CN105579829B - 来自流式细胞器中的流体流的液滴的分离和/或充电的定时和/或相位调整 - Google Patents

来自流式细胞器中的流体流的液滴的分离和/或充电的定时和/或相位调整 Download PDF

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Abstract

本发明揭示一种用于基于带电液滴的所收集电荷设置流式细胞器中液滴与流体流分离的定时或相位或电荷脉冲发生器的定时或相位的系统。在一个实施例中，可使用导电网来收集通过偏转板偏转或未偏转的所述带电液滴。在另一实施例中，可从废流收集装置中的金属板收集所述电荷。另外，揭示一种允许带电细胞的大体上一致偏转的限定(defanning)装置。

Description

来自流式细胞器中的流体流的液滴的分离和/或充电的定时 和/或相位调整
背景技术
流式细胞器是用于分析流体流中各种类型的颗粒并对其分类的有用装置。这些细胞和颗粒可以是为了分析和/或分离而收集的生物或物理样本。样本与用于运输颗粒通过流式细胞器的鞘流体混合。颗粒可包括生物细胞、校准珠、物理样本颗粒或感兴趣的其它颗粒，在本文中统称为“颗粒”。这些颗粒的分类和分析可将有价值信息提供给研究者和临床医生两者。另外，经分类的颗粒可用于各种目的以实现多种多样预期结果。
发明内容
本发明的实施例可包括一种调整流式细胞器中液滴与鞘流体的流体流分离的定时和/或相位的方法，所述方法包括：当液滴与流体流分离时用电荷脉冲信号给液滴充电以产生带电液滴流；调整液滴从流体流分离的定时或相位；针对多个定时或相位设置从带电液滴收集电荷；测量针对所述定时或相位设置从带电液滴收集的电荷以产生多个所收集带电液滴信号；确定所述多个所收集带电液滴信号中具有最大量值的所收集带电液滴信号；用所述多个定时或相位设置中对应于具有最大量值的所收集带电液滴信号的定时或相位设置来操作流式细胞器。
本发明的实施例可进一步包括一种用于调整从流式细胞器中鞘流体的流体流形成的液滴的分离的定时和/或相位的系统，所述系统包括：形成流体流的喷嘴；连接到喷嘴的电荷脉冲发生器，其产生电荷脉冲，所述电荷脉冲在液滴从流体流分离时给通过喷嘴的流体流充电以产生带电液滴；电荷收集器，其经安置以接收带电液滴且从带电液滴累积电荷；连接到电荷收集器的静电计，其检测累积电荷且产生累积电荷信号；控制器，其响应于累积电荷信号调整定时或相位。
本发明的实施例可进一步包括一种调整用于给来自流式细胞器中的鞘流体的流体流的液滴充电的电荷信号的定时和/或相位的方法，所述方法包括：当液滴从流体流分离时用电荷脉冲信号给液滴充电以产生带电液滴流；调整电荷信号的定时或相位；针对多个定时或相位设置从带电液滴收集电荷；测量针对定时或相位设置从带电液滴收集的电荷以产生多个所收集带电液滴信号；确定所述多个所收集带电液滴信号中具有最大量值的所收集带电液滴信号；用所述多个定时或相位设置中对应于具有最大量值的所收集带电液滴信号的定时或相位设置来操作流式细胞器。
本发明的实施例可进一步包括一种用于调整用于给从流式细胞器中的鞘流体的流体流形成的液滴充电的电荷脉冲信号的定时和/或相位的系统，所述系统包括：形成流体流的喷嘴；连接到喷嘴的电荷脉冲发生器，其产生电荷脉冲，所述电荷脉冲在液滴从流体流分离时给通过喷嘴的流体流充电以产生带电液滴；电荷收集器，其经安置以接收带电液滴且从带电液滴累积电荷；连接到电荷收集器的静电计，其检测累积电荷且产生累积电荷信号；控制器，其响应于累积电荷信号调整电荷脉冲信号的定时或相位。
本发明的实施例可进一步包括一种调整施加到从流式细胞器中的流体流形成的液滴的电荷信号的振幅以在流体流中的液滴上产生大体上均一的电荷的方法，所述方法包括：产生液滴的多个电荷系列；针对电荷系列中的每一者将已受先前液滴的电场影响的液滴识别为受影响液滴；在静电场中分离受影响液滴；将受影响液滴收集在导电收集器中；检测导电收集器中受影响液滴的累积电荷以获得所述多个电荷系列的每一电荷系列的累积电荷量值；使用受影响液滴的累积电荷量值来调整存在于所述多个电荷系列的每一电荷系列中的液滴的电荷信号的振幅。
本发明的实施例可进一步包括一种用于调整施加到从流式细胞器中的流体流形成的液滴的电荷脉冲信号的电荷振幅以在液滴上产生大体上均一的电荷的系统，所述系统包括：电荷脉冲发生器，其响应于控制信号产生电荷脉冲信号，所述电荷脉冲信号具有恰在液滴与流体流分离前给液滴充电以获得带电液滴的电荷量值；至少一个导电收集器，其收集带电液滴且累积具有电荷量值的电荷；连接到至少一个导电收集器的静电计，其检测电荷量值且产生电荷量值信号；处理器，其接收电荷量值信号且产生控制信号，所述控制信号产生液滴的多个电荷系列，所述电荷系列产生具有已受先前液滴的电场影响的电荷的受影响液滴以及未受先前液滴的电场影响的不受影响液滴，且针对所述多个电荷系列比较受影响液滴和不受影响液滴的电荷量值信号以更改控制信号的电荷量值，控制信号在流式细胞器的操作期间将液滴充电到均一量值。
附图说明
图1为图示说明用于将液滴从流式细胞器中的流体流分离的定时和相位调整系统的实施例的示意方块图。
图2为可在图1中图示说明的实施例中利用的电荷脉冲电路的实施例的示意方块图。
图3为压电式电压发生器电路的实施例的示意方块图。
图4为本发明的另一实施例的立体图。
图5为图示说明通过本发明的各种实施例的控制器执行的各种过程的作业流程图。
图6为图示说明控制器的操作的流程图。
图7为调节器(defanner)的实施例的示意图。
图8为图示说明图7中图示说明的带电液滴的电场效应的示意图。
图9为用于调整图7中图示说明的电荷脉冲发生器产生的电荷脉冲的电荷量值的流程图。
图10为图示说明产生累积校准电荷的过程的流程图。
具体实施方式
图1为图示说明用于将液滴从流式细胞器中的流体流分离的定时和相位调整系统100的实施例的示意方块图。如图1中所图示说明，样本池104通过导管106连接到喷嘴102。样本池104提供待通过图1中图示说明的流式细胞器分离的样本颗粒。鞘池108也连接到喷嘴102且经由导管110将鞘流体供应到喷嘴102。丹尼尔·N·福克斯(Daniel N.Fox)和内森·M·加斯基尔福克斯(Nathan M.Gaskill-Fox)于2012年6月14日申请的题为“用于流式细胞术的流速平衡、可动态调整鞘传送系统(Flow Rate Balance,DynamicallyAdjustable Sheath Delivery System for Flow Cytometry)”的美国临时专利申请案第61/659,528号中揭示了用于维持鞘流体的大体上恒压的各种方法，所述申请案揭示且教示的所有内容都特定地以引用的方式并入本文中。通过导管110供应的鞘流体与喷嘴102中的样本流体组合且向下流出喷嘴102以形成流体流114。喷嘴包含压电式致动器112，压电式致动器112在流体流114中产生振动以使流体流114在液滴分离点116处分裂为液滴。压电式致动器112响应于参照图2更详细揭示的压电式电压发生器152操作。
流式细胞器(例如在图1中图示说明的流式细胞器)分离液滴的方式为通过将电荷脉冲施加到液滴，使得所述液滴可通过以正电压和负电压充电的偏转板124、126偏转。在液滴于液滴分离点116处变得与流体流114分离之时(而不是之后、之前)，通过从电荷脉冲发生器150施加电荷脉冲到流114而使液滴变为带电。通过这种方式，流体流114变为带电，且当液滴与流体流114分离时流体流114上的电荷转移到液滴流122中的液滴。如果过早给流体流114充电，那么流体流114上的电荷将衰减，且液滴流122中的液滴将仅具有微量电荷，或不具有电荷。如果过晚(即，在液滴与流体流114分离后)施加电荷脉冲，那么液滴将不具有电荷，这是由于当电荷施加到流体流114时液滴并未连接到流体流。
因此，为了用电荷脉冲给液滴流122中的液滴适当地充电，必须在液滴与流体流114分离之时(而非之前)将电荷脉冲施加到流体流114。可调整压电式致动器112的强度和频率以及电荷脉冲发生器150产生的电荷脉冲的定时，以使得在适当时间施加电荷脉冲到流体流114。压电式发生器152响应于控制器146产生的控制信号157操作。
如同样在图1中图示说明，通过控制器146控制电荷脉冲发生器150和压电式电压发生器152。控制器146可改变压电式电压发生器152的操作参数以改变压电式致动器112的强度和频率，从而改变液滴与流体流分离的定时和相位。另外，还可改变液滴分离点116的位置，液滴分离点116为液滴流122中的液滴与流体流114分离的点。通过由控制器146产生的控制信号156控制电荷脉冲发生器150，使得控制器146可控制施加到流体流114的电荷脉冲信号的定时和/或相位。这样，控制器146可调整液滴分离点116和来自电荷脉冲发生器150的电荷脉冲信号的定时两者，使得在适当时间施加电荷脉冲信号以最优化液滴流122中的液滴上的电荷。
如在图1中进一步图示说明，在图1中图示说明的流式细胞器的操作期间施加正DC电荷和负DC电荷到偏转板124、126。施加到偏转板124、126的正电荷和负电荷产生DC电场，所述DC电场使液滴流122中的带电液滴因初速度和重力而偏转且滴落成分离的经偏转液滴流128、130(取决于液滴上的正电荷或负电荷)。不带电的液滴形成未偏转液滴流132，所述未偏转液滴流132直接下落到废流收集器140中。在收集器138、140、142上方放置导电网134。当来自经偏转液滴流128、130的液滴(含有电荷)和来自未偏转液滴流132的液滴撞击在导电网134上时，液滴的电荷转移到导电网134。在电荷消散之前，导电网累积来自液滴的电荷持续预定短时间段。导电网134通过电线136连接到检测导电网134上的累积电荷的静电计144。静电计144产生输出信号，所述输出信号被传输到控制器146而指示在导电网134上累积达预定时段的电荷。静电计144的输出指示在导电网134上持续累积时段的累积电荷的量值。这样，控制器146可确定在预定时段内与导电网134交叉的预定数量液滴上的电荷量，所述电荷量指示是否给液滴适当充电。随后控制器146可经过编程以自动改变电荷脉冲发生器150的定时和/或相位和/或压电式电压发生器152的操作参数。同时，控制器可使用控制信号178来调整闪光灯120，使得照相机118可在电荷脉冲施加到喷嘴102的瞬间获得流的图像，在显示器148上显示所述图像。在图6中图示说明的流程图中更充分揭示对控制器146进行编程的方式。
图2为电荷脉冲发生器150的示意方块图。如在图2中图示说明，电荷脉冲发生器150从控制器146(图1)接收控制信号156。在接收控制信号156后，电荷脉冲发生器150产生施加到高压放大器162的电荷脉冲。高压放大器162设计为提供快速响应且产生施加到位于喷嘴102(图1)中的充电电极164的窄充电脉冲。充电脉冲的上升时间非常陡且脉冲的持续时间窄，使得如在图1中图示说明，可恰在液滴与流体流114分离前在窄时间帧中施加充电脉冲。
图3A为压电式电压发生器电路的示意方块图。压电式电压发生器152从控制器146接收控制信号157。在从控制器146接收控制信号157后，压电式电压发生器152产生输出159，所述输出施加到反相运算放大器170和非反相运算放大器172。反相电压174被施加到压电式致动器112的一侧，而非反相电压176被施加到压电式致动器112的另一侧。这样，压电式致动器根据反相电压174和非反相电压176的施加的频率和量值振动。
图3B为闪光灯电路的示意图示说明。如图3B中图示说明，通过电流提升器电路180从控制器146接收控制信号178。电流提升器180提升来自控制器146的控制信号178且将电流提升信号182施加到闪光灯120。在从电流提升器180接收电流提升信号182后，闪光灯120发射照明在液滴分离点116处的流体流114的光信号。
图4为定时和/或相位调整装置400的示意图。如图4中图示说明，喷嘴402耦合到样本池404和鞘池406。样本池404提供样本颗粒，而鞘池406提供鞘流体。喷嘴402产生包含来自样本池404的样本和来自鞘池406的鞘流体的流体流408。在启动时和在其它时段期间，喷嘴402可仅用来自鞘池的鞘流体操作而不包含来自样本池404的样本颗粒。在任一情况下，通过喷嘴402底部处的针产生流体流。流体流以向下方向流动到液滴分离点410。在液滴分离点处，流体流408分离为个别液滴。压电式致动器452引起流体流408中的振动，所述振动又使流体流在液滴分离点410处分裂为液滴流412。压电式致动器452上的信号变化可引起压电式致动器452的振动的改变，所述振动改变又可引起液滴分离点410的位置的改变。另外，来自鞘池406的鞘流体的压力改变也可改变液滴分离点410的位置。因此，必须以高度精确的方式维持来自鞘池406的鞘流体的压力，例如在2013年6月14日申请的题为“用于流式细胞术的流速平衡的、可动态调整鞘传送系统(Flow Rate Balanced,DynamicallyAdjustable Sheath Delivery System for Flow Cytometry)”的美国专利申请案第13/918,156号中揭示的高度精确的方式，所述申请案揭示且教示的所有内容都特定地以引用的方式并入本文中。
如在图4中还图示说明，闪光灯422的位置紧挨着流体流408且邻近于液滴分离点410。照相机424经对准以产生液滴分离点410处的流体流408的图像。在闪光灯422闪光后，即刻产生传输到控制器432的图像信号426。通过来自控制器432的控制信号450操作闪光灯422。闪光灯的定时允许照相机424捕捉液滴分离点410和液滴分离点410上方和下方的其它点处的图像，如此用户可通过简单地调整闪光灯422的定时来观看恰在液滴流412的液滴与流体流408分离前、分离期间和分离后的流体流408。一旦产生液滴流412，液滴流412就在带电板414、416之间穿过。在流式细胞器的操作期间，在带电板414、416之间设置DC电场。液滴流412中的带电液滴接着在电场中偏转。在定时和/或相位调整装置400的启动和校准期间，即使可给液滴流412中的液滴充电，也不施加电荷到带电板414、416且液滴流412无偏转地向下落，如在图4的实施例中图示说明。液滴流412中的带电液滴向下落到废流收集器418且通过废流管420流出以作处置。废流收集器418具有导电网419，所述导电网419至少部分覆盖废流收集器418中的开口。导电网可为薄丝网，例如由薄铜丝(例如，22规格丝或更小规格丝)构造的铜网。导体421导电连接到导电网419。随着更多液滴与导电网交叉，来自带电液滴的电荷在导电网上累积。静电计428读取导电网419上的累积电荷且产生施加到控制器432的输出信号430，所述输出信号430代表累积电荷。输出信号430指示在导电网419上累积且被静电计428检测到的电荷的量值。
如同样在图4中展示，控制器432读取代表累积电荷的量值的信号430且记录来自导电网419的累积电荷的量值。电荷脉冲发生器438和压电式电压发生器440也连接到控制器432。控制器432产生施加到电荷脉冲发生器438的控制信号442。作为响应，电荷脉冲发生器438产生通过喷嘴402施加到流体流408的一系列电荷脉冲信号446。流体流408中的鞘流体为导电的，这是由于所述鞘流体因存在其中的溶解盐而含有自由离子。又，希望在液滴在液滴分离点410处与流体流408分离期间(而不是之后)将电荷脉冲信号446施加到流体流408。这样，施加到流体流408的电荷被转移到液滴流412中的液滴。因此，电荷脉冲发生器438产生的电荷脉冲信号446的定时和相位确定液滴是否充分充电。又，如果过早施加来自电荷脉冲发生器438的电荷脉冲，那么流体流408上的电荷可在液滴脱离流体流408之前明显消散。如果过晚施加脉冲，那么液滴将完全不具有电荷，这是由于液滴并未导电连接到流体流408。
如同样在图4中展示，通过照相机424产生图像信号426并将图像信号426施加到控制器432。控制器432存储图像信号434且将图像信号434传输到显示器436。这样，系统的用户可在液滴脱离流体流408时观看到液滴的图像。
如同样在图4中图示说明，压电式电压发生器440从控制器432接收控制信号444。响应于控制信号444，压电式电压发生器440产生施加到压电式致动器452的压电式致动器信号448。压电式致动器信号448控制压电式致动器452的操作的量值和频率。响应于压电式致动器信号448，压电式致动器452的振动的频率和量值的变化引起滴落时间和液滴分离点410的位置的变化。这样，可通过改变来自控制器432的压电式控制信号444而改变液滴分离点410的位置以及液滴的分离的相位。
图5为废流收集器500的实施例的横截面图。可在图4的实施例中利用废流收集器500以从液滴流516中的带电液滴收集电荷。如上文关于图4所指示，未给带电板414、416充电，所以液滴流516的带电液滴未偏转。当未给带电板414、416充电时可在启动情形期间或运行样本之间进行校准和调整分离的相位和位置的过程。系统可简单地运行鞘流体的流体流来产生液滴流516。液滴流516还可包含模拟样本以确保正确形成液滴的样本珠。在此方面，液滴流516中的带电液滴落入废流收集器腔510中且撞击在导电网506上。收集室502、504形成废流收集器500中的废流收集腔510，所述废流收集腔510防止液滴流516中的液滴飞溅及进入收集室502、504。导电网506可位于废流收集器腔510内的各种位置中以确保带电液滴与导电网506交叉。例如，导电网506可安置在废流收集器500中较高的位置处以确保液滴流516中的带电液滴首先与导电网506交叉，而不是与废流收集器腔510的其它部分交叉。导电网506可安装在金属板508上，使得如果液滴流516中的带电液滴在与导电网506撞击后分裂开，那么可将电荷收集在金属板508上。在这种情况下，如在图5中图示说明，电线512可连接到导电网506和金属板508两者。或者，金属板508可为不导电材料(例如，塑料)，使得电荷不消散到更大金属表面中。在这种情况下，电线512将仅连接到导电网506。来自液滴流516的带电液滴接着将电荷沉积到导电网506上且向下穿过废流管514。收集室502、504不收集液滴流516中的任何带电液滴，这是由于未启动偏转板来偏转带电液滴。可能需要若干带电液滴以在导电网506上累积可通过静电计经由电线512检测到的足够电荷。在设置期间，可针对第一系列的设置操作定时和/或相位调整装置100、400持续特定时间段，且接着改变设置且操作持续第二相等时间段，使得可比较这些时段期间的电荷。
图6为图示说明本文中揭示的实施例100、400的控制器158、432的操作的流程图。在步骤602，开始过程。在步骤604，控制器对电荷脉冲发生器和压电式发生器使用初始设置。这些设置可为曾使用过的最后设置，或可为从装置的先前设置的平均值得出的标准设置。或者，设置可为这些装置的操作范围的端值，使得装置可在整个操作范围内或较小操作范围内递增。在步骤606，闪光灯的操作与电荷脉冲发生器产生的电荷脉冲同步。在步骤608，通过控制器从静电计读取数据。在此方面，针对电荷脉冲发生器和压电式发生器的初始设置读取且存储所收集电荷脉冲的量值。在步骤610，确定是否已测试预期设置范围。换句话说，初始设置可为装置的操作范围的一个端值且接着可改变设置以测试压电式发生器和/或电荷脉冲发生器的整个设置范围，使得可获得针对整个范围的结果。或者，可使用较窄测试参数组来选择定时和相位调整的最优设置。如果在校准过程中未使用预期数量的设置，那么过程进行到步骤612，在步骤612改变所述设置。在步骤612，递增压电式发生器和/或电荷脉冲发生器的操作参数。在此方面，可个别调整压电式发生器以修改相位。或者，可个别改变电荷脉冲发生器的定时和/或相位以修改给流充电的时间。另外，可同时调整压电式发生器和电荷脉冲发生器两者以调整电荷脉冲的相位和定时两者。如果在步骤610处确定已测试预期设置范围，那么过程进行到步骤614。在步骤614，控制器基于静电计检测的最大电荷确定对于压电式发生器和/或电荷脉冲发生器的最优设置。在步骤616，完成过程。
因此，各种实施例揭示基于带电液滴的所收集电荷获得液滴与流体流408分离的最佳定时和相位的自动方式。
图7为调节器700的实施例的示意图，所述调节器700调整电荷脉冲发生器724产生的电荷脉冲的振幅以补偿液滴(例如，将与流704分离的液滴706，所述液滴706具有从一或多个先前分离的液滴708的电场感应的电荷)的电荷变化，如下文关于图8所描述。
如在图7中图示说明，喷嘴702产生流体流704。如上文关于图1所揭示，通过压电式致动器振动流体流704，使得在流体流704中产生液滴形成(例如，液滴形成707)，所述液滴形成导致液滴脱离流体流704。恰在液滴706与流704分离之前，电荷脉冲发生器724在流体流704中产生电荷，使得当液滴与流体流704分离时，液滴带电。主要通过电荷脉冲发生器724所产生的电荷脉冲的振幅来确定液滴中的每一者上的电荷量。如在图7中图示说明，正偏转板710和负偏转板712使带电液滴在左或右方向上偏转。带电颗粒上的电荷量以及正偏转板710和负偏转板712上的电压控制液滴708的偏转量。
希望在液滴708中的每一者上具有均一的电荷幅度，使得液滴中的每一者当穿过由正偏转板710和负偏转板712产生的静电场时以相同量偏转。如本文揭示，调节(defanning)过程允许更改电荷脉冲发生器724产生的电荷脉冲的振幅以在液滴708中的每一者中产生均一电荷。
如在图7中图示说明，通过导电收集管714和导电收集管716收集经偏转、带电液滴。标准情况下不带电的颗粒穿过导电网720且安置在废流管线718中。液滴708中的每一者上的均一电荷确保经偏转液滴流均一地以可具有稍微小的开口的导电收集管714和导电收集管716为中心。这样，经偏转液滴不在导电收集管714、716中漏掉(或部分漏掉)或飞溅。
如在图7中进一步图示说明，导电收集管714、导电网720和导电收集管716都连接到静电计721。静电计721可精确测量导电收集管714、716和导电网720中的每一者上的电荷。静电计721为以高精度测量收集管714、716和丝网720中的每一者上的电荷的高精度测量装置。在调节器700的校准期间，这些装置中的每一者上的电荷被传输到分析电荷信息且存储用于各种系列的电荷脉冲的校准信息的控制器/分析器722。这样，控制器/分析器722可产生控制信号来控制电荷脉冲产生器724以在调节器700的操作期间更改电荷脉冲振幅。
图8为图示说明带电液滴的电场效应800的示意图。如在图8中图示说明，液滴806目前已与流体流804分离。由于恰在液滴806与流体流804分离前通过来自电荷脉冲发生器818的电荷脉冲使流体流804带正电，所以液滴806具有正电荷。液滴806上的正电荷产生从液滴806向外伸出的电场816。通常来说，液滴806与流体流的最大分离程度达到大致500微米。液滴806上的正电荷足够高，且液滴806与连接到流体流804的最新成形的液滴808之间的分离距离足够小，使得电场816对流体流804中的离子具有影响。当然，就在液滴806与流体流804分离后，液滴806极其靠近流体流804和成形液滴808。液滴806与成形液滴808之间的距离随时间增加，直到达到如上文指示的500微米的最大分离程度。当然，液滴806与流体流804越靠近，电场816对流体流804中的离子的影响就越大，这是由于电场816的强度随距离大致成二次方地减小。如果液滴形成为完美球体，那么电场将减小为1/r2，其中r为与电场源相距的距离。可是，液滴的形成通常伴随有在与流体流804分离后与主液滴结合的卫星液滴的存在。卫星液滴将带有其自身电荷量。而且，主液滴和卫星液滴两者(不管其电荷)将对从其它主液滴和卫星液滴辐射的电场具有影响。另外，主液滴和卫星液滴不是完美球体。因而，电场816的1/r2减小为极粗略近似值。
在图8中图示说明的流体流804为具有正离子和负离子两者的盐溶液。由于液滴806具有正电荷，所以电场816排斥在流体流804的较低部分中(例如，在成形液滴808中，且较低程度上来说在成形液滴810、812、814中)的正离子且吸引其中的负离子。当然，由于电场816随距离成二次方地减小，所以成形液滴808中的排斥和吸引最强且在每一相邻的成形液滴810、812、814中成二次方地降低。在一个实例中，如果成形液滴808未计划充有正电荷或负电荷而是保持中性，那么当成形液滴808与流体流804分离时，其将具有微量负电荷，这是由于因液滴806产生的电场816，流体流804中的负离子迁移到成形液滴808且流体流804中的正离子远离成形液滴808迁移。对于液滴810也是如此，但程度较轻，这是由于当液滴810准备好与流体流804分离时带正电的液滴806离液滴810更远。换句话说，当液滴812准备好与流体流804分离时，液滴806将距液滴812又多500微米。因而，当液滴810准备好与流体流804分离时液滴806产生的电场816对成形液滴810影响更小，这是由于电场816随距离成二次方地减小。
因此，已与流体流804分离的带电液滴可对即将与流体流804分离的成形液滴(例如，成形液滴808)具有影响，而且对恰在与流体流804分离之前的其它成形液滴810、812、814具有成二次方地减小的影响。
在上文给出的实例中，液滴806上的正电荷使成形液滴808比不存在电场816的情况下的成形液滴808稍微更负。无论成形液滴808是否带电(中性)或成形液滴808带正电或带负电，这种情况都是成立的。对于先前液滴818对成形液滴808的影响也是如此。如果在液滴806前的一或多个先前液滴(例如，先前液滴818、820)具有正电荷，那么分别来自液滴818、820的电场817、819将加到电场816中以进一步影响液滴808、810、812、814。如果先前液滴818、820具有负电荷，那么分别来自液滴818、820的电场817、819将从正电场816中减去。因此，来自已分离的液滴的一或多个电场的影响将更改每一新近分离的液滴上的电荷。因而，液滴上的电荷的历史与确定将产生的电荷脉冲824的量值相关。
为检测已与流体流分离的液滴的一或多个电场的影响，图7的实施例可用来直接测量液滴流708中有意带电的液滴和中性液滴两者上的电荷。导电收集管714连接到静电计721且收集带负电的液滴。相反，在导电收集管716中收集液滴流708中已有意地带正电的液滴。当然，如果偏转电场的方向被反转，那么在管中收集的电荷的极性也将被反转。通过导电网720收集液滴流708中未有意带电的液滴。由于很难测量个别液滴上的个别电荷，所以可以收集来自一系列液滴的电荷且在液滴的数量上取平均以确定个别液滴上的电荷。为获得精确数据，必须在相似条件下产生液滴。在图8中图示说明的实例中，液滴806必须为有意带正电的液滴，而先前液滴818、820为中性液滴。成形液滴808可带负电。可重复此系列若干次以累积若干电荷，使得静电计721可记录可在若干颗粒上取平均的电荷。在本实例中，导电收集管714上的电荷为来自多个成形液滴(例如，成形液滴808)的负电荷的累积。接着，可将总电荷除以液滴的总数以获得成形液滴808中的每一者的每液滴平均电荷。
如上文解释，成形液滴808已受电场816影响，使得成形液滴808上的负电荷因来自电场816的感应负电荷而将比其自电荷脉冲824所具有的电荷稍微更负。这样，可确定并隔绝电场816对成形液滴808的影响。可通过此相同过程来确定当先前液滴818带电时来自先前液滴818的电场817对成形液滴808的影响。在此情形中，先前液滴818可带正电，且液滴806和先前液滴820标准情况下为中性的，即，不通过电荷脉冲824充电。在这种情况下，首先电场816和电场819不存在。电场817可接着对成形液滴808具有一些影响。又，假设先前液滴818带正电，那么电场817将使负离子向流体流804的底部迁移且到成形液滴808中，而流体流804中的正离子将被排斥且远离成形液滴808移动。因电场817的影响，这将使成形液滴808带有稍微更多的负电。接着，可恰在分离前通过电荷脉冲824使成形液滴808带负电，使得成形液滴810可收集在导电收集管714中且与其它场的影响隔离。又，可以这种方式给一系列液滴充电且可对导电收集管714上的导电电荷的结果取平均以确定来自液滴806的电场816对成形液滴810的影响。
可根据需要利用电荷的各种组合来分析来自液滴806和先前液滴818、820的电场对成形液滴808的影响。一旦通过控制器/分析器722确定了这些电场的影响，控制器/分析器722就可针对每一成形液滴808调整由电荷脉冲发生器724产生的电荷脉冲的振幅，使得已与流804分离的液滴806中的每一者具有大体上均一的电荷且通过正偏转板710和负偏转板712的静电场以大体上均一的量偏转。接着可通过控制器/分析器722确定针对各种电荷情形和液滴708上可存在的电荷的组合调整电荷脉冲的振幅的过程，控制器/分析器722可为处理器或状态机。
可周期性地(例如，在系统的启动期间)使用此校准过程和分析，使得可针对可日新月异的各种处理操作调整调节过程。这样，可实现系统的高精度校准。
图9图示说明用于调整图7中图示说明的电荷脉冲发生器724产生的电荷脉冲的电荷量值的流程图900。如在图9中展示，过程开始于产生第一测试电荷系列902。例如，测试电荷系列可包括每四个液滴产生一个带正电液滴。在步骤904，如在图9中图示说明，将测试电荷系列施加到流式细胞器中的液滴(例如，在图8中图示说明)。在步骤906，检测导电收集管714、716和导电网720中的累积电荷。在上文给出的实例中(其中每第四个颗粒带正电)，在调节器700的导电网720上将累积微量负电荷。引起导电网720上的微量负电荷的原因是：电场816使流体流804中的负离子被吸引到流体流804的底部部分，使得一旦成形液滴808与流体流804分离，中性的成形液滴808就实际上稍带负电。液滴818的电场817对成形液滴808产生更小的影响，且液滴820的电场819对成形液滴808产生微不足道的影响或根本不存在影响。
在另一实例中，每第四个液滴(其为液滴806)可带正电，而每第五个液滴(即，成形液滴808)当与流体流804分离时带负电。在此情形中，液滴806的电场816将排斥流体流804中的正离子且吸引负离子，使得成形液滴808当与流体流804分离时将具有比在无电场816影响的情况下成形液滴808将具有的负电荷稍微更负的负电荷。在此实例中，接着，每第四个液滴带正电且每第五个液滴带负电。剩余的液滴为中性的。带负电的成形液滴808经偏转到导电收集管714中且与中性液滴和带正电的液滴806隔离。通过在导电收集管714中累积多个带负电的液滴，可使用此相同电荷系列通过测量由导电收集管714收集的带负电液滴的额外负电荷来测量且隔离来自液滴806的电场816对成形液滴808的影响。换句话说，在导电收集管714中隔离带负电液滴，且隔离电场816对成形液滴808的影响。可将此额外负电荷除以液滴的数量以确定每一个别带负电液滴上的额外电荷。这样，可使用此电荷系列来隔离且测量来自液滴806的电场816的影响。
类似地，可使用不同电荷系列来测量电场817对成形液滴808的影响。例如，液滴818可带正电，而液滴806不带电(为中性的)。成形液滴808可恰在分离前带负电。这样，可使成形液滴808与其它液滴分离且在导电收集管714中收集成形液滴808以通过测量导电收集管714中的电荷确定电场817的影响。此过程隔离电场817对成形液滴808的影响以确定来自电荷脉冲发生器822的电荷脉冲824的量值的调整。液滴806和(较低程度来说)先前液滴818为将具有可有效影响流体流804中的离子的迁移的电场的仅有液滴。液滴(例如，先前液滴820)具有电场，所述电场在成形液滴808的位置处过小使得其无法可测地影响流体流804中的离子。电场816和电场817中的每一者的隔离效应允许确定必须经过改进以实现液滴上的均一电荷的电荷脉冲824的量。
在图9的步骤908，确定是否需要检查额外电荷系列。如果需要检查额外电荷系列，那么在步骤910处产生额外电荷系列。接着，过程返回到步骤904，在步骤904中将新的电荷系列施加到流式细胞器中的液滴。如果不必检查额外电荷系列，那么过程进行到步骤912。在步骤912，根据在导电收集管714、716和导电网820中的经测量累积电荷确定来自带电液滴的电场对流体流的影响。上文更详细地解释此过程，其中可通过识别一或多个电场对液滴的影响来隔离这些电场的影响。将导电收集管714、716和导电网820中的经测量累积电荷与来自校准测试电荷系列的累积电荷进行比较，这将在下文中关于图10更详细解释。在此方面，将已受电场影响的液滴的经测量累积电荷与累积校准电荷进行比较以确定已影响已受来自先前液滴的电场影响的液滴的电荷的量值。图10揭示产生累积校准电荷的方式。
在图9的步骤914，系统检测对于与流体流分离的每一液滴存在的电荷系列。在步骤916，基于电荷系列，针对每一液滴确定电荷脉冲824的量值。例如，如果液滴806具有正电荷且先前液滴818具有正电荷，那么将电场816对成形液滴808的影响加到先前液滴818的电场817的影响中以确定对成形液滴808的总体影响。如果先前液滴818带负电且液滴806带正电，那么从带正电的液滴806的电场816的影响中减去先前液滴818的电场817对成形液滴808的影响。这样，可基于液滴806和先前液滴818、820上的电荷历史确定每一电荷系列和对于每一电荷系列的电场的影响以形成电荷脉冲824，所述电荷脉冲824经修改以产生具有均一电荷且以大体上均一的量偏转的液滴。
如上文描述，判定块908确定是否需要检查额外电荷系列。那些电荷系列中的一者可为在图10中揭示的过程1000。在此方面，在图9的步骤912，以上文关于步骤912的描述所阐述的方式将在与流体流分离之前已受电场影响的液滴的累积电荷与未实质上受电场影响的液滴的累积电荷进行比较。
再次参考图10，产生累积校准电荷的过程以在步骤1002产生校准测试电荷系列开始。在图10的步骤1002，校准测试电荷系列可包括通过电荷脉冲(例如，在图8中图示说明的电荷脉冲824)给每第三个(或每第四个、或每第五个等等)液滴充电。如上文给出的实例(其中液滴806带正电且成形液滴808带负电，且累积在导电收集管714中)，可通过电荷系列产生校准电荷，其中每第三个、每第四个、每第五个等等液滴带负电且累积在导电收集管714中。电荷校准系列中的带电液滴是否为第三个、第四个、第五个等等取决于成形液滴808与任何先前液滴的电场的预期隔离。如上文指示，电场819一般不对流体流804中的离子具有可测量影响。但是，可希望更大隔离使得给电荷系列中的第四个、或第五个、或第六个或等等液滴充电以确保不存在来自先前液滴的电场的影响。
在图10的步骤1004，接着将校准测试电荷系列施加到在图8中图示说明的流式细胞器中的液滴。在步骤1006，测量导电收集管714、716中的至少一者中的电荷以提供累积校准电荷。接着在步骤1010确定此累积校准电荷且可用此累积校准电荷与校准过程期间运行的累积电荷进行比较。
已出于图示说明和描述的目的给出本发明的先前描述。并不打算详尽无遗地描述本发明或将本发明限制于所揭示的精确形式，且根据以上教示，其它改进和变化是可能的。选择和描述实施例是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使所属领域的技术人员在具有适合于设想的特殊用途的各种实施例和各种改进中最好地利用本发明。所打算的是除了现有技术所限定内容外，所附权利要求包括本发明的其它可选择实施例。

Claims (14)

1.一种调整电荷脉冲信号的定时或相位的方法，其用于对来自流式细胞器中的流体流的液滴充电，所述方法包括：
通过使流体流过喷嘴形成所述流体流，其中所述流体流在离开所述喷嘴后分离成液滴；
在校准阶段期间将电荷脉冲信号施加到所述喷嘴，其中当所述电荷脉冲信号致使电荷被施加到所述喷嘴时，从所述流体流分离的液滴变成带电液滴，以及当所述电荷脉冲信号不致使电荷被施加到所述喷嘴时，从所述流体流分离的液滴保持是不带电液滴；
在所述校准阶段接收电荷收集器中的所述带电液滴和所述不带电液滴；
使用所述电荷收集器在所述校准阶段期间从所述带电液滴收集多个时间段的电荷，其中从由以下各项组成的组中选择的参数：所述电荷脉冲信号的定时、 相位以及定时和相位，对于每个所述时间段是不同的；
在每个所述时间段期间使用静电计测量从所述带电液滴收集的所述电荷以产生多个相应的所收集的带电液滴信号，每个所收集的带电液滴信号表示基于所述静电计的测量的所述相应时间段的累积电荷；
确定所述多个相应的所收集的带电液滴信号中具有最大量值的所收集的带电液滴信号；以及
针对对应于具有所述最大量值的所收集的带电液滴信号的所述时间段，基于所述电荷脉冲信号的定时、相位或定时和相位，用所述电荷脉冲信号的定时、相位或定时和相位来操作所述流式细胞器。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述电荷收集器包括安置于所述流式细胞器中的废流收集器中的导电网。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述电荷收集器包括选自由以下组成的群中的收集器的金属表面：所述流式细胞器中的废流收集器和所述流式细胞器的液滴收集器。
4.根据权利要求1所述的方法，其中时间段具有相等的持续时间。
5.根据权利要求1所述的方法，其中对于每个时间段，仅所述电荷脉冲信号的定时是不同的。
6.根据权利要求1所述的方法，其中对于每个时间段，仅所述电荷脉冲信号的相位是不同的。
7.根据权利要求1所述的方法，其中对于每个时间段，所述电荷脉冲信号的定时和相位中的至少一个是不同的。
8.一种用于调整电荷脉冲信号的定时或相位的系统，其用于对来自流式细胞器中的流体流的液滴充电，所述系统包括：
喷嘴，其经配置以形成所述流体流；
连接到所述喷嘴的电荷脉冲发生器，其经配置以当所述流体流通过所述喷嘴时，产生向所述流体流充电的电荷脉冲信号，其中当所述电荷脉冲发生器产生电荷脉冲信号时，随后从所述流体流分离的每个液滴变成带电液滴，以及当所述电荷脉冲发生器不产生电荷脉冲信号时，从所述流体流分离的每个液滴保持是不带电液滴；
电荷收集器，其经安置以接收所述带电液滴和所述不带电液滴，且经配置以从所述带电液滴中累积电荷；
静电计，其电连接至所述电荷收集器并且经配置以检测由所述电荷收集器累积的电荷；
控制器，其经配置以：
在校准阶段期间，操作所述流式细胞器以致使在多个不同的时间段产生液滴；
针对所述不同的时间段中的每个时间段，将从由以下各项组成的组中选择的所述电荷脉冲信号的一个参数或多个参数设定为不同：定时、相位以及定时和相位，
针对每个时间段，从所述静电计获得所收集的带电液滴信号，所述所收集的带电液滴信号指示在该时间段期间由所述电荷收集器累积的电荷，
确定具有最大量值的所收集的带电液滴信号，以及
针对对应于具有所述最大量值的所述所收集的带电液滴信号的所述时间段，基于所述定时、相位或定时和相位，致使所述流式细胞器用所述电荷脉冲信号的定时、相位或定时和相位来操作。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述电荷收集器包括安置于所述流式细胞器中的废流收集器中的导电网。
10.根据权利要求8所述的系统，其中所述电荷收集器包括选自由以下组成的群中的收集器的金属表面：液滴收集器和废流收集器。
11.根据权利要求8所述的系统，其中所述控制器进一步经配置以使所述时间段具有相等的持续时间。
12.根据权利要求8所述的系统，其中所述控制器进一步经配置以：针对每个时间段，仅设置所述电荷脉冲信号的所述定时。
13.根据权利要求8所述的系统，其中所述控制器进一步经配置以：针对每个时间段，仅设置所述电荷脉冲信号的所述相位。
14.根据权利要求8所述的系统，其中所述控制器进一步经配置以：针对每个时间段，仅设置所述电荷脉冲信号的所述定时和相位中的至少一个。
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