CN105593332B - 微芯片结构和用于电化学检测的处理 - Google Patents
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Abstract
本文公开的是用于制造生物感测装置的过程，所述过程包括下列步骤：提供基底，其具有在其表面上的导电引线；将绝缘层施加到所述表面和所述引线，所述绝缘层包括二氧化硅或氮化硅中的一个或多个；在所述绝缘层中蚀刻孔以暴露所述引线的一部分，纳米结构微电极被电镀到所述引线的一部分上；氧化二氧化硅或氮化硅中的一个或多个以形成氧化的二氧化硅或氮化硅；允许氧化的二氧化硅或氮化硅中的一个或多个与功能化硅烷起反应，用于在样本上的目标的电化学检测中的使用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年8月7日提交的美国临时申请号61/863,398的优先权，该临时申请由此通过引用整体并入本文。
背景技术
用于生物标记物分析的、附着到电化学生物感测装置例如纳米结构微电极（NME）内的基底的捕获探针的使用是本领域中已知的。当探针捕获它的带负电的目标时，它引起在电极的表面附近的增加的负电荷，其可在电位被施加时由电流的增加用电化学方法检测到。NME一般用电化学方法被电镀到在玻璃或半导体基底例如硅上的图案化金电极上。常常涉及二氧化硅（SiO2）或氮化硅（Si3N4）的硅或玻璃晶片光刻方法、层沉积和图案化对电子工业而言被很好地发展，但这些基底一般不设计成暴露于溶液——在电化学感测应用中的普通实践。二氧化物层趋向于更多孔的，这可引起生物分子吸收或诱捕，这转而对目标的检测造成问题。此外，电解质溶液到基底的底层的渗透可能在电化学感测期间有不希望有的影响。二氧化硅（pH1.7-3.5）和氮化硅（pH9）的等电点明显不同于彼此和不同于在电化学感测期间使用的溶液。此外，用于产生适合于NME生长的硅或玻璃芯片的制造、切割和蚀刻过程有时留下影响水接触角的表面污染物或残留物。这个影响导致可变表面润湿，其在传感器制造、探针沉积、化验和微流体盒功能中有下游效应。因此存在对具有化学表面改性的硅或玻璃基底的需要，该化学表面改性可在涉及处理前面提到的问题的生物感测和湿化学的过程中被利用。也存在对防止溶液的芯吸效应和扩散的一致的疏水表面的需要，当在单个芯片上沉积多个包含探针的液滴以功能化具有独特探针的单独的NME时，溶液的芯吸效应和扩散可出现。
发明内容
本文公开了在样本中的目标的电化学检测中使用的过程和装置。
根据一个方面，提供了用于制造生物感测装置的过程，该过程包括下列步骤：
（i）提供基底，其具有在其表面上的导电引线；
（ii）将绝缘层施加到基底和引线，所述绝缘层包括二氧化硅或氮化硅中的一个或多个；
（iii）在绝缘层中蚀刻孔以暴露引线的一部分，纳米结构微电极被电镀到引线的一部分上；
（iv）氧化二氧化硅或氮化硅中的一个或多个以形成氧化的二氧化硅或氮化硅；以及
（v）允许氧化的二氧化硅或氮化硅中的一个或多个与功能化硅烷起反应。
根据另一方面，提供了用于制造生物感测装置的过程，该过程包括下列步骤：
（i）提供基底，其具有在其表面上的导电引线；
（ii）将绝缘层施加到基底和引线，所述绝缘层包括二氧化硅或氮化硅中的一个或多个；
（iii）在绝缘层中蚀刻孔以暴露引线的一部分，纳米结构微电极被电镀到引线的一部分上；
（iv）蚀刻表面以清洁和/或氧化表面；以及
（v）允许蚀刻的表面与功能化硅烷起反应。
根据另一方面，提供了根据本文所述的过程制造的生物感测装置。
根据另一方面，提供了功能化硅烷的用途，用以修改二氧化硅或氮化硅表面的疏水性。
附图说明
图1示出适合于在根据一些实现的过程中使用的三氯硅烷的例子。
图2示出根据一些实现使用三氯(1H,1H, 2H, 2H-全氟辛基)硅烷在二氧化硅表面上形成的自组装单分子层（SAM）的示意图。
图3描绘用于利用附着到如本文所述的生物感测装置的探针来接收、准备和分析生物样本的药筒系统；
图4描绘根据一些实现的分析检测系统的药筒；以及
图5描绘根据一些实现的自动测试系统。
具体实施方式
为了提供对本文所述的系统、装置和方法的全面理解，将描述特定例证性实施例。应理解，虽然被示出用于在细菌感染例如衣原体的诊断系统中使用，本文公开的系统、装置和方法可应用在其它应用中，所述其它应用包括但不限于其它细菌、病毒、真菌、朊病毒、植物物质、动物物质、蛋白质、RNA序列、DNA序列以及癌筛选和遗传测试，包括对遗传特性和遗传病的筛选。
在基底敷层期间，使用本领域中已知的方法在芯片的表面上使二氧化硅（SiO2）的层或氮化硅（Si3N4）的层生长。如上面提到的，这些材料具有可能需要对在湿化学和生物感测中的应用的进一步优化的特性。在一个实现中，芯片表面包括二氧化硅的层和氮化硅的层。优选地，二氧化硅的层布置在芯片表面和氮化硅层之间的芯片上，使得氮化硅层布置在二氧化硅层的顶部上。在通常多孔的二氧化硅层的顶部上的氮化硅层的使用降低生物分子的粘合并覆盖在NME电镀期间引起伪金结构的生长的缺陷（即孔）。
此外，用于产生适合于NME生长的硅芯片的制造、切割和蚀刻过程有时留下影响水接触角的表面污染物或残留物。这个影响导致可变表面润湿，其在传感器制造、探针沉积、化验和微流体盒功能中有下游效应。根据一些实施例，使用以各种侧链来功能化的硅烷来处理硅或玻璃表面以调谐表面湿润特性。用硅烷的这个自组装单分子层（SAM）覆盖芯片的绝缘层通过控制表面的润湿而将芯片表面与样本和电化学溶液隔离。SAM降低表面能量，增加与水的表面接触角，并降低在具有下游感测效应的芯片制造期间产生的表面可变性。这个过程一般涉及表面的氧化和在真空下对反应性硅烷的暴露。二氧化硅和氮化硅对氧等离子体的暴露几分钟移除了污染物并氧化硅或玻璃表面，激活基底用于随后的硅烷化。只有氧化硅与硅烷分子起反应，留下任何被暴露的金表面（现在由氧等离子体清洁）未受影响并对NME电镀做好准备。在存在微量表面水的情况下，以盐酸的形式的氯被消除以形成硅醇中间物，其接着与表面氢氧根团和相邻的硅醇分子起反应以形成网络。
图1示出适合于二氧化硅或氮化硅的功能化的三氯硅烷的非限制性例子。化学式I的化合物是三氯(1H,1H, 2H, 2H-全氟辛基)硅烷。化学式II的化合物是三氯十二烷基硅烷（tricholorododecylsilane）。在另外的实现中，可利用具有功能化烷基侧链的其它三氯硅烷。
图2示出根据一些实现使用化学式I的化合物将自组装单分子层（SAM）形成到二氧化硅表面上。面板（a）展示化学式I的化合物被带到氧化的氧化硅表面的表面氢氧根团的附近内。如在面板（b）中展示的，在微量表面水存在于二氧化硅表面上的情况下，盐酸的形式的氯被消除以形成硅醇中间物分子。这个中间物接着与表面氢氧根团和任何相邻的硅醇中间物分子起反应以形成向表面提供疏水涂层的自组装网络。只有氧化的硅与硅烷起反应，且装置的其它部件例如被暴露的导电引线（纳米结构微电极沉积到导电引线上）通过这个化学改性而保持未改性。
一致的疏水表面在NME传感器生产和化验中具有几个优点。例如，控制在表面上的溶液的湿润和随后扩散防止与电触头和仪器电路的接口的不希望有的交互作用。电触头与溶液的隔离也确保NME通道在感测操作期间保持分离。这些疏水表面的被控制的湿润允许通过机械定心钻来使用精确流体处理和探针沉积。通过保持液滴分立和分离，多个探针序列可沉积在具有所需要的最小间隔的相邻NME上。
可如下生产生物感测装置。在一些实现中，装置可包括具有可用作用于使单个NME生长的工作电极的单个导电引线的玻璃或硅的基底。装置还可包括与基底分离或用光刻法图案化到基底上的反电极和参考电极。在一些实现中，多个导电引线可被包括在基底上以产生复用生物感测装置。在这样的情况下，每个导电引线可用作用于使一个或多个NME生长的工作电极。在一些实现中，每个工作表面可具有其自己的相应反电极和参考电极。在一些实现中，单个反电极可由一些或所有工作电极共用。工作、反和参考电极可以用光刻法被图案化以被安置在装置的各种层内。例如，工作电极可固定到硅或玻璃基底并部分地覆盖有绝缘层。参考和反电极可沉积在绝缘层的顶部上。
在特定实现中，一些或所有导电引线由绝缘层例如二氧化硅或氮化硅覆盖。通过湿化学或反应离子方法进行的蚀刻技术用于选择性地暴露引线的部分，且被暴露部分可用作用于电化学检测的工作电极或用于NME生长的位置。根据本文所述的方法，绝缘层然后被氧化并被允许与功能化硅烷起反应。硅烷分子只形成与绝缘体的氧化部分的共价键，同时避免金属成分。在涉及被图案化在绝缘体的顶部上的反和参考电极的特定实现中，这些部件将不被硅烷层影响。NME可接着被电镀到装置的孔上。NME的功能化可例如通过将分立的包含探针的液滴沉积到具有特定的核苷酸序列的装置上实现。硅烷层的疏水性防止液滴的扩散，这进而防止探针序列的不希望有的混合。
在图3所示的系统1600中使用如本文所述的生物感测装置，系统1600包括端口、通道和室。系统1600可通过例如用泵或加压气体或液体施加流体压力穿过通道和室来输送样本。在特定实施例中，端口1602、1612、1626、1634、1638和1650可被打开和关闭以引导流体流。在使用中，样本从患者被收集并通过端口1602施加到室。在特定方法中，样本被收集到连接到端口1602的室或试管内。在实践中，样本是流体，或流体被添加到样本以形成样本溶液。在特定方法中，附加的试剂被添加到样本。样本溶液通过经由端口1602将流体压力施加到样本来被引导通过通道1604、经过样本入口1606并进入除气室1608内，同时打开端口1612并关闭端口1626、1634、1638和1650。样本溶液进入并聚集在除气室1608中。来自样本溶液的气体或气泡也聚集在室中并通过通道1610和端口1612排出。如果气泡未被移除，则它们可例如通过阻挡样本溶液的流动或阻止溶液到达系统的部分例如溶解室或传感器来干扰处理和分析样本。在特定实施例中，通道1610和端口1612比除气室1608上升得更高，使得当室1608被填充时气体上升到通道1610内。在特定方法中，样本溶液的一部分通过通道1610和端口1612被抽吸以确保所有气体已经被移除。
在除气之后，样本溶液通过关闭端口1602、1634、1638和1650、打开端口1626并通过端口1612施加流体压力而被引导到溶解室1616内。样本溶液流经入口1606并进入溶解室1616内。在特定方法中，系统1600包括过滤器1614。过滤器1614可以是物理过滤器，例如膜、网孔或其它材料以从样本溶液移除材料例如组织的大块，其可能堵塞通过系统1600的样本溶液的流动。溶解室1616可类似于前面所述的溶解室1200或溶解室1310。当样本在溶解室1616中时，溶解过程例如如上所述的电气或化学程序可应用于将分析物释放到样本溶液内。例如，溶解过程可使细胞破裂以释放核酸、蛋白质或可用作病原体、疾病或寄主的标记物的其它分子。在特定方法中，样本溶液连续地流过溶解室1616。此外或替换地，样本溶液可在溶解程序之前、期间或之后当在溶解室1616中时被搅动。此外或替换地，样本溶液可在溶解程序之前、期间或之后搁置在溶解室1616中。
电气和/或化学溶解程序可产生形成气泡的气体（例如氧气、氢气）。从具有表面活性剂的溶液的溶解或搅动形成的气泡可干扰系统的其它部分。例如，它们可能阻挡样本溶液的流动或干扰在探针和传感器处的标记物的捕获和感测。相应地，样本溶液被引导到除气室或气泡陷阱1622。样本溶液通过经由端口1618将流体压力施加到样本溶液而被引导从溶解室1616通过开口1618、通过通道1620并进入气泡陷阱1622内，同时保持端口1626打开和端口1602、1634、1638和1650关闭。类似于除气室1608，样本溶液流到气泡陷阱1622内，且气体或气泡聚集并通过通道1624和端口1626排出。例如，通道1624和端口1626可以比气泡陷阱1622高，使得当气泡陷阱1622被填充时，气体上升到通道1624内。在特定方法中，样本溶液的一部分通过通道1624和端口1626被抽吸以确保所有气体已经被移除。
在移除气泡之后，样本溶液通过经由端口1626施加流体压力被抽吸通过通道1628并进入分析室1642内，同时打开端口1650并关闭端口1602、1612、1634和1638。分析室1642包括探针，例如病原体探针、寄主探针和非感测探针。在特定方法中，样本溶液连续地流过分析室1642。此外或替换地，样本溶液可当在分析室1642中时被搅动以使用在传感器上的探针改进目标的捕获。在特定方法中，系统1600包括流体延迟管线1644，其在捕获和搅动期间提供对样本的部分的保持空间。在特定方法中，样本溶液当在分析室1642中时闲置，作为延迟以允许捕获。
系统1600包括制剂室1630，其保持电催化试剂例如过渡金属络合物Ru(NH3)6 3+和Fe(CN)6 3-用于在样本溶液中的标记物的电催化检测。在特定方法中，电催化试剂存储在具有分开的再水化缓冲液的干燥形式中。例如，再水化缓冲液可存储在再水化室1630之上的箔袋中。袋可破裂或以其它方式打开以使试剂再成水化物。在特定方法中，再水化缓冲液可被抽吸到再水化室1630内。添加缓冲液可将气泡引入到室1630内。可通过经由端口1638施加流体压力从再水化室1630移除气体或气泡，同时打开端口1634并关闭端口1602、1624、1626和1650，使得气体通过通道1630和端口1634排出。类似地，当打开端口1638时，流体压力可通过端口1634被施加。在样本溶液有足够的时间来允许标记物由分析室中的传感器探针捕获时，水化和除气的试剂溶液通过经由端口1638施加流体压力被抽吸通过通道1640并进入到分析室1642内，同时打开端口1650并关闭所有其它端口。试剂溶液将样本溶液推出分析室1642，穿过延迟管线1644并进入废物室1646内，只留下已经被分析室1642中的传感器的探针捕获的那些分子或标记物。在特定方法中，样本溶液可通过通道1648从药筒系统1600移除或以其它方式进一步被处理。试剂溶液填充分析室1642。在特定方法中，在样本溶液移动到分析室1642内之前或在样本溶液流到分析室1642内期间，试剂溶液与样本溶液混合。在已经添加试剂溶液之后，如前所述执行检测标记物的存在或缺乏的电催化分析程序。
图4描绘用于分析检测系统的药筒的实施例。药筒1700包括用于保持处理和分析系统（例如系统1600）的外部壳体1702。药筒1700允许内部处理和分析系统与其它仪器集成。药筒1700包括用于接收样本容器1704的容座1708。例如使用拭子从患者接收样本。拭子然后被放置到容器1704内。容器1704然后位于容座1708内。容座1708保持容器并允许样本在分析系统中被处理。在特定方法中，容座1708将容器1704耦合到端口1602，使得样本可从容器1704被引导并通过系统1600被处理。为了处理样本的容易，药筒1700还可包括附加的特征，例如端口1706。在特定方法中，端口1706对应于系统1600的端口，例如端口1602、1612、1626、1634、1638和1650以对端口打开或关闭或施加压力用于通过系统1600移动样本。
为了样本准备和样本分析，药筒可使用任何适当的格式、材料和大小刻度。在特定方法中，药筒使用微流体通道和室。在特定方法中，药筒使用宏流体（macrofluidic）通道和室。药筒可以是单层装置或多层装置。制造的方法包括但不限于光刻法、机器加工、微机器加工、模塑和压花。
图4描绘自动测试系统以提供处理和分析样本的容易。系统1800可包括用于接收药筒（例如药筒1700）的药筒接收器1802。系统1800可包括其它按钮、控件和指示器。例如，指示器1804是可由用户手动地键入或从药筒1700或药筒容器1704自动读取的患者ID指示器。系统1800可包括允许用户访问或记录相关的患者记录信息的“记录”按钮1812、打印结果的“打印”按钮1814、开始处理被化验物的“运行下一化验”按钮1818、选择过程步骤或以其它方式控制系统1800的“选择器”按钮1818和接通或断开系统的“电源”按钮1822。其它按钮和控件也可被提供以帮助使用系统1800。系统1800可包括过程指示器1810以提供指令或指示样本分析的进展。系统1800包括测试类型指示器1806和结果指示器1808。例如，系统1800当前针对如由指示器1806所示的衣原体进行测试，且该测试已经导致阳性结果，如由指示器1808所示的。系统1800可包括如适当的其它指示器（例如时间和日期指示器1820）以改进系统功能。
前述内容仅仅说明本公开的原理，且系统、装置和方法可由除了为了说明而不是限制的目的而呈现的所述实施例以外的实施例实践。应理解，虽然被示出用于在用于细菌且具体地用于沙眼衣原体的检测系统中使用，本文公开的系统、装置和方法可应用于在其它应用中使用的系统、装置和方法，所述其它应用包括但不限于其它细菌、病毒、真菌、朊病毒、植物物质、动物物质、蛋白质、RNA序列、DNA序列以及癌筛选和遗传测试（包括针对遗传病的筛选)。
本领域中的技术人员在浏览了本公开之后将想到变化和修改。所公开的特征可在具有本文所述的一个或多个其它特征的任何组合和子组合（包括多个从属的组合和子组合）中实现。上面所述或所示的各种特征（包括其任何部件）可组合或集成在其它系统中。而且，可省略或不实现特定特征。
变化、替代和变更的例子可由本领域中的技术人员确定并可被做出而不脱离本文所公开的信息的范围。所引用的所有参考由此通过引用整体并入本文中并构成本申请的部分。
Claims (23)
1.一种用于制造生物感测装置的过程，所述过程包括下列步骤：
（i）提供基底，所述基底具有在其表面上的导电引线；
（ii）将绝缘层施加到所述基底和所述引线，所述绝缘层包括二氧化硅或氮化硅中的一个或多个；
（iii）在所述绝缘层中蚀刻孔以暴露纳米结构微电极将被电镀到的所述引线的一部分；
（iv）氧化二氧化硅或氮化硅中的一个或多个以形成氧化的二氧化硅或氮化硅；以及
（v）允许氧化的二氧化硅或氮化硅中的一个或多个与功能化硅烷起反应。
2.如权利要求1所述的过程，其中所述绝缘层包括二氧化硅的层和氮化硅的层。
3.如权利要求2所述的过程，其中所述二氧化硅的层布置在所述基底和所述氮化硅的层之间。
4.如权利要求1-3中的任一项所述的过程，其中氧化所述二氧化硅或氮化硅中的一个或多个的所述步骤出现在所述绝缘层的顶表面处。
5.如权利要求1-3中的任一项所述的过程，其中氧化所述二氧化硅或氮化硅中的一个或多个的所述步骤形成解激活的氧化的二氧化硅或氮化硅。
6.如权利要求1-3中的任一项所述的过程，其中多个绝缘层被施加到所述基底。
7.如权利要求1-3中的任一项所述的过程，其中所述孔被蚀刻穿过所述绝缘层。
8.一种用于制造生物感测装置的过程，所述过程包括下列步骤：
（i）提供基底，所述基底具有在其表面上的导电引线；
（ii）将绝缘层施加到所述基底和所述引线，所述绝缘层包括二氧化硅或氮化硅中的一个或多个；
（iii）在所述绝缘层中蚀刻孔以暴露纳米结构微电极将被电镀到的所述引线的一部分；
（iv）蚀刻所述表面以清洁和/或氧化所述表面；以及
（v）允许蚀刻的表面与功能化硅烷起反应。
9.如权利要求8所述的过程，其中多个绝缘层被施加到所述基底。
10.如权利要求8或9所述的过程，其中所述孔被蚀刻穿过所述绝缘层。
11.如权利要求8或9所述的过程，其中蚀刻所述表面包括使所述表面受到等离子体蚀刻。
12.如权利要求8或9所述的过程，其中所述功能化硅烷是三氯硅烷。
13.如权利要求12所述的过程，其中所述三氯硅烷具有功能化烷基侧链。
14.如权利要求12所述的过程，其中所述三氯硅烷是三氯(1H,1H, 2H, 2H-全氟辛基)硅烷或三氯十二烷基硅烷。
15.如权利要求12所述的过程，其中所述二氧化硅或氮化硅中的一个或多个的氧化出现在对氧等离子体的暴露期间。
16.如权利要求12所述的过程，还包括电镀在所述孔中的纳米结构微电极。
17.一种根据按照前述权利要求的任一项的所述过程制造的生物感测装置。
18.一种用于生物感测装置的芯片，包括：
基底，具有在其表面上的导电引线；
至少一个绝缘层，被施加到所述基底和所述引线，所述绝缘层包括二氧化硅或氮化硅中的一个或多个；以及
在所述至少一个绝缘层中的孔，所述孔暴露纳米结构微电极可被电镀到的所述引线的一部分。
19.如权利要求18所述的芯片，其中所述绝缘层包括二氧化硅的层和氮化硅的层。
20.如权利要求18或19所述的芯片，其中所述二氧化硅的层布置在所述基底和所述氮化硅的层之间。
21.如权利要求18到19中的任一项所述的芯片，其中所述二氧化硅或氮化硅中的一个或多个被氧化。
22.如权利要求18到19中的任一项所述的芯片，其中所述二氧化硅或氮化硅中的一个或多个被允许与功能化硅烷起反应。
23.一种配置成使用根据权利要求17的生物感测装置来检测样本中的目标分析物的护理点诊断装置。
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