CN105541788A - 具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物的制备和应用 - Google Patents

具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物的制备和应用。该不对称聚苯撑乙炔寡聚物具有如式(Ⅰ)所示的结构式：其中，R1选自-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)6CH3、-CH2(CH2)8CH3、-CH2(CH2)10CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)5CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)7CH3中的一种；R2为阳离子识别基团或阴离子识别基团；所述阳离子识别基团选自苯并15冠5醚、苯并18冠6醚、氮杂化15冠5、氮杂化18冠6、二苯并15冠5醚、二苯并18冠6醚中的一种；所述阴离子识别基团选自2，6-吡啶二酰胺、间苯二酰胺中的一种。本发明的寡聚物在双分子层膜上形成单分子人工离子通道，实现有效的离子的跨膜运输，为治疗与离子通道功能异常有关的疾病寻求新方法，在杀菌、抗癌等疾病治疗的生物医药领域具有重要应用价值。

Description

具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物的制备和应用
技术领域
本发明属于人工仿生技术领域，特别涉及一种具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物的制备和应用。
背景技术
在跨膜运输的物质中，离子的传输由于与多种生命活动过程以及许多疾病的发生和发展密切相关而引起科学家们的广泛关注，特别是对离子传输起主要作用的离子通道进行了广泛而深入的研究。2003年，罗德里克·麦金农(RoderickMacKinnon)和彼得·阿格雷(PeterAgre)因在细胞膜通道方面做出的开创性贡献而获得诺贝尔化学奖。遗传或者后天病变导致离子通道结构和功能的异常是多种疾病产生的根源，例如常见的癫痫、偏头痛、失聪、先天性肌强直、老年痴呆(阿兹海默症)、帕金森症等等，因此研究修复和替代离子通道的功能对于疾病的预防和诊治、新药研发等都具有非常重要的意义。
近几十年来通过对天然离子通道的研究，科学工作者们致力于构建人工离子传输体系来模拟细胞膜上离子通道的结构与功能。构建人工离子传输体系来模拟这一天然运输过程，其优势在于可以用简单的分子去模拟天然离子通道性能，为探索离子通道的作用机理和诊治离子通道疾病提供了一种有效的方法。这类研究的目的涵盖的范围非常广泛，从一开始单独的仿生到最近实际的生物医药领域的应用。1)在分子结构上，国内外很多课题组都取得了突破性的成果，其中国外最具有代表性的如瑞士的StefanMatile组的刚性杆木桶板结构(rigid-rodoligophenylbarrel-stavestructures)、美国的GeorgeW.Gokel组的氮杂冠醚基于的双亲结构(hydraphile)、以及德国UlrichKoert组的基于短杆菌肽的衍生结构等构建的离子通道；国内如复旦大学黎占亭和侯军利研究员组的柱芳烃衍生物构建的水/氨基酸通道、上海交通大学的邵志峰教授组利用芳香大环衍生物构建的离子通道等。2)在生物应用上，人工离子通道能有效地提供杀菌、抗癌和生物毒性等功能。例如Ghadiri等设计合成的D,L-α环肽与革兰氏阳性菌和阴性菌膜具有很好的作用，增加膜通透性的同时破坏细胞的渗透平衡从而起到了很好的杀菌效果；Voyer等设计合成的苯并冠醚-小肽杂化体系对乳癌细胞(MDA)和老鼠的白血病细胞(P388)具有较高的细胞毒性；Gokel等合成的hydraphiles除了具有杀菌作用外还对非转化的哺乳动物细胞HEK293和Caco2癌细胞具有较高的细胞毒性，并通过直接注射到病灶实现了荷瘤老鼠癌组织的损坏，结合使用探针染料为其进一步的切除提供便利。
然而目前大部分构建的人工离子通道都是利用多分子自组装来构建的，大量非活性单体的存在，导致整体的跨膜活性不是很高，其EC50(跨膜活性达50％时所需通道分子的浓度)值往往在10-100μM级，这种浓度需求大大地限制了其在生物医药领域的应用。而天然离子通道如短杆菌肽等离子通道，它们往往只需要单个分子或两个分子就可以实现成功跨膜，由于没有自组装体系中最低自组装浓度的限制，大大降低了所需通道分子的浓度，其EC50值降低至nM级。因此，如果我们将多分子自组装的超分子跨膜体系利用共价键融合到单分子中，使其单个分子就能实现跨膜、离子传输的功能，势必会很大程度地提高分子跨膜活性，增加其进一步实际生物医用的潜力。另外，由于单分子类人工离子通道其通道传输的结构比较明确，在研究过程中还减少了许多其他附加情况的考虑与机理猜测。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物及其制备和应用。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
本发明的第一目的在于提供一种具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物，该不对称聚苯撑乙炔寡聚物具有如式(Ⅰ)所示的结构式：
其中，R1选自-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)6CH3、-CH2(CH2)8CH3、-CH2(CH2)10CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)5CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)7CH3中的一种；
R2为阳离子识别基团或阴离子识别基团；所述阳离子识别基团选自苯并15冠5醚、苯并18冠6醚、氮杂化15冠5、氮杂化18冠6、二苯并15冠5醚、二苯并18冠6醚中的一种；所述阴离子识别基团选自2，6-吡啶二酰胺、间苯二酰胺中的一种。
其中，n＝1、3或5。
优选的，所述不对称聚苯撑乙炔寡聚物具有如式(Ⅱ)所示的结构式：
其中，n＝3或n＝5
本发明的第二目的在于提供一种具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物的制备方法，包括：
(1)将对苯二酚、碳酸钾溶于无水N,N-二甲基甲酰胺1中，90℃下反应30min后加入碘化钾加速反应进程；然后滴加含C1-C12卤代烷或其衍生物的无水N,N-二甲基甲酰胺2溶液，反应4h；待反应结束后，调节反应体系的pH至中性，然后经萃取、干燥、抽滤、柱层析提纯，得产物1，如式(Ⅲ)所示；其中，对苯二酚、碳酸钾、无水N,N-二甲基甲酰胺1、C1-C12卤代烷或其衍生物、无水N,N-二甲基甲酰胺2的比例为90mmol：99mmol：100mL：90mmol：20mL；
其中，R1选自-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)6CH3、-CH2(CH2)8CH3、-CH2(CH2)10CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)5CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)7CH3中的一种；
(2)将产物1和三乙胺溶于二氯甲烷1得反应液，然后将对甲基苯磺酰氯溶于二氯甲烷2并在冰浴下滴加入反应液，搅拌反应8-10h；待反应结束后，旋干去除溶剂去除溶剂、柱层析提纯，得产物2，如式(Ⅳ)所示；其中，产物1、三乙胺、二氯甲烷1、对甲基苯磺酰氯、二氯甲烷2的比例为31mmol：79mmol：30mL：31mmol：20mL；
(3)将产物2、碘酸钾、四氯化碳、乙酸和水混合，然后滴加98wt％浓硫酸，再加入碘单质，控制温度90℃回流反应48-72h；待反应结束后，经萃取，干燥，抽滤旋干去除溶剂，柱层析提纯，得产物3，如式(Ⅴ)所示；其中，产物2、碘酸钾、四氯化碳、乙酸、水、98wt％浓硫酸的比例为27mmol：9.8mmol：30mL：60mL：36mL：6mL；
(4)将产物3和20wt％氢氧化钠溶液混合，加入叔丁醇，控制温度90℃回流反应16-24h；待反应结束后，将反应体系酸化至pH＝7，然后经萃取，干燥，旋干去除溶剂，柱层析提纯，得产物4，如式(Ⅵ)所示；其中，产物3、叔丁醇、20wt％氢氧化钠溶液的比例为28.9mmol：45mL：10mL；
(5)将产物4溶于二氯甲烷1，冰浴下滴加液溴的二氯甲烷2溶液，于0℃反应2-5h；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，柱层析提纯，得产物5，如式(Ⅶ)所示；其中，产物4、二氯甲烷1、液溴、二氯甲烷2的比例为46.46mmol：30mL：55.76mmol：30mL；
(6)将产物5、碳酸钾，催化量的18-冠醚-6溶于二甲基甲酰胺，100℃反应30min后加入碘化钾加速反应进程，然后滴加溴乙酸叔丁酯，反应8-10h；待反应结束后，经旋干去除溶剂，柱层析提纯，得产物6，如式(Ⅷ)所示；其中，产物5、碳酸钾、二甲基甲酰胺、溴乙酸叔丁酯的比例为7mmol：16mmol：20mL：10.5mmol；
(7)将产物6在无水无氧的冰浴条件下，加入二氯甲烷和三氟乙酸，搅拌反应1.5h；待反应结束后，向反应体系中加入乙酸乙酯，经旋干去除溶剂，得产物7，如式(Ⅸ)所示；其中，产物6、二氯甲烷、三氟乙酸、乙酸乙酯的比例为0.92mmol：10mL：10mL：30mL；
(8)将产物7在无水无氧条件下与二氯甲烷混合，冰浴下滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺、催化量的无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下反应5h；待反应结束后，旋干去除溶剂，得产物8，如式(Ⅹ)所示；其中，产物7、二氯甲烷、1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺的比例为0.82mmol：15mL：0.9mmol；
(9)将氨基修饰的离子识别化合物在无水条件下溶解在二氯甲烷1中，然后加入N，N-二异丙基乙胺得反应液，将产物8在无水条件下溶解于二氯甲烷2并在冰浴下滴加至反应液中，室温反应8-10h；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，硅胶柱分离纯化，得产物9，如式(Ⅺ)所示；其中，氨基修饰的离子识别化合物、二氯甲烷1、N，N-二异丙基乙胺、产物8、二氯甲烷2的比例为0.67mmol：10mL：0.47mL：0.76mmol：5mL；所述氨基修饰的离子识别化合物为氨基修饰的阳离子识别化合物或阴离子识别化合物；
其中，R2为阳离子识别基团或阴离子识别基团；所述阳离子识别基团选自苯并15冠5醚、苯并18冠6醚、氮杂化15冠5、氮杂化18冠6、二苯并15冠5醚、二苯并18冠6醚中的一种；所述阴离子识别基团选自2，6-吡啶二酰胺、间苯二酰胺中的一种；
(11)将产物9溶于四氢呋喃，然后加入碘化亚铜、四三苯基膦钯和三乙胺，冻抽除氧，再加入三甲基硅乙炔，25℃反应4-5h；待反应结束后，经萃取、干燥、旋干去除溶剂，柱层析提纯，真空干燥，得产物10，如式(Ⅻ)所示；其中，产物9、碘化亚铜、四三苯基膦钯、三乙胺、四氢呋喃的比例为0.76mmol：0.03mmol：0.06mmol：6mL：10mL；
(11)将产物10、四丁基氟化铵、甲醇和四氢呋喃混合，室温搅拌反应8-10h；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，硅胶柱分离纯化，得产物11，如式(ⅩⅢ)所示；其中，产物10、四丁基氟化铵、甲醇、四氢呋喃的比例为0.12mmol：1mmol：1mL：10mL；
(12)将产物11溶于四氢呋喃，然后加入碘化亚铜、四三苯基膦钯和三乙胺，冻抽除氧，60℃反应72-96h直至溶液逐渐变为亮黄色，上层呈强绿色荧光；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，离心，真空干燥，制得目标产物12，如式(XIV)；其中，产物11、碘化亚铜、四三苯基膦钯、三乙胺、四氢呋喃的比例为0.076mmol：0.0003mmol：0.0006mmol：1.5mL：1.5mL；
或将产物11溶于四氢呋喃，然后加入碘化亚铜、四三苯基膦钯、甲苯和三乙胺，冻抽除氧，60℃反应72-96h直至溶液逐渐变为亮黄色，上层呈强绿色荧光；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，离心，真空干燥，制得目标产物13，如式(XV)；其中，产物11、碘化亚铜、四三苯基膦钯、甲苯、三乙胺、四氢呋喃的比例为0.076mmol：0.0076mmol：0.0076mmol：2.5mL：2.5mL：2.5mL。
本发明的第三目的在于提供一种不对称聚苯撑乙炔寡聚物在磷脂双分子层膜的离子跨膜传输中的应用。
本发明的第四目的在于提供一种不对称聚苯撑乙炔寡聚物在制备治疗与离子通道功能异常相关药物中的应用。
本发明以对苯二酚为原材料，经过单烷基化，酚羟基OTs保护再碘代、脱保护、溴代、并对另一个酚羟基进一步接上溴乙酸叔丁酯，再脱保护与氨基苯并冠醚耦合后得到重要中间体。利用溴和碘在Sonogashira偶联反应中活性的差异对所得中间体进行选择性偶联得到不对称聚苯撑乙炔寡聚物的单体。通过改变反应原料投料比、反应温度、反应溶剂等条件，得到了不同平均分子量、不同聚合长度的立构规整的不对称取代聚对苯撑乙炔寡聚物。
本发明提出利用规整的不对称聚苯撑乙炔寡聚物来构建单分子人工离子通道，实现离子的跨膜传输。聚苯撑乙炔因其结构刚性，可多功能化修饰而被广泛应用于许多领域。其聚合的可控性以及刚性杆状结构为构建单分子类跨膜通道提供了可能。通过不对称取代引入苯并冠醚离子识别基团，结合分子规整的取代、亲疏水等分子内超分子自组装作用力，使冠醚位于杆的同侧平行排列形成通道状结构，使其单个分子就能选择性跨膜传输离子，实现低浓度下高效跨膜传输。
与现有技术相比，本发明的积极效果如下：
1、本发明通过在刚性杆两侧分别引入离子识别基团和烷基疏水基团，同时通过控制不同的聚合方法和条件得到具有离子跨膜传输活性的不对称聚对苯撑乙炔刚性寡聚物。
2、通过本发明的制备方法获得的聚苯撑乙炔产率高达50％；且合成过程中，并未使用价格昂贵的二异丙基氨基锂等试剂作催化剂，因此原料成本低，具有经济效益；
3、脂质体荧光测试表明，该类寡聚物能在双分子层膜上形成单分子人工离子通道，实现有效的离子的跨膜运输，为治疗与离子通道功能异常有关的疾病寻求新方法，在杀菌、抗癌等疾病治疗的生物医药领域具有重要应用价值。
附图说明
图1为实施例2的不对称聚对苯撑乙炔P2在不同浓度钾离子溶液中紫外吸收谱图；
图2为实施例2的不对称聚对苯撑乙炔P2在不同浓度钾离子溶液中荧光发射变化谱图；
图3为实施例1的聚合前单体-化合物11在不同浓度下运输K+的脂质体荧光测试；
图4为实施例1的不对称取代寡聚物P1在不同浓度下运输K+的活性变化图；
图5为实施例2的不对称取代寡聚物P2在不同浓度下运输K+的活性变化图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)称取10g对苯二酚(90mmol)、13.8g碳酸钾(99mmol)加入到250mL圆底烧瓶，量取约100mL无水N,N-二甲基甲酰胺加入到反应体系，加热至90℃，反应30min后加入少量的碘化钾加速反应进程。将16mL(90mmol)溴辛烷溶解于20mL无水N,N-二甲基甲酰胺中并慢慢向反应瓶中滴加，点板监控。待反应结束，调节反应体系的pH至中性，二氯甲烷萃取两次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤旋除溶剂，柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝4：1，v/v)，得到18g黄色固体1，产率90％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝6.85–6.69(m,4H),3.89(t,J＝6.6Hz,2H),1.81–1.67(m,2H),1.49–1.39(m,2H),1.37–1.24(m,9H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):153.31,149.35,116.00,115.64,77.35,77.03,76.72,68.78,31.83,29.39,29.26,26.06,22.67,14.12；MS(EI)：222.2[M]+。
(2)在冰浴条件下将上述化合物1(7g，31mmol)，对甲苯磺酰氯(6g，31mmol)，二氯甲烷(50mL)、三乙胺(7.966g，79mmol)加入250mL的圆底烧瓶中，搅拌反应9h。TLC监控待反应结束，旋除溶剂，柱层析提纯(石油醚:二氯甲烷＝5:1，v/v)，得到8.4g淡黄色液体2，产率71％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.52–7.16(m,1H),6.92–6.83(m,1H),6.77–6.68(m,1H),3.88(s,1H),2.44(s,2H),1.81–1.66(m,2H),1.30(dd,J＝11.2,6.6Hz,9H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；
13CNMR(CDCl3,100MHz):157.80,145.21,142.89,132.37,129.81,129.69,128.59,127.89,123.31,114.97,77.37,76.73,68.39,31.81,29.34,29.23,29.19,26.01,22.66,21.72,14.11；MS(EI)：376.2[M]+。
(3)称取上述化合物2(10g,27mmol)，碘酸钾(2.1g，9.8mmol)，四氯化碳(30mL)，乙酸(60mL),水(36mL)依次加入到500mL的烧瓶中，再缓慢滴加98％浓硫酸(6mL)，最后加入碘(5.1g，50mmol)，控制温度90℃回流72h。待反应结束，冷却后，量取水(50mL)和二氯甲烷(100mL)加入至反应体系中，有机层水洗2次,再用饱和的硫代硫酸钠溶液水洗4次，10％氢氧化钠溶液水洗2次，最后再用水和饱和食盐水各洗1次。无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝25：1，v/v)，得13.13g淡黄色固体3，产率98％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.52–7.16(m,1H),6.92–6.83(m,1H),6.77–6.68(m,1H),3.88(s,1H),2.44(s,2H),1.81–1.66(m,2H),1.30(dd,J＝11.2,6.6Hz,9H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):156.63,145.59,142.83,133.08,132.00,129.83,128.57,123.14,111.35,85.70,77.46,76.82,69.68,31.81,29.26,29.23,29.01,26.05,22.69,21.75,14.17；MS(EI)：502.1[M]+。
(4)将上述化合物3(14.5g，28.9mmol)，20wt％氢氧化钠溶液(10mL)，叔丁醇(45mL)依次加入至250mL圆底烧瓶中，控温90℃回流24h，点板监控。待反应结束，用10％盐酸溶液将反应体系酸化至pH＝7，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝13:1，v/v)，得8.45g淡黄色液体4，产率84％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.52–7.16(m,1H),6.92–6.83(m,1H),6.77–6.68(m,1H),3.88(s,1H),2.44(s,2H),1.81–1.66(m,1H),1.30(dd,J＝11.2,6.6Hz,5H),0.88(t,J＝6.8Hz,2H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):153.25,149.40,116.03,115.68,77.36,76.73,68.84,31.84,29.39,29.38,29.26,26.06,22.68,14.12；MS(EI)：348.1[M]+。
(5)冰浴条件下，将上述化合物4(6.8g，46.46mmol)、二氯甲烷(30mL)加入到250ml的圆底烧瓶中，然后慢慢滴加Br2(3.75g，1.2mL，55.76mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液,保持0℃反应2小时左右，TLC监控。待反应完成后加入水萃取，有机层水洗2次，饱和硫代硫酸钠溶液洗2次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝15:1，v/v)，得到7.0g白色固体5，产率86％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.38(s,1H),6.81(s,1H),3.85(t,J＝6.4Hz,2H),1.92–1.62(m,2H),1.53–1.36(m,2H),1.34–1.15(m,9H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):152.40,147.02,125.97,115.19,77.35,76.71,70.37,31.82,29.26,29.24,29.10,26.05,22.69,14.14；MS(EI)：425.9[M]+。
(6)依次向100mL圆底烧瓶中加入上述化合物5(2.98g，7mmol)，碳酸钾(2.2g，16mmol)，催化量的18-冠醚-6，二甲基甲酰胺(20mL)，升温100℃，30min之后加入少量碘化钾；开始缓慢滴加溴乙酸叔丁酯(2.04g，10.5mmol)，反应9h。TLC监控，待反应结束，冷却至室温抽滤，旋干除去溶剂(二氯甲烷，DMF)，然后柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，v/v)纯化，得到3.39g白色固体化合物6，产率90％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.23(s,1H),6.98(s,1H),4.52(s,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),1.88–1.75(m,2H),1.49(s,9H),1.37–1.27(m,9H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):167.31,153.37,149.29,124.82,116.95,112.69,84.42,82.72,77.36,76.72,70.23,67.58,31.81,29.24,29.23,29.07,28.06,26.03,22.67,14.13；MS(EI)：540.1[M]+。
(7)称取上述化合物6(0.5g,0.92mmol)加入50mL干燥管里，无水无氧的冰浴条件下，用注射器加入新蒸的二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸10mL，搅拌反应1.5小时，TCL监控，待反应结束，向反应体系中加入30mL乙酸乙酯，旋除溶剂，即可得白色固体化合物7，真空烘干得0.4g。产率89％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz):δ＝7.38(s,1H),7.21(s,1H),4.76(s,2H),3.98(t,J＝6.2Hz,2H),1.73–1.64(m,2H),1.45(s,2H),1.28(d,J＝8.4Hz,9H),0.85(d,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):171.69,153.84,148.94,126.91,125.57,116.80,113.03,107.40,84.69,77.35,77.03,76.71,70.24,67.34,31.81,29.23,29.04,26.02,22.67,14.13；MS(EI)：483.9[M]+。
(8)将化合物7(0.4g,0.82mmol)真空干燥烘干呈粉末状，加入到50mL圆底烧瓶中，无水无氧条件，注射器加入新蒸的CH2Cl2(15mL)，冰浴下慢慢滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.42mL，0.90mmol)、催化量的无水N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴室温下反应5小时。待反应结束，水泵慢慢旋除溶剂，即可得0.38g红色油状液体化合物8，产率92％。称制取的氨基苯并18-冠6醚(0.19g，0.67mmol)，无水条件下溶解在10mL的二氯甲烷中，加入DIPEA0.47mL，将新制备得的化合物8(0.38g，0.76mmol)在无水条件下溶解在5mL新蒸的二氯甲烷中，并用注射器慢慢在冰浴下滴加至反应体系中，撤去冰浴室温下反应9h，TCL监控，待反应结束，用无水甲醇淬灭反应，50mL二氯甲烷和50mL饱和的氯化钠水溶液萃取2次，有机相无水硫酸镁旋干燥，抽滤旋除溶剂，硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝100：2：0.5，v/v)，即可得0.5g白色固体化合物9，产率72％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.55(s,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),7.01(s,1H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),4.56(s,2H),4.29–4.11(m,4H),4.02–3.87(m,6H),3.80–3.67(m,12H),1.90–1.77(m,2H),1.51(s,2H),1.41–1.27(m,9H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):164.95,154.00,149.29,148.16,146.10,131.11,125.17,116.53,114.71,112.47,107.04,85.13,77.36,77.04,76.73,70.85,70.78,70.30,69.71,69.58,69.29,69.12,31.80,29.22,29.02,26.02,22.67,14.13；MS(ESI):m/z:832.0959[M+K]+。
(9)无水无氧条件下，取50mL干燥管依次加入化合物9(0.6g,0.76mmol)、碘化亚铜(0.0058g，0.03mmol)、四三苯基膦钯(0.0175g，0.06mmol)，抽真空后在氩气氛围下，用注射器注入三乙胺(6mL)和新蒸四氢呋喃(10mL)。冻抽除氧后，注射器加入三甲基硅乙炔(0.127mL，0.8mmol)，控温25℃反应5h；待反应结束，倒入饱和氯化钠水中淬灭反应，二氯甲烷萃取2次，旋干去除溶剂，硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝100：2：0.5，v/v)，真空烘干得0.62g白色固体化合物10，产率92％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.57(s,1H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.00(s,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.56(s,1H),4.27–4.08(m,1H),3.96(dd,J＝13.9,7.5Hz,2H),3.81–3.63(m,3H),1.87–1.76(m,1H),1.56–1.47(m,1H),1.30(dd,J＝18.9,10.9Hz,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,1H),0.26(s,9H)；MS(ESI):m/z:802.2388[M+K]+。
(10)取50mL圆底烧瓶依次加入化合物10(0.1g，0.12mmol)，四氢呋喃10mL，甲醇1mL，四丁基氟化铵(1mL的1M的四氢呋喃溶液，1mmol)，室温搅拌反应9h，氯仿萃取2次，有机层无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝100：2：0.5，v/v)，得0.095g白色化合物11，产率97％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.57(s,1H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.00(s,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.56(s,1H),4.27–4.08(m,1H),3.96(dd,J＝13.9,7.5Hz,2H),3.81–3.63(m,3H),1.87–1.76(m,1H),1.56–1.47(m,1H),1.30(dd,J＝18.9,10.9Hz,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):165.08,156.03,147.15,145.94,132.16,131.06,128.59,128.47,119.23,117.56,114.31,113.71,112.41,106.79,82.68,77.36,77.04,76.73,70.75,70.67,69.87,69.61,69.48,69.29,69.07,68.91,31.79,29.71,29.25,29.21,29.00,25.86,22.66,14.12；MS(ESI):m/z:730.1993[M+K]+。
(11)立构规整寡聚物P1的合成：
无水无氧条件下，取50mL干燥管依次加入化合物11(0.06g,0.076mmol)、碘化亚铜(0.0007g，0.0003mmol)、四三苯基膦钯(0.020g，0.0006mmol)，抽真空后在氩气氛围下，用注射器注入三乙胺(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)。冻抽除氧，升温至60℃反应72小时左右，溶液逐渐变为亮黄色，上层呈现强绿色荧光；待反应结束，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，旋除溶剂。所得亮黄色固体用甲醇重沉淀2-3次，离心后真空干燥后得产品P10.025g,产率42％。GPC(THF,苯乙烯为标准品)：Mn＝2000,n＝3.30,PDI＝1.10.
实施例2
步骤(1)-(10)实施例1相同，步骤(11)如下：
(11)立构规整寡聚物P2的合成：
无水无氧条件下，取50mL干燥管依次加入化合物11(0.06g,0.076mmol)、碘化亚铜(0.0017g，0.0076mmol)、四三苯基膦钯(0.0106g，0.0076mmol)，抽真空后在氩气氛围下，用注射器注入甲苯(2.5mL)、三乙胺(2.5mL)和四氢呋喃(2.5mL)。冻抽除氧，室温反应24个小时，溶液逐渐变为亮黄色，上层呈现强绿色荧光，升温至60℃反应72小时左右；待反应结束，倒入饱和氯化钠水溶液中淬灭反应，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋除溶剂。所得亮黄色固体用甲醇重沉淀2次，离心后真空干燥后得产品P20.03g,产率50％。GPC(THF,苯乙烯为标准品)：Mn＝3465,n＝5.54,PDI＝1.18.
应用实施例1
钾离子荧光滴定实验
在实施例中，选取P2(n＝5.54，PDI＝1.18)共轭寡聚物-作为实验中检测溶液中钾离子的探针分子。首先通过UV-Vis和PL检测到寡聚物的最大紫外吸收峰为410nm，最大荧光发射峰为466nm(乙腈溶液)。然后配制浓度为6.4×10-4mol/L的P2乙腈溶液，取2μL稀释到到含2.5mL乙腈溶剂的荧光石英池中，随后通过向池中依次加入0、2、2、4、12、20、40、80、240μL的六氟磷酸钾(浓度为8.83×10-4mol/L)乙腈溶液，使池中最终浓度比为C(P2)：C(K+)＝1:0,1:0.25,1:0.5,1:1,1:2.5,1:5,1:10,1:20,1:50，每组先后进行荧光和紫外测试。其结果如图1和图2所示。数据表明，由于共轭寡聚物侧链上苯并冠醚的存在，与溶液中的钾离子发生络合作用，从而改变了聚对苯撑乙炔刚性链的荧光性质，为其进一步在膜上形成钾离子通道提供可能。
应用实施例2
通道分子在大单室脂质体上运载离子跨膜活性测试
包裹染料的大单室脂质体荧光测试已成为表征离子通道离子传输能力简单而有效的工具，测试中包含的实验过程如下：量取2900μL的HEPES缓冲溶液(HEPES10mM,KCl100mM,pH＝7.0)于荧光测试石英池中，然后加入100μL的新制备的大单室脂质体悬浮液，恒温25℃并保持搅拌，用荧光分光光度计动力学的方法开始实时在线监测HPTS染料的405nm和450nm激发下510nm处的荧光发射强度的变化；在50s时，向池中加入30μL的0.5MKOH溶液，随后在100s时，向池中加入30μL空白对照的四氢呋喃或者不同浓度的通道分子的四氢呋喃溶液；最后，在350s向池中加入30μL的1mM短杆菌肽溶液作为最终平衡态，曾现包裹染料荧光强度改变的最大化即为测试的终点。
首先对单体11进行了脂质体荧光跨膜活性测试。如图3所示，单体11的跨膜活性随浓度增加而增大，但是活性与浓度呈非线性关系，人工离子通道的跨膜活性与浓度的关系，其EC50，即离子跨膜活性达50％时所需通道分子的浓度，约为7.5μM左右，表明了典型的超分子自组装人工离子通道的特征。图4为P1和图5为P2的跨膜活性随浓度变化的数据，经过对比发现通道的跨膜活性与浓度基本呈现线性关系，P2的EC50值为0.43μM，而P1的EC50值为0.25μM，P1相比P2离子跨膜活性高1.7倍，比单体11的跨膜活性高约30倍，验证了单分子跨膜通道比超分子自组装通道效率高的特点。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (5)

1.一种具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物，该不对称聚苯撑乙炔寡聚物具有如式(Ⅰ)所示的结构式：
其中，R1选自-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)6CH3、-CH2(CH2)8CH3、-CH2(CH2)10CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)5CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)7CH3中的一种；
R2为阳离子识别基团或阴离子识别基团；所述阳离子识别基团选自苯并15冠5醚、苯并18冠6醚、氮杂化15冠5、氮杂化18冠6、二苯并15冠5醚、二苯并18冠6醚中的一种；所述阴离子识别基团选自2，6-吡啶二酰胺、间苯二酰胺中的一种；
其中，n＝1、3或5。
2.根据权利要求1所述的一种具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物，其特征在于：所述不对称聚苯撑乙炔寡聚物具有如式(Ⅱ)所示的结构式：
其中，n＝3或n＝5。
3.一种具有离子跨膜传输活性的不对称聚苯撑乙炔寡聚物的制备方法，包括：
(1)将对苯二酚、碳酸钾溶于无水N,N-二甲基甲酰胺1中，90℃下反应30min后加入碘化钾加速反应进程；然后滴加含C1-C12卤代烷或其衍生物的无水N,N-二甲基甲酰胺2溶液，反应4h；待反应结束后，调节反应体系的pH至中性，然后经萃取、干燥、抽滤、柱层析提纯，得产物1，如式(Ⅲ)所示；其中，对苯二酚、碳酸钾、无水N,N-二甲基甲酰胺1、C1-C12卤代烷或其衍生物、无水N,N-二甲基甲酰胺2的比例为90mmol：99mmol：100mL：90mmol：20mL；
其中，R1选自-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)6CH3、-CH2(CH2)8CH3、-CH2(CH2)10CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)5CH3、-OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)7CH3中的一种；
(2)将产物1和三乙胺溶于二氯甲烷1得反应液，然后将对甲基苯磺酰氯溶于二氯甲烷2并在冰浴下滴加入反应液，搅拌反应8-10h；待反应结束后，旋干去除溶剂去除溶剂、柱层析提纯，得产物2，如式(Ⅳ)所示；其中，产物1、三乙胺、二氯甲烷1、对甲基苯磺酰氯、二氯甲烷2的比例为31mmol：79mmol：30mL：31mmol：20mL；
(3)将产物2、碘酸钾、四氯化碳、乙酸和水混合，然后滴加98wt％浓硫酸，再加入碘单质，控制温度90℃回流反应48-72h；待反应结束后，经萃取，干燥，抽滤旋干去除溶剂，柱层析提纯，得产物3，如式(Ⅴ)所示；其中，产物2、碘酸钾、四氯化碳、乙酸、水、98wt％浓硫酸的比例为27mmol：9.8mmol：30mL：60mL：36mL：6mL；
(4)将产物3和20wt％氢氧化钠溶液混合，加入叔丁醇，控制温度90℃回流反应16-24h；待反应结束后，将反应体系酸化至pH＝7，然后经萃取，干燥，旋干去除溶剂，柱层析提纯，得产物4，如式(Ⅵ)所示；其中，产物3、叔丁醇、20wt％氢氧化钠溶液的比例为28.9mmol：45mL：10mL；
(5)将产物4溶于二氯甲烷1，冰浴下滴加液溴的二氯甲烷2溶液，于0℃反应2-5h；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，柱层析提纯，得产物5，如式(Ⅶ)所示；其中，产物4、二氯甲烷1、液溴、二氯甲烷2的比例为46.46mmol：30mL：55.76mmol：30mL；
(6)将产物5、碳酸钾，催化量的18-冠醚-6溶于二甲基甲酰胺，100℃反应30min后加入碘化钾加速反应进程，然后滴加溴乙酸叔丁酯，反应8-10h；待反应结束后，经旋干去除溶剂，柱层析提纯，得产物6，如式(Ⅷ)所示；其中，产物5、碳酸钾、二甲基甲酰胺、溴乙酸叔丁酯的比例为7mmol：16mmol：20mL：10.5mmol；
(7)将产物6在无水无氧的冰浴条件下，加入二氯甲烷和三氟乙酸，搅拌反应1.5h；待反应结束后，向反应体系中加入乙酸乙酯，经旋干去除溶剂，得产物7，如式(Ⅸ)所示；其中，产物6、二氯甲烷、三氟乙酸、乙酸乙酯的比例为0.92mmol：10mL：10mL：30mL；
(8)将产物7在无水无氧条件下与二氯甲烷混合，冰浴下滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺、催化量的无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下反应5h；待反应结束后，旋干去除溶剂，得产物8，如式(Ⅹ)所示；其中，产物7、二氯甲烷、1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺的比例为0.82mmol：15mL：0.9mmol；
(9)将氨基修饰的离子识别化合物在无水条件下溶解在二氯甲烷1中，然后加入N，N-二异丙基乙胺得反应液，将产物8在无水条件下溶解于二氯甲烷2并在冰浴下滴加至反应液中，室温反应8-10h；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，硅胶柱分离纯化，得产物9，如式(Ⅺ)所示；其中，氨基修饰的离子识别化合物、二氯甲烷1、N，N-二异丙基乙胺、产物8、二氯甲烷2的比例为0.67mmol：10mL：0.47mL：0.76mmol：5mL；所述氨基修饰的离子识别化合物为氨基修饰的阳离子识别化合物或阴离子识别化合物；
其中，R2为阳离子识别基团或阴离子识别基团；所述阳离子识别基团选自苯并15冠5醚、苯并18冠6醚、氮杂化15冠5、氮杂化18冠6、二苯并15冠5醚、二苯并18冠6醚中的一种；所述阴离子识别基团选自2，6-吡啶二酰胺、间苯二酰胺中的一种；
(10)将产物9溶于四氢呋喃，然后加入碘化亚铜、四三苯基膦钯和三乙胺，冻抽除氧，再加入三甲基硅乙炔，25℃反应4-5h；待反应结束后，经萃取、干燥、旋干去除溶剂，柱层析提纯，真空干燥，得产物10，如式(Ⅻ)所示；其中，产物9、碘化亚铜、四三苯基膦钯、三乙胺、四氢呋喃的比例为0.76mmol：0.03mmol：0.06mmol：6mL：10mL；
(11)将产物10、四丁基氟化铵、甲醇和四氢呋喃混合，室温搅拌反应8-10h；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，硅胶柱分离纯化，得产物11，如式(ⅩⅢ)所示；其中，产物10、四丁基氟化铵、甲醇、四氢呋喃的比例为0.12mmol：1mmol：1mL：10mL；
(12)将产物11溶于四氢呋喃，然后加入碘化亚铜、四三苯基膦钯和三乙胺，冻抽除氧，60℃反应72-96h直至溶液逐渐变为亮黄色，上层呈强绿色荧光；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，离心，真空干燥，制得目标产物12，如式(XIV)；其中，产物11、碘化亚铜、四三苯基膦钯、三乙胺、四氢呋喃的比例为0.076mmol：0.0003mmol：0.0006mmol：1.5mL：1.5mL；
或将产物11溶于四氢呋喃，然后加入碘化亚铜、四三苯基膦钯、甲苯和三乙胺，冻抽除氧，60℃反应72-96h直至溶液逐渐变为亮黄色，上层呈强绿色荧光；待反应结束后，经萃取，干燥，旋干去除溶剂，离心，真空干燥，制得目标产物13，如式(XV)；其中，产物11、碘化亚铜、四三苯基膦钯、甲苯、三乙胺、四氢呋喃的比例为0.076mmol：0.0076mmol：0.0076mmol：2.5mL：2.5mL：2.5mL。
4.根据权利要求1或2所述的一种不对称聚苯撑乙炔寡聚物在磷脂双分子层膜的离子跨膜传输中的应用。
5.根据权利要求1或2所述的一种不对称聚苯撑乙炔寡聚物在制备治疗与离子通道功能异常相关药物中的应用。
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