CN105555319A - 使用锡-117m治疗免疫性、炎症性和退行性关节炎 - Google Patents
使用锡-117m治疗免疫性、炎症性和退行性关节炎 Download PDFInfo
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Abstract
可以使用全身或关节内放射性滑膜切除技术治疗免疫性、炎症性和退行性关节炎,包括风湿性关节炎、血友病关节病和骨关节炎,在所述滑膜切除技术中,放射性核素为高比活性的锡-117m。锡-117m可以结合到通常用于关节内放射性滑膜切除术(RSV)的胶体上,或者可以是锡-117m膜联蛋白来用于RSV和全身施用。
Description
相关申请
本申请要求2013年6月5日提交的美国序列号61/831,177的优先权,其公开内容以引用的方式整体纳入本文。
发明背景
放射性滑膜切除术(RSV)为用于治疗人风湿性关节炎和血友病关节炎的、通常为胶体形式的放射性核素的局部关节内注射。动物中的证据也显示了该相同方法对退行性和骨关节炎的积极效果(治疗)。通常RSV使用Y-90、P-32、Re186、Re-188和Er-169。这些均为β放射性同位素,其具有从2.7到14.3日的半衰期和0.3到3.6毫米的平均穿透力。β放射性同位素对此类治疗可能并不理想,但其在某些应用中有效。
发明内容
本发明基于实现了可以通过关节内注射高比活性锡-117m化合物来治疗免疫性、炎症性和退行性关节炎。特别地,可以注射锡-117m胶体化合物以治疗风湿性关节炎、血友病关节病和骨关节炎。
在本发明的进一步的改进中,可以关节内或全身注射锡-117膜联蛋白化合物以治疗风湿性关节炎、血友病关节病和骨关节炎。锡-117m在受影响的组织中积累,提供来自转换电子(conversionelectrons)的强辐射剂量,其传播非常准确的距离。辐射有290微米的有效距离(取决于所穿过的组织的密度),使对临近细胞的破坏最小化。
参照下列详述和附图会进一步理解本发明,其中:
附图说明
图1为显示第二研究中随时间的推移的对象的平均踝测量的图表。踝大小为胶原诱导的“风湿性关节炎样”模型的有效性的测量。
图2为显示第一研究中向对象注射的锡-117m胶体的放射自显影图。在该实施例中,在样品和检测器之间插入“蜂巢状”准直器以提供高分辨率图像。
图3为所取测试对象的放射自显影图,并且显示第二研究中测试对象的锡-117m膜联蛋白。在该实施例中,同时观察数个动物关节。
具体实施方式
将锡-117m注射进受影响关节的滑膜以通过放射性滑膜切除术治疗风湿性关节炎、血友病关节病和骨关节炎。
锡-117m膜联蛋白优选地从高比活性(HSA)无载体添加的锡-117m(>100Ci/g)形成。有多种方法生产无载体添加的锡-117m。尽管其他形成锡-117m的方法也可以在本发明中使用,但有一种这样的方法在Stevenson的美国专利8,257,681中公开,其公开内容以引用的方式纳入本文。锡-117-m是独特的放射性同位素。尽管它发射一些γ射线,但是治疗性辐射的主要来源是转换电子。来自转换电子的辐射穿透最高可达290微米,因此不破坏离锡原子超过290微米远的任何细胞。由于远处的辐射敏感区域如骨髓会免于影响,这允许使用更高的剂量。
锡-117m可以结合到膜联蛋白分子。膜联蛋白是一类分子,其具有在毫摩尔浓度钙存在下以高亲和力与膜脂结合的能力。有多种不同的膜联蛋白。术语“膜联蛋白”包括从自然来源(如人胎盘)纯化的天然膜联蛋白,或者通过例如基因工程或其他方法产生的、包含天然序列的膜联蛋白分子。除非另有规定,术语膜联蛋白包括源自任何来源或以任何来源生产的膜联蛋白。
通常使用连接分子连接锡-117m膜联蛋白。一种此类连接分子是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸,或DOTA。通常使用氨基苄基DOTA。该分子的形成在美国专利号8,283,167中公开,其公开内容以引用的方式纳入本发明。
根据本发明,将适合的无菌载剂(如生理盐水)中的锡-117m膜联蛋白V直接注射进受影响的关节或者全身注射以治疗多个关节。已知膜联蛋白V结合暴露于凋亡期间的细胞中的磷脂酰丝氨酸。对成像以及易损或不稳定斑方面的最近工作提供了非常低剂量锡-117m膜联蛋白能够具有积极效果的强有力证据。数据支持甚至在这些“兴奋效应”剂量下锡-117m膜联蛋白正诱导凋亡的观察结果,这允许以低量的锡-117m治疗多种关节炎。剂量可以根据特定的关节以及破坏程度大范围变化。通常,会注射0.1毫居里到20毫居里,或者更特别地,0.1毫居里到5毫居里。根据本发明一个实施方式,HSA锡-117m的剂量足以提供兴奋效应的转换电子治疗。低得多的剂量提供兴奋效应。一般来说,通常可将0.01到<0.1毫居里用于兴奋效应剂量。可以在一段时间后重复这些注射,并且进一步地,如果需要可以成像所注射锡-117m的γ辐射。
根据本发明第二个方面,在RSV过程中将锡-117m胶体溶液注入受影响的关节。通常用于RSV目的的任何胶体可以用于本发明。典型的颗粒包括柠檬酸盐/硅酸盐,胶体/硫化物,氢氧化物和柠檬酸盐。以与锡-117m膜联蛋白V相同的方式,并且进一步地,以相同的剂量将这些进行关节内注射。典型的粒度范围为从0.1-20μm,或更特别地,3-20μm。
本发明中特别注意的是使用随后以HSASn-117m包覆的已知冷(非放射性)锡胶体的能力。这使其自身适于试剂盒制备,其中放射性药物会保持胶体状冷锡。HSA锡-117m会被递送给药物(pharmacy),其中其会与冷锡混合并提供给医生或兽医来注射。
为检测本发明的疗效,使用标准关节炎大鼠模型。具体地,啮齿动物被注射胶原,胶原导致与风湿性关节炎类似的反应。图1显示了如何通过测量胶原注射后增加的踝大小来确认模型。进行两个不同的研究。表1显示对第一研究的实验设计。
实验设计-研究1
表1HSASn-117m胶体研究的实验设计
诱导关节炎和Sn-117m胶体给药的计划表
a-每鼠左侧注射200μL胶原和右侧注射200μL胶原。
b-在两个之前注射部位之间加强注射100μL胶原。
w-以~8.3μCiSn-117m胶体给药。
x-以~33.2μCiSn-117m胶体给药。
y-以~8.3μCiSn-117m匀质沉淀给药。
z-以~33.2μCiSn-117m匀质沉淀给药。
+-以卡尺测量踝并记录信息。
q-处死并进行完全生物分布,包括去除胸腺、脚和腿。将胸腺、肝、脾、脚和腿置于10%福尔马林中。
在第零日将200微升胶原注射到左膝和右膝。在第七日,再次注射100微升加强注射胶原以及8.3μCi的锡-117m胶体。两日后另外的33.2μCi锡-117m胶体被添加到一半的动物上,总剂量为41.5μCi。
实验设计-研究2
表2HSASn-117m膜联蛋白研究的实验设计
诱导关节炎和Sn-117m膜联蛋白给药的计划表
a-每鼠左侧注射200μL胶原和右侧注射200μL胶原。
b-在两个之前注射部位之间加强注射100μL胶原。
x-以~50μCiSn-117m膜联蛋白给药(眼框后(retro-orbital))。
y-以~50μCiSn-117m膜联蛋白给药(滑膜)。
+-以卡尺测量踝并记录信息。
z-处死并进行完全生物分布,包括去除胸腺、脚和腿。将脚和腿置于10%福尔马林中。
表2显示了类似的大鼠研究,但将50μCi锡-117m-DOTA膜联蛋白直接注射进滑膜或者眼球后以确定全身疗效。在大约第十四日,处死动物并取组织做组织学分析。
第一研究-生物分布
表3HSASn-117m胶体研究的生物分布结果
第二研究-生物分布
动物 | 注射位置 | 剂量(mCi) | 左腿(%ID) | 右腿(%ID) |
1 | 眼框后 | 50 | 0.1 | 0.1 |
2 | 眼框后 | 50 | 0.1 | 0.1 |
3 | L滑膜 | 50 | 20.1 | 0.1 |
4 | L滑膜 | 50 | 7.3 | 0.1 |
表4HSASn-117m膜联蛋白研究的生物分布结果
组织病理学-第一研究(膝)
表5HSASn-117m胶体研究的组织病理学结果
组织病理学-第二研究(膝)
表6HSASn-117m膜联蛋白研究的组织病理学结果
表3和4显示了研究终点的放射性产品的生物分布。这根据胶体制剂或膜联蛋白产品的施用模式而显著变化。然而,对某些特别的胶体观察到非常高的保留。图2和3显示两个研究的关节内注射局部含量(containment)的射线照片(radiograph)。
表5和6显示了两个研究的组织病理学结果。在第一个研究中,锡-117m的滑膜胶体悬浮液注射显示有效,而且产品在整个滑膜关节腔中均一分布。类似地,第二研究的数据表明当直接被施用进滑膜时,锡-117-DOTA膜联蛋白显示有效。研究不仅用于证明本申请模式的有效性,还表明了Sn-117m的治疗效果。
这已是对本发明以及实践本发明的优选方法的描述。然而,发明本身应仅由所附权利要求限定,其中我们要求。
Claims (9)
1.治疗诸如风湿性关节炎、血友病关节病和骨关节炎的免疫性、炎症性和退行性关节炎的方法,所述方法包括在人或动物中将高比活性锡-117m关节内注射进关节或进行全身注射。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述锡-117m为关节内注射的高比活性锡-117m胶体化合物。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述胶体化合物是由放射性高比活性Sn-117m包覆的非放射性锡胶体基。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述锡-117m为关节内注射的高比活性锡-117m膜联蛋白。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述膜联蛋白为膜联蛋白V。
6.根据权利要求1所述的方法,其中在每个关节注射0.1到20毫居里的高比活性锡-117m。
7.根据权利要求1所述的方法,其中在每个关节注射0.01到<0.1毫居里的高比活性锡-117m,以提供兴奋效应治疗。
8.根据权利要求5所述的方法,其中全身注射1到40毫居里的高比活性锡-117m。
9.根据权利要求1所述的方法,所述方法进一步包括将高比活性锡-117m与非放射性胶体锡结合以形成锡-117m包覆的胶体锡,并关节内注射所述包覆的胶体锡。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: American Texas Applicant after: Serain Co. Address before: American Texas Applicant before: R-NAV, LLC |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160504 |