CN105555269A - 用于治疗过度出汗的局部组合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子，其用于局部治疗或预防过度出汗，以及包含这些成分的组合物。

Description

用于治疗过度出汗的局部组合物及其使用方法

技术领域

本发明涉及用于治疗过度出汗的局部药物组合物，以及其使用方法。

背景技术

多汗症是一种影响约3.0％的美国人群的症状，其定义是超出维持身体正常热调节生理所需的过度出汗[Strutton等人，JAmAcadDermatol.2004；51：241-248]。原发性多汗症(没有其他解释的过度出汗)是局部(小范围的)，且可影响腋窝(腋下)、手掌、脚底、脸、腹股沟、躯干和大腿。继发性多汗症可为局部或或泛发的(整个身体)，且产生于任何数量的医学症状，包括内分泌、代谢、神经系统和心血管障碍，且产生于药物使用。

如上所述，出汗的最活动区域包括手、脚、腋窝和腹股沟区域。当过度出汗是局部的时，其为局部多汗症，例如其影响特定区域如掌跖多汗症(也称为手足多汗症)，其为主要在手(手掌)和/或脚(脚底)的症状性出汗(symptomaticsweating)。泛发性多汗症为整个身体的过度出汗。

多汗症对患者的生活质量有衰弱性影响。腋窝、手、脚或脸过度出汗可对患者导致明显损害，包括限制工作、社会相互作用、体力活动和休闲活动，以及情感和心理困扰[Strutton等人，同上，2004]。

多汗症与交感神经系统，尤其是控制汗腺的胸部交感神经节链的过度作用相关，其中乙酰胆碱作为主要的神经递质。从交感神经释放的乙酰胆碱刺激小汗腺细胞的基底外侧膜中存在的突触后毒蕈碱受体，导致汗液分泌至皮肤表面。已在人小汗腺的不同解剖部位识别了毒蕈碱受体的所有5种亚型[Kurzen等人，JInvestDermatol2004；123：937-949]。更具体地，肌上皮细胞表达毒蕈碱受体的所有5种亚型，腺泡细胞表达M1(弱的)、M3和M4，而汗腺管上皮表达M1(弱的)、M3、M4和M5亚型。

多汗症可为先天性或获得性的性状。多汗症可分类为基础健康状况的结果，或为没有明显原因的多汗症，如在原发性特发性多汗症中。继发性多汗症通常涉及由于人的基础健康状况而出汗过多，如肥胖症、痛风、更年期、肿瘤、汞中毒、糖尿病、精神性疾病或甲状腺功能亢进(过于活跃的甲状腺)。其也可由一些药物引起。泛发性多汗症在患有继发性多汗症的患者中更常见。

多汗症的治疗方案包括局部氯化铝六水合物，自来水电离子透入疗法，皮内注射A型肉毒毒素(BTX-A)，全身抗胆碱能药，和内视镜胸交感神经切除术(endoscopictransthoracicsympathectomy)。然而，这些治疗的用途是有限的。例如，局部氯化铝六水合物具有有限的功效且在更高剂量产生皮肤刺激[Goh等人，IntJDermatol.1990；29：368-70和Holze等人，Dermatologica1987；175：126-135]；电离子透入疗法是一种耗时的治疗[Karakoc，等人，IntJDermatol.2002；41：602-605和Reinauer等人，BrJDermatol1993；129：166-169]；口服抗胆碱能药具有明显副作用(例如，视力模糊，心动过速，口干，尿滞留和便秘)[Bajaj等人，BrJDermatol.，2007；157：118-121和Gee等人，ThoracSurgClin2008；18：141-155]；BTX-A注射剂与更高花费、疼痛、肌肉虚弱和缓慢起效相关；且手术操作与代偿性出汗和并发症相关[Connolly等人，AmJClinDermatol2003；4：681-697]。

局部抗胆碱能药也可潜在用于治疗多汗症。例如，自从1978年开始，格隆溴铵(glycopyrrolate)，即一种毒蕈碱抗胆碱能药，已被研究和报告作为处理多汗症的局部治疗是有效的[Hays等人Laryngoscope1978；88：1796-18241978；May等人，HeadNeck1989；11：85-89；Shaw等人，Diabetologia1997；40：299-301和Kim等人，YonseiMedJ2003；44：579-582]。

其它用于治疗多汗症的局部产品包括甲醛、高锰酸钾、戊二醛和乌洛托品溶液。

美国专利6,433,003描述了通过局部给药格隆溴铵治疗人多汗症的方法。美国专利5,730,964和5,512,555描述了治疗出汗相关的症状的方法，其使用5-α-还原酶抑制剂，如非那雄胺、爱普列特和胆甾烷-3-酮，单独或与其它活性剂组合以治疗症状如顶泌腺出汗、多汗症和化脓性汗腺炎。

美国专利4,885,282描述了治疗多汗症、鱼鳞病或起皱纹的方法，包括向受影响区域施加选自以下的化合物：具有4至18个碳原子的单和二羧酸，其疏基衍生物，它们的盐，或它们的酯。

美国专利申请2005/0196414描述了预防或减少与主观或临床多汗症相关的症状的方法，其通过向受试者的皮肤或上皮局部施加肉毒杆菌毒素。

美国专利申请2004/0192754描述了可改善特发性多汗症和相关疾病的症状的化合物，如5-HT2C受体拮抗剂(即，酮色林、利坦色林、米安色林、美舒麦角、赛庚啶、氟西汀、米氮平、奥氮平和齐拉西酮)和5-HT2C受体调节剂(即，反激动剂，部分激动剂和变构调节剂)。

迄今为止，还没有局部抗胆碱能药获得监管机构批准以用于治疗局部多汗症。因此，识别可通过局部皮肤给药直接递送至腋窝和手掌(其具有较大量的角质层，可能具有较高的屏障性质[Ya-Xian等人，ArchDermatolRes1999；291：555-559])的汗腺的有效的、广泛活性的毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂仍然是未满足的医疗需求。相信本发明满足这些需求，其通过提供一种药物组合物以治疗患者的过度出汗和/或多汗症。

附图简述

图1示出递送至接收流体中的芜地铵(umeclidinium)的累积量(ng)。时间点从0至24小时每小时收集。时间点表示12≤n≤17个平行测定的平均值(4个皮肤供体)。误差条表示平均值的标准误差(SEM)。

图2示出成年男性手掌和腋窝尺寸的分布，基于手掌和腋窝测量[AgarwalP.SahuS.IndianJournalofPlasticSurgery2010；43：49-53和Cowan-EllsberryC等人，RegulToxicolPharmacol2008；52：46-52]。

图3示出施加的制剂量(g)的个体和组合分布，其使用：1)具有掣子(clicks)的除臭剂；2)具有旋钮的除臭剂；和3)不可见的棒状除臭剂。

图4示出向腋窝(表面积为40cm²)局部给药165mg2.2％芜地溴铵(1.85％w/w芜地铵阳离子)溶液8小时后芜地铵的预测的药代动力学曲线。

图5示出群体药代动力学模型结构，其描述了在将芜地铵直接给药于封闭腋窝或以静脉内快速注射(bolus)剂量给药后的血浆浓度。

图6示出将重复的每日一次剂量的芜地铵给药至两个腋窝达15天后浓度时间曲线的模拟的平均值和90％置信区间。

图7示出将重复的每周一次剂量的芜地铵给药至两个腋窝达15周后浓度时间曲线的模拟的平均值和90％置信区间。

图8示出递送至接收流体中的芜地铵(ng)的累积量。从0至24小时每小时收集的时间点。时间点表示20≤n≤25个平行测定的平均值(3个皮肤供体)。误差条表示平均值的标准误差(SEM)。

发明内容

本发明提供芜地铵治疗任何涉及或促进过度出汗的疾病的用途，该疾病典型涉及整个身体，包括甲状腺功能亢进或类似的内分泌紊乱、肥胖症和更年期。因此，该治疗减少或最小化自然发生过度出汗的原因。芜地铵适合治疗、改善或减少出汗，尤其是过度出汗如多汗症，包括手掌多汗症、腋窝多汗症、脚底多汗症、躯干和/或大腿多汗症，或腹股沟和面部多汗症，和它们的任何组合。适当地，对于一次应用，该给药不超过体表面积的20％，取决于使用的剂量。

适当地，该治疗用于原发性局部多汗症。在另一实施方案中，该治疗用于腋窝、手掌和/或脚底。在另一实施方案中，该治疗用于腋窝使用。在另一实施方案中，该治疗用于手掌使用，且在另一实施方案中，该治疗用于脚底。

在一个实施方案中，本发明提供芜地铵用于局部治疗或预防过度出汗的新用途。

在另一实施方案中，本发明提供在需要的患者中治疗或预防过度出汗的方法，其中该方法包括向患者皮肤给药治疗有效量的芜地铵。

在另一实施方案中，本发明提供在需要的患者中治疗或预防过度出汗的方法，其中该方法包括向患者皮肤给药药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的载体。在一个实施方案中该药学上可接受的载体为药学上可接受的溶剂。

应理解目前临床文献关于多汗症是否导致过度出汗或过度出汗是否是多汗症的一种似乎有矛盾，尽管如此本发明的治疗解决了所有过度出汗和与其相关或自其衍生的气味。

在另一实施方案中，本发明提供芜地铵在制备用于在需要的患者中局部治疗或预防过度出汗的药物中的用途。

本发明另一实施方案为4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子(芜地铵)，其用于局部治疗或预防过度出汗。在一个实施方案中，该药学上可接受的阴离子为溴离子。

本发明另一实施方案为治疗或预防过度出汗的方法，其中该方法包括向需要的患者给药第一治疗剂(其为芜地铵)和至少一种其它治疗剂。所述给药可为同时给药，或相继给药第一治疗剂和至少一种其它治疗剂(以任何顺序)。适当地，第二治疗剂也局部给药。在一个实施方案中，该芜地铵和至少一种其它治疗剂在相同药物产品中给药。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵，和至少一种药学上可接受的溶剂.

在一个实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵，和至少一种药学上可接受的溶剂，且其中当将该组合物局部施加至人皮肤，使用离体人皮肤体外测量时，其具有至少0.2ng/cm2/小时的皮肤通量(flux)。

本发明一个实施方案为局部药物组合物，其包含：治疗有效量的芜地铵，至少一种药学上可接受的溶剂和渗透增强剂。

本发明一个实施方案为局部药物组合物，其包含：治疗有效量的芜地铵；水，和水可混溶的药学上可接受的溶剂。

本发明一个实施方案为局部药物组合物，其包含：治疗有效量的芜地铵；水，水可混溶的药学上可接受的溶剂，和渗透增强剂。

本发明另一实施方案为局部药物组合物，其包含：治疗有效量的芜地铵；药学上可接受的溶剂，和任选地螯合剂、渗透增强剂、抗氧化剂、pH调节剂和胶凝剂。

在一个实施方案中，该组合物的形式为溶液、凝胶、乳膏、软膏、洗剂、喷雾剂、气雾剂或泡沫气雾剂。在另一实施方案中，该组合物为溶液。在另一实施方案中，该组合物为凝胶。

在一个实施方案中，该溶剂包括水和水可混溶的有机溶剂的混合物。在另一实施方案中，水的存在量为约5％至约55％重量且水可混溶的有机溶剂的存在量为约45％至约90％重量，基于组合物的总重量。

本发明另一实施方案为用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂，其中该组合物在稳态产生少于2541hr*pcg/mL的AUC(0-τ)。

本发明另一实施方案为用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂，其中该组合物在稳态产生小于1607pcg/mL的芜地铵的最大血浆水平。

本发明另一实施方案为用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂，其中该组合物产生小于1607pcg/mL的芜地铵的最大血浆水平，和在稳态产生小于2541hr*pcg/mL的AUC(0-τ)。

在一个实施方案中，该芜地铵组合物每天两次、每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次或每周一次施加于受影响区域。

在一个实施方案中，该芜地铵组合物以两阶段施加至受影响区域，其通过初始给药方案(其可为每天两次，或每天一次)，然后是维持阶段，其可为每隔一天一次，每周三次，每周两次或每周一次进行。

发明详述

芜地铵通过以下化合物(I)的式子表示：

其中X^-为药学上可接受的阴离子。

该结构一种接受的化学名为4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷，和药学上可接受的阴离子。

芜地铵任何合适的药学上可接受的阴离子对于本发明的使用是可接受的。适当地，该药学上可接受的阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。

出于本文的目的，术语芜地铵通常以不带有术语“及其药学上可接受的阴离子”的情况出现，且表示包含任何合适的药学上可接受的阴离子。在一些情况下，如出于计算剂量的目的，在此处将提及芜地铵阳离子(即不带有该药学上可接受的阴离子的芜地铵)。

然而，如果考虑一种具体的药学上可接受的阴离子，如溴阴离子，则该化合物将称为芜地溴铵。在另一实施方案中，如果芜地铵的药学上可接受的阴离子为碘阴离子，则该化合物将称为芜地碘铵(umeclidiniumiodide)。在另一实施方案中，如果芜地铵的药学上可接受的阴离子为氯阴离子，则该化合物将称为芜地氯铵(umeclidiniumchloride)，等等。

芜地铵为有效的长效广泛活性的毒蕈碱拮抗剂(LAMA)。值得注意的是，该化合物最近被FDA批准作为与维兰特罗的固定剂量组合的组分。该组合也称为Anoro^TM 其为慢性阻塞性肺疾病(COPD)的口服吸入治疗。该单一治疗也以Incruse^TM 在欧洲和美国批准。

从芜地铵作为COPD吸入治疗的临床开发项目得到的数据最近记录了芜地铵在多种途径给药后是良好耐受的，这些途径包括口服、静脉内和口服吸入。这些实验的数据表明芜地铵具有“翻来覆去(flipflop)”的药代动力学(也称为吸收率限定的药代动力学)，其中吸入(以及可能的其它途径，除了静脉内给药)后的末期表示吸收率，而非消除率。

本发明提供芜地铵局部治疗或预防过度出汗的新用途，其可作为用于局部治疗或预防过度出汗的芜地铵而要求保护或作为芜地铵在制备用于局部治疗或预防过度出汗的药物中的用途而要求保护。

本发明还提供在需要的患者中治疗或预防过度出汗的方法，其中该方法包括向患者皮肤给药治疗有效量的芜地铵。

本发明提供特征为过度出汗的任何疾病的治疗。特别是，本发明的化合物和组合物适合治疗、改善或减少多汗症。在一个实施方案中，该多汗症选自手掌多汗症、腋窝多汗症、脚底多汗症、躯干和/或大腿多汗症、和面部多汗症，及其组合。

在一个实施方案中，多汗症为腋窝多汗症。在另一实施方案中，多汗症为手掌多汗症。

在另一实施方案中，本发明涉及在需要的患者中治疗或预防过度出汗的方法，其中该方法包括同时或相继向患者给药：(i)局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵，和(ii)至少一种其它药物组合物，载体或成分。适当地，该至少一种其它药物组合物也局部给药。

在另一实施方案中，本发明涉及在需要的患者中治疗或最小化或预防与人汗腺和皮肤相关的令人不快的气味的方法，其中该方法包括向患者皮肤给药治疗有效量的芜地铵。

其它剂量计算基于以下假设进行，即平均施加的API平均量为0.78–4.02mg/cm²(或ul/cm²)(基于装置的递送特征)。

适当地，包含芜地铵和药学上可接受的溶剂的药物组合物，以约0.005至约10,000mg/天的剂量，如果需要的话以细分的剂量，局部给药至至少一个受影响区域。在另一实施方案中，芜地铵的量以约0.005至约5000mg的剂量每天局部给药。在另一实施方案中，芜地铵的量以约0.005至约2500mg的剂量每天局部给药。在另一实施方案中，该剂量为每天约0.01至约2500mg或约0.01至约5000mg。

在一个实施方案中，药物组合物中的化合物包括芜地溴铵。在一个实施方案中，可提供该组合物以单位剂量形式使用。

当该治疗施加至腋窝区域时，一个剂量中局部给药的芜地铵的总量为约0.02至约150mg。适当地，该给药为每天一次。在另一实施方案中，一个剂量给药中局部给药的芜地铵的量为约0.01至约100mg。在另一实施方案中，一个剂量给药中给药的芜地铵的量为约0.03至约50mg。

在另一实施方案中，当该治疗施加至手掌时，一个剂量给药中局部给药的芜地铵的总量为约0.02至约400mg。在另一实施方案中，一个剂量给药中局部给药于手掌的芜地铵的总量为约0.02至约250mg。在另一实施方案中，一个剂量给药中给药的芜地铵的量为约0.03至约150mg。

在另一实施方案中，当该治疗施加至腋窝和手掌两者时，一个剂量给药中局部给药的芜地铵的总量为约0.02至约600mg,；或为约0.03至约450mg。适当地，所述给药每天一次。

在另一实施方案中，给予的芜地铵的总量为约0.06至约300mg。在另一实施方案中，一个剂量给药中给予的芜地铵的总量为约0.06至约200mg。

在另一实施方案中，该治疗每天两次给药至任何受影响区域，局部给药的芜地铵的总量为约0.02至约1200mg。在另一实施方案中，给予的芜地铵的总量为约0.03至约600mg.

在另一实施方案中，该治疗每天两次给药于腋窝和手掌两者，且每天局部给药的芜地铵的总量为约0.02至约1200mg。在另一实施方案中，每天给予的芜地铵的总量为约0.03至约600mg。

在另一实施方案中，该治疗每天两次给药于手掌和脚底两者，局部给药的芜地铵的总量为约0.02至约1200mg。在另一实施方案中，给药的芜地铵的量为约每天0.03至约600mg。

在另一实施方案中，该治疗每天两次给药于腋窝和脚底两者，局部给药的芜地铵的总量为约0.02至约1200mg。在另一实施方案中，给药的芜地铵的量为约每天0.03至约600mg。

应认识到可将另外的剂量给药至手掌或脚底，且伴随或不伴随对腋窝或另一身体区域的治疗。

在一个实施方案中，向受影响区域的给药频率可为每天两次、每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次或每周一次，其使用本文任一实施方案所示的剂量。在另一实施方案中，该治疗可以两个阶段给药，初始给药频率如每天一次，或每天两次，然后是维持阶段，如每隔一天，每周三次，每周两次，或每周一次。

在计算施加至皮肤的剂量的一种替代方法中，可使用体表面积(BSA)。芜地铵的局部给药量可基于BSA应用的约1％至约20％。

因此，在一个实施方案中，局部施加的芜地铵的量可为约0.01至约160mg，基于1％BSA。所述量的计算将基于1％BSA，使得与20％BSA相关的剂量将为约0.2至约3200mg。在一个实施方案中，给药的芜地铵为芜地溴铵。

应认识到该给药量可根据患者性别和体型、受影响区域的量，例如待治疗的体表面积而改变。

在一个实施方案中，单次给药过程中局部给药的剂量范围为约0.01％至约5％重量的芜地铵，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，局部给药的剂量范围为约0.01％至约4％重量的芜地铵。在另一实施方案中，单次给药过程中局部给药的剂量范围为约0.01％至约3％重量的芜地铵。在另一实施方案中，局部给药的剂量为至多约1.85(阳离子)％重量的芜地铵，或至多2.2％(作为氢溴酸盐)。该范围可施加至最大为体表面积的20％。

在另一实施方案中，本发明的局部组合物包含约0.1％至约5％重量的芜地铵，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，本发明的局部组合物包含约0.01％至约4％重量的芜地铵。在另一实施方案中，本发明的局部组合物包含约0.01％至约3％重量的芜地铵。在另一实施方案中，本发明的局部组合物包含至多约1.85(阳离子)％重量的芜地铵。在另一实施方案中，本发明的局部组合物包含按氢溴酸盐的重量计至多约2.2％重量的芜地铵。而且，该范围可最大施加至体表面积的20％。

在一个实施方案中，局部施加的芜地铵的量最大达到患者BSA的20％。在一个实施方案中，局部施加的芜地铵的量最大达到患者BSA的10％。在另一实施方案中，局部施加的芜地铵的量最大达到患者BSA的8％。在另一实施方案中，局部施加的芜地铵的量最大达到患者BSA的4％。

局部药物组合物

本发明还提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂。

根据本发明的合适的局部药物组合物的实例包括溶液、凝胶、乳膏、软膏、洗剂、喷雾剂、气雾剂或泡沫气雾剂。在一个实施方案中，该局部药物组合物为溶液。在另一实施方案中，该局部药物组合物为凝胶。

本发明的组合物可通过涂药器，如滚搽式涂药器、棍、浸渍擦拭巾(impregnatedwipe)或浸渍手套(impregnatedglove)施加至皮肤。本发明的组合物也可例如从泵组件或气雾剂容器(即，在喷雾剂或泡沫气雾剂的情况下)分配。

适当地，芜地铵的存在量为约0.1％至约30％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，芜地铵的存在量为约0.1％至约10％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，芜地铵的存在量为约0.5至约5％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，芜地铵的存在量为约1％至约3％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，芜地铵的存在量为约1％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，芜地铵的存在量为约2.2％重量。在一个实施方案中，芜地铵的存在量为约1，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9或3.0％重量，基于组合物的总重量。

溶剂

本发明的局部药物组合物包含至少一种药学上可接受的溶剂。在一个实施方案中，该溶剂包括两种或更多种溶剂的混合物。

在一个实施方案中，该溶剂包括水和至少一种水可混溶的有机溶剂的混合物。

在另一实施方案中，水的存在量为约5％至约95％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，水的存在量为约5％至约60％重量或约5％至约55％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，水的存在量为约5％至约55％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，水的存在量为约5％至约40％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，水的存在量为约5％至约30％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，水的存在量为约5％至约25％重量，基于组合物的总重量。

在一个实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为两种或更多种水可混溶的有机溶剂的混合物。

用于本文的示例性水可混溶的有机溶剂包括，但不限于，一种或多种醇和一种或多种醚，及其混合物。

在一个实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为醇。示例性醇包括，但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、叔丁基醇、苄醇、四氢糠醇、丁二醇、二甘醇、二乙二醇单乙醚、二丙二醇、乙二醇、乙基己二醇、乙二醇、1,2-己二醇、己二醇、戊二醇、丙二醇(propanediol)和丙二醇(propyleneglycol)，及其混合物。在另一实施方案中，该醇为二乙二醇单乙醚。在另一实施方案中，该醇为丙二醇。在另一实施方案中，该醇为苄醇。在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为丙二醇和二乙二醇单乙醚。在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为丙二醇、二乙二醇单乙醚和异丙醇。在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为丙二醇、二乙二醇单乙醚和乙醇。在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为丙二醇、二乙二醇单乙醚和异丙醇。

在一个实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为两种醇，二乙二醇单乙醚和丙二醇的混合物。在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为三种醇的混合物。在另一实施方案中，三种醇的混合物为二乙二醇单乙醚、丙二醇和苄醇。

在一个实施方案中，二乙二醇单乙醚与丙二醇的比例为约1:0.5至约1:4。在另一实施方案中，二乙二醇单乙醚与丙二醇的比例为约1:1至约1:3。在另一实施方案中，二乙二醇单乙醚与丙二醇的比例为约1:1。在另一实施方案中，二乙二醇单乙醚与丙二醇的比例为约1:2，1:2.1，1:2.2，1:2.3，1:2.4或1:2.5。在另一实施方案中，二乙二醇单乙醚与丙二醇的比例为约1:2.3.

在一个实施方案中，该溶剂包括水和两种醇的混合物。在一个实施方案中，该溶剂混合物包括水、二乙二醇单乙醚和丙二醇。适当地，水、二乙二醇单乙醚和丙二醇的比例为为约1:1:1至约1:2:4.5。

在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为乙醇和丙二醇的混合物。在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为乙醇、丙二醇和二乙二醇单乙醚的混合物。

在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为醚。合适的聚乙二醇的实例包括聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇540、聚乙二醇600、聚乙二醇900、聚乙二醇1000、聚乙二醇1450、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇1600、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000，及其混合物。

示例性醚包括，但不限于，乙二醇苄醚(benzylglycol)，异山梨醇二甲醚(dimethylisosorbide)和聚乙二醇，及其混合物。在另一实施方案中，所述醚为异山梨醇二甲醚。

在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂为异山梨醇二甲醚、丙二醇、二乙二醇单乙醚和异丙醇和/或乙醇。

适当地，该水可混溶的有机溶剂在组合物中存在的量为约5％至约95％重量。在一个实施方案中，该水可混溶的有机溶剂在组合物中存在的量为约40％至约95％重量。在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂在组合物中以约45％至约90％重量的量存在(基于组合物的总重量)。在另一实施方案中，该水可混溶的有机溶剂在组合物中以约70％至约90％重量的量存在，基于组合物的总重量。

水和至少一种水可混溶的有机溶剂的混合物可进一步包含水不混溶的有机溶剂。即，在一个实施方案中，该溶剂混合物包含水、水可混溶的有机溶剂和水不混溶的药学上可接受的有机溶剂的混合物。

示例性药学上可接受的水不混溶的有机溶剂包括，但不限于，酯，如椰油-辛酸酯/癸酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、二亚油酸二异丙酯、油酸乙酯、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和油酸油酯，及其混合物。

当水不混溶的有机溶剂与水和水可混溶的有机溶剂组合使用时，该水不混溶的有机溶剂的存在量为约1％至约10％重量，基于组合物的总重量。

在另一实施方案中，该药学上可接受的溶剂为水可混溶的有机溶剂，如本文所述。在该实施方案中，该水可混溶的有机溶剂的存在量为约70％至约99.9％重量，基于组合物的总重量。

在另一实施方案中，该药学上可接受的溶剂包括水可混溶的有机溶剂和水不混溶的有机溶剂的混合物，如本文所述。该水可混溶的有机溶剂和水不混溶的有机溶剂在组合物中的存在量一起为约70％至约99.9％重量，基于组合物的总重量。

在另一实施方案中，该溶剂为水不混溶的有机溶剂。在该实施方案中，该水不混溶的有机溶剂的存在量为约70％至约99.9％重量，基于组合物的总重量。

在另一实施方案中，本发明的组合物不含或基本上不含乙醇。

渗透增强剂

本发明的局部药物组合物可进一步包含渗透增强剂。该渗透增强剂可为除了本文所述的水可混溶的有机溶剂和/或水不混溶的有机溶剂之外的试剂，该试剂可同时作为溶剂和渗透增强剂两者发挥作用。在一个实施方案中，该渗透增强剂为两种或更多种渗透增强剂的混合物。相信渗透增强剂也用来增强芜地铵在溶剂中的溶解度。

示例性渗透增强剂包括，但不限于，脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、吡咯烷酮、亚砜、醇、二醇和多元醇，及其混合物。

适当地，该渗透增强剂在组合物中存在的量为约1％至约20％重量，基于组合物的总重量。

在一个实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵、溶剂，和渗透增强剂、

其它药学上可接受的赋形剂

本发明的局部药物组合物包含一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。

适当地，该其它药学上可接受的赋形剂可为胶凝剂、pH调节剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、止汗剂、除臭剂、芳香剂、保湿剂、皮肤调节剂、成膜剂、增塑剂、表面活性剂和和推进剂，以及它们的组合或混合物。在一个实施方案中，该药学上可接受的赋形剂为胶凝剂、渗透增强剂、pH调节剂、螯合剂、抗氧化剂和防腐剂，以及它们的组合或混合物。

胶凝剂

此外，本发明的局部药物组合物可进一步包含胶凝剂。在一个实施方案中，该胶凝剂为两种或更多种胶凝剂的混合物。

示例性胶凝剂包括，但不限于，纤维素衍生物如羟基乙基纤维素(HEC)、羧基甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、和羟丙基甲基纤维素(HPMC)；卡波姆、丙烯酸酯共聚物、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆、其盐，以及它们的组合或混合物。

在一个备选实施方案中，该胶凝剂为小分子胶凝剂。示例性小分子胶凝剂包括，但不限于，二丁基乙基己酰基谷氨酰胺和二丁基月桂酰谷氨酰胺。

在另一实施方案中，该胶凝剂为小分子胶凝剂，纤维素衍生物如羟基乙基纤维素(HEC)、羧基甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、和羟丙基甲基纤维素(HPMC)；卡波姆、丙烯酸酯共聚物、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆，它们的盐，以及它们的组合或混合物。

在一个实施方案中，该胶凝剂为卡波姆或其盐。卡波姆为针对一系列主要由丙烯酸制备的聚合物的术语，例如丙烯酸钠或聚丙烯酸酯。合适的卡波姆由Lubrizol以系列制备，如940或941。卡波姆也类似于纤维素衍生物使用25℃的布氏粘度(Brookfieldviscosity)等测量。该卡波普聚合物具有约250,000至约4,000,000的高分子量。最终凝胶的粘度取决于聚合物分子量，以及制剂中聚合物的浓度。作为胶凝剂的卡波姆通常存在的量为0.1至5％(w/w)。较高分子量(mw)的卡波姆可以约0.1至约1％w/w的量存在。

在另一实施方案中，该胶凝剂为纤维素衍生物，适当地，羟丙基纤维素(HPC)。羟丙基纤维素可从许多来源商业可得，如从AqualondivisionHerculesIncorporated，Wilmington，DE，USA(或DowChemicalCompany)，它们以商品名销售HPC。Klucel可作为药品级获得，具有至少6种不同粘度类型-HF、MF、GF、JF、LF和EF(具有的分子量(MW)为约1,150,000至80,000)。或者，可使用HXF、MXF、GXF、JXF、LXF和EXF级别，(粗制细颗粒尺寸)。这些6种级别具有的粘度范围为75-至6500cps。在一个实施方案中，KlucelMF或MXF(MW850,000)用作本发明的组合物的胶凝剂且在水中浓度为2％时具有的粘度为4,000至6,500厘泊(cps)(25℃测量)。

本领域应理解纤维素衍生物的粘度测定是基于本领域的标准技术和分级，例如对于HPC，粘度可在25℃使用BrookfieldLVF粘度计测定，其中转轴和转速的组合取决于粘度水平，可由制造商Hercules建议。

应认识到多种分子量的HPC的组合可用于得到广泛范围的最终粘度。所有这些变化包括在本发明的范围内。

在一个实施方案中，该胶凝剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP).

在另一实施方案中，该胶凝剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和至少一种纤维素衍生物的组合。适当地，该纤维素衍生物为羟丙基纤维素。

在一个备选实施方案中，该胶凝剂为小分子胶凝剂。示例性小分子胶凝剂包括，但不限于，二丁基乙基己酰基谷氨酰胺和二丁基月桂酰谷氨酰胺。

适当地，该胶凝剂在组合物中存在的量为约0.1％至约5％重量，基于组合物的总重量。在另一实施方案中，该胶凝剂在组合物中存在的量为约0.1％至约2％重量，基于组合物的总重量。

在一个实施方案中，该局部药物组合物为凝胶且所得凝胶的粘度在25℃为约2,500至约100,000厘泊。在另一实施方案中，凝胶在25℃的粘度为约5,000至约65,000厘泊。在另一实施方案中，凝胶在25℃的粘度为约18,000至约55,000厘泊。在另一实施方案中，凝胶在25℃的粘度为约25,000至约62,000厘泊。

pH调节剂

本发明的局部药物组合物可进一步包含pH调节剂。

在一个实施方案中，该pH调节剂为酸、酸式盐，或其混合物。适当地，该酸为乳酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、硼酸、山梨酸、酒石酸、依地酸、磷酸、硝酸、抗坏血酸、脱氢乙酸、苹果酸、丙酸、硫酸和盐酸，及其混合物。

在另一实施方案中，该pH调节剂为碱。适当地，该碱为氨基甲基丙醇、二异丙醇胺、乙二胺、三乙醇胺和氨基丁三醇，及其混合物。

在另一实施方案中，该pH调节剂为缓冲剂。适当地，该缓冲剂为柠檬酸盐/柠檬酸、乙酸盐/乙酸、磷酸盐/磷酸、丙酸盐/丙酸、乳酸盐/乳酸、铵/氨和依地酸盐/依地酸。在一个具体实施方案中，该pH调节剂为缓冲剂，且其为柠檬酸盐/柠檬酸。

适当地，pH调节剂在组合物中存在的量为约0.01％至约10％重量，基于组合物的总重量。在本发明的一个实施方案中(其中该组合物包含水)，该组合物的表观pH用pH调节剂调节，适当地，调节至表观pH为约3至约9。在一个实施方案中，该组合物的表观pH用pH调节剂调节至表观pH为约4至约8。

螯合剂

本发明的局部药物组合物可进一步包含螯合剂。在一个实施方案中，该螯合剂为两种或更多种螯合剂的混合物。本发明的组合物可包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其中两种赋形剂都可用于防止或最小化组合物中的氧化降解反应。

示例性螯合剂包括，但不限于，柠檬酸、葡萄糖醛酸、富马酸、苹果酸、六偏磷酸钠、六偏磷酸锌、乙二胺四乙酸(EDTA)、膦酸盐，它们的盐，及它们的混合物。乙二胺四乙酸也称为依地酸。

在一个实施方案中，该螯合剂为EDTA或其盐，如EDTA的钾、钠或钙盐。在另一实施方案中，该螯合剂为柠檬酸。

适当地，螯合剂在组合物中存在的量为约0.01％至约1％重量，基于组合物的总重量。螯合剂可用于防止或最小化组合物中的氧化降解反应。

抗氧化剂

本发明的局部药物组合物可进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为两种或更多种抗氧化剂的混合物。

示例性抗氧化剂包括，但不限于，丁羟甲苯(BHT)，丁基羟基茴香醚(BHA)，生育酚，没食子酸丙酯，维生素ETPGS和叔丁基氢醌(TBHQ)，及其混合物。

在一个实施方案中，抗氧化剂为丁羟甲苯。在另一实施方案中，抗氧化剂为没食子酸丙酯。在另一实施方案中，抗氧化剂为丁羟甲苯和没食子酸丙酯的混合物。

适当地，抗氧化剂在组合物中存在的量为约0.001％至约1％重量，基于组合物的总重量。

防腐剂

本发明的局部药物组合物可进一步包含防腐剂。在一个实施方案中，防腐剂为两种或更多种防腐剂的混合物。

示例性防腐剂包括，但不限于，苄醇、咪唑烷基脲、尿素醛(diazolidinylurea)、二氯苄醇、氯二甲苯酚、对羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丁酯、苯氧基乙醇、山梨酸、苯甲酸，它们的盐，及它们的混合物。

在一个实施方案中，防腐剂为苄醇。在另一实施方案中，防腐剂为苯氧基乙醇。

适当地，防腐剂在组合物中存在的量为约0.01％至约2％重量，基于组合物的总重量。

本发明一个实施方案为局部药物组合物，其包含：

治疗有效量的芜地铵，

至少一种药学上可接受的溶剂，

渗透增强剂，

和任选地，以下的一种或多种：螯合剂、抗氧化剂、pH调节剂、和胶凝剂。

本发明一个实施方案为局部药物组合物，其包含：

治疗有效量的芜地铵，

水,

至少一种水可混溶的药学上可接受的溶剂，

渗透增强剂，和

任选地，以下的一种或多种：螯合剂、抗氧化剂、pH调节剂和胶凝剂。

在一个实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含：

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约55％重量的量存在；和

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约45％至约90％重量的量存在，其中所有％基于组合物的总重量。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含：

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约55％重量的量存在；和

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约45％至约90％重量的量存在，其中所有％基于组合物的总重量且该组合物为溶液。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含：

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约55％重量的量存在；

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约45％至约90％重量的量存在；

和

d)胶凝剂，以约0.1％至约5％重量的量存在，且

其中所有％基于组合物的总重量且该组合物为凝胶。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含：

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约25％重量的量存在；和

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约70％至约90％重量的量存在，其中所有％基于组合物的总重量。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含：

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约25％重量的量存在；和

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约70％至约90％重量的量存在，其中所有％基于组合物的总重量且该组合物为溶液。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含：

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约25％重量的量存在；

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约70％至约90％重量的量存在；

和

d)胶凝剂，以约0.1％至约5％重量的量存在，且

其中所有％基于组合物的总重量且该组合物为凝胶.

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含：

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约25％重量的量存在；和

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约70％至约90％重量的量存在，其为包含二乙二醇单乙醚和丙二醇的混合物，且

其中所有％基于组合物的总重量。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含：

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约25％重量的量存在；和

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约70％至约90％重量的量存在，其为包含二乙二醇单乙醚、丙二醇和苄醇的混合物，且

其中所有％基于组合物的总重量。

在一个实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵，和至少一种药学上可接受的溶剂，其中所述组合物当局部施加至人皮肤时，使用离体人皮肤体外测量具有的皮肤通量为至少0.2ng/cm²/小时。

在一个实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵、水和至少一种水可混溶的有机溶剂，且其中该组合物使用离体人皮肤体外测量时具有的皮肤通量为至少0.2ng/cm²/小时。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵、药学上可接受的溶剂(其包含水可混溶的有机溶剂和水不混溶的有机溶剂的混合物)，且其中该组合物使用离体人皮肤体外测量时具有的皮肤通量为至少0.2ng/cm²/小时。

在另一实施方案中，该组合物具有的平均皮肤通量为至少0.2ng/cm²/小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。在另一实施方案中，该组合物具有的皮肤通量为至少0.5ng/cm²/小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。在另一实施方案中，该组合物具有的皮肤通量为至少1ng/cm²/小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。在一个实施方案中，该组合物具有的皮肤通量为至少2ng/cm²/小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。在另一实施方案中，该组合物具有的皮肤通量为至少3ng/cm²/小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。在另一实施方案中，该组合物具有的皮肤通量为至少4ng/cm²/小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。在另一实施方案中，该组合物具有的皮肤通量为至少5ng/cm²/小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。

在另一实施方案中，该组合物具有的皮肤通量为约0.2至约8ng/cm²/小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。在一个实施方案中，该组合物具有的皮肤通量为约2.5至约7.5ng/cm²/小时，其使用离体人皮肤体外测量。在另一实施方案中，该组合物具有的皮肤通量为约5至约7ng/cm²/小时，其使用离体人皮肤体外测量。

在一个实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵，其中该组合物当体外施加至离体人皮肤时产生相对于均等摩尔剂量的格隆溴铵局部溶液的芜地铵的皮肤通量率，使得格隆溴铵的体外皮肤通量为芜地铵组合物的1.0至65倍。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵，该芜地铵的体外经皮通量(nmol/cm²/hr)等于或小于格隆溴铵，其中非结合的全身暴露量小于格隆溴铵。

在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵，其在体外皮肤渗透研究后6小时的累积量(nmol)等于或小于格隆溴铵，但具有的非结合的全身暴露量小于格隆溴铵。

制剂1的组合物显示人的吸收，特征为两个相继的吸收过程：零级，然后是具有滞后时间的一级，其中零级速率估值为约1.5ng/cm²/小时(范围：0.16–12.9ng/cm²/小时)，代表体内皮肤通量，且一级速率常数估值为0.0656(28.1％)小时^-1，可能代表在施加位点清洗后的吸收。本发明一个方面为特征为这些相同标准的制剂。在一个实施方案中，该组合物具有的人体内皮肤通量为约0.1至约40ng/cm²/小时。在一个实施方案中，该组合物具有的人体内皮肤通量为约0.01至约4ng/cm²/小时。在一个实施方案中，该组合物具有的人体内皮肤通量为约0.01至约40ng/cm²/小时。

在另一实施方案中，本发明的组合物在局部给药后在人体中在稳态产生小于1607pcg/mL的芜地铵的最大血浆水平。

在另一实施方案中，本发明的组合物在局部给药后在人体中在稳态产生小于2541hr*pcg/mL的AUC(0-τ)。

在另一实施方案中，本发明的组合物在局部给药后在人体中产生小于1607pcg/mL的芜地铵的最大血浆水平，且在稳态产生小于2541hr*pcg/mL的AUC(0-τ)。

在另一实施方案中，施加至一个腋窝后的绝对血浆生物利用度为在人中施加的剂量的约0.18％，其中Cmax小于1607pcg/mL，AUC小于2541hr*pcg/mL。在另一实施方案中，施加至腋窝后的绝对血浆生物利用度为在人中施加的剂量的至多约20％，其中Cmax小于1607pcg/ml，且AUC小于2541hr*pcg/mL。在一个实施方案中，施加至一个腋窝后的绝对血浆生物利用度小于在人中施加的剂量的15％，其中Cmax小于1607pcg/ml，且AUC小于2541hr*pcg/mL，且为稳态。在一个实施方案中，施加至一个腋窝后的绝对血浆生物利用度小于在人中施加的剂量的10％，其中Cmax小于1607pcg/ml，且AUC小于2541hr*pcg/mL(在稳态)。在一个实施方案中，施加至一个腋窝后的绝对血浆生物利用度小于在人中施加的剂量的5％，其中Cmax小于1607pcg/ml，且AUC小于2541hr*pcg/mL(在稳态)。在另一实施方案中，施加至一个腋窝后的绝对血浆生物利用度小于在人中施加的剂量的1％，其中Cmax小于1607pcg/ml，且AUC小于2541hr*pcg/mL。

在一个实施方案中，施加至一个腋窝后的绝对血浆生物利用度小于在人中施加的剂量的20％。

在另一实施方案中，施加至手掌后的绝对生物利用度至多为50％。

在另一实施方案中，局部给药后经皮递送芜地溴铵的局部溶液导致约20至100％的受体占据(毒蕈碱受体的)。

本发明还提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵、药学上可接受的溶剂，和第二药物活性剂。

第二药物活性剂为适合用于治疗过度出汗的药剂，如：硼酸；丹宁酸；间苯二酚；高锰酸钾；甲醛；戊二醛和乌洛托品；路易斯酸；金属或金属离子如铝和锆的盐或复合物；5-α-还原酶抑制剂；非那雄胺；氟他胺；螺内酯；锯棕榈(sawpalmetto)提取物；爱普列特；胆甾烷-3-酮；具有4至18个碳原子的单和/或二羧酸，其疏基衍生物，其盐，或其酯；肉毒杆菌毒素；5-HT2C受体拮抗剂，如酮色林、利坦色林、米安色林、美舒麦角、赛庚啶、氟西汀、米氮平、奥氮平、齐拉西酮；和5-HT2C受体调节剂；或止汗药，如氯化铝六水合物。

本发明的组合物也可进一步包含以下试剂作为第二治疗有效药剂：创伤愈合剂、皮肤保护剂、消毒剂或麻醉剂，它们单独或与治疗多汗症的第二药剂组合。

合成化学

芜地溴铵的合成描述于WO2005/104745的实施例84，该实施例84在此引入作为参考。

合适的药学上可接受的阴离子，如氯离子、溴离子或碘离子阴离子也可根据WO2005/104745所示流程制备，使用2-溴乙基苯基甲基醚或2-碘乙基苯基甲基醚，等。

定义

本文使用的短语“治疗有效量”是指在给药后足以具有治疗效果的芜地铵的量。有效量将随着治疗的具体疾病、疾病严重性、治疗持续时间和组合物的具体组分而改变。治疗过度出汗的芜地铵的有效量可通过临床技术确定。

本文使用的术语“给药”和“给予”(“administering”和“administration”)是指在合理的医学实践中递送药物组合物至患者的任何方法，以该方式提供所需的治疗效果。

如上所述，本文使用的术语“体表面积”或“BSA”是指人体的全部表面积。近几年已开发多种不同公式以计算体表面积，且它们得到稍微不同的结果。常用的公式为Mosteller的公式，公开于1987年的TheNewEnglandJournalofMedicine中。根据Mosteller的“以公制术语(metricterms)表示的体表面积的简化计算"，体表面积＝产品重量(kg)的平方根乘以高度(cm)除以3600。应认识到生成类似计算的其它公式都包括在本发明范围内且都在进行剂量给药的从业者的技能内。

如本文所述，“局部”给药药物组合物是指将该组合物施加至角质层和扩散通过角质层。

术语“治疗”或“治”过度出汗包括改善其至少一种症状、减少其严重性、或延迟、预防或抑制其进展。治疗不需要是指该疾病或障碍被完全治愈。本文的有用药物组合物仅需要减少疾病或障碍的严重性，减少与其相关的症状的严重性，提供患者生活质量的改善，或延迟、预防或抑制疾病或障碍的发生。治疗不需要在群体的每个成员中有效以具有临床有用性，正如在医学和药学领域所公认的那样。

术语“药学上可接受的”是指可通过监管机构批准或列在药典或其它公认的指南中，用在动物中，尤其是人。

如本文所述，术语“皮肤渗透”是指扩散芜地铵通过角质层和进入皮肤或体循环的表皮和/或真皮。

如本文所述，“患者”包括人患者。

如本文所述，“基本上没有”指定组分是指组合物具有小于约1％重量的指定组分。“没有”指定组分是指其中指定组分不存在的组合物。

本文所述的任何浓度范围、百分比或比例范围应理解包括在该范围内的任何整数以及其一部分的浓度、百分比或比例，如一个整数的十分之一和百分之一，除非另有所述。不论范围的宽度或所述的特征为何，这种解释都应适用。

除非另有所述，所有百分比基于重量百分比，例如最终制备的组合物的w/w，且所有总量等于100％重量。

应理解本文使用的单数术语“一种/一个”是指所述成分的“一个(种)或多个(种)”或“至少一个(种)”。本领域技术人员应清楚单数的使用包括复数，除非另有具体描述。

在整个本说明书中，各种实施方案的描述使用“包含”的语言，但在一些具体情形，一个实施方案可替代地使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”进行描述。

说明书中使用的所有表示量、百分比或比例和其它数值的数，应理解为在所有情形被术语“约”所修饰。

由于芜地铵的生物特性(即药代动力学(PK)/药效学(PD))取决于不存在降解产物和将活性成分以有效量递送至皮肤的合适层，因此如本文所述的组合物提供患者对过度出汗的新的治疗选项。

本文使用的其它术语应被它们在本领域众所周知的含义所限定。

实施例

实施例1：药物组合物

按下表所示制备以下组合物。

表1：

通过将表1所示的各溶剂添加至混合容器同时搅拌来制备制剂编号1、3、4、6和8(溶液)。然后将芜地铵添加至混合容器同时搅拌以得到所需溶液制剂。

通过将表1所示的各溶剂添加至混合容器同时搅拌来制备制剂编号2、5、7、9和10(凝胶)。然后将芜地铵添加至混合容器同时搅拌，然后添加羟丙基纤维素以得到所需凝胶制剂。

也制备以下另外制剂以测量根据本发明的具有不同水平的胶凝剂(0，1％，1.5％和2％的Klucel-MF)的凝胶制剂的粘度：

表2：

通过将表2所示的各溶剂添加至混合容器同时搅拌来制备制剂编号11(溶液)。然后将芜地铵添加至混合容器同时搅拌以得到所需溶液制剂。

通过将表2所示的各溶剂添加至混合容器同时搅拌来制备制剂编号12、13和14(凝胶)。然后将芜地铵添加至混合容器同时搅拌，然后添加羟丙基纤维素以得到所需凝胶制剂。

实施例2-体外皮肤渗透研究

将实施例1所述的局部药物组合物进行体外皮肤渗透研究以测量皮肤通量。使用以下方法：

方法和材料

全层人皮肤(Fullthicknesshumanskin)在当地医院经腹壁成形术获自患者。收集后立即将皮肤转移至具有磷酸盐缓冲盐水(PBS)的塑料容器中且在装运时保持在4℃。一旦到达实验室，将皮下脂肪从皮肤样品去除。然后将全层皮肤置于高密度泡沫块上且使用Electro-Dermatome取皮至厚度为500μm。该分层皮肤(splitthicknessskin)然后在铝箔上铺展且置于水不可渗透的塑料袋中。去除空气，且将袋热封。将样品储存在-80℃直到实验时间。之前的实验已表明皮肤样品可以该方式制备和储存而不损害限制速率的皮肤渗透物理屏障(角质层)。

方法概述

扩散池类型：流通型通道扩散池

皮肤膜来源：人的分层来自4个供体，取皮至厚度为500μm

皮肤重复试样：每个制剂至少12个重复试样和至少3个不同皮肤供体

试验制品的给药：10μL/cm²(10mg/cm²)约相当于220或100μgAPI(盐)/皮肤切片

接收流体：各实验之前新鲜制备磷酸盐缓冲盐水(PBS)，真空脱气60分钟，且置于设定为37℃的热浴中以最小化气泡

泵流速：10.0μL/min

时间点：每小时收集，施加后1至24小时

扩散池设置：

内部开发的流通型扩散池系统(通道池)用于评估药物递送。该扩散池置于池加温支持体上且使用设定为38℃的循环水浴加热以保持皮肤表面温度为32±2℃。该池通过Tygon管连接至多通道蠕动泵。各扩散池的出口与管道配合，该管道成一定角度以直接滴进正方形孔的96-孔板。将冷冻的分层皮肤从冷冻机取出且在工作台上解冻～30分钟。用剃须刀片将皮肤切片切成1×2cm切片且安装在扩散池中的支撑环上，角质层面朝上。

将供体室块(Donorcompartmentblock)置于皮肤上且使用不锈钢弹簧固定以提供防漏密封，暴露的表面积为1.0cm²。通过以下方法去除气泡：脉冲接收以最大流速经过池的流体。将泵调节至预选的流速(10.0μL/min)。将扩散系统平衡约20分钟。将显示泄露的池进行置换。

测试制品的施加：

测试制品以10μL/孔(10mg/cm²)的剂量施加，其使用正排量吸量管(positivedisplacementpipette)均匀铺展至角质层表面。供体室向环境条件敞开。

受体流体取样：

施加后从1至24小时收集受体流体(优选每小时)至96孔板。将接收流体的等分试样转移至300μL96孔板以用于高通量SPE-MS/MS或UPLC-MS/MS分析。分析之前，将包含内标的乙腈或甲醇的等分试样添加至各孔。

样品分析：样品通过高通量SPE-MS/MS，或MS或UPLC-MS/MS分析。

数据分析：任何具有可见泄露的扩散池从分析中去除。异常值由分析者确定且使用JMP(SASInstituteInc，v9.0)验证。

平均值、标准偏差和平均值的标准误差使用JMP计算。斯氏(Student)t检验用于比较制剂。认为P-值≤0.05是统计学显著的。

研究结果示于表1和2，和图1和8。

实施例3-体外皮肤渗透研究(芜地铵对比格隆溴铵)

体外研究调查了从以下制剂递送的活性成分的皮肤分布(表皮/真皮)和体外皮肤通量：(i)表1所示的包含2.2％芜地溴铵的制剂编号1和(ii)包含2％格隆溴铵的对比制剂。

在6小时，在离体人皮肤上给药单一有限的局部剂量的芜地溴铵或格隆溴铵后，格隆溴铵与芜地铵的摩尔比(校正剂量差异后)的中值(范围)在表皮中为1.5(0.4-5.8)且在真皮中为1.2(0.3-4.3)。因此，递送至真皮的芜地铵的量与递送至真皮的格隆溴铵的量为相同数量级(但平均稍低)，基于归一化的摩尔剂量。

在离体人皮肤上给药单一有限的局部剂量24小时后，格隆溴铵的体外皮肤通量的中值(范围)为芜地铵的7.3(1.0-65)倍，基于校正剂量后的摩尔基准。

已显示基质辅助激光解吸/电离(MALDI)为强大且多样的技术以分析直接来自组织切片的内源性和外源性化合物的空间分布。[参见SeeleyEH，MALDIimagingmassspectrometryofhumantissue:methodchallengesandclinicalperspectives.TrendsBiotechnol.29(3)，136–143(2011)；和Massspectrometricimagingofsmallmolecules.TrendsBiotechnol.28(8)，425–434(2010)]。已显示MALDI为皮肤研究中有价值的工具，且具有辅助显像内源性化合物以及药物和其代谢产物的能力[SeeEnthalerB，TruschM，FischerM，RappC，PrunsJK，VietzkeJP.，MALDIimaginginhumanskintissuesections:focusonvariousmatricesandenzymes.AnalBioanalChem.(2013)；405(4):1159-70]。人皮肤组织切片的MALDI成像：聚焦于不同基质和酶。MALDI用于研究皮肤层中芜地铵的定性分布和确定其是否渗透入真皮至汗腺水平(2mm或更深)。在给药单一有限的局部剂量于离体人皮肤后，显示芜地铵在皮肤内具有梯度，其中最高浓度接近角质层，且该梯度经24小时迁移至皮肤更深层。在24小时，芜地铵渗透至更深的真皮切片且聚集在汗腺存在的地方。

实施例4-比较芜地铵与格隆溴铵的体内全身浓度

体外皮肤通量不可能与体内皮肤通量相同。即，体内皮肤通量可能为体外皮肤通量的3至10倍，可能高达100倍。

使用单一实验体外数据和静脉内给药芜地铵或格隆溴铵至健康志愿者后的体内药代动力学数据，模拟等摩尔剂量的芜地铵和格隆溴铵的人体暴露，显示芜地铵的未结合(游离)药物的浓度低于格隆溴铵未结合(游离)药物的浓度。来自这些模拟的结果假定芜地铵最差的情况(体内皮肤通量是体外皮肤通量的100倍)和格隆溴铵所有潜在情况，显示全身可得的未结合芜地铵大于全身可得的未结合格隆溴铵的机率在<0.001％至11％之间(表3)。即，相比格隆溴铵很可能全身可得的芜地铵较少。因此，考虑到这些化合物在毒蕈碱受体中是等效的，相比用格隆溴铵治疗，用芜地铵治疗可潜在导致较少的全身不良事件。

表3：未结合的芜地铵的全身暴露大于未结合的格隆溴铵的全身暴露的机率

*剂量归一化为1％制剂

实施例5-局部给药[¹⁴C]芜地铵至健康男性受试者的腋窝或手掌的全身暴露的表征

已进行了临床研究以表征在单次放射标记剂量给药制剂编号1至健康人受试者的腋窝或手掌后芜地铵的药代动力学、安全性和耐受性。

在腋窝和手掌之间将任何化合物扩散通过皮肤很可能是不同的，这是基于在身体这两个区域角质层的已知差异。手掌角质层的平均(SD)值为50，范围为30-70个层。相反，躯干角质层的平均(SD)值为13，范围为5-21个层[Ya-Xian等人，ArchDermatolRes1999；291：555-559]。

如果假定通过皮肤的体内通量是体外皮肤通量的高达20倍，则制剂编号1可能具有的通过腋窝皮肤的皮肤通量范围为0.33至127ng/h/cm²，且通过手掌皮肤的皮肤通量范围为0.04至49ng/h/cm²。

之前的安全性研究显示在全面的QT研究中每天一次吸入给药芜地铵0.5mg(500mcg)达10天是良好耐受的。因此，局部芜地铵剂量目的是产生最大暴露(基于C_max和AUC(0-∞))，且超过对应于每天一次给药0.5mg吸入芜地铵达10天的全身暴露水平(C_max和AUC(0-τ))的机率较低。

对于该第一皮肤研究，给药的剂量为165mg包含2.2％w/w芜地溴铵(1.85％w/w芜地铵阳离子)的溶液，其施加至40cm²表面积。即，局部给药的芜地铵的净量为3.05mg(即165mg×1.85％)。预计给药3.05mg芜地铵至腋窝后的全身暴露量(C_max和AUC(0-∞))不超过由每天一次吸入给药0.5mg芜地铵达10天得到的暴露量(C_max或AUC(0-τ))。

在一个实施方案中，用于多汗症的局部给药剂量应为0.01％至5％重量的芜地溴铵溶液，其施加至体表面积的最大20％，每天一次，每隔一天一次，每周三次，每周两次或每周一次，只要暴露量预期等于或低于由所述吸入芜地铵的临床程序得到的暴露量。在另一实施方案中，用于多汗症的局部给药剂量应为0.01％至5％重量的芜地溴铵。

皮肤研究的剂量计算基于几个关键参数：(1)制剂中活性药物的百分比(w/w)，例如包含2.2％w/w芜地溴铵的溶液已显示具有低刺激潜能；(2)通过皮肤的稳态体内通量(假设通过皮肤的吸收遵循类似于体外研究的零级动力学；3)暴露时间；4)施加表面积；5)施加产品的量；和6)预测的相对于定量限和之前的人暴露的全身浓度-时间曲线。

通过腋窝的通量：

由于芜地铵的亲脂性质(cLogP＝6.96)，在体外测试中药物分配进入接收流体的能力可能受限，相比于体内条件(其中血浆蛋白质和其它溶质的存在可作为另外的驱动力以促进渗透)。因此，体外通量值可能被低估了。为估算在人体局部施加后的暴露量，进行了模拟，其中假设更真实的体内稳态通量，其为体外皮肤通量的3-或10-倍，或可能100-倍。

通过手掌的通量：

由于手掌相比腋窝的角质层数量的不同，且假定手掌和腋窝之间的通量差异与角质层数量的差异成比例，通过手掌的稳态通量平均估计为通过腋窝通量的3.9分之一。

封闭后的通量变化：

封闭广泛用于局部给药以增加施加的药物的渗透。预测了在封闭的条件下全身暴露，假定皮肤通量的增加为1.4-10倍[Hafeez等人，皮肤PharmacolPhysiol2013；26：85-91]。

暴露时间

为保证足够量的芜地铵渗透穿过皮肤，计划将制剂保持在皮肤上8小时(相当于在临床环境中制剂的平均预期的过夜施加期)。

施加表面积

40cm²的通用型模板，设计为匹配男性人群的腋窝和手掌二者，用于标记任一位置的施加区域。图2显示成年男性中的手掌和腋窝尺寸分布，基于手掌和腋窝测量[AgarwalP.SahuS.IndianJournalofPlasticSurgery2010；43：49-53和Cowan-EllsberryC等人，RegulToxicolPharmacol2008；52：46-52]。使用ModelRisk，确定匹配90％的男性群体腋窝和手掌的表面积为64.7cm²。为促进保护性圆盖(dome)或封闭敷料的附着，在模板的各侧允许约1cm的公差。因此，该研究最终选择的施加表面积为40cm²，而临床环境的表面积将为整个腋窝和/或手掌。

制剂施加量

为确定施加至腋窝或手掌的制剂量，进行内部实验以就每次致动分配的制剂量评估三种类型的目前市售的除臭剂。图3显示施加的制剂量的个体和组合分布，其使用：1)具有掣子的除臭剂；2)具有旋钮的除臭剂；和3)不可见的棒状除臭剂。表4的数据示出每次致动除臭剂分配的制剂平均量为165至538mg。认为165mg量的芜地铵溶液足以提供合适的达40cm²表面积覆盖而不流动。

表4：不同类型的市售可控剂量的除臭剂通过一次致动施加的制剂量的概述

基于上述关键参数1)至5)，在腋窝或手掌(取决于招募受试者的组)将165mg2.2％w/w芜地溴铵(1.85％w/w芜地铵阳离子)溶液施加至40cm²表面积。施加至40cm²表面积的芜地铵计算的净量为3.05mg。

相对于定量限的预测浓度

图4显示在40cm²表面积至腋窝皮肤给药165mg2.2％w/w芜地溴铵(1.85％w/w芜地铵阳离子)溶液达8小时后，芜地铵的预测的药代动力学曲线。这些预测基于静脉内给药的群体药代动力学模型，且假定皮肤吸收遵循零级动力学，且体内稳态皮肤通量为体外稳态皮肤通量的3-、10-或100倍。

尽管模拟结果预测该浓度将高于估算的加速质谱分析(AMS)定量下限(LLOQ)(～0.38pg/mL，历时约16-44小时)(吸入给药后不完全是3-5x末期半衰期)，预期其对于充分表征芜地铵的曲线下面积、表观半衰期、最大浓度和T_max是可接受的。

在每天一次吸入至多0.5mg(在QT研究中其为超治疗剂量)后观察到的暴露(C_max和AUC(0-τ))范围中，芜地铵是良好耐受的。下表5提供在腋窝给药后C_max和AUC(0-∞)超过每日一次吸入给药超治疗的0.5mg后观察到的C_max和AUC(0-τ)的几率。这些结果显示超过C_max或AUC(0-τ)的机率小于0.1％，即使当体内通量假定为体外通量的100倍。

表5：将包含2.2％w/w芜地溴铵(1.85％w/w芜地铵阳离子)的溶液局部给药至腋窝后C_max或AUC(0-∞)超过吸入给药10个日剂量(0.5mg)的芜地铵后观察到的C_max或AUC(0-τ)的机率

一旦组A和组B完成，将进行新的模拟以估算手掌给药(封闭和未封闭)后的暴露量，假定手掌和腋窝之间的暴露量差异与角质层数量成比例。当从所有4个组可获得数据时，将对腋窝和手掌给药在有和没有封闭的情况下计算体内皮肤通量，如果可能的话。

研究设计

进行一项单中心、单剂量、开放标签研究以表征在给药至健康男性受试者的腋窝或手掌后局部施加的芜地溴铵溶液的药代动力学、安全性和耐受性，迄今完成了三个组(A、B和D)。至多招募4个组(组A：未封闭的腋窝；组B：封闭的腋窝；组C：未封闭的手掌；组D：封闭的手掌)。每组对6个受试者给药并完成研究步骤。

给药那天，受试者接受的研究药物施加于腋窝或手掌。各受试者仅接受单剂量的研究药物，其施加至测试位点且保持在施加位点达8小时。在整个治疗中收集一系列血样。各组之后将进行使用模拟的中间分析以确定超过C_max或AUC的安全范围(safetycover)的可能性和得到足以在随后组中确定半衰期的可定量浓度的可能性。因为基于组A或组B的数据的模拟表明施加至未封闭的手掌后的浓度将是不可定量的，该剂量仅施加至组D(封闭的手掌)，而组C(未封闭的手掌)不会进行。

组A、B和C的初步结果

给药至未封闭的腋窝(组A)后，在8小时施加期末期从皮肤表面回收的平均(范围)百分比剂量为80.6％(77.7-84.1％)。大多数受试者具有不可定量的血浆浓度或不完全的分布。一个受试者直到给药后高达72小时具有可定量的血浆浓度，然后是在随访期即给药后10-14天中不可定量的血浆浓度。因为已知芜地铵具有翻来覆去的药代动力学(即，吸收速率相关的药代动力学)，这些结果表明芜地铵在给药单剂量至少72小时后仍然被吸收，但在10至14天是不吸收的(例如，3至10天的吸收是未知的)。至最大血浆浓度(C_max)的中值时间为13小时(范围：12h–30h)。平均(CV％)C_max为2.33pg/mL(144％)。由于在分布和消除阶段大量血浆浓度低于定量限(BLQ)，在大多数受试者中计算末端消除半衰期(t_1/2)和0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC(0-∞)是不可能的。

给药至封闭的腋窝(组B)后，从皮肤表面回收的平均(范围)百分比剂量为75.4％(69.2％-81.7％)。该样品直到给药后16-72小时是可定量的，且在6个受试者中的5个具有足够的分布。至最大浓度的中值时间为13小时(范围：2h-24h)。平均(CV％)C_max为7.92mg/mL(122％)。封闭的腋窝与未封闭的腋窝的C_max比例平均为9.1倍(范围2至33.6倍)。由于末端消除期中高度可变或BLQ浓度，t_1/2和AUC(0-∞)的计算仅在两个受试者中是可行的。关于未封闭的腋窝，一些受试者的血浆浓度-时间曲线表明该药物在治疗后直到72小时仍然被吸收，但在治疗后10至14天未被吸收。因此，每天一次给药可能不是必需的，而如每周一次的偶尔给药可能是可行的，取决于未来的模拟。

给药至封闭的手掌(组D)后，从皮肤表面回收的平均(范围)百分比剂量为52.5％(45.6％–59.9％)。不存在可定量的血浆浓度。

群体药代动力学模型

皮肤给药至封闭的腋窝后的芜地铵浓度-时间数据与30分钟静脉内输注65mcg后的浓度-时间数据组合。组合的药代动力学数据集通过双室群体药代动力学模型(PopPK)最好地描述，其中一级消除从中心室进行，以及两个相继的吸收过程：零级过程随后是一级过程，具有滞后时间(图5)。估算的平均(相对标准误差[RSE％])PopPK模型参数示于表6。给药至封闭的腋窝后估算的绝对血浆生物利用度为0.19％(55.3％)。在全身可得的药物中，9.70％(66.7％)通过零级过程吸收。

表6：静脉和皮肤给药至封闭的腋窝后描述组合的血浆数据的群体药代动力学模型参数值。

RSE％＝相对标准误差，计算为标准误差/最终参数估值*100。AIC＝赤池信息准则。

重复剂量给药后的预测血浆浓度

PopPK模型用于模拟重复的每日一次剂量(QD)至封闭的腋窝达15天(图6)或重复的每周一次剂量至封闭的腋窝达15周(图7)后的血浆浓度-时间曲线。进行模拟，假定1)170mg(±20％CV)的1.85％(w/w)制剂施加至各腋窝；2)制剂施加至男性和女性两者；3)男性和女性腋窝尺寸基于腋窝测量，如Cowan-EllsberryC等人，RegulToxicolPharmacol2008；52：46-52所述。表6数据表示在15个QD剂量给药至封闭的腋窝后第15天药代动力学参数，其通过模拟的血浆浓度-时间曲线的非房室分析(NCA)确定。

表7：在15个QD剂量给药至封闭的腋窝后，通过模拟的血浆浓度-时间曲线的NCA分析确定的第15天的药代动力学参数^a。假定定量下限为0.348pg/mL而计算PK参数。

参数名称(单位)	值25 -->
		累积率	1.28(1.00-3.41)
Cmax(pg/mL)	30.5(146)[2.49–396]
		AUC24(h*pg/mL)	251(153)[20.7–3970]
AUCinf(h*pg/mL)	396(226)[22.4–16873]
		t1/2(h)	11(3.30–48.0)

^a数据表示所有参数的几何平均值(几何变异系数[以百分比])[范围]，除了累积率和半衰期，它们表示为中值(90％置信区间。AUCτ，给药前至24h的血浆浓度时间曲线下面积；AUCinf，给药前至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积；Cmax，最大浓度；t1/2，半衰期。

表8中的数据表示在15个周的剂量给药至封闭的腋窝后最后一个剂量之后的药代动力学参数，其通过模拟的血浆浓度-时间曲线的非房室分析确定。

表8：在15个周的剂量给药至封闭的腋窝后，通过模拟的血浆浓度-时间曲线的NCA分析确定的药代动力学参数(给药的最后一天)^a。假定定量下限为0.348pg/mL而计算参数。

参数名称(单位)	值
		累积率	1.00(1.00–1.09)
Cmax(pg/mL)	25(143)[2.24–349]
		AUC24(h*pg/mL)	306(163)[17.3–227]
AUCinf(h*pg/mL)	329(181)[21.0–3940]
		t1/2(h)	10.5(3.07–45.6)

^a数据表示所有参数的几何平均值(几何变异系数[以百分比])[范围]，除了累积率和半衰期，它们表示为中值(90％置信区间)。AUCτ，给药前至24h的血浆浓度时间曲线下面积；AUCinf，给药前至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积；Cmax，最大浓度；t1/2，半衰期。

在日剂量或周剂量的芜地铵腋窝给药后的暴露量超过每日一次吸入超治疗的0.5mg剂量后观察到的C_max和AUC(0-τ)的机率小于2.4％。

皮肤给药后在稳态在真皮中的预测的受体占据.

建立一种半机械的模拟模型以估算真皮中的受体占据％。一种方法是使用模拟模型，其由“真皮”室、系统中心室和外周室组成，其中一级消除得自中心室，且零级吸收率得自真皮皮肤表面。真皮至毛细血管中的扩散速率基于组织中小分子的扩散速率(0.162cm/h)而计算，且距毛细血管的平均距离假定为约37.5μm。受体占据使用受体-药物开/关率和通过Ki(0.062nM)确定的比例模拟。

模拟结果预测皮肤中稳态的受体占据％为20-100％。

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上述说明书完全公开了本发明，包括其优选的实施方案。本文具体公开的实施方案的修饰和改进是在以下权利要求范围内的。不用进一步详述，相信本领域技术人员可使用前述的说明以其最大程度利用本发明。因此，本文的实施例应解释为仅为说明性的，不以任何方式限制本发明范围。其中要求保护排他性质或特权的本发明的实施方案如下限定。

Claims (33)

1.化合物4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子(芜地铵)，其用于局部治疗或预防过度出汗。

2.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述药学上可接受的阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。

3.根据权利要求1或2的用于所述用途的化合物，其中所述药学上可接受的阴离子为溴离子。

4.根据权利要求1至3任一项的用于所述用途的化合物，其中所述4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子的存在量为约0.1％至约10％重量，且施加至BSA的最大20％。

5.根据权利要求1至3的用于所述用途的化合物，其中所述4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子以一定量存在，且剂量为0.01至10,000mg。

6.根据权利要求4或5的用于所述用途的化合物，其中施加至受影响区域的单独剂量为约0.37至约31.6mg/剂4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子(相当于0.44至38mg/剂芜地溴铵)。

7.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其中所述芜地铵在稳态产生小于1607pcg/mL的最大全身血浆水平。

8.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其中所述芜地铵在稳态产生小于2541hr*pcg/mL的全身AUC(0-τ)。

9.根据权利要求1至8任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物配制为用于局部直接给药于人患者的受影响区域的药物。

10.根据权利要求9的用于所述用途的化合物，其中所述药物配制为单位剂量形式。

11.根据权利要求9或10的用于所述用途的化合物，其中所述药物的形式为溶液、凝胶、乳膏、软膏、洗剂、喷雾剂、气雾剂或泡沫气雾剂。

12.根据权利要求9至11的用于所述用途的化合物，其中所述药物每天两次、每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次或每周一次施加于受影响区域。

13.根据权利要求1至12任一项的用于所述用途的化合物，其中所述过度出汗为多汗症。

14.用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子(芜地铵)，和至少一种药学上可接受的溶剂。

15.根据权利要求14的药物组合物，其中所述组合物具有的皮肤通量为至少0.2ng/cm²/小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。

16.根据权利要求14或15的药物组合物，其中所述溶剂包含水和至少一种水可混溶的有机溶剂的混合物。

17.根据权利要求16的药物组合物，其中水的存在量为约5％至约55％重量且水可混溶的有机溶剂的存在量为约45％至约90％重量，基于组合物的总重量。

18.根据权利要求14至17任一项的药物组合物，其中所述水可混溶的有机溶剂为选自以下的醇：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、叔丁基醇、苄醇、四氢糠醇、丁二醇、二甘醇、二乙二醇单乙醚、二丙二醇、乙二醇、乙基己二醇、乙二醇、1,2-己二醇、己二醇、戊二醇、丙二醇、丙二醇，及其混合物。

19.根据权利要求16至18任一项的的药物组合物，其中所述水可混溶的有机溶剂包含二乙二醇单乙醚和丙二醇的混合物。

20.根据权利要求14至19任一项的药物组合物，还包含渗透增强剂。

21.根据权利要求18的药物组合物，其中所述渗透增强剂和至少一种水可混溶的溶剂相同。

22.根据权利要求14至19任一项的药物组合物，其中所述组合物为溶液。

23.根据权利要求14至19任一项的药物组合物，其中所述组合物为凝胶。

24.局部药物组合物，其包含：

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约55％重量的量存在；和

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约45％至约90％重量的量存在,

其中所有％基于组合物的总重量。

25.局部药物组合物，其包含

a)芜地铵，以约0.5％至约5％重量的量存在；

b)水，以约5％至约25％重量的量存在；和

c)至少一种水可混溶的有机溶剂，以约70％至约90％重量的量存在，其为包含二乙二醇单乙醚和丙二醇的混合物,

其中所有％基于组合物的总重量。

26.减少或防止出汗的方法，包括向人的皮肤施加治疗有效量的组合物，该组合物包含4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷，及其药学上可接受的阴离子(芜地铵)，以及其药学上可接受的载体。

27.在需要的人中治疗多汗症的方法，包括向所述人的皮肤施加治疗有效量的组合物，该组合物包含4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷，及其药学上可接受的阴离子(芜地铵)，以及其药学上可接受的载体。

28.在需要的人中治疗或最小化或预防与人汗腺和皮肤相关的令人不快的气味的方法，包括向所述人的皮肤施加治疗有效量的组合物，该组合物包含4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷，及其药学上可接受的阴离子(芜地铵)，以及其药学上可接受的载体。

29.预防或治疗过度出汗或多汗症的方法，包括相继或同时向需要的患者给药治疗有效量的第一治疗剂，其为4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子(芜地铵)，以及至少一种其它治疗剂。

30.根据权利要求27的方法，其中芜地铵和至少一种其它治疗剂在相同药物产品中给药。

31.用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂，其中所述组合物在稳态产生小于1607pcg/mL的芜地铵的最大血浆水平。

32.用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂，其中所述组合物在稳态产生小于2541hr*pcg/mL的AUC(0-τ)。

33.用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂，其中所述组合物产生小于1607pcg/mL的芜地铵的最大血浆水平，和在稳态产生小于2541hr*pcg/mL的AUC(0-τ)。