CN105531330A - 作为抑制剂的对映异构体右旋美托咪啶在海洋生物污损表面附着的应用 - Google Patents

作为抑制剂的对映异构体右旋美托咪啶在海洋生物污损表面附着的应用 Download PDF

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CN105531330A CN201480041070.XA CN201480041070A CN105531330A CN 105531330 A CN105531330 A CN 105531330A CN 201480041070 A CN201480041070 A CN 201480041070A CN 105531330 A CN105531330 A CN 105531330A
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Abstract

本发明涉及将相对于左旋美托咪啶具有较高量的右旋美托咪啶的美托咪啶或盐或溶剂化物作为海洋生物防污剂的应用。本发明还涉及一种包含美托咪啶的表面涂料组合物，涂覆有美托咪啶的表面以及使用美托咪啶防止海洋生物污损附着的方法。

Description

作为抑制剂的对映异构体右旋美托咪啶在海洋生物污损表面附着的应用
技术领域
本发明主要涉及一种在海洋环境中海洋生物污损表面附着的抑制，具体地说，一些试剂在防止海洋生物污损固体表面附着的应用。更具体地说，本发明涉及美托咪啶作为抑制剂的特殊形式的应用。
背景技术
目前，为了防止并减少生物污损物的附着，设计了许多不同的方法并且广泛使用这些方法来解决这类问题。使用了一些包括毒素和生物杀灭剂的具有防污活性的化合物作为暴露于水下设备表面涂料和油涂料的添加剂。已经证明能有效抑制藤壶附着的药理学药剂是高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂米托咪啶或(±)-4(5)-[l-(2,3-二甲基苯基)乙基]-lH-咪唑。在较低浓度1nM至10nM下，该药剂就能阻止藤壶幼虫的附着，美托咪啶属于一种新型α2-受体激动剂，包括一个4位取代咪唑环，对α2-肾上腺素受体具有高选择性。首次公开在欧洲专利文件EP72615的美托咪啶(±)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑是两种光学对映异构体等比例混合的外消旋混合物，这类左旋和右旋光学异构体(MacDonaldetal.,1991；SavolaandVirtanen,1991)的通用名分别为左旋美托咪啶和右旋美托咪啶。专利WO2011/070069公开了美托咪啶((±)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的外消旋混合物及其中间体的制备方法。之前的许多合成步骤均采用价格昂贵的4位取代咪唑衍生物作为合成起始原料。但是专利WO2011/070069公开的合成步骤采用一种经济可行的原料作为合成起始原料，其中咪唑环是合成过程中得到的。
专利WO00/42851公开了美托咪啶作为海洋生物污损表面附着的抑制剂的应用。
WO2006/096129公开了防污涂料抑制藤壶在水下装置附着的方法和应用。该方法使用美托咪啶与磺化的酸性硫酸酯、磷酸、羧酸或者酸性磷酸酯结合形成如聚苯乙烯或丙烯酸酯聚合物的改性聚合物骨架。
发明内容
本发明主要解决了减少美托咪啶存在于防止海洋生物污损附着的各种产品中所需含量的问题。
本发明的主要目的是单独使用美托咪啶的特殊对映异构体(如右旋美托咪啶)作为海洋生物防污损附着试剂，该试剂相比于外消旋混合物具有较高效能。本发明的另一目的是使用美托咪啶的特殊对映异构体组合物作为海洋生物防污损附着试剂，该试剂不同于外消旋混合物(1:1)，这样，右旋美托咪啶是具有比外消旋混合物更高效能的显性对映异构体形式。本发明的另一目的是使用美托咪啶两种对映异构体的混合组合物，其中，作为海洋生物防污损附着试剂并且具有比外消旋混合物更高效能的显性对映异构体形式的右旋美托咪啶为该组合物的至少为90％,80％,70％,60％,50％。本发明的其它目的及优点将在下面公开内容和附加权利要求中更加详细的进行论述。
附图简要说明
图1：右旋美托咪啶的结构(实施例显示为其盐酸盐)
图2a：具有外消旋美托咪啶的藤壶附着试验
图2b：右旋对映异构体美托咪啶的藤壶附着试验
发明详细说明及优选实施例
现在将通过此处说明和方法对本发明的前述及其它方面作更详细地描述。应该了解,本发明可以有不同形式的具体实施方式,且不应受限于本文中所提出的实施例方案。相反，对于本领域的普通技术人员，本文提供的这些实施例已经完全公开，并且充分表达了本发明的应用范围。
本说明书中使用的术语仅仅是为了描述具体的实施方式，而不是为了限制本发明的应用范围。除非文中另外说明，本发明说明书中使用的单数形式“一”、“一种”和“该”也包括复数形式。还应该明白，这里所使用的词语“和/或”是指并且包括一个或更多所列相关项的任意及所有可能的组合。此外，此处所述的术语“约”当涉及可测量值(例如一个化合物的量、剂量、时间、温度等)时，意在包含20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％指定量的变化。当限定一个范围(如从x到y),它表示这个测量值的可测范围从x到y，或者其中的任意范围，如从x1到y1等。应该进一步理解，当术语“包含”、“包括”等等用于本说明书中时，其指定所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或成分存在，但并非排除一种或多种其它特征、整数、步骤、操作、要素、成分和/或其群组的存在或加入。除非另行详细说明，本说明书所使用的本发明的所有术语(包括技术术语和科学术语)的意思与本技术领域所属技术人员的通常理解的一致。
本文提及的所有的专利、专利申请和出版物均已全部并入参考文献中。在遇到一些相矛盾术语时应以本说明书为准。并且，本发明的实施例中的一些方面并不局限于对其描述的方面。只要这些实施例没有阻碍本发明这些方面预期目标的实施，这些实施例也可以应用于本发明的其它不同方面。
本发明主要涉及一种抑制海洋环境中海洋生物污损表面附着，具体地说，使用一些物质作为防止海洋生物污损在固体表面附着的试剂和作为暴露于海洋环境中的表面涂料的成分。更具体的说，本发明涉及使用美托咪啶的特殊对映异构体形式(右旋美托咪啶(图1))作为这种抑制剂。
本发明的一方面涉及一种包含美托咪啶的表面涂料组合物，其中，所述组合物包括相对于左旋美托咪啶具有较高量的右旋美托咪啶。正如现有技术所知的表面涂料组合物，该表面涂料组合物还包括粘合剂、颜料以及合适的溶剂。该表面涂料组合物可以用作诸如自抛光船用涂料的船用涂料。
已知将α2-肾上腺素能受体激动剂美托咪啶施用哺乳动物和鱼类时会导致其镇静和运动抑制功能(Sinclair,2003；Ruuskanenetal.,2005)。在藤壶腺介幼虫中发现与此相反的现象，10nM浓度的美托咪啶能够强烈地增强藤壶腺介幼虫的反弹频率(每分钟大于100次)(MolPharmacol78:237–248,2010)。因此，美托咪啶在脊椎动物和无脊椎动物中会产生不同的生理学效应，不同于在脊椎动物中表现出的镇静/运动抑制。美托咪啶诱导藤壶腺介幼虫产生运动激活响应，这最可能是抑制其附着的原因。更具体地说，藤壶腺介幼虫前附足活动(腿)的增加被认为是美托咪啶具有反附着功能的依据。
美托咪啶已经应用于人类临床试验，并且采用它的S-对映异构体，作为其活性组分的右旋美托咪啶应用于动物麻醉剂。另一方面，左旋美托咪啶不具备明显的镇静和镇痛效果(Kuuselaetal.JVetPharamacolTher23(1),15-20,2000)，但是高剂量的左旋美托咪啶与右旋美托咪啶同时给药时会减弱镇静和麻醉的效果(Kuuselaetal.AmJVetRes62(4),616-621,2001)。这些结果说明单独注射右旋美托咪啶的镇静和麻醉效果比注射美托咪啶外消旋混合物(该外消旋混合物含有等量的右旋美托咪啶和左旋美托咪啶)的镇静和麻醉效果更好。基于以上研究，右旋美托咪啶的纯化制备被证明是有意义的，并且其产品以各种名目推向市场，如(OrionPharmaAB)。欧洲医药协会/789509/2011，欧盟人用药委员会(CHMP)指出Dexdor可作为重症监护成人病人的温和麻醉剂来使用，而(OrionPharmaAB)可应用于兽医应用。右旋美托咪啶主要从美托咪啶的外消旋混合物中分离纯化制备得到，其中左旋美托咪啶被认为是纯右旋美托咪啶的主要杂质成分。例如，专利WO2013069025公开了右旋美托咪啶的纯化制备工艺，使用该方法产品收率很高，对映异构体纯度大于99％。中国专利CN200910093379公开了分离左旋美托咪啶和右旋美托咪啶的方法。如上所述，美托咪啶的外消旋混合物或者(±)-4(5)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑先前已被证明可以通过与章鱼胺受体相互作用有效抑制藤壶的附着。
如下实施例1、图2a和图2b分别列举不同组分对藤壶腺介幼虫的附着抑制作用。这些实施例说明美托咪啶的对映异构体右旋美托咪啶比其外消旋混合物具有更强的抑制效果。纯右旋美托咪啶的抑制效果比美托咪啶外消旋混合物的两倍抑制效果还要高出数倍，这种抑制效果不但意想不到，而且非常显著。
因此，本发明的优选实施例使用右旋美托咪啶作为船底涂料的活性成分/组分，用于防止浸泡于海洋环境中各种表面的海洋生物污损的附着。
本发明相关的优选实施例单独使用美托咪啶的特殊对映异构体右旋美托咪啶，作为海洋生物污损附着抑制剂的作用成分。该抑制剂的抑制效果比使用美托咪啶的外消旋混合物更加明显，因此能够有效减少防止藤壶附着的抑制剂用量和浓度。
本发明的另一个优选实施例使用美托咪啶对映异构体的更高效的组合物作为海洋生物污损附着抑制剂，该组合物不同于其外消旋混合物(1:1)，这样右旋美托咪啶为主要对映异构体形式。另一个优选实施例是使用包含两种对映异构体的混合组合物作为海洋污染物附着抑制剂，其中右旋美托咪啶为该组合物的至少为90％,80％,70％,60％,50％，该组合物的抑制效果比其外消旋混合物抑制效果更佳。
本发明的一个相关优选实施例，如WO2006/096129所公开的，采用一种杀虫剂-聚合物的络合物作为涂料添加剂可以实现自抛光涂料的可控释放。具体地说，该优选实施例涉及使用一种能够有效抑制附着，例如，藤壶，在水下装置上的防污涂料的方法，该方法将右旋美托咪啶分子分别与一个磺化的酸性硫酸酯、磷酸、羧酸、酸性磷酸酯相结合并形成诸如聚苯乙烯或者丙烯酸酯的改性的聚合物骨架。本发明的另一优选目的是创造一种减少杀虫剂剂量的防污方法，该方法通过合理的控制抗污损组分从涂料中释放的速度来实现。右旋美托咪啶分子与聚苯乙烯-聚(乙烯-丁烯)-聚苯乙烯相结合，可以使活性化合物从涂料中以可控方式缓慢向水中释放。这种右旋美托咪啶-聚合物离子对只能在实际的表面膜溶解，当与水接触时，右旋美托咪啶分子被释放出来。由于表面活性化合物能够增加物体表面的化合物浓度，因此相比较从涂料中缓慢释放出的化合物，防污涂料中具有表面活性化合物能够更高效的抑制藤壶的附着。
在相关优选实施例中，由氧化铜、氧化锌、氧化钛、氧化铝、氧化硅、氧化镁等组成的纳米颗粒也可用于防污剂的可控释放，优选地，氧化锌和氧化铜制备成纳米颗粒作为释放成分。由于具有非常大的比表面积(颗粒的表面积与体积之比)，纳米粒子有利于吸附如下防污剂，诸如右旋美托咪啶、百菌清、抑菌灵、SeaNine、Irgarol、敌草隆和对甲抑菌灵。氧化铜和氧化锌纳米颗粒能够分别生成29和21m2.g-1的比表面积。这样就可以设计出一个含有少量右旋美托咪啶和纳米颗粒的涂料体系以便限制防污剂从涂料中扩散出去。当使用微米级颗粒来替代纳米颗粒时，颗粒的吸附作用几乎不存在。这些结果表明大比表面积对于防污剂吸附于颗粒表面至关重要。防污剂，诸如右旋美托咪啶与纳米级金属氧化物结合生成的化合物，这种化合物可以从涂料中以可控的方式向水中扩散。相比较单独使用防污剂颗粒，防污剂与纳米金属氧化物作用形成的颗粒物由于具有较大尺寸所以具备非常好的分散稳定性。由于尺寸原因，防污剂-金属氧化物颗粒固定于涂层中，并且不能向水中扩散。因此，在使用期限内防污剂颗粒在涂层中的浓度仍保持恒定。其结果是整个涂层内防污剂的浓度相同。并且总的纳米颗粒的表面积足够吸附所有防污剂，并且不会造成生物杀灭剂的浪费。
先前已经公布了一些具有干扰神经信号或者抗海洋生物污损(藤壶)附着功能的化合物，例如，美国专利No.6,762,227公开的化合物美托咪啶，瑞典专利申请号0300863-8公开的具有相同功能的化合物螺咪唑啉(Catemine3)都属于这类化合物。然而，这些产品对于藻类几乎没有效果。例如，美托咪啶对于藤壶腺介幼虫具有特殊作用，但是由于藻类中缺乏相应的目标蛋白，对于抑制藻类的附着没有效果。有多种方法可以抑制藻类的生长，其中包括使用相对高浓度的铜或者其它金属。灭藻剂通常选用除草剂和光合作用抑制剂，例如由美国、德国的杜邦农产品威尔明顿DuPontAgriculturalProductsWilmington公司生产的DiuronTM[3-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲脲]和由美国纽约汽巴公司塔里敦CibaInc，Tarrytown公司生产的Irgarol1051TM(2-甲硫基-4-叔丁氨基-6-环丙氨基-S-三嗪)。一种更常用方法是使用杀菌剂如：由ArcChemicalsInc公司生产的吡啶硫酸锌(ZPT)和吡啶硫酮锌，由拜耳化学-美国匹兹堡，宾夕法尼亚州BayerChemicalsPittsburgh,Pa.,USA公司生产的N-(二氯氟甲)硫基-N-对甲苯基-N',N'-二甲基硫酰二胺和N'-二甲基-N-苯基磺酰胺，由FMCcorp.公司生产的ZINEBTM亚乙基双二硫代氨基甲酸锌，由Taminco公司生产的ZINRAMTM双-二甲基硫代氨基甲酸酯锌，MANEB亚乙基双二硫代氨基甲酸锰或者其季铵盐化合物，第三个方法是使用具有短半衰期的有毒化合物，如RohmandHaasCompany,Philadelphia,Pa.,USA公司生产的SEANINETM(4，5-二氯-2-正辛基-3(2H)异噻唑酮及其相关化合物。本发明的原则是使用的化合物和试剂(本发明中右旋美托咪啶)能够在藤壶腺介幼虫体内干扰或者阻止向目标细胞发送神经信号，可以分别与抗藻类化合物如羟基吡啶硫酮锌和羟基吡啶硫酮铜，杀菌剂如对甲抑菌灵和抑菌灵，除草剂如DiuronTM和IrgarolTM，或其它常规杀虫剂如SeaNineTM或EcoNeaTM(2-(p-氯苯基)-3-氰-4-溴-5-三氟甲烷)结合使用，上述试剂均由美国新泽西州泰特斯维尔的JanssenPharmaceutical公司生产。本发明优选的实施例是将上述物质添加于涂覆船壳的基础聚合物涂料中。因此，本发明的一个相关的实施例，将一种保护涂料涂覆于基板上，这种保护涂料包括下列组分：a)一种能够干扰藤壶生物污损的附着物质，该物质由右旋美托咪啶组成；b)一种灭藻剂。灭藻剂优选铜、锌或者其它金属，敌草隆[3-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲脲]，Irgarol1051TM(2-甲硫基-4-叔丁氨基-6-环丙氨基-s-三嗪)，羟基吡啶硫酮锌[双(1-羟基-2(lH)-吡啶硫酮-O,S)-(T-4)-锌]、羟基吡啶硫酮铜[双(1-羟基-2(lH)-吡啶硫代硫酸-O,S)-(T-4)-铜]，，抑菌灵(N'-二甲基-N-苯基磺酰胺)，zinebTM(亚乙基双二硫代氨基甲酸锌)，ZinramTM(双-二甲基硫代氨基甲酸酯锌)，MANEB(亚乙基双二硫代氨基甲酸锰)或者季铵盐化合物，SeaNineTM(4，5-二氯-2-正辛基-3(2H)异噻唑酮)，和EcoNeaTM(2-(p-氯苯基)-3-氰-4-溴-5-三氟甲烷)。
除非另有说明，本发明中所用术语“美托咪啶”、“右旋美托咪啶”、“左旋美托咪啶”包括其盐化物和溶剂化物。可使用的右旋美托咪啶盐包括它的酸加成盐和碱加成盐。这些盐可通过传统工艺制备，即在在溶剂中，或者所述盐不溶的介质中，将本发明化合物的游离酸形式或游离碱形式与等量或者过量的一种合适的酸或碱反应，随后使用标准工艺(如真空干燥或者冷冻干燥)将溶剂或者所述介质脱除最终制备得到。这些盐还可以通过本发明中以盐的形式存在的一种化合物的一个反离子与另一个反离子交换的方式制备得到所述盐，如使用适当的离子交换树脂。为了避免误解，其它可选择的右旋美托咪啶的衍生物(如溶剂、前提药物)也都在本发明限制范围内。优选的溶剂包括，但并不局限于：正丁醇、异丁醇、甲醇、苯甲醇和1-甲氧基-2-丙醇。
可以通过使用手性分离或者手性柱色谱法等该领域中的已知方法将外消旋混合物或者其它对映异构体混合物中的美托咪啶的单一对映异构体分离出来。最终目标对映异构体也可以通过对映有择合成(也称作手性合成或者不对称合成)的方法制得，对映有择合成也隶属于化学反应(或者连续反应)的范畴，过程中生成了具有相同分子结构的一种或者多种新的手性结构化合物，并且生成了不等量的立体异构(对映异构体或非对映异构体)产品(IUPAC)。优选的保护涂料还包括船用涂料。
实施例1
材料和方法
藤壶腺介幼虫的附着抑制剂
附着实验及测定方法：在每个培养皿中分别加入5ml盐度为32±1‰的海水。将约20个藤壶腺介幼虫放置于每个培养皿中。随后将美托咪啶和右旋美托咪啶分别加入培养皿中(最终浓度分别为10-9and10-10M)。实验对照组只包含过滤的海水。每组试验重复5次，持续3天。通过使用立体显微镜观察检查已附着或未附着的幼虫数量来对化合物的附着抑制作用进行评价。结果如图2所示。
References
Sinclair2003:Sinclair,M.D.,CanVetJ44,885-897(2003)
Ruuskanen2005:Ruuskanen,J.O.etal.,JournalofNeurochemistry,94,1559–1569(2005)
MacDonald1991:MacDonald,E.etal.,JPharmacolExpTher.259,848-854(1991)
SavolaandVirtanen1991:Savola,J.M.,Virtanen,R.,EurJPharmacol,195,193-199(1991)

Claims (27)

1.一种包括美托咪啶的表面涂料组合物，其特征在于，所述表面涂料组合物包括相对于左旋美托咪啶具有较高量的右旋美托咪啶的美托咪啶或盐或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的表面涂料组合物，其中，其中，所述右旋美托咪啶的数量是美托咪啶的总量的50％以上，诸如至少为美托咪啶的总量的60％、70％、80％、90％或100％。
3.如权利要求1或2所述的表面涂料组合物，其中，所述表面涂料组合物是一种海洋生物用的涂料。
4.如权利要求1-3任一所述的表面涂料组合物，其中，所述右旋美托咪啶结合于一个磺化的酸性硫酸酯、磷酸、羧酸、酸性磷酸酯的改性的聚合物骨架。
5.如权利要求4所述的表面涂料组合物，其中，所述聚合物骨架选自由聚苯乙烯和丙烯酸酯聚合物组成的组。
6.如权利要求1-5任一所述的表面涂料组合物，其中，所述表面涂料组合物提供一种可控释放的所述右旋美托咪啶。
7.如权利要求6所述的表面涂料组合物，其中，所述左旋美托咪啶吸附于纳米颗粒中。
8.如权利要求7所述的表面涂料组合物，其中，所述纳米颗粒选自由铜、锌、钛、铝、硅和镁的氧化物组成的组，优选为铜(II)氧化物和锌(II)氧化物。
9.如权利要求7或8所述的表面涂料组合物，其中，所述纳米颗粒的比表面积为10-50m2/g，优选20-30m2/g。
10.如权利要求1-9任一所述的表面涂料组合物，还包含至少一种附加的防污剂。
11.如权利要求10所述的表面涂料组合物，其中，所述附加的防污剂选自由灭藻剂、杀真菌剂、除草剂和一般杀生剂组成的组。
12.如权利要求10或11所述的表面涂料组合物，其中，所述附加的防污剂选自由百菌清、抑菌灵、4,5-二氯-2-正辛基-3(2H)异噻唑酮2-甲硫基-4-叔丁胺-6-环丙氨基-S-三嗪3-(3,4-二氯苯基)-1,1-二甲基脲甲苯氟磺胺、吡硫鎓锌、吡硫鎓铜、苯氟磺胺、亚乙基双二硫代氨基甲酸锌双(二甲基硫代氨基甲酸)锌亚乙基双二硫代氨基甲酸锰季铵化合物、2-(对氯苯基)-3-氰基-4-溴代-5-三氟甲基组成的组。
13.一种涂覆有如权利要求1-12任一所述的表面涂料组合物的表面。
14.如权利要求13所述的表面，其中，所述表面为用于淹没在海洋环境中的表面。
15.如权利要求14所述的表面，其中，所述表面为一个船体或一个海水管。
16.一种相对于左旋美托咪啶具有较高量的右旋美托咪啶的美托咪啶或盐或溶剂化合物作为海洋生物防污剂的用途。
17.如权利要求16所述的应用，其中，所述美托咪啶包括50％以上的右旋美托咪啶，诸如包含至少60％、70％、80％、90％、99％或100％的右旋美托咪啶。
18.如权利要求16或17任一所述的应用，其中，用于抑制藤壶介虫幼虫表面附着。
19.如权利要求16-18任一所述的应用，其中，与至少一种附加的海洋生物防污剂组合使用。
20.如权利要求19所述的应用，其中，所述附加的防污剂选自由灭藻剂、杀真菌剂、除草剂和一般杀生剂组成的组。
21.如权利要求19或20所述的应用，其中，所述附加的防污剂选自由百菌清、抑菌灵、4,5-二氯-2-正辛基-3(2H)异噻唑酮2-甲硫基-4-叔丁胺-6-环丙氨基-S-三嗪3-(3,4-二氯苯基)-1,1-二甲基脲甲苯氟磺胺、吡硫鎓锌、吡硫鎓铜、苯氟磺胺、亚乙基双二硫代氨基甲酸锌双(二甲基硫代氨基甲酸)锌亚乙基双二硫代氨基甲酸锰季铵化合物、2-(对氯苯基)-3-氰基-4-溴代-5-三氟甲基组成的组。
22.一种用于防止海洋生物表面附着的方法，包括应用相对于左旋美托咪啶具有较高量的右旋美托咪啶的美托咪啶或盐或溶剂化物。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述美托咪啶包括50％以上的右旋美托咪啶，诸如包括至少60％、70％、80％、90％、99％或100％的右旋美托咪啶。
24.如权利要求22或23任一所述的方法，其中，用于抑制藤壶介虫幼虫的表面附着。
25.如权利要求22-24任一所述的方法，其中，还包括应用至少与一种附加的海洋生物防污剂到所述表面上。
26.如权利要求25所述的方法，，其中，所述附加的防污剂选自由灭藻剂、杀真菌剂、除草剂和一般杀生剂组成的组。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中，所述附加的防污剂选自由百菌清、抑菌灵、4,5-二氯-2-正辛基-3(2H)异噻唑酮2-甲硫基-4-叔丁胺-6-环丙氨基-S-三嗪3-(3,4-二氯苯基)-1,1-二甲基脲甲苯氟磺胺、吡硫鎓锌、吡硫鎓铜、苯氟磺胺、亚乙基双二硫代氨基甲酸锌双(二甲基硫代氨基甲酸)锌亚乙基双二硫代氨基甲酸锰季铵化合物、2-(对氯苯基)-3-氰基-4-溴代-5-三氟甲基组成的组。
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