CN105592828B - 用于将组合物递送至眼睛的装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种适合用于将流体组合物，特别是治疗性组合物递送至眼睛的装置，该装置包括：具有孔的空心针，该空心针具有近端和远端，所述远端配置成穿入至眼睛的巩膜中的通路中，所述孔配置成作为用于流体从所述近端至所述远端的管道；和具有远侧尖端的固体分离器，该固体分离器配置成在所述空心针的所述孔内移动，以允许所述分离器的所述远侧尖端从所述针的所述远端突出。

Description

用于将组合物递送至眼睛的装置

相关申请

本申请获得来自于2013年8月2日提交的第61/861,575号美国临时专利申请的优先权，其通过引用被包括，如同在本文中完全地提出。

本申请涉及由发明人作为US2013/0253416公布的专利申请，其通过引用被包括，如同在本文中完全地提出。

技术领域

在一些实施方案中，本发明涉及眼科领域。

发明背景

哺乳动物眼睛10的后六分之五(其中的一部分在图1中的横截面中示意性地描绘)包括多个层：外部结膜12(通常约50微米厚)、坚韧的纤维巩膜14(靠近眼睛的前部，通常为约500-600微米厚)、脉络膜16(靠近眼睛的前部，通常为约100-200微米厚)、视网膜色素上皮(RPE)18(靠近眼睛的前部，通常为约20-25微米厚)以及感官视网膜20(靠近眼睛的前部，通常为约200-300微米厚)。RPE18与感官视网膜20之间的边界是视网膜下腔22。巩膜14与脉络膜16之间的边界是脉络膜上腔。

例如色素性视网膜炎和年龄相关性黄斑变性(AMD)的涉及RPE层中细胞的死亡的神经视网膜退化性疾病，在西方世界是失明的主要原因。

视网膜色素变性是一组与光感受器或RPE的异常相关联的遗传性疾病，且其特征在于，可导致中心视力丧失的渐进周边视力丧失和夜视困难。

AMD是进行性疾病，其主要影响黄斑，一种靠近视网膜的包括负责中央视觉的中央凹的中心的椭圆形的高着色的黄点。大多数AMD患者有早期AMD，早期AMD与最小的视力丧失有关，但其可能会发展为干性AMD或更严重的湿性AMD。在早期AMD中，通过RPE对营养物质和废物的输送变慢，使得废物累积在视网膜之下，形成称为玻璃膜疣的淡黄色沉淀。干性AMD是特征在于，玻璃膜疣累积在视网膜下的缓慢进行的病情，伴随有一些视力丧失。随着越来越多的玻璃膜疣的累积，上覆的光感受器受到破坏和萎缩。在湿性AMD中，新生血管在称为脉络膜新生血管的过程中在视网膜之下生长。这些血管在视网膜之下可能泄漏血液或流体，引起视网膜表面变得不均匀，使得视场部分被扭曲。随着病情的进展，盲点可能出现。

已经提出，基于细胞的疗法(其中，例如祖细胞或干细胞的细胞被移植到视网膜下腔中)可以证明对于涉及例如色素性视网膜炎和AMD的RPE的数个目前无法治愈的病情是有效的。

视网膜下注射通常临床用于将治疗性组合物递送至视网膜下腔。有效的递送方法有望实现注射的组合物在包括黄斑的整个视网膜下腔均匀分布。

视网膜下递送的已知方法包括那些使用尖锐的注射装置(例如，具有尖锐的空心针的注射器)从眼睛外部穿透巩膜到视网膜下腔，在该视网膜下腔处组合物被注射。该方法的主要缺点是组合物保持在视网膜下腔中注射位置附近的局部，且组合物不能到达黄斑。

旨在将组合物递送至黄斑的其它方法包括，从前巩膜中的切口部位插入薄的柔性导管，从切口部位穿过视网膜下腔直到导管的远端靠近黄斑以在黄斑附近递送组合物。这种方法的缺点包括由导管引起的视网膜从巩膜的严重脱落的风险，以及在手术过程中破坏视网膜的风险。

在另一种已知的方法中，在巩膜的前面部分进行切口，且尖锐的刚性套管插入至眼睛中的切口中，横跨眼球，穿过玻璃体腔以横跨切口部位刺穿感官视网膜，进而进入到黄斑附近的视网膜下腔，在靠近黄斑的位置处组合物被递送。除了注射的化合物保留在视网膜下腔中注射部位附近的局部的事实，该玻璃体切除式手术的其它缺点包括增加白内障发展、高眼压以及眼睛出血的几率。而且，反复注射的需要可能在巩膜的前面部分中需要数个切口。

发明人在PCT出版物WO2012/073180(后来再次出版为US2013/0253416)中已经公开用于治疗组合物的视网膜下注射的有利的方法和装置。

发明概述

本发明的一些实施方案涉及用于将组合物，特别是治疗性组合物递送至眼睛，具体地，递送至到脉络膜上腔和/或脉络膜和/或视网膜下腔的方法和装置。

根据本发明的一些实施方案的一方面，提供用于将流体组合物递送至需要其的主体的眼睛的方法，该方法包括：

a)从眼睛的外部推进固体分离器的远侧尖端穿过通道，穿过结膜，接下来穿过巩膜，接下来进入到眼睛的脉络膜内，因此在眼睛中产生孔隙；和

b)将一定量的流体组合物注射至孔隙中

从而将流体组合物递送至眼睛中。在一些实施方案中，在推进的过程中，分离器不穿过感官视网膜。

根据本发明的一些实施方案的一方面，还提供用于将流体组合物递送至需要其的主体的眼睛的方法，该方法包括：

a)从眼睛的外部推进固体分离器的远侧尖端穿过通道，穿过结膜，接下来穿过巩膜，在巩膜中，分离器配置成将适合于物理破坏组织的光从分离器的近端引导至远侧尖端；

b)在'a'之后，从分离器的远端投射适合于物理破坏组织的光，从而在脉络膜和/或RPE中产生孔隙；和

c)将一定量的流体组合物注射至孔隙中

从而将流体组合物递送至眼睛中。在一些实施方案中，该方法还包括：在'b'之后，至少一次将分离器的远侧尖端推进至孔隙中。在一些这样的实施方案中，在将远侧尖端推进至孔隙中之后，从分离器的远侧尖端投射适合于物理破坏组织的光，从而在脉络膜和/或RPE中产生孔隙。在一些实施方案中，在推进的过程中，分离器不穿过感官视网膜。

根据本发明的一些实施方案的一方面，还提供适合于将流体组合物递送至眼睛的装置，该装置包括：

带有孔的空心针，该针具有近端和远端，该远端配置成进入到在眼睛的巩膜中的通道中，该孔配置为用作流体从针的近端到远端的管道；和

固体分离器，其具有远侧尖端，该固体分离器配置成在空心针的孔内移动以允许分离器的远侧尖端从针的远端突出。在一些实施方案中，分离器是钝尖端的。在一些实施方案中，分离器没有尖锐的边缘。

在一些实施方案中，所述装置配置成允许所述固体分离器从所述空心针的所述远端突出不小于0.3mm。

在一些实施方案中，所述空心针沿所述空心针的长度弯曲和/或弯折。

在一些实施方案中，所述空心针的所述远端是钝的。

在一些实施方案中，所述空心针具有非圆形横截面，所述空心针具有比外部宽度尺寸小的外部高度尺寸。

在一些实施方案中，所述空心针具有不大于300微米的外部高度尺寸。

在一些实施方案中，当所述固体分离器设置于所述孔中时，所述孔具有允许流体组合物的流穿过其的尺寸。

在一些实施方案中，所述固体分离器是横向柔性的。

在一些实施方案中，所述固体分离器具有不大于所述孔的横截面面积的75％的横截面面积。

在一些实施方案中，所述固体分离器包括选自由金属、塑料和玻璃组成的组的材料。

在一些实施方案中，所述固体分离器配置成将光从近端引导至所述远侧尖端。

在一些实施方案中，所述固体分离器配置成将适合用于物理地破坏组织的光从所述固体分离器的近端引导至所述远侧尖端。

在一些实施方案中，所述固体分离器配置成将由激光角膜刀产生的光从所述固体分离器的近端引导至所述远侧尖端。

在一些实施方案中，所述固体分离器的近端在功能上与适合用于物理地破坏组织的光源相关联。

在一些实施方案中，所述装置被配置成使得所述固体分离器在至少两种状态之间是可移动的：其中所述固体分离器不从所述空心针的所述远端突出的状态和其中所述固体分离器从所述空心针的所述远端突出的状态。

在一些实施方案中，所述装置还配置成在所述两种状态之间可控制地移动所述固体分离器。

在一些实施方案中，所述装置还包括当所述空心针的所述远端在巩膜中的所述通路中时，配置成接合流体注射器的注射端口；且

所述装置配置成引导由与所述注射端口接合的流体注射器注射的流体穿过所述空心针的所述孔并穿出所述空心针的所述远端。

在一些实施方案中，所述装置配置成当所述固体分离器在所述孔内时引导所述流体。

除非另有定义，否则本文使用的所有的技术的和科学的术语具有与本发明所属的领域的普通技术人员所普遍理解的相同的意思。在冲突的情况下，包括定义的本说明书将优先。

另外，材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。

如本文所使用的，术语“方法”是指用于实现给定的任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于，化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的或从已知的方式、手段、技术和程序容易地开发出的那些方式、手段、技术和程序。

如本文所所用的，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减慢或逆转病情的进展、基本上改善病情的临床和美学症状或基本上预防病情的临床或美学症状的出现。

如本文使用的，术语“包括(comprising)”、“包含(including)”、“具有”和其语法变体将被视为指定所声明的特征、整体、步骤或部件但是不排除一个或多个另外的特征、整体、步骤、部件或其组合的加入。这些术语涵盖术语“由......组成”和“基本上由......组成”。

如本文所用的，除非上下文另外明确指明，否则不定冠词“一个(a)”和“一个(an)”意指“至少一个”或“一个或多个”。

如本文使用的，当数值前面是术语“约”时，术语“约”意在指示+/-10％。

术语“药物有效量”表示将提供治疗效果的活性成分或包括该活性成分的组合物的剂量，活性成分指示治疗效果。

附图简述

本文中参考附图描述了本发明的一些实施方案。本说明连同附图一起使得可如何实践本发明的一些实施方案对具有本领域的普通技术的人员而言是明显的。附图是为了说明性讨论的目的，并且没有试图示出比对本发明的基本理解所必须的更详细地的实施方案的结构细节。为了清楚起见，附图中所示的一些对象未按比例绘制。

在附图中：

图1是示出各层的眼睛的横截面的示意图；

图2A至图2F是根据本文教导的装置的实施方案的示意图；

图3A至图3I示意性示出根据本文的教导将流体组合物递送至脉络膜的方法的实施方案；和

图4是根据本文教导的装置的实施方案的示意图。

本发明的某些实施方案的描述

本发明的一些实施方案涉及用于将组合物，特别是治疗性组合物递送至眼睛，具体地，递送至脉络膜上腔和/或脉络膜和/或视网膜下腔的方法和装置。

在详细说明至少一个实施方案之前，应当理解，本发明没有必要将其应用限制于本文中所阐述的构造和部件布置的细节和/或方法。本发明能够有其他的实施方案或能够以多种方式被实践或实施。本文中所采用的措辞和术语是为了描述的目的而不应被认为是限制性的。

在US 2013/0253416中，本发明人公开用于流体组合物的视网膜下注射的方法和装置，在一些实施方案中，其强制注射的流体组合物进入到眼睛的视网膜下腔22中，因此将感观视网膜20从RPE18至少部分地分离和脱离。如在US 2013/0253416中报道的，尽管感观视网膜脱离，眼内压使感观视网膜以适当的形状保持在适当的位置，且在一些实施方案中，眼内压有助于注射的流体组合物在视网膜下腔中的均匀分布，包括均匀分布至黄斑。

本文公开用于将流体组合物注射至眼睛的方法和装置，该方法和装置在一些实施方案中至少通过包括使用固体分离器而不同于在US2013/0253416中公开的，该固体分离器从眼睛外部被物理地插入至眼睛的在巩膜14之下的层中(脉络膜16，且在一些实施方案中是RPE18)，但不用穿过感观视网膜20。分离器的插入引起对层的局部物理破坏(在本文中该破坏称为孔隙)。已经发现在一些实施方案中，分离器以产生孔隙这样的物理插入到眼睛组织中在流体组合物随后的注射中提供至少一些优点。

施用至脉络膜上腔

在一些实施方案中，分离器只被推进较短的距离进入到脉络膜中，使得孔隙较浅，也就是说靠近巩膜-脉络膜接口，随后注射的流体组合物主要分布在脉络膜上腔中，通常均匀地围绕眼睛的基本部分，甚至围绕基本上整个眼睛分布。不希望被任何一种理论束缚，目前认为，由分离器插入到脉络膜中所产生的孔隙引起脉络膜从巩膜的一些脱离，且该脱离为随后注射的组合物进入到脉络膜上腔中提供入口位置。

还施用至脉络膜

在分离器被更远地推进至脉络膜中，使得孔隙稍微更深地进入到脉络膜中，但不穿透RPE的一些实施方案中，分离器产生孔隙，孔隙基本上是被分离器的远端占据的脉络膜的体积。尽管不希望被任何一种理论束缚，显然当分离器穿过脉络膜推进时，脉络膜血管与细胞外基质被推到一边为分离器腾出空间。被分离器占据的脉络膜的体积，和还可能是被推进的分离器破坏的脉络膜细胞外基质的体积构成孔隙，流体组合物基本上被注射到孔隙中。

已经发现，随后注射到孔隙中的流体组合物不形成一小团，但通常均匀地分布至脉络膜的血管外隔室的至少一部分中，以及分布至脉络膜上腔中。已经发现，如此-注射的流体组合物均匀分布在脉络膜的整个血管外隔室的至少一层中，且还是治疗有效的。

在一些实施方案中，流体组合物在脉络膜的血管外隔室中的分布取决于分离器穿透至脉络膜中的深度。例如，在一些实施方案中，当分离器被推进至脉络膜中相对较浅时，注射的流体组合物分布在脉络膜血管外隔室的靠近围绕整个眼睛或大部分的巩膜的层中(可以认为流体组合物分布在脉络膜血管外隔室的围绕眼睛的一部分、大部分或全部的层中)，且注射的流体组合物不更深地渗透至脉络膜中。然而，在一些实施方案中，当分离器被较深地推进至脉络膜中(例如，几乎接触或接触RPE)时，注射的流体组合物分布在整个深度的脉络膜血管外隔室中，通常均匀分布在整个深度的脉络膜血管外隔室中。

还施用至视网膜下腔

在分离器穿过脉络膜被更远地推进且进入并穿过RPE，以便接触感观视网膜的一部分(且在一些实施方案中，以便横跨感观视网膜的表面滑动)，使得分离器包括RPE的一部分的一些实施方案中，随后注射的组合物分布在脉络膜上腔中，分布在脉络膜血管外隔室中，以及还分布在视网膜下腔中。不希望被任何一种理论束缚，显然由穿透RPE产生的孔隙可以引起RPE从感观视网膜的一些脱离，且脱离如果足够大，该脱离为随后注射的组合物进入到视网膜下腔中提供入口位置。

如此-注射的组合物在围绕孔隙的局部视网膜下腔中不形成一小团组合物。相反，感观视网膜越来越多地从RPE脱离，其中注射的组合物相对均匀地分布在眼睛的视网膜下腔中，包括均匀地分布至黄斑。该相对均匀的分布显然至少部分是通过在一侧上的巩膜/脉络膜与在另一侧上的玻璃体流体/感觉视网膜应用至注射组合物的力的结果。

破坏RPE

重要的是注意到，由此推断，可预期的是，当孔隙穿透RPE时，组合物的注射会破坏RPE，例如，从脉络膜分离RPE或撕去RPE。令人惊讶的是，已经发现尽管注射流体组合物，但RPE和脉络膜的结构通常保持完整，且RPE与脉络膜仍然彼此附接。

分离器与感观视网膜接触

重要的是注意到，由此推断，可预期的是，当推进分离器穿过RPE时，分离器可以穿透至感观视网膜中或穿过感观视网膜。相反，已经发现感官视网膜是足够坚韧的，如果分离器在本文描述的条件下接触感官视网膜的表面，分离器横跨感观视网膜表面滑动，而不引起重大破坏，如果真的引起重大破坏，则对感官视网膜表面造成重大破坏。

破坏脉络膜血管

重要的是注意，已经发现在一些实施方案中，将分离器推进到脉络膜中且穿过脉络膜不会破坏脉络膜血管或引起流血，脉络膜血管看起来移动远离正在推进的分离器远端。尽管不希望被任何一种理论束缚，目前认为这是分离器的钝尖端和/或没有尖锐的边缘的结果。由于脉络膜血管没有被破坏，施用的组合物更可能停留在脉络膜中，且不会被循环系统运走。

将流体组合物递送至眼睛的方法

因此，根据本文教导的一些实施方案的一方面，提供用于将流体组合物递送至需要其的主体的眼睛的方法，该方法包括：

a)从眼睛的外部推进固体分离器的远侧尖端穿过通道，穿过结膜，接下来穿过巩膜，接下来进入到眼睛的脉络膜，从而在眼睛中产生孔隙；和

b)将一定量的流体组合物注射至孔隙中

从而将流体组合物递送至眼睛。

在一些实施方案中，在推进的过程中，分离器不穿过感官视网膜。在一些实施方案中，在推进过程中，分离器不穿透至感官视网膜中。在一些实施方案中，在推进的过程中，分离器从RPE侧接触感观视网膜的表面，在一些实施方案中，分离器横跨感观视网膜的表面滑动。

在一些实施方案中，在推进分离器的远端的过程中，脉络膜血管不被破坏，所以不会因为推进发生流血。

在一些实施方案中，该主体是活的人。在一些实施方案中，该主体是承受兽医治疗的活的非人的动物。在一些实施方案中，该主体是经历例如用于生产在科学、研究或技术中有用的产品的工业过程的活的非人的动物。在一些实施方案中，该主体是无生命的动物。在一些实施方案中，该主体是无生命的动物的眼睛。

在这样的实施方案中，术语“孔隙”(该空隙是在眼睛中由将固体分离器的远端推进至脉络膜和/或RPE中产生的)包括由分离器对脉络膜和/或RPE所引起的物理破坏，例如，脉络膜细胞外基质和/或RPE中的间隙、空隙、撕裂或破裂。在一些例子中，特别是在优先权文件中，术语“形成的孔隙”被用作“产生的孔隙”的同义词。

分离器的一些实施方案的各种(优选的)属性、尺寸和特性如通过参考根据本文的教导的装置在此描述的，且为了简洁这里不再重复。

注射过程中分离器的位置

在一些实施方案中，在注射过程中，分离器至少部分地位于产生的孔隙中。

在一些实施方案中，注射之前，分离器至少部分地从孔隙抽出。

在一些实施方案中，注射之前，分离器完全从孔隙抽出。

注射至脉络膜上腔、脉络膜和视网膜下腔

在一些实施方案中，在推进的过程中，分离器的远侧尖端进入眼睛的脉络膜中，且基本上不接触RPE。在一些这样的实施方案中，孔隙完全位于眼睛的脉络膜中，且流体组合物被注射至眼睛的脉络膜上腔和/或脉络膜中。在一些这样的实施方案中，流体组合物被基本上完全注射至眼睛的脉络膜上腔中。

在一些实施方案中，在推进的过程中，固体分离器的远侧尖端接触且破坏RPE的一部分，使得孔隙的一部分在RPE中。在一些这样的实施方案中，流体组合物被注射至眼睛的视网膜下腔中。在一些这样的实施方案中，流体组合物被同时注射至眼睛的视网膜下腔、脉络膜和脉络膜上腔中。

推进分离器

在一些实施方案中，在推进的过程中，分离器处于从平行于眼睛的层(例如平行于眼睛的外表面，平行于眼睛的视网膜下腔)不大于(即，不是更钝)45°且甚至不大于30°的角度。

空心针

在一些实施方案中，通道至少部分地(例如通道的穿过巩膜的一部分)包括空心针(在一些实施方案中是钝尖端的针)的孔。中空的针的一些实施方案的各种(优选的)属性、尺寸和特性如通过参考根据本文的教导的装置在下文描述的，且为了简洁这里不再重复。

在一些实施方案中，在推进的过程中，针的远端被保持为从平行于眼睛的层(例如平行于眼睛的外表面，平行于眼睛的视网膜下腔)不大于(即，不是更钝)45°且甚至不大于30°的角度。

在一些实施方案中，在分离器推进的过程中，针的远端穿过巩膜被定位在通道中。在一些这样的实施方案中，该通道是会聚通道，使得通道的位于巩膜的外部部分附近的近端的尺寸比通道的位于巩膜的内部部分附近的远端的尺寸大。在一些这样的实施方案中，针的远侧尖端的尺寸比通道的位于巩膜中的一部分的尺寸大。在一些这样的实施方案中，针的远侧尖端的尺寸比通道的远端的尺寸大。在一些这样的实施方案中，在分离器推进的过程中，针的尖端被按压至通道中。在一些这样的实施方案中，特别是当针是钝尖端的针时，这样的按压允许针用作填塞。在一些这样的实施方案中，在流体组合物的注射过程中，针的尖端被按偏至通道中。在一些这样的实施方案中，特别是当针是钝尖端的针时，这样的按偏允许针用作填塞。在一些这样的实施方案中，特别是当针是钝尖端的针时，这样的按偏在针尖与通道壁之间产生密封，该密封基本上阻止通道中的流体组合物逆行通过针，从而有助于迫使流体组合物进入到由分离器产生的孔隙中，且随后将注射的组合物分布在眼睛中。

制成通道

在一些实施方案中，在分离器穿过通道之前，该方法包括制成穿过巩膜进入到脉络膜的通道，在一些实施方案中基本上如发明人在US2013/0253416中所描述的。该通道可以使用例如眼科手术领域中已知的金刚石刀具(例如，美国，PA，马尔文，Accutome公司的AccuSharp牌刀具)的工具制成。

在一些实施方案中，从巩膜表面至脉络膜的整个通道以从平行于眼睛的层(例如，平行于眼睛的外表面或眼睛的视网膜下腔)不大于(即，不是更钝)45°且甚至不大于30°的角度被定向。

在一些实施方案中，该通道基本上是狭缝。在一些这样的实施方案中，该通道通过将扁平的刀片推进到巩膜中制成。

如上所述，在一些实施方案中，该通道是会聚通道，使得通道的位于巩膜的外部部分附近的近端的尺寸比通道的位于巩膜的内部部分附近的远端的尺寸大。在一些这样的实施方案中，该通道通过将会聚(尖)的刀片推进到巩膜中制成。

在一些实施方案中，通道的第一部分从巩膜表面基本上垂直巩膜表面穿过，同时，第二部分从第一部分的端部以从平行于眼睛的层(例如，平行于眼睛的视网膜下腔或巩膜表面)不大于(即，不是更钝)45°且甚至不大于30°的角度穿入至脉络膜。通常，第一部分的深度是在巩膜厚度的33％至60％之间。据信，在一些实施方案中，这样的两部分通道更加容易愈合。

通常，在穿过巩膜制成通道之前，外结膜的一部分被切割且折叠成翼片，以暴露于巩膜的表面。当该过程完成时，翼片被放置在巩膜的暴露表面之上，帮助愈合巩膜。

通常期望通道到达脉络膜，但用于制成该通道的工具不穿透脉络膜以破坏脉络膜和其血管。如果所使用的工具穿透至脉络膜中过深，通常可以观察到血液从通道出现。在一些实施方案中，血液的存在被用作该通道足够深的指示。在一些实施方案中，执行者(例如，医生)基于判断制作通道，以避免破坏脉络膜血管。在这样的实施方案中，如果该通道不穿过巩膜到达脉络膜，分离器不能够穿透剩余的巩膜，表明该通道必须被延长。在一些实施方案中，巩膜在将制作通道的位置处的厚度(以通常的方式)被测量，且然后用于制成通道的工具需要被推进的程度基于所测量的厚度与期望的进入角度被计算。在一些这样的实施方案中，用于制成通道的工具被标记或设置有挡块，有助于保证该工具不穿透至眼睛中过深以破坏脉络膜血管。

在一些实施方案中，导件通过帮助制作通道的个体选择正确的角度与深度被用于帮助制成穿过巩膜的通道。例如，在一些实施方案中，该导件是搁置在眼睛的表面上且具有距离巩膜表面的已知的高度的物理部件。制成通道的个体将工具搁置在导件上，且考虑巩膜的厚度、所需的通道角度以及使用简单几何形状的导件的高度。在一些实施方案中，导件的不同部分具有不同的高度，给予制成通道的个体选择所需高度的选择权。在一些实施方案中，导件具有以有用的角度或多个角度(例如，不大于45°的某个角度)倾斜的一个或多个表面。制成通道的个体将工具搁置在导件的表面上，保证所需的角度，以正确地穿透巩膜。在一些实施方案中，这样的导件是环形的，且这样的导件还适合于固定眼睛，见下面。在一些实施方案中，这样的导件是环形的，以一个或多个角度倾斜且在一个或多个高度处的一个或多个倾斜的表面围绕该圆周。

注射

在一些实施方案中，流体组合物的注射穿过该通道，例如，穿过空心针的孔。

组合物

注射的流体组合物的量是任何合适的量，且该量通常由医学专家根据各种临床参数确定。在主体是人的一些实施方案中，注射的流体组合物的量不超过约70微升，且甚至不超过约50微升。

在一些实施方案中，该流体组合物是液体。

在一些实施方案中，该流体组合物是治疗组合物。在一些这样的实施方案中，该组合物包括至少一种活性药物成分。在一些这样的实施方案中，该组合物包括例如干细胞的活细胞。

监控

该方法的过程可以任何合适的方法进行监控，例如，使用成像方法，诸如本领域中已知的成像方法。在一些实施方案中，监控通过捕获在分离器的远侧尖端附近、在分离器的附近和/或(当存在时)在针的远侧尖端附近的图像被至少部分地执行。在一些实施方案中，在穿过通道的光纤的帮助下捕获图像。在一些实施方案中，光纤是专用光纤。另外地或可选择地，在一些实施方案中，分离器配置成用作光线。

手术前和手术后

一般，在实施该方法前，眼睛区域以正确的方式(例如，通过使用诸如聚维酮碘的防腐剂)为手术做好准备。

在一些实施方案中，可选地施用局部麻醉或全身麻醉。局部麻醉剂可以包括氨基酰胺(例如阿替卡因、布比卡因、地布卡因，依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因或三甲卡因)或氨基酯(例如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、哌罗卡因、丙氧卡因、奴佛卡因、丙美卡因或丁卡因)，或例如利多卡因/丙胺卡因的组合局部麻醉剂。

在该方法的一些实施方案中，眼睑窥器用于将主体的眼睑保持在开启位置以便用于至少一些步骤。

在该方法的一些实施方案中，眼睛被固定，见例如发明人的US2013/0253416。眼睛的固定可以使用例如眼科学领域中已知的任何合适的方法和任何合适的装置或多个装置实现。例如，在一些实施方案中，通过物理压力或应用眼科学领域中已知的真空来抵靠眼睛按压适当成形的环。如上所述，在一些实施方案中，固定装置还可以配置成帮助引导制成穿过巩膜的通道。

使用光产生孔隙

在上面描述的方法的一些实施方案中，孔隙通过由推进穿过眼睛的层的分离器的物理存在所引起的破坏产生在脉络膜中且任选地产生在RPE中。在一些实施方案中，孔隙中的一些或所有用适合于物理破坏组织的光(例如，通过消融，例如通过LASIK领域中已知的激光角膜刀产生的光)产生。

因此，在一些实施方案中，该方法还包括：

c)在'a'的过程中，至少一次投射来自于分离器的远侧尖端的适合于物理地破坏组织的光，从而产生孔隙的至少一部分。在一些这样的实施方案中，因为投射的光破坏的脉络膜血管的流血被该光的烧灼效果阻止。

这样的实施方案可以任何合适的方法被实施。在一些优选的实施方案中，分离器配置成用作光导件，用于将适合于物理地破坏组织的光从该光导件的近端引导至远侧尖端。当例如激光角膜刀的合适的光源被激活时，产生的光被引导穿过分离器且从分离器的远侧尖端投射，物理地破坏组织(例如，通过消融)，从而产生孔隙的一部分。

在一些实施方案中，基本上所有的孔隙使用适合于物理破坏组织的光产生。具体地，固体分离器的远侧尖端被推进穿过通过巩膜的(例如，空心针的)通道以面向脉络膜。例如激光角膜刀的合适的光源被激活，产生的光被引导穿过分离器且从分离器的远侧尖端投射，物理地破坏组织(例如，通过消融)，从而产生孔隙的一部分。该光从分离器的给定位置被投射一次或多次。如果如此-产生的孔隙是足够的，一定量的流体组合物被注射至孔隙中。如果需要，远侧尖端被推进至(且在一些实施方案中，不超过)如此-产生的孔隙中。如果需要，光再次被投射一次或多次，且任选地，远侧尖端再次被推进直到所需的孔隙产生在脉络膜中且任选地产生在RPE中。

因此，根据本文教导的一些实施方案的一方面，还提供用于将流体组合物递送至需要其的主体的眼睛的方法，该方法包括：

a)从眼睛的外部推进固体分离器的远侧尖端穿过通道，穿过结膜，接下来穿过巩膜，在巩膜中，分离器配置成引导适合于物理破坏组织的光从分离器的近端至远侧尖端；

b)在'a'之后，从分离器的远侧尖端投射适合于物理破坏组织的光，从而在脉络膜和/或RPE中产生孔隙；和

c)将一定量的流体组合物注射至孔隙中

从而将流体组合物递送至眼睛。在一些这样的实施方案中，因为投射的光破坏的脉络膜血管的流血被该光的烧灼效果阻止。

在一些实施方案中，该方法还包括：在'b'之后，至少一次将分离器的远侧尖端推进至孔隙中。在一些这样的实施方案中，在将远侧尖端推进至孔隙中之后，从分离器的远侧尖端投射适合于物理破坏组织的光，从而在脉络膜和/或RPE中产生孔隙。

在这样的实施方案中，术语“孔隙”(该空隙是在眼睛中由光投射至脉络膜和/或RPE中产生的)包括由投射的光进入到脉络膜和/或RPE所引起的物理破坏，例如，脉络膜细胞外基质和/或RPE中的间隙、空隙、撕裂或破裂。在一些例子中，特别是在优先权文件中，术语“形成的孔隙”被用作“产生的孔隙”的同义词。

该方法的另外的特征、选择和实施方案与上面描述的通过推进分离器产生孔隙的方法基本上相同(在细节上作必要变更)，为了简洁这里不再重复。当精读该说明书时，具有本领域普通技能的技术人员能够理解哪些这样的特征、选择和实施方案是相关的，且需要什么改变(如果有的话)以实现这样的特征、选择和实施方案。

用于将流体组合物递送至眼睛的装置

本文描述的用于将组合物递送至眼睛的方法可以使用任何合适的装置或装置的集合来实现。这就是说，在一些实施方案中，该方法优选地使用根据本文教导的适合于将流体组合物递送至眼睛的装置来实现。

根据本文的教导的一些实施方案的方面，提供适合用于将流体组合物递送至眼睛的装置，包括：

具有孔的空心针，该针具有近端和远端，该空心针的远端配置成进入(人)眼睛的巩膜中的通道中，该空心针的孔配置为用作流体从该空心针的近端到该空心针的远端的管道；和

具有远侧尖端的固体分离器，该固体分离器配置成在空心针的孔内移动以允许分离器的远侧尖端从该空心针的远端突出。

该装置配置成允许分离器从该针的远端突出适合于实现本文教导的实施方案的程度。在一些实施方案中，该装置配置成允许分离器从针的远端突出不小于0.3mm、不小于0.5mm、不小于0.8mm且甚至不小于1mm。

在一些实施方案中，该装置配置成限制分离器从针的远端突出的程度，例如，以阻止如果该分离器突出过长对分离器或对眼睛的破坏。在一些这样的实施方案中，该装置配置成允许分离器从针的远端突出不大于10mm、不大于5mm、不大于4mm且甚至不大于3mm。

空心针

该针由如空心手术针领域中已知的任何合适的材料或材料的组合制成。在一些实施方案中，该针由例如钛或不锈钢的金属制成。

该针具有任何合适的形状。例如，在一些实施方案中，该针是直的。那就是说，在一些实施方案中，已经发现当针不是直的时，操作者更容易控制该装置的深度和角度。因此，在一些实施方案中，该针沿着其长度弯曲。在一些实施方案中，该针沿着其长度弯折。

在一些实施方案中，针的远端是钝的，即，是不尖锐的。如本文所描述的，钝-端部的(blunt-ended)针可以推挤巩膜中的锥形通路的一部分(该锥形通路具有比针的横截面面积小的横截面面积)，而不穿透或破坏巩膜，从而形成允许流体组合物随后以相对较高的压力注射的密封。

该针可以具有任何合适的横截面形状和尺寸。通常，该针应该尽可能小以便减小巩膜中的伤口的尺寸，且在一些实施方案中，以便当针被按压至巩膜中的会聚通道时形成有效的密封(如上面描述的)，但针应该足够大以方便可靠的使用，以便容纳在孔内的分离器，且用于在足够低的阻力情况下递送所需量的流体组合物。

在一些实施方案中，该针具有圆形横截面。在一些这样的实施方案中，针具有不超过300微米、不超过250微米的外径，且在一些实施方案中，具有不超过200微米的外径。

在一些实施方案中，针具有非圆形横截面，该针具有比外部宽度尺寸小的外部高度尺寸。在一些实施方案中，这样的形状是优选的，因为更小的高度尺寸阻止对巩膜的破坏，同时更大的宽度尺寸减少流体流动穿过针的孔的阻力，特别是当分离器被置于孔中时。在一些这样的实施方案中，非圆形横截面选自由扁平圆形、椭圆以及倒圆的-顶点矩形组成的组。在一些这样的实施方案中，针具有不超过300微米、不超过250微米，且甚至不超过200微米的外部高度尺寸。在一些实施方案中，针具有不超过1000微米，且甚至不超过800微米的外部宽度尺寸。

针的孔具有任何合适的尺寸和形状，且针的孔与针的外部尺寸和提供足够的机械强度所需的壁厚相关。在一些实施方案中，通常当针具有圆形横截面时，在针的远侧尖端处，孔具有圆形横截面。在一些实施方案中，通常当针具有非圆形横截面时，在针的远侧尖端处，孔具有非圆形横截面，该孔具有比内部宽度尺寸小的内部高度尺寸，例如，该孔具有选自由扁平圆形、椭圆，以及倒圆的-顶点矩形组成的组的形状。

在一些优选的实施方案中，当分离器被置于该孔中时，该孔具有允许流体组合物穿过该孔流动的尺寸。

分离器

如上所述，在一些实施方案中，根据本文教导的装置包括固体分离器，该固体分离器具有远侧尖端，该固体分离器配置成在空心针的孔内移动以允许分离器的远侧尖端从该空心针的远端突出。如本文所使用的，术语“固体分离器”指分离器具有不是气体或液体的物质状态，且包括例如，中空的固体对象。

在一些实施方案中，该分离器是长形的(例如，金属丝或类似金属丝)。

在一些实施方案中，分离器是横向柔性的，即，沿着长度是可弯曲的，以允许随针的孔弯曲，且分离器横跨感观视网膜的外表面，而不穿透感观视网膜。

在一些实施方案中，分离器是纵向不可压缩的，即，轴向-刚性的，以允许将分离器从针的孔内部的近端的一定程度的移动精确传送至分离器的远侧尖端的一定程度的移动。

在一些实施方案中，分离器是钝尖端的和/或没有尖锐的边缘。据信，当分离器穿过眼睛的脉络膜时，钝尖端有助于阻止对脉络膜血管的破坏，和/或如果分离器横跨感观视网膜的外表面滑动，钝尖端有助于阻止对感观视网膜的外表面的破坏。

分离器的横截面尺寸

分离器具有任何合适的横截面尺寸

在一些实施方案中，分离器具有不大于针的孔的横截面面积的75％的横截面面积，在一些实施方案中，不大于50％，且在一些实施方案中，不大于40％，以当分离器驻留在针的孔内时，允许流体组合物相对容易流动穿过孔。

在一些实施方式中，分离器具有圆形横截面。在一些这样的实施方案中，分离器的直径不小于20微米(横截面面积1257微米²)、不小于30微米(横截面面积2800微米²)、不小于40微米(横截面面积5000微米²)，且甚至不小于50微米(横截面面积7900微米²)。在一些这样的实施方案中，分离器的直径不大于300微米(横截面面积283000微米²)、不大于250微米(横截面面积196000微米²)，且甚至不大于200微米(横截面面积126000微米²)。在一些这样的实施方案中，分离器的直径不小于50微米(且甚至不小于75微米)，且不大于200微米(甚至不大于150微米)。

在一些实施方案中，分离器具有非圆形横截面。在这样的实施方案中，优选的尺寸是那些具有等于上文立即讨论的用于圆形横截面分离器的横截面面积。

在一些实施方案中，分离器基本上比正在被穿透的脉络膜更薄(对于圆形横截面为直径，对于非圆形横截面为高度尺寸)，例如，分离器具有多达脉络膜厚度的50％的直径，诸如对于100微米厚的脉络膜，50微米或更小直径的圆形分离器。

在一些实施方案中，分离器只比正在被穿透的脉络膜略薄，例如，分离器具有在脉络膜厚度的50％和90％之间的直径，诸如对于100微米厚的脉络膜，50至90微米直径的圆形分离器。

在一些实施方案中，分离器大约与正在被穿透的脉络膜的厚度相同，或比正在被穿透的脉络膜略厚，例如，分离器具有在脉络膜厚度的90％和150％之间的直径，诸如对于100微米的脉络膜，90至150微米直径的圆形分离器。在一些例子中，当使用这样厚度的分离器时，在推进的过程中，巩膜被朝外提升，感观视网膜被朝内推动，且在一些例子中，RPE通过与分离器接触被破坏。因此，当希望将流体组合物同时施用至脉络膜上腔、脉络膜和视网膜下腔时，通常使用这样的分离器。

在一些实施方案中，在眼睛中分离器待被推进的区域中的脉络膜的厚度被测量，以允许选择具有适合-尺寸的分离器，该分离器具有相对于脉络膜厚度的期望厚度。

那就是说，发明人已经发现，在大多数情况下80-150微米直径的圆形横截面分离器用于治疗人的眼睛通常是有用的。

分离器材料

该分离器可以由任何合适的材料或材料的组合制成。在一些实施方案中，分离器包括选自由金属、塑料和玻璃组成的组的材料，在一些实施方案中，分离器由选自由金属、塑料和玻璃组成的组的材料组成。

在一些实施方案中，分离器包括金属(且甚至由金属组成)，例如选自由不锈钢和钛组成的组的金属。在一些实施方案中，分离器包括金属，且该分离器基本上是金属丝。

在一些实施方案中，分离器包括玻璃(且甚至由玻璃组成)，特别是玻璃纤维。

在一些实施方案中，分离器包括塑料(且甚至由塑料组成)，尤其是塑料纤维，例如选自由PEEK、PMMA、聚苯乙烯和聚全氟丁基乙烯基醚组成的组的塑料。

分离器作为光导件

在一些实施方案中，特别是当分离器包括玻璃和/或塑料或由玻璃和/或塑料组成时，分离器配置成将光从分离器的近端引导至远侧尖端，和/或将光从远侧尖端引导至近端，例如，分离器构成光纤。在一些这样的实施方案中，分离器包括配置成有助于光的传播的例如如光纤领域中已知的包层，诸如具有氟聚合物包层的PMMA。

一些这样的实施方案配置成收集来自分离器的远侧尖端的光，例如，具有在光谱的红外部分和/或UV部分/可见部分中的波长的光。一些这样的实施方案允许分离器用作成像光纤，以在该装置使用过程中查看和监控眼睛内部的区域。在一些这样的实施方案中，该装置还包括成像部件(例如，适合用于从由光纤聚集的光产生图像的相机和相关联的显示屏)，其中，分离器的近端在功能上与成像部件相关联，以允许分辨穿过分离器的远侧尖端聚集的光的图像。

另外地或可选择地，一些这样的实施方案配置成将光从分离器的近端引导至远侧尖端。在一些这样的实施方案中，分离器配置成将适合用于物理破坏组织(例如，消融或其它)的光从分离器的近端引导至远侧尖端。这样的光包括，例如，由激光角膜刀(如LASIK领域中已知的)产生的光。在一些实施方案中，分离器配置成引导适合用于消融组织的光。在一些这样的实施方案中，分离器配置成将由激光角膜刀产生的光从分离器的近端引导至远端。在一些这样的实施方案中，该装置还包括适合用于物理地破坏组织的光源(例如，激光角膜刀)，其中，分离器的近端在功能上与该光源相关联，以允许来自分离器的远侧尖端的光投射，以便除了或替代使用分离器的端部对组织进行物理地破坏，允许使用光对组织(例如，脉络膜或RPE)进行物理地破坏。

在一些实施方案中，分离器配置成收集来自分离器的远侧尖端的光(例如，用于成像)。在一些实施方案中，分离器配置成用于将光从分离器的近端引导至远侧尖端(例如，用于消融)。在一些实施方案中，分离器配置成收集来自分离器的远侧尖端的光(例如，用于成像)，且配置成用于将光从分离器的近端引导至远侧尖端(例如，用于消融)。

移动分离器

如上所述，在一些实施方案中，装置的分离器配置成在空心针的孔内移动以允许分离器的远侧尖端移动以从针的远端突出。

在一些实施方案中，该装置被配置成使得分离器在至少两种状态之间是可移动的：其中分离器不从针的孔突出的状态，和其中分类器从针的远端突出的状态。在一些这样的实施方案中，该配置是密封的以防止液体穿过该配置泄漏，使得当分离器位于该针的孔中时(包括当分离器从针的远端突出时)，如果液体组合物通过针被注射，组合物基本上不会从该装置泄漏，且流体基本上完全从针的远端排出该装置。

在一些这样的实施方案中，该装置还配置成用于在两种状态之间可控制地移动该分离器。就可控制来说是指分离器从针的远端突出的程度和速率可以可重复且精确的方式被操作者控制，在一些实施方案中，达到优于±0.3mm、优于±0.2mm，且甚至优于±0.1mm的精度。

在一些实施方案中，该装置配置成用于可控制地移动分离器以从针的远端突出不小于0.3mm、不小于0.5mm、不小于0.8mm且甚至不小于1mm。

在一些实施方案中，该装置配置成用于可控制地移动分离器以从针的远端突出不大于10mm、不大于5mm、不大于4mm且甚至不大于3mm。

在一些这样的实施方案中，用于可控制地移动分离器的配置包括螺钉和螺纹，该螺纹配置成使得螺钉部件在第一方向上的旋转可控制地推进分离器穿过该针的孔。

光纤

在一些实施方案中，该装置还包括光纤，该光纤不同于具有在空心针的孔内的远端的分离器，使得光纤的远侧尖端被定位以聚集来自空心针的外部的光。在一些这样的实施方案中，该装置还包括成像部件(例如，适合用于从由光纤聚集的光产生图像的相机和相关联的显示屏)，其中，光纤的近端在功能上与成像部件相关联，以允许分辨穿过光纤的远侧尖端聚集的光的图像。

流体组合物注射器

如上所述，根据本文的教导的装置的实施方案适合用于将流体组合物递送至眼睛。

在一些实施方案中，根据本文的教导的装置还包括注射端口，该注射端口配置成当管道的远端在巩膜中的通路中时，接合流体注射器；且该装置配置成引导由与注射端口接合的流体注射器注射的流体穿过针的孔且穿出针的远端。

在一些实施方案中，当分离器在该孔中时，且在一些实施方案中，当分离器在孔中且从针的远端突出时，该装置配置成引导流体穿过孔，且穿出针的远端。

在一些实施方案中，该装置被配置成使得由流体注射器注射的基本上所有流体被引导穿过针的孔，且穿出远端，而基本上不产生泄漏。

在一些实施方案中，该注射器端口配置成接合针筒，作为流体注射器。

在一些实施方案中，该装置还包括适合于包含用于施用至眼睛的组合物的组合物室，该组合物室在功能上与注射端口相关联。在一些实施方案中，组合物室是针筒的一部分。

在一些实施方案中，仅在使用之前(例如，通过医务人员参与使用该装置的治疗)，组合物室填充有流体组合物(例如，用于治疗眼睛疾病的治疗性组合物)，。

在一些实施方案中，组合物室大小确定为包含期望量的待分配的治疗性组合物，例如，在一些实施方案中，组合物室的大小为在约10微升和约100微升之间，在一些实施方案中，组合物室的大小为在约15微升至和75微升之间，且在一些实施方案中，组合物室的大小在约25微升和约50微升之间。

在一些实施方案中，该装置还包括包含在组合物室(例如，提供了预-填充)中的治疗性组合物，例如，用于治疗眼睛疾病的治疗性组合物。在一些这样的实施方案中，组合物腔室填充有所需剂量的治疗性组合物。

装置的实施方案

适合用于实施根据本文的教导的方法的实施方案的、根据本文的教导的实施方案的装置24示意性示出在图2A、图2B、图2C、图2D、图2E和图2F中。装置24包括三个物理上可分离的组件：主体组件26(图2A、图2B、图2C、图2D和图2F)、分离器组件28(图2A、图2C、图2D和图2F)以及注射器组件29(见图2E与图2F)。

如图2A与图2B所示，主体组件26包括两个主要部件，针30与主体32。图2A中的每个背景块为5mm x 5mm。

针30是外科不锈钢的朝上弯曲的空心针，针30具有在远端处的钝针尖34与针孔36。针30及其针孔36两者都具有椭圆横截面(可能更准确地，为倒圆-的顶点矩形横截面)。针30具有100微米(高度尺寸)和400微米(宽度尺寸)的外部尺寸。

主体32是合适的聚合物(例如，聚四氟乙烯)的整体件。如图2B中所见，主体32是中空的，主体32具有通过分离器通路40与针孔36流体连通的分离器组件-接收空隙38，和通过组合物通路44与针孔36流体连通的注射器组件-接收空隙42。分离器组件-接收空隙38与注射器组件-接收空隙42两者都设置有内螺纹48。注射器组件-接收空隙42构成装置24的注射端口。

如图2A中所见，分离器组件28包括三个组要的部件：分离器50、密封套筒52以及分离器组件主体54。

分离器50是细长形的钝尖端的金属丝，该金属丝是横向柔性、轴向刚性(纵向不可压缩)的外科不锈钢金属丝，该金属丝具有25微米的外部直径，且除其它外，由于针孔36的横截面形状，金属丝基本上比针孔36小。具体地，针孔36的尺寸相对于分离器50的横截面的尺寸使得当分离器50被置于针孔36中时，流体组合物可以流动穿过针孔36。如上所述，在一些实施方案中，具有更大直径的分离器是优选的。

密封套筒52是合适的聚合物(例如，PEEK)的管，该管紧密环绕分离器50且将分离器50保持在合适的位置。密封套筒52的外径的尺寸确定为在分离器通路40中密封地滑动。

分离器组件主体54是具有孔的合适的聚合物(例如，聚四氟乙烯)的整体件，密封套筒52与分离器50紧密地配合至该孔中。分离器组件主体54尺寸确定为在分离器组件-接收空隙38中密封地滑动。分离器组件主体54设置有配置成接合分离器组件-接收空隙38的内螺纹48的外螺纹56。

在图2C中，当与分离器组件28相关联时，主体组件26被描绘成视为面向钝的远侧针尖34。具体地，如参考图2A与图2B可见，分离器组件主体54位于分离器组件-接收空隙38中，螺纹56接合分离器组件-接收空隙38的螺纹48，密封套筒52密封地位于分离器通路40中，且分离器50位于针孔36内，但在图2C中，分离器50的远侧尖端不从针30的远端突出。

主体组件26与分离器组件28一起配置成在针30的孔36内可控制地移动分离器50，以便通过相对于主体组件26在第一方向上旋转分离器组件主体54以允许分离器50的远侧尖端可控制地延伸至远侧尖端从针30的远侧尖端34突出的状态，且通过相对于主体组件26在与第一方向相对的方向上旋转分离器组件主体54以允许分离器50的远侧尖端可控制地缩回至孔36中。分离器组件-接收空隙38的螺纹48使得分离器50的远侧尖端可以从针30的远侧尖端34突出多达4mm但不大于4mm。

在图2D中，当与分离器组件28相关联时，主体组件26被描绘成视为面向钝的远侧针尖34，其中，分离器50的远侧尖端从针30的远侧尖端34突出。

在图2E中，注射器组件29基本上是如本领域中已知的针筒，且包括：安装在杆60的远端上的柱塞58，杆60具有放大的近端62；和中空筒体64，该中空筒体64具有在近端处开放的圆筒形筒体孔66；和具有外螺纹70的更小-尺寸的适配器68，组合物出口72穿过该适配器68与筒体孔66流体连通。柱塞58配置成在筒体孔66内从近端密封地滑动，界定组合物室74，该组合物室74的唯一的出口穿过组合物出口72，适配器68尺寸确定为密封滑动地接合分离器组件-接收空隙38。

适配器68的外螺纹70配置成接合注射器组件-接收空隙42的内螺纹48。当完全拧紧在一起使得适配器68的远端接触注射器组件-接收空隙42的远侧面时，适配器68在注射器组件-接收空隙42中被密封地固定，且组合物室74与组合物通路44之间通过组合物出口72流体连通。

在图2F中，如上面描述的，当与分离器组件28相关联且还与注射器组件29相关联时，主体组件26被描绘。具体地，注射器组件29的适配器68的螺纹70接合注射器组件-接收空隙42的螺纹48，使得在组合物室74与组合物通路44之间通过组合物出口72流体连通，进入到针30的近端中，穿过孔36并从针30的远侧尖端34出来。

方法的实施方案

使用图2的装置实施的根据本文教导的方法的示例性实施方案，当被外科医生执行时，参考图3A-图3I在下文进行描述。

人类主体的眼睛76以通常的方式准备，例如，通过用诸如聚维酮碘的防腐剂处理。

窥器78被放置在眼睛76上以保持眼睑张开，且暴露眼睛76的前部部分，图3A。

如激光眼科手术领域中已知的，环形的固定板80围绕角膜被放置在眼睛76上，且以通常的方式施加抽吸。眼睛76被固定且坚固地保持在适当的位置。导件82固定至固定板80。导件82包括成角度的槽84，槽84指示通道在何处穿过巩膜，和通道以什么角度穿过巩膜。

角膜测厚计以普通的方式被用于确定外科医生打算制作通道(如由槽84指示的)的区域中的巩膜的厚度，对人类而言，该厚度通常在眼睛的前部附近500-600微米之间。刀具(见下面)穿透巩膜而不破坏脉络膜的推进量根据巩膜的测量厚度和由槽84确定的角度进行计算。

外科医生以通常的方式切割和剥开结膜的一部分以暴露巩膜的外科医生打算在该处制作通道的一部分。

在图3C中，外科医生推动标准锥形扁平刀具86(例如，由美国，PA，马尔文，Accutome公司生产的金刚石刀具或AccuSharp牌刀具)的尖端，或如发明人在US 2013/0253416中描述的，穿过导件82中的槽84以刺穿且然后穿透至巩膜14中。

在图3D中，槽84有助于保证刀具86在巩膜14中制成具有期望的入口位置的通道。在刀具86穿透的过程中，槽84有助于将刀具86保持在从平行于眼球的表面且因此平行于眼球的表面之下的层的不大于30°的一定的角度，使得制成的通道处于从平行于眼球的表面和眼球的表面之下的层的不大于30°的一定的角度。

在图3E中，刀具86穿透巩膜14，使得刀具86的尖端只进入脉络膜16。刀具86没有进一步被推进以避免破坏脉络膜血管，破坏脉络膜血管的会导致流血。

在图3F中，刀具86撤出留下通道88。由于刀具86是锥形的，通道88是会聚通道，其中，通道88的位于巩膜14的外部部分附近的近端的尺寸比通道88的位于巩膜14的内部部分附近的远端的尺寸大。由于刀具86是扁平的，通道88基本上是狭缝。

如上面描述的，装置(例如参考图2描述的装置24)被装配且备用。

注射器组件29的柱塞58与筒体64相关联以界定组合物室74。组合物室74以普通的方式填充有期望的流体组合物，该流体组合物通常是包括活性药物成分和/或活细胞的液体治疗性组合物。通过将适配器68的外螺纹70与注射器组件-接收空隙42的内螺纹48接合使其完全拧紧在一起，注射器组件29与主体组件26相关联，使得适配器68的远端接触注射器组件-接收空隙42的远侧面，使得在组合物室74与组合物通路44之间通过组合物出口72流体连通。

分离器组件主体54的外螺纹仅仅与分离器组件-接收空隙38的内螺纹48接合。在这样的状态中，分离器50穿过针孔36，其中，分离器50的尖端靠近针尖34，但不从针尖34露出，且密封套筒52密封地穿过分离器通路40。

在图3G中，针尖34被放置成穿过槽84，进入通道88，且针尖34被推进穿过通道88，使得针孔36(在图3G中不可见)构成巩膜14中通路。通道88的远侧尺寸比针尖34小，使得针尖34在通道88内的推进最终停止。针尖34通过足够的力被朝内推进至巩膜14中的通道88中，使得坚韧的巩膜形成围绕针尖34的密封。而且，这样的力允许针尖34充当填塞以改善任何脉络膜出血。钝的针尖34的使用在更少可能破坏眼睛的情况下允许应用更大的压力。

随后，分离器组件主体54在一个方向上旋转以从远侧吸入至分离器组件-接收空隙38。因此，分离器50逐渐从针尖34露出，并推进至脉络膜16中，在脉络膜16中产生孔隙，图3H。

在外科医生的判断中，一旦分离器50已经足够地推进以在脉络膜中形成足够大的孔隙，以通常的方式操作注射器组件29以将一定量的流体组合物从组合物室74注射至孔隙中，图3H。不能被经过针尖34和通道88的壁形成的密封的逆流释放的注射流体的高压迫使组合物均匀地分布在脉络膜上腔和脉络膜16的细胞外基质的一部分中。

在一些实施方案中，在注射流体组合物之前，分离器50至少部分地缩回至针孔36中。

注射的组合物的量是任何合适的量。通常，当主体是老鼠时，注射5微升的流体组合物的量，且当主体是人时，注射20至40微升的流体组合物的量。

装置的实施方案

在图4中，根据本文教导的实施方案的适合用于实施根据本文教导的方法的实施方案(包括使用光来物理地破坏组织的方法的实施方案)的装置90被示意性描绘成视为面向钝的远侧针尖34。装置90与图2中描绘的且在本文上面讨论的装置24基本上相同，具有两个显著的区别。

第一显著区别是装置90的分离器92配置成将适合用于物理地破坏组织的光从分离器92的近端94引导至分离器92的远侧尖端。分离器92的近端94在功能上与适合用于物理地破坏组织的光源(皮秒或飞秒激光角膜刀96)相关联，且与照明光源(白色LED98)相关联。当LED98被激活时，产生的白色光通过近端94进入分离器92，且该白光被引导通过分离器92以通过分离器92的远侧尖端退出，照亮位于远侧尖端的前面的任何事物。当激光角膜刀96被激活时，产生的光通过近端94进入分离器92，且光被引导通过分离器92以通过分离器92的远侧尖端退出，允许消融组织并且从而实施本文教导的一些实施方案。

第二显著区别是装置90还包括穿过针30的孔36的光纤100，其中，光纤100的远侧尖端与针尖34齐平。光纤100的近端102在功能上与成像部件104(适合用于从穿过光纤100的远侧尖端聚集的光产生图像的相机和相关联的显示屏)相关联，在装置90的使用过程中，光纤100与成像部件104一起使用以捕获并显示有用的图像。用于捕获图像的光是从分离器92的远侧尖端发出的照明光。

本文描述的方法和装置可以被用于将治疗性组合物(特别是液态的治疗组合物)递送至动物(特别是哺乳动物的眼睛)的视网膜下腔，例如，包括在合适的载体中的药物有效量的活性成分(例如，活性药物成分和/或细胞和/或基因)的组合物。

施用的治疗性组合物的量是任何合适的量，且施用的治疗性组合物的量取决于例如，活性成分的性质、活性成分的浓度、治疗情况以及治疗医师的专业判断的因素，且具有本领域的普通技能的人容易地计算或确定施用的治疗性组合物的量，而不需要过度的实验。那就是说，通常，施用至人眼睛的组合物的量多达约100微升、多达约75微升，更通常得多达约50微升。通常，施用的组合物的量在约10微升和约50微升之间。

如本文所使用的，“治疗性组合物”指具有例如药学上可接收的载体和赋形剂的其它组分的一种或多种活性成分的制剂。治疗性组合物的目的是促进将活性成分施用至主体。

术语“药学上可接收的载体”指不会引起对主体的显著刺激且基本上不会废除所施用的活性成分的活性和特性的载体或稀释剂。佐剂包括在这些短语之下。术语“赋形剂”指添加至治疗性组合物以进一步促进活性成分的施用的惰性物质。

在实施本文的教导中使用的治疗性组合物可以使用本领域普通技术人员所熟悉的技术以传统的方式使用包括赋形剂和佐剂的一个或多个药学上可接收的载体被制定，该技术促进将活性成分加工成药物组合物，且该技术通常包括将一定量的活性成分与其它组分进行混合。在Mack出版公司，Easton，PA，最新版本，“雷明顿的制药科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)”中描述了合适的技术，其通过引用并入本文。例如，在实施本文的教导中有用的药物组合物可以通过本领域已知的一个或多个工艺(例如，混合、搅拌、均质化、溶解、制粒、乳化、包封、包埋，以及冻干工艺)进行制造。

适合用于实施本文的教导的药物组合物包含包括有效实现预期目的一定量的(治疗性有效量)活性成分的组合物。治疗有效量的确定完全在本领域那些技术人员的能力范围内，例如，从例如猴子或猪的动物模型初始估计治疗有效量。

根据上述，实施本文的教导所使用的治疗性组合物包括任何合适的载体。在一些实施方案中，合适的载体是PBS(pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水，例如，140mM氯化钠、2.8mM氯化钾、10mM磷酸氢二钠，2mM磷酸二氢钾)。

实施本文的教导所使用的治疗性组合物包括任何合适的活性成分。在一些实施方案中，治疗性组合物包选自由活性药物成分、细胞和基因中的至少一个组成的组的至少一种活性成分。

合适的活性成分包括，但不限于：活性药物成分，例如凝血酶抑制剂；抗凝血剂；溶栓药物；纤溶药物；血管痉挛抑制剂；钙通道阻滞剂；血管扩张剂；降压药；抗微生物剂，例如抗生素(例如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、利福平、环丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素、青霉素、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲、磺胺异恶唑、呋喃西林、丙酸钠)，抗真菌剂(例如，两性霉素B和咪康唑)，和抗病毒药(例如碘苷三氟胸苷、阿昔洛韦、丙氧鸟苷、干扰素)；表面糖蛋白受体的抑制剂；抗血小板药物；抗有丝分裂；微管抑制剂；抗分泌剂；积极抑制剂；重塑抑制剂；反义核苷酸；抗代谢物；抗增生剂(包括抗肿瘤血管生成药物)；抗癌化疗药物；抗炎药(例如，氢化可的松、醋酸氢化可的松，地塞米松21-磷酸盐、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸泼尼松龙、氟米，倍他米松，曲安西龙，曲安奈德)；非类固醇抗炎药(例如，水杨酸盐、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬、氟比洛芬、吡罗昔康)；抗过敏症药(例如，色甘酸钠、安他唑啉、噻吡二胺、扑尔敏、盐酸西替利嗪、美吡拉敏、抗感明)；抗增殖剂(例如，1,3-顺式视黄酸)；减充血剂(例如，苯、萘甲唑啉、四氢唑林)；缩瞳药和抗胆碱酯酶(例如，毛果芸香碱，水杨酸盐，氯化氨甲酰胆碱9氯化乙酰胆碱、毒扁豆碱、丝氨酸、二异丙基氟磷酸盐、磷酰硫胆碱碘、地美溴铵)；抗肿瘤药(如卡氮芥，顺铂，氟尿嘧啶)；免疫药物(例如疫苗和免疫刺激剂)；激素药剂(例如，雌激素、雌二醇、促孕激素、孕激素、胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素、肽和加压素下丘脑释放因子)；免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子(例如，表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子β、生长激素、纤连蛋白)；血管生成抑制剂(诸如血管抑素、乙酸阿奈可他、凝血酶敏感蛋白、抗VEGF抗体)；多巴胺受体激动剂；放射治疗剂；肽；蛋白质；酶；细胞外基质组分；ACE抑制剂；自由基清除剂；螯合剂；抗氧化剂；抗聚合酶；光动力治疗药物；基因治疗剂；与其它治疗剂，例如，前列腺素、抗前列腺素、前列腺素的前体、蛋白质、蛋白肽等。

在一些实施方案中，治疗组合物包括例如兰尼单抗、贝伐单抗或哌加他尼或其组合的抗血管生成剂。

在一些实施方案中，治疗组合物包括抗血管内皮细胞生长因子(抗VEGF)剂，例如，哌加他尼钠、雷珠单抗、阿瓦斯丁或其组合。

在一些实施方案中，治疗组合物包括选自由干细胞、前脑-衍生的人皮质神经祖细胞、视网膜祖细胞、成熟的感光细胞和RPE细胞组成的组的细胞。在一些实施方案中，干细胞选自由海马干细胞、胚胎干细胞、骨髓干细胞和视网膜干细胞组成的组。

在一些实施方案中，使用和/或实施本文的教导用于眼睛疾病的治疗，例如，视网膜色素变性、黄斑变性(包括萎缩性黄斑变性)、最佳氏病、斯塔加特氏病、索斯比氏病、青少年性黄斑变性、中央乳晕的治疗实施脉络膜萎缩、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、脉络膜，脉络膜黑色素瘤、皮肤病(Coat’s disease)、锥杆营养不、角膜营养不良、角膜内皮营养不良、海林檎黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、Doyne蜂窝状视网膜营养不良、高血压性视网膜病变、青少年视网膜劈裂、格子样变性、莱伯粟粒性动脉瘤(Leber’s miliarlyaneurism)、眼组织胞浆菌、视网膜中央动脉阻塞、视乳头静脉炎、息肉状脉络膜血管、弓形体病以及乌谢尔综合征、血管闭塞，例如葡萄膜炎、脉络膜炎和视网膜炎的炎症，以及包括赘生物的各种肿瘤。

在一些实施方案中，实施本文的教导以治疗眼睛疾病。在一些实施方案中，根据本文的教导治疗的眼睛疾病是萎缩性黄斑变性，且治疗组合物包括例如PBS的在载体中作为有效成分的干细胞。

在一些这样的实施方案中，浓度在约10,000细胞/微升和约60,000细胞/微升之间，在一些实施方案中，浓度在约20,000细胞/微升和约40,000细胞/微升之间，且在一些实施方案中，浓度在约25,000细胞/微升和约35,000细胞/微升之间。

在一些这样的实施方案中，当主体是人时，所施用的治疗性组合物在约1微升和约50微升之间，且在一些实施方案中，在约20微升和约40微升之间。

本发明的实施方案在本文中主要参考活的人类主体的治疗已经进行描述。然而，应理解，本发明的实施方案被执行用于例如猪和其它猪类、狗和其它犬科动物、猫和其它猫科动物、马和其它马科动物、猴子、猿和牛科动物的非人类哺乳动物的兽医治疗或工业(农业)治疗。

本发明的实施方案在本文中主要参考活的主体的治疗已经进行描述。应理解，本发明的用于训练和教育目的(而不是治疗病症)的应用落在权利要求的范围内，不管在活的非-人类主体上还是在死的主体上，不管在模拟的人主体上、人的尸体上还是在非-人类主体上，不管在从主体(至少部分地)分离的眼睛上还是在主体上。

应当理解，为了清楚起见，在分开的实施方案的背景下描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中以组合形式设置。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的背景下描述的本发明的各种特征也可分开设置或以任何合适的子组合形式设置或在本发明的任何其他描述的实施方案中适合地来提供。在各种实施方案的背景中描述的某些特征不被认为是这些实施方案的必要特征，除非该实施方案是在没有这些要素的情况下是无法实施的。

虽然本发明已经结合其具体的实施方案进行描述，但明显的是，许多替代方案、修改和变型对于本领域的技术人员将是明显的。因此，旨在包括落入所附的权利要求的精神和范围内的所有这样的替代方案、修改和变型。

本申请中任何参考文献的引用或识别不应被解释为承认此类参考文献可作为本发明的现有技术。

本文中使用了小节标题，以便于理解本说明书，并且不应被解释为是必要地限制。

Claims (17)

1.一种适合用于将流体组合物递送至眼睛的装置，包括：

空心针，所述空心针具有孔，所述空心针具有近端和远端，所述远端配置成进入在眼睛的巩膜中的通路中，所述孔配置为用作流体组合物从所述近端至所述远端的管道；和

长形的固体分离器，所述固体分离器具有远侧尖端，所述固体分离器配置成在所述空心针的所述孔内移动，以允许所述固体分离器的所述远侧尖端从所述空心针的所述远端突出；

其中所述装置配置为在其中所述固体分离器不从所述空心针的所述远端突出的状态和其中所述固体分离器从所述空心针的所述远端突出多达4mm的状态之间可控制地移动所述固体分离器，以促进所述固体分离器从所述眼睛的外部插入到在所述巩膜之下的脉络膜中，而不用穿过感观视网膜，由此用所述固体分离器产生所述脉络膜的局部孔隙，

其中，所述孔隙通过将一定量的流体组合物注射至所述孔隙中来帮助流体组合物均匀分布在脉络膜上腔和所述脉络膜的细胞外基质的一部分中。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置配置成允许所述固体分离器从所述空心针的所述远端突出不小于0.3mm，并且不大于4mm。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的装置，其中，所述空心针沿所述空心针的长度弯曲和/或弯折。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的装置，其中，所述空心针具有非圆形横截面，所述空心针具有比外部宽度尺寸小的外部高度尺寸。

5.根据权利要求4所述的装置，其中，所述空心针具有不大于300微米的外部高度尺寸。

6.根据权利要求1-2和5中任一项所述的装置，其中，当所述固体分离器设置于所述孔中时，所述孔具有允许流体组合物的流穿过其的尺寸。

7.根据权利要求1-2和5中任一项所述的装置，其中，所述固体分离器是横向柔性的。

8.根据权利要求1-2和5中任一项所述的装置，其中，所述固体分离器是钝尖端的。

9.根据权利要求1-2和5中任一项所述的装置，其中，所述固体分离器没有尖锐的边缘。

10.根据权利要求1-2和5中任一项所述的装置，其中，所述固体分离器具有不大于所述孔的横截面面积的75％的横截面面积。

11.根据权利要求1-2和5中任一项所述的装置，其中，所述固体分离器包括选自由金属、塑料和玻璃组成的组的材料。

12.根据权利要求1-2和5中任一项所述的装置，其中，所述固体分离器配置成将光从近端引导至所述远侧尖端。

13.根据权利要求1-2和5中任一项所述的装置，其中，所述固体分离器配置成将适合用于物理地破坏组织的光从所述固体分离器的近端引导至所述远侧尖端。

14.根据权利要求13所述的装置，其中，所述固体分离器配置成将由激光角膜刀产生的光从所述固体分离器的近端引导至所述远侧尖端。

15.根据权利要求13所述的装置，其中，所述固体分离器的近端在功能上与适合用于物理地破坏组织的光源相关联。

16.根据权利要求1-2、5和14-15中任一项所述的装置，还包括当所述空心针的所述远端在巩膜中的所述通路中时，配置成接合流体注射器的注射端口；且

所述装置配置成引导由与所述注射端口接合的流体注射器注射的流体穿过所述空心针的所述孔并穿出所述空心针的所述远端。

17.根据权利要求16所述的装置，其中，所述装置配置成当所述固体分离器在所述孔内时引导所述流体。