CN105534998B - 一种治疗皮肤干燥引起的皮肤瘙痒的外用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗皮肤干燥引起的皮肤瘙痒的外用制剂及其制备方法。该外用制剂按质量(100份)计由醋酸(4‑8份)、水杨酸(1‑2份)、抗氧化剂(0.5‑2份)、保湿增溶剂(10‑30份)和蒸馏水配伍而成的外用制剂，具有止痒润肤，预防破损皮肤感染的功效，主要用于治疗皮肤干燥引起的皮肤瘙痒。该制剂具有原料易得、制备和使用方法简便、不含激素和抗生素、安全无毒、副作用小和疗效显著等优势。

Description

一种治疗皮肤干燥引起的皮肤瘙痒的外用制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于皮肤病用药及其制备技术领域，具体是一种以醋酸和水杨酸为原料配伍而成的治疗皮肤干燥引起的皮肤瘙痒的外用制剂及其制备方法。

背景技术

皮肤干燥引起的瘙痒是一种仅有皮肤瘙痒而无原发性皮肤损害的皮肤病症状。根据皮肤瘙痒的范围及部位，一般分为全身性和局限性两大类。此症多发于秋冬干燥季节，无论男女老幼都可发病,过度洗浴或冷热交替刺激均可引发,临床表现为阵发性皮肤瘙痒,尤以夜间为重，患者可全身瘙痒尤以四肢为甚。由于搔抓引起的皮肤抓痕,会引起血痂或者色素沉着等继发性损害,如持续时间长或真菌感染,则可继发多癣性皮肤损伤。

皮肤干燥引起的瘙痒一般涉及的皮肤面积大而且持续时间长，发病初期并无感染。由于激素类和抗生素类药物不宜大面积或持续用药，目前临床上对皮肤干燥引起的瘙痒尚没有特殊的治疗方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂及其制备方法。该制剂具有原料易得、制备和使用方法简便、不含激素和抗生素、安全无毒、副作用小和疗效显著等优势。

一种治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂：按质量100份计由冰醋酸4-8份、水杨酸1-2份、抗氧化剂0.5-2份、保湿增溶剂10-30份和剩余组分蒸馏水配伍而成，pH为2.4-3.0。

所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂中抗氧化剂包括维生素C和维生素E中的一种或两种。

所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂中保湿增溶剂为聚乙二醇，或者聚乙二醇与丙二醇、乙醇、丙醇、丁醇、和甘油中的一种或几种的混合物。

所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂中保湿增溶剂优选15-30份。

所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂中聚乙二醇至少占到聚乙二醇与丙二醇、乙醇、丙醇、丁醇、和甘油中的一种或几种的混合物的15％。

所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂优选：按质量100份计由冰醋酸4-8份、水杨酸1-2份、维生素C0.5-2份、丙醇5-10份，聚乙二醇5-10份、甘油5-10份和剩余组分为蒸馏水配伍而成。进一步优选按质量100份计由冰醋酸6份、水杨酸1份、维生素C 1份、丙醇7份、聚乙二醇5份、甘油5份和蒸馏水75份配伍而成。

所述的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂的制备方法：将保湿增溶剂溶于50-60℃蒸馏水，冷至室温后再加入水杨酸为A液，将抗氧化剂、冰醋酸溶于蒸馏水中为B液。在缓慢搅拌下将B液加至A液中，搅拌均匀制成无色透明溶液。

在本发明制剂配制时，水杨酸在醋酸水溶液中溶解度不高且易被氧化。因此先将保湿增溶剂溶于50-60℃蒸馏水，冷至室温后再溶解水杨酸(温度高，水杨酸易氧化)，可避免水杨酸被氧化。维生素C和醋酸可提高水的相溶性，将抗氧化剂、冰醋酸溶于蒸馏水制成B液再缓慢加入A液中，可避免A液中处于饱和状态的水杨酸因稀释而重新析出(饱和状态的水杨酸，直接加水会重新析出)。可见如在热的蒸馏水中直接溶解，水杨酸有可能被氧化而使制剂变红色；加料顺序的改变，也可导致水杨酸从溶液中析出，水杨酸浓度降低。

本发明研究过程中发现在近中性的制剂中醋酸部分转化为醋酸钠导致抗真菌止痒作用很弱。只有在pH为2.4-3.0的酸性条件下才具有良好的抗止痒作用，本发明4-8％醋酸溶液的pH在此范围内。正常皮肤皮脂膜的pH为4.5-6.5，呈酸性，对酸性溶液的耐受力较强。发明人通过临床试用，除口、眼等敏感皮肤外，成人皮肤对pH为2.4-3.0的酸性水溶液均有很好的耐受能力。因此本发明的pH为2.4-3.0醋酸水溶液制剂，通过加入适量的保湿润肤剂，对皮肤亲和力好，既有良好的抗菌止痒作用，又有很好补水润肤作用。本发明发现酸性水溶液是醋酸治疗皮肤干燥引起的皮肤瘙痒的理想剂型。

此外，醋酸不溶于凡士林等油性基质，不宜用于膏霜类制剂，这也是醋酸很少入药的主要原因。如果采用乳化剂增加醋酸在油性基质的溶解度，会显著降低其抗菌止痒作用。发明人通过临床试验，以硬脂酸、凡士林等油性基质的膏霜类制剂如常用的维E尿素软膏，对皮肤亲和力差，对皮肤干燥引起的瘙痒药效有限。以酒精为溶剂的酊类止痒剂，不仅对皮肤刺激大，而且持续使用皮肤干燥愈重，皮肤瘙痒加重。

本发明还发现水杨酸对醋酸的抗真菌止痒有协同增效作用。

醋酸和水杨酸不属于激素和抗生素类成分，对人体温和无毒副作用小。在体外抗真菌试验中，发明人发现4-8％醋酸溶液具有很强的抗真菌作用，而且水杨酸与醋酸具有协同增效作用。经临床试用，醋酸与水杨酸合用，对皮肤温和刺激小，对皮肤干燥引起的皮肤瘙痒以及并发真菌感染具有很好的治疗作用。这一发现，促使我们作进一步研究。虽然4-8％醋酸溶液对于水杨酸的溶解性不好，但本发明制剂中水杨酸用量少，通过少量的聚乙二醇就能很好的增溶，而且不会影响醋酸和水杨酸的抗菌效果。

本发明将药食同源的醋酸配伍少量水杨酸制成的具有抗真菌止痒功效的外用制剂，原料易得，制备工艺简单，安全无毒、副作用小，疗效显著。该制剂不含激素和抗生素，经临床试验观察结果，该外用制剂广泛或持续用药，未见不良反应。

具体实施方式

以下结合具体实施方式进一步说明本发明，而非限制本发明。

1、醋酸与水杨酸抗真菌的协同增效作用。

通过体外抑菌试验观察醋酸和水杨酸对红色毛癣菌、白色念球菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌、羊毛样小孢子菌和石膏样小孢子菌等六种常见病原性真菌的最低抑制浓度方法(药基法)：以10个不同浓度的药物与沙氏培养基混合，经消毒后，在药物培养基上点种红色毛癣菌等六种常见病原性真菌，在恒温培养箱(25-28℃)培养观察2周，每种药物重复二次以上，以二次真菌均不生长的最低药物稀释浓度作为该药的最低抑菌剂量。结果表明，醋酸和水杨酸分别在1000μɡ·mL^-1以上，对以上六种病原性真菌均有抑制作用。醋酸与水杨酸合剂，在500μɡ·mL^-1以上即可对以上六种病原性真菌均产生抑制作用，显示明显的协同作用，抗真菌作用显著增强(见表1)。

表1 不同组分对常见病原性真菌的最低抑菌剂量(μɡ·mL^-1)

2、pH值对醋酸和水杨酸抗真菌活性的影响。

通过体外抑菌试验，观察pH值对醋酸和水杨酸抗菌活性的影响。方法：以白色念珠球菌为指示菌，用pH值为2.4、3.0、5.0、7.0、8.0的系列磷酸盐缓冲液分别配4％醋酸和2％水杨酸溶液(水杨酸先用少量聚乙二醇溶解)供试制剂。取药液1mL，注入培养皿内，然后加入9mL PSA培养基，最终制成含供试药平板。将培养好的供试菌用打孔器打取直径5mm菌饼，置于含药平板内，每皿3块呈等边三角形排放。以不加药剂者做空白对照。置于培养箱于25-28℃培养48h，计量各处理菌丝扩展直径，并与对照相比较，计算相对抑制百分率。结果：pH值为2.4-3.0的醋酸和水杨酸溶液对白色念球菌均显示很强的抑制作用，pH值为7.0-8.0的醋酸和水杨酸溶液对白色念球菌的抑制作用均很弱(见表2)。结果表明，酸性越强，醋酸和水杨酸的抗真菌作用越强，这也是本发明将醋酸与水杨酸合剂制成pH为2.4-3.0酸性水溶液制剂的重要原因。

表2 pH值对抗菌活性的影响(抑制率％)

3、表面活性剂对醋酸和水杨酸抗菌作用的影响。

用含10％表面活性剂(吐温-80、司盘-80、TX-1O)的pH2.4磷酸缓冲液分别配制4％醋酸和2％水杨酸溶液，以含10％聚乙二醇的pH2.4磷酸缓冲液配制的4％醋酸和2％水杨酸溶液为对照，以白色念珠球菌为指示菌，通过体外抗菌试验观察表面活性剂对醋酸和水杨酸的抗菌作用的影响。结果表明，常用的药用表面活性剂均显著降低醋酸和水杨酸对白色念球菌的抗菌作用(见表3)，但聚乙二醇对醋酸和水杨酸的抗真菌作用影响较小。

表3 表面活性剂对抗菌活性的影响(抑制率％)

4、抗氧化剂对水杨酸的稳定作用。

醋酸溶液中的水杨酸易被氧化，空气中久置易变色变质。维生素C是一种酸性抗氧化剂，我们通过加入抗氧化剂维生素C，不仅可防止水杨酸被氧化，而且维生素C可提高机体免疫力、皮肤组织的抗氧化和组织修复能力。

5、醋酸与水杨酸止痒的协同增效作用。

经皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒患者试用，单独使用醋酸和水杨酸都有一定止痒作用。醋酸浓度小于2％或水杨酸浓度小于0.5％，止痒作用不显著。醋酸浓度大于4％或水杨酸浓度大于1％，瘙痒程度均减轻。两者合用止痒效果更好，患者一经使用，药数分钟后即可起到抗菌止痒作用，瘙痒程度显著减轻，显示很好的协同增效作用。醋酸和水杨酸浓度大，其抗菌止痒作用强，但当醋酸浓度达10％以上或水杨酸达8％以上，制剂对皮肤的刺激作用也大。皮肤干燥引起的皮肤瘙痒患者一般用药面积大持续时间长，经综合考量，制剂中醋酸以4-8份为宜，水杨酸以1-2份为宜。

6.本发明制剂的配伍优化。

由于经聚乙二醇增溶的醋酸水杨酸合剂，经临床试用治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒以及并发真菌感染均有效。为获得本发明制剂的最佳配伍方案，发明人用不同聚乙二醇比例配伍制剂分别治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒(50例)以及并发真菌感染(30例)，根据初步的临床试用结果对制剂配伍进行了筛选。制备方法：将保湿增溶剂溶于50-60℃蒸馏水，冷至室温后再加入水杨酸为A液，将抗氧化剂、冰醋酸溶于蒸馏水中为B液。在缓慢搅拌下将B液加至A液中，搅拌均匀制成无色透明溶液。

表4 不同配伍制剂的组分含量(份)

瘙痒评定采用数字分级法。治疗判断标准：治愈，用药1-2周瘙痒消失，停药3月不复发；显效，用药1-2周瘙痒显著减轻；有效，用药1-2周瘙痒减轻；无效，用药1周瘙痒症状无明显改变。以治愈例数、显效例数与有效例数之和除以总病例数计算总有效率。根据临床试用结果，表4中所列制剂对皮肤干燥引起的皮肤瘙痒均有很好的疗效，但以制剂A最优。

表5不同配伍制剂临床试用结果比较(总有效率％)

7、本发明的制剂对皮肤干燥引起的皮肤瘙痒以及并发真菌感染的疗效。

皮肤干燥引起的皮肤瘙痒以及并发真菌感染患者一经使用，药数分钟后即可起到抗菌止痒作用，瘙痒程度均有不同程度减轻。临床中不少患者皮肤瘙痒面积大至全身，部分患者并发真菌感染，一般用药1-2周即可痊愈。治疗判断标准：瘙痒评定采用数字分级法，用0-10个数代表不同的瘙痒程度，随着数字增加代表瘙痒程度不断加大。数字越大，表示瘙痒程度越剧烈。0级，无痒感；1-3级，轻度瘙痒；4-6级，中度瘙痒；7-10级，重度瘙痒。治愈，用药1-2周瘙痒消失，停药3月不复发；显效，用药1-2周瘙痒显著减轻；有效，用药1-2周瘙痒减轻；无效，用药1周瘙痒症状无明显改变；以治愈例数、显效例数与有效例数之和除以总病例数计算总有效率。2014年9月至2016年8月经住院及门诊选择病例，该外用制剂经168例皮肤干燥瘙痒患者试用，总有效率99.4％，其中152例治愈，治愈率90.5％；经52例皮肤干燥瘙痒并发真菌感染患者试用，总有效率96.2％，其中37例治愈，治愈率71.2％；

表6 临床试验观察结果

8、本发明的制剂与常用皮肤止痒剂的疗效比较。

2015年10月至2016年8月经住院及门诊选择病例(排除瘙痒症状较轻者)，将本发明的制剂与复方水杨酸冰片软膏(每克含苯甲酸120毫克、水杨酸60毫克和冰片10毫克，辅料为凡士林)、炉甘石洗剂(以炉甘石为主要成分,辅以氧化锌和甘油加蒸馏水配制而成)和维E尿素软膏(8％尿素、0.5％维生素E,辅料为甘油、凡士林、硬脂酸、单甘脂、十八醇等)分别治疗皮肤干燥引起的皮肤瘙痒以及并发真菌感染引起的皮肤瘙痒患者，通过临床观察法比较治疗效果。瘙痒评定和治疗判断标准同上所述。

表7临床观察结果比较

由表7可知，复方水杨酸冰片软膏对皮肤干燥瘙痒的皮肤瘙痒疗效有限，炉甘石洗剂和维E尿素软膏对皮肤干燥瘙痒的治疗效果较好，但持续使用易使表皮脱落，皮肤干燥加重，而且对皮肤干燥并发真菌感染的皮肤瘙痒几乎无效。本发明的制剂对皮肤干燥引起的皮肤瘙痒以及并发真菌感染的疗效均优于复方水杨酸冰片软膏、炉甘石洗剂和维E尿素软膏。大部分复方水杨酸冰片软膏、炉甘石洗剂和维E尿素软膏疗效不佳的患者，经改用本发明制剂治疗，皮肤瘙痒症状均显著减轻，一般用药1-2周即可痊愈。

本发明的制剂治疗真菌感染性脚气的疗效。真菌感染诊断标准：组织病理学检查。治疗判断标准：治愈，用药1-2周痛痒症状消失，破损皮肤恢复正常，停药3月不复发；显效，用药1-2周痛痒显著减轻，破损皮肤面积显著减小；有效，用药1-2周痛痒症状减轻，破损皮肤面积减小；无效，用药1周症状无明显改变。以治愈例数、显效例数与有效例数之和除以总病例数计算总有效率。2014年9月至2016年8月经住院及门诊选择病例，该外用制剂经126例脚气患者试用，一般使用2-3次症状显著改善，溃疡面减小，逐步愈合，一般用药1-2周即可痊愈。其中112例治愈，治愈率88.9％；13例显效，1例有效，总有效率100％。

Claims (8)

1.一种治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂，其特征在于：按质量100份计由冰醋酸4-8份、水杨酸1-2份、抗氧化剂0.5-2份、保湿增溶剂10-30份和剩余组分蒸馏水配伍而成，pH为2.4-3.0。

2.根据权利要求1所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂，其特征在于：抗氧化剂包括维生素C和维生素E中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂，其特征在于：保湿增溶剂为聚乙二醇，或者聚乙二醇与丙二醇、乙醇、丙醇、丁醇和甘油中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求3所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂，其特征在于：保湿增溶剂为15-30份。

5.根据权利要求3所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂，其特征在于：聚乙二醇至少占到聚乙二醇与丙二醇、乙醇、丙醇、丁醇、和甘油中的一种或几种的混合物的15％。

6.根据权利要求1所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂，其特征在于：按质量100份计由冰醋酸4-8份、水杨酸1-2份、维生素C0.5-2份、丙醇5-10份，聚乙二醇5-10份、甘油5-10份和剩余组分为蒸馏水配伍而成。

7.根据权利要求6所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂，其特征在于：按质量100份计由冰醋酸6份、水杨酸1份、维生素C 1份、丙醇7份、聚乙二醇5份、甘油5份和蒸馏水75份配伍而成。

8.权利要求1-7任一项所述的治疗皮肤干燥而引起的皮肤瘙痒的外用制剂的制备方法，其特征在于：将保湿增溶剂溶于50-60℃蒸馏水，冷至室温后再加入水杨酸为A液，将抗氧化剂、冰醋酸溶于蒸馏水中为B液，在缓慢搅拌下将B液加至A液中，搅拌均匀制成无色透明溶液。