CN105503743A - 一种乌拉地尔药物中间体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种乌拉地尔药物中间体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法,包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1,3-二甲基-6-羟基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.72—0.75mol,亚硫酸钠溶液0.16mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至150--160℃,反应90—120min,降低溶液温度至60--65℃，加入环己烷230ml,回流30—50min,过滤，滤液降低温度至5--9℃，静置30—35h,析出晶体，过滤，所得晶体依次用盐溶液洗涤，乙腈洗涤，脱水剂脱水，在异丙醇中重结晶，得白色晶体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶。<!-- 2 -->
Description
技术领域
本发明涉及一种乌拉地尔药物中间体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法。
背景技术
乌拉地尔药物具有阻断突触后受体的作用和阻断外周α2受体的作用，但以前者为主。此外，它尚有激活中枢5羟色胺1A受体的作用，可降低延脑心血管调节中枢的交感反馈而起到降低血压。本品对静脉的舒张作用大于对动脉的作用，在降压时并不影响颅内血压。本品尚可降低心脏前后负荷和平均肺动脉压，改善心搏出量和心输出量，降低肾血管阻力，对心率无明显影响。口服本品缓释胶囊后，生物利用度为72％。与血浆蛋白结合率约80％。主要在肝内代谢，部分代谢产物仍可能有降压活性。t1/2约5小时。常用于各类型的高血压(口服)可与利尿降压药、β阻断药合用；也用于高血压危象及手术前、中、后对高血压升高的控制性降压(静脉注射)。本品具有外周和中枢双重降压作用。外周主要阻断突触后α1受体，使血管扩张显著降低外周阻力。同时也有较弱的突触前α2阻滞作用，阻断儿茶酚胺的收缩血管作用(不同于哌唑嗪的外周作用)；中枢作用主要通过激动5-羟色胺-1A(5-HT1a)受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而降压(不同于可乐定的中枢作用)。在降血压同时，本品一般不会引起反射性心动过速。在临床开放性研究中，单项麻醉时可分别降低收缩压和舒张压3.1％和2.1％，对高血压病人分别降低为12％和6.7％。本药对高血压病效果显著。而对血压正常者没有降压效果。脊髓麻醉时，可明显地降低收缩压约32％、舒张压27％。在心功能不全的病人中应用乌拉地尔可降低心肌氧耗量、降低肺楔嵌压及外周阻力，改善左心室功能，增加心排血量。乌拉地尔不影响糖及脂肪代谢，亦不损害肾功能。动物实验研究表明，给猫脊椎动脉注射乌拉地尔可引起显著的中枢性降压效应，其中枢性降压效应不受中枢α2肾上腺素能受体介导，α2受体阻滞剂不能阻断乌拉地尔的中枢性降压效应。乌拉地尔对大鼠具有中度的镇静作用，这一作用亦不受α2受体阻滞剂的影响。有研究发现，当给麻醉后高血压犬的脑池内注射1mg乌拉地尔后，高血压犬的血压开始下降，但心率仍保持在对照前水平。当注射剂量达2～4mg时，心率开始下降，但血压恢复至对照前水平，未见反射性心动过速。1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶作为乌拉地尔药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乌拉地尔药物中间体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1,3-二甲基-6-羟基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.72—0.75mol,亚硫酸钠溶液0.16mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至150--160℃,反应90—120min,降低溶液温度至60--65℃，加入环己烷230ml,回流30—50min,过滤，滤液降低温度至5--9℃，静置30—35h,析出晶体，过滤，所得晶体依次用盐溶液洗涤，乙腈洗涤，脱水剂脱水，在异丙醇中重结晶，得白色晶体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60—65％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的乙腈质量分数为70—75％，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、活性氧化铝中的任意一种，步骤(i)所述的异丙醇质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种乌拉地尔药物中间体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1,3-二甲基-6-羟基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.72mol,质量分数为30％亚硫酸钠溶液0.16mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至150℃,反应90min,降低溶液温度至60℃，加入质量分数为60％环己烷230ml,回流30min,过滤，滤液降低温度至5℃，静置30h,析出晶体，过滤，所得晶体依次用硝酸钾溶液洗涤，质量分数为70％乙腈洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为90％异丙醇中重结晶，得白色晶体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶105.24g,收率81％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1,3-二甲基-6-羟基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.73mol,质量分数为32％亚硫酸钠溶液0.16mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至155℃,反应110min,降低溶液温度至62℃，加入质量分数为62％环己烷230ml,回流40min,过滤，滤液降低温度至7℃，静置32h,析出晶体，过滤，所得晶体依次用硫酸钠溶液洗涤，质量分数为72％乙腈洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为92％异丙醇中重结晶，得白色晶体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶109.14g,收率84％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1,3-二甲基-6-羟基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.75mol,质量分数为35％亚硫酸钠溶液0.16mol,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至160℃,反应120min,降低溶液温度至65℃，加入质量分数为65％环己烷230ml,回流50min,过滤，滤液降低温度至9℃，静置35h,析出晶体，过滤，所得晶体依次用硝酸钾溶液洗涤，质量分数为75％乙腈洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为95％异丙醇中重结晶，得白色晶体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶118.24g,收率91％。
Claims (4)
1.一种乌拉地尔药物中间体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法,其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入1,3-二甲基-6-羟基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.72—0.75mol,亚硫酸钠溶液0.16mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至150--160℃,反应90—120min,降低溶液温度至60--65℃，加入环己烷230ml,回流30—50min,过滤，滤液降低温度至5--9℃，静置30—35h,析出晶体，过滤，所得晶体依次用盐溶液洗涤，乙腈洗涤，脱水剂脱水，在异丙醇中重结晶，得白色晶体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60—65％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种。
2.根据权利要求1所述一种乌拉地尔药物中间体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法,其特征在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为70—75％。
3.根据权利要求1所述一种乌拉地尔药物中间体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法,其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、活性氧化铝中的任意一种。
4.根据权利要求1所述一种乌拉地尔药物中间体1，3-二甲基-6-(3-羟基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法,其特征在于，步骤(i)所述的异丙醇质量分数为90—95％。
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