以便不是使ISFET的阈值电压，而是使信号1704的电压纳入到规定的范围内。

(实施方式6)

图19是表示实施方式6所涉及的单元的构成的电路图。由于图19所示的单元的构成与图1所示的单元的构成类似，因此主要说明不同点。在图19所示的单元C11中具备将ISFET的输出信号即模拟值变换成数字比特的模拟/数字变换电路ADC1900和暂时蓄存该输出信号的存储器电路MEM1901。虽未图示，但配置成阵列状的其他单元各自也设为与图19所示的单元C11相同的构成。由于在各单元中具备减少ISFET的偏移的功能和将ISFET的信号放大的功能，因此其他妨碍高灵敏度化的要因是从这些单元向后级发送信号时。在本实施方式中，按每个单元将ISFET的输出直接变换成数字信号并进行保持。由此，能最大限度发挥出高灵敏度且减少了偏移的单元的性能。

＜变形例＞

图20是表示图19的变形例的电路图。在该变形例中，对多个单元C11、C21设置共同的模拟/数字变换电路ADC200和存储器电路MEM201。在该变形例中，使单元C11和单元C21以分时方式动作。通过以分时方式动作，能由多个单元共用模拟/数字变换电路ADC200和存储器电路MEM201，能谋求面积的小型化。

图21是表示使用实施方式6所涉及的单元的情况下的动作的波形图。即，是表示按每个单元或按每多个单元具备模拟/数字变换电路ADC的生物分子测量装置的动作的波形图。图21与图17(A)类似。即，如图17(A)中说明的那样，将低温的反应试剂本身的反应的反应试剂由来信号(BG)在时刻t0～时刻t1之间数字化并取入到存储器电路MEM中(数据MEMO)。接下来，使温度上升，在时刻t2～时刻t3之间取入实际的反应中的信号(数据MEM1)。在该情况下，由于在各个时刻进行数字化并传递给后级，因此没有信号劣化，因而能保持高灵敏度化的性能。进而，能以简单的构成在单元内做出差分的数据(MEM1与MEMO的差分)。通过如此，由于减少了与外部的信号的收发，因此能使得噪声降低这部分的量，有助于高灵敏度化，还能进一步减少信号的量。另外，在图中，WR1表示单元C11的读出信号线WR1的电压的变化。

(实施方式7)

图22是表示实施方式7所涉及的半导体传感器的构成的电路图。本实施方式是进一步追求高灵敏度化的示例。通过先前所述的多个实施方式，能使具备ISFET的各单元高灵敏度。由于能得到高灵敏度的单元，因此针对在对单元的输出进行判定时所使用的基准(reference)也最好是高精度。在本实施方式中，这使用阱的大小为2种的单元来实现高精度的基准。

在图22中，单元C11、C12各自具有与图13所示的单元C11相同的电路构成。另一方面，设置与单元C11、C12的ISFET连接的离子敏感膜100的阱的尺寸在单元C11和单元C12中不同。即，将单元C11所被结合的阱700设为装载使测定分子附着的小珠701那样的尺寸，将单元C12所被结合的阱700设为不在其中装载小珠701那样的尺寸。在该情况下，在各个阱700中，不改变离子敏感膜100的尺寸等而改变阱的尺寸或形状来形成不装载小珠的阱。这样的单元C11和C12的读出线RCR、RCL沿着读出放大器SA的配对的输入而配置。通过设为这样的构成，在读出放大器SA的一对输入，必定成为装载小珠700的阱和不装载的阱的组(虽然原本也可能有小珠不进入到能装载的阱中的状态，但这无助于测定)。如此，作为读出放大器SA的基准，能总是得到虽然有反应试剂但却不进行与生物物质的反应的阱的信号。

另外，由于将进行与生物物质的反应的阱和虽然有反应试剂但不进行与生物物质的反应的阱设为组来准备，因此，通过将读出放大器SA的输出OUT用作基准，能将温度等其他要因设为大致相同的条件，能准备理想的基准。

在图22中，示出了使与单元C12结合的阱的开口的尺寸大于与单元C11结合的阱的开口的尺寸的示例，但也可以使与单元C12结合的阱的开口小于小珠700的直径。如此，能防止小珠装载于阱中。另外，在图22那样的情况下，虽然考虑了小球侵入到与单元C12结合的阱的情况，但在清洗工序中会将进入的小珠冲洗出来。另外，在图22中，1500表示加热器。

通过到此为止所述的多个实施方式，实现了具有ISFET的高灵敏度的单元。以使用其的高灵敏度生物分子测量装置中的DNA测序仪为例，在图23(A)以及(B)和图24中示出数据处理装置的实施方式。

在现有的DNA测序仪中，如图23(A)所示那样，准备与被称作DNA芯片的特定的DNA的碱基的排列反应的芯片(芯片A～芯片C)，能在低成本的同时实现高灵敏度化。但是，若在该情况下改变需要的诊断项目，则测定内容、范围发生改变，需要重做芯片。

如多个实施方式中所述那样，由于能使用分别具备ISFET且减少了其ISFET的偏移并具备放大作用的多个单元来实现阵列，因此能利用半导体技术实现极其廉价且高灵敏度的ISFET阵列。具有这样的阵列的半导体传感器是通用的，不管怎样的碱基排列都能读取。因而，如图23(B)所示那样，主要着眼点不在于读取本身，重要的是如何利用数据处理装置部分容易地得到之后需要的诊断项目所需的信息。即，对于诊断区域的增加、变化，不是如DNA芯片那样开发新的芯片，而是利用多个实施方式中所述的具有高灵敏度的ISFET的半导体传感器进行测定，在数据处理装置部分中通过软件应对。多个实施方式中所述的构成能在这样的DNA测序仪中削减多个芯片的开发等，还能谋求成本的降低。

图24是表示与多个实施方式中所述的ISFET阵列组合的数据处理装置的方块构成的框图。由于检查在每次诊断中读取到的DNA信息的方法不同，因此为了高速进行该动作，数据处理装置由能动态变更其功能的动态重建型高速匹配板2400构成。测序仪的输出被蓄存在测序仪输出数据缓存器2401中。由高速的模式匹配引擎2404进行其与每天以来白云的信息更新的基准2406的比较。高速模式匹配引擎2404具备在也是利用云对此进行更新的检测中有用的碱基排列来作为参考表，通过与CAM相同的原理高速进行模式匹配。板整体由控制CPU2405进行管理，进行认证和数据的追踪信息2403、该数据的认可度(authorizedability；authentication)的检查。另外，在IO部2403具备加密的功能。若如此将板和实施方式中所述的廉价且高灵敏度的ISFET阵列组合，则能实现基于个别的需求或最新的医学数据从测定的数据中高速且廉价地得到有价值的信息的装置。

以上基于所述实施方式具体说明了由本发明的发明者所完成的发明，但本发明并不限定于所述实施方式，能在不脱离其要旨的范围内进行各种变更。在实施方式中说明了为了变更ISFET的阈值电压而注入热电子，但并不限于热电子，只要是热载流子即可。

符号说明

C11、C12、C21、C22单元

ISFET离子敏场效应晶体管

MS、M1～M4MOSFET(MOS晶体管)

R1读出线

SA读出放大器

Vref参考电压

WR1读出信号线

WC1偏移消除信号线

VR控制电压

101扩散层

102栅电极

103～108布线以及连接层

202参照电极

Claims

1.一种生物分子测量装置，其设置探测因生物分子样品与试剂的反应而产生的离子的半导体传感器，其中，

所述半导体传感器具备：

半导体基板；

在所述半导体基板中配置成阵列状且各自对离子进行探测的多个单元；和

配置于所述多个单元所形成的阵列的多个读出线，

所述多个单元各自具备：

具有浮动栅极且探测离子的浓度的变化的ISFET；

具有接受所述ISFET的输出的栅极且对所述ISFET的输出进行放大的第1MOSFET；

将所述第1MOSFET的输出有选择地传送到所述多个读出线之内的对应的读出线的第2MOSFET；和

与所述ISFET连接且在所述ISFET中产生热电子并使电荷注入到所述ISFET的浮动栅极的第3MOSFET，

所述第2MOSFET和所述第3MOSFET分别被控制。

2.根据权利要求1所述的生物分子测量装置，其中，

所述生物分子测量装置具有使隧道电流从所述多个单元各自中的所述ISFET的浮动栅极流向所述半导体基板的第1动作模式。

3.根据权利要求1所述的生物分子测量装置，其中，

所述生物分子测量装置交替地进行以下动作：

控制所述第3MOSFET，向所述ISFET的浮动栅极注入电荷的动作；和

控制所述第2MOSFET，将所述ISFET的输出向所述对应的读出线传送，判定所述ISFET的阈值电压是否处于规定的范围的动作。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的生物分子测量装置，其中，

所述离子通过基于所述生物分子样品和所述试剂的第1反应以及不同于所述第1反应的第2反应而产生，

所述生物分子测量装置对所述浮动栅极进行电荷的注入，以使通过所述第2反应而产生的离子所引起的所述ISFET的阈值电压的变化减少。

5.根据权利要求4所述的生物分子测量装置，其中，

所述第1反应通过变更所述试剂的温度而发生。

6.根据权利要求3所述的生物分子测量装置，其中，

所述生物分子测量装置进行第2动作模式，在该第2动作模式中，在向所述ISFET的浮动栅极注入电荷的所述动作之前，使隧道电流从所述多个单元各自中的所述ISFET的浮动栅极流向所述半导体基板。