CN105476866B - 高载量含锌膜 - Google Patents

Abstract

一种高载量含锌膜。本发明描述聚合物基质膜、包含所述聚合物基质膜的组合物和制备及使用所述聚合物基质膜的方法。

Description

高载量含锌膜

发明背景

本申请是申请日为2010年5月26日，申请号为201080023792.4，发明名称为“高载量含锌膜”的发明专利的分案申请。

本申请涉及口腔和个人护理组合物，更具体地讲是涉及包含一种携带于载体中的膜的组合物，其中所述膜包含一种相对高浓度的含锌化合物。这样的组合物包括例如洁齿剂(dentifrices)。

这类组合物的美容需求(aesthetic appeal)是十分重要的，并对消费者的接受和使用具有重要的作用。审美效应已被公认为在很多产品的消费者接受中发挥重要的作用。虽然这样的产品已获得消费者的认可，但本领域一直寻求进一步改善这类产品的美容效果以及其化妆和治疗益处。的确，本领域很多这类组合物在一或多种特性方面存在不足。

数以百万计人们在使用用于提高健康、卫生或外表的组合物，如口腔护理组合物、皮肤护理组合物和护发组合物。应用这些组合物的目的十分广泛，包括改善个人健康、卫生和外表，以及预防或治疗人和动物的多种疾病和其它病症。

制备这些组合物存在着多种挑战。为了其预定用途，它们必须是药学上和/或化妆品上可接受的。包含治疗活性物质的组合物优选以有效水平传递活性剂，同时避免不适当的化学降解。类似地，包含化妆品功能物质的组合物必须在消费者通常使用条件下以有效水平传递所述物质至例如口腔、皮肤或头发中。

用于口服给予治疗剂的水溶性膜在本领域是熟知的。采用这些膜给予呼吸清新剂，例如薄荷醇，在本领域也是熟知的。用于给予呼吸清新剂和/或活性药物的已知的膜一般包含至少一种适合人体消耗的水溶性聚合物和至少一种增强所述水溶性聚合物的润湿性的化合物，所述化合物一般选自多元醇、表面活性剂和增塑剂。例如美国专利号5,948,430，其公开的全部内容通过引用结合到本文中，描述一种单层膜，其能粘附于口腔以释放药用或化妆品用活性成分，其中所述膜包含至少一种水溶性聚合物；至少一种选自多元醇、表面活性剂和增塑剂的成分(member)；至少一种化妆品用或药用活性成分；和矫味剂。

美国专利号5,700,478，其公开的全部内容通过引用结合到本文中，描述一种在粘液内衬的体腔内控制释放物质的层状装置，其包括含有水溶性聚合物和水溶性增塑剂的水溶性粘附层和水溶性聚合物层。本专利讲授一种多层叠片，其相对慢速溶解以控制或延缓物质的释放。

美国专利号4,900,552，其公开的全部内容通过引用结合到本文中，描述一种适用于在口腔内延长和持续传递活性成分的三层膜。该三层膜包括一个可水合的粘膜粘着基底层；一个非粘附性贮藏层；和一个夹在并结合于基底层和贮藏层之间的水不渗透性屏障层。本专利公开用于延长或持续释放物质的缓慢崩解膜。

美国专利号5,047,244，其公开的全部内容通过引用结合到本文中，公开一种治疗药物剂型，其包含一种含有无定形烟雾硅胶和治疗剂的无水但可水合的整体聚合物基质，和保护(secured)所述聚合物基质并限定非粘附性表面的水不溶性屏障层。本专利未公开快速崩解膜，而是设计一种能够从控制释放粘膜粘着载体系统中提供改善治疗药物利用度的组合物。

美国专利号6,669,929和美国专利申请公布号2003/0053962，其公开的全部内容通过引用结合到本文中，公开用于口腔护理组合物的膜形成剂。该膜溶解于口腔中并释放功能性成分，一般为矫味剂。

将矫味剂、着色剂和某些活性成分掺入到可以在口腔中溶解的膜中是众所周知的。这些膜本身可以用作呼吸清新条带(breath freshening strips)、牙齿美白条带，或者用作可分散于整个口腔护理组合物中的聚合物薄片。还已知可将锌盐掺入到洁齿剂成分中。各种锌盐的使用经常受限于锌盐的溶解度、利用较高水平锌盐时令消费者不快的固涩感，以及锌离子用于反应时的锌的活性(即，锌离子有时在制剂中引起不利的反应)。

因此，目前对新型口腔和个人护理组合物以及它们的使用方法一直存在着需求。

发明概述

本发明在各实施方案中提供口腔和个人护理组合物，其包含一种携带于载体中的膜，其中所述膜包含相对高浓度的含锌化合物。在一实施方案中，所述膜作为很多膜碎片形式提供。在各实施方案中，本发明提供组合物，其在载体中包含很多薄层状碎片。

在一实施方案中，所述口腔护理组合物包含一种携带于载体中的膜，其中含锌化合物在该膜中所占的重量为约35％-约60％。增加所述膜制剂中的固体载量可增加每个区域活性剂的传递，这对高效传递是重要的。

所述实施方案还提供制备所述膜的方法和给予需要的人或动物受试者含锌化合物的方法，该方法一般包括给予受试者口服护理组合物，其包含一种携带于载体中的膜、包含在膜中的含锌化合物、多糖和马来酸酐共聚物。在各方法中，这些方法还包含在局部应用后破坏所述膜。

本发明的组合物和方法比本领域已知的那些组合物和方法提供更大的益处。这些益处包括以下一或多种：增加消费者的可接受性、改善可利用的锌的量、降低锌离子存在带来的不良反应、增加美观、改善活性剂或其它功能性物质的稳定性以及控制诸如锌的活性物质的传递等。本发明的其它益处和实施方案从本文给出的说明中可明显地看出。

附图简述

本发明优选的实施方案在随后的实施例中描述，并在本文所附的一些图示中图解说明，其中：

图1显示作为氧化锌浓度函数的膜浆的弹性模数(G’)的影响，如根据实施例2制备的。

图2说明锌离子浓度对作为剪切速率函数的粘度的影响，如根据实施例2制备的。

发明详述

本发明提供给予人和其它动物受试者或他们使用的组合物和方法。因此，本发明中所用的特定的物质和组合物是药学上或化妆品上可接受的。本文所用的“药学上可接受的”或“化妆品上可接受的”成分是适用于人和/或动物使用的的成分，所述成分提供理想治疗、感觉、美容或化妆的益处，但没有过度的不良副作用(如毒性、涩味、刺激和过敏反应)，而与合理的利益/风险比相称。下列定义和非限定准则必须在阅读和解释本文提出的本发明说明书中加以考虑。

本文所用的标题(如“前言”和“概述”)仅在本发明公开内容内对主题的一般组织，并不意味着限定本发明的公开内容或其任何方面。尤其是，“前言”内公开的主题可包括本发明范围内的技术方面，且可以不构成先前技术的叙述。“概述”内公开的主题并不是本发明或其任何实施方案的全部范围的详尽或完整的公开。

本文引用的参考文献并不构成一种默许，即那些参考文献是现有技术或者与本文公开的本发明的专利性有任何相关性。本说明书的叙述部分引用的全部参考文献均全文结合到本发明中作为参考。

指明本发明各实施方案的说明和特定实施例仅仅为了说明之目的，并不限定本发明的范围。具有所述特征的多个实施方案的列举并不意味着排除具有另外特征的其它实施方案或者结合所述特征的不同组合的其它实施方案。提供特定的实施例用以示例性说明如何制备、使用和实施本发明的组合物和方法的目的，并且除明确指明详述活动已完成(即采用过去时态)，并不意味着它们是已进行或未进行的本发明的给定实施方案的表征。

如在此所用的，单词“优选的”和“优选地”指的是在某些情况下提供一定利益的本发明的实施方案。然而，在相同或其它情况下，其它实施方案也可以是优选的。此外，对一个或多个优选的实施方案的详述并不意味着其它实施方案是没用的，也不打算排斥本发明范围内的其它实施方案。如在此所用的，意欲使单词“包括”，以及它的变体为非限定性的，这样在清单中的项目的详述不排斥其它也可用于本发明的材料，组合物，装置，以及方法中的其它类似项目。以类似的方式，对已知材料和方法的某些优缺点的描述并不意味着限定实施方案的范围对其排除。实际上，某些实施方案可包括一或多种已知的材料或方法，其没有本文所讨论的缺点。

本文所用术语“包括”指可利用的不影响最终结果的其它步骤和其它成分。术语“包括”涵盖措辞“由…组成”和“基本上由…组成”。本文所用的措辞“有效量”指在具有本领域普通技能的人员的合理判断之下，能足以明显诱发正性益处，优选口腔健康益处，但又低至足以避免严重副作用，即提供合理的利益风险比的化合物或组合物的量。使用的单数标识符如“该”、“一种”、“一个”并不意味着仅限定使用单一成分，而是可以包括多种成分。

所述各实施方案的口腔护理组合物优选为洁齿剂形式。贯穿于本说明书中所用的术语“洁齿剂”指糊剂、凝胶剂或液体制剂。所述牙膏可以为任何所要求的形式，如深条状(deep striped)、表面条状(surface striped)、多层状(multi-layered)、具有凝胶围绕的糊剂或其任何组合。口腔护理组合物中包含的膜可以具有任何所要求的形状或结构，包括多重小条带或一种连续的条带。

贯穿于本说明书中所用的措辞“载体”或“水性载体”指本文所用的任何安全和有效的物质。这类物质包括，例如增稠剂、湿润剂、离子性活性成分、缓冲剂、抗牙垢剂、研磨抛光物质、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、调味系统、甜味剂、抗微生物剂、草药、脱敏剂、牙斑减少剂(stain reducing agents)及其混合物。

除非另有说明，本文使用的所有百分率和比例都是基于所述口腔护理组合物的重量计的。所有测定均在25℃下进行，另有说明除外。

本发明提供口腔或个人护理组合物，其包含一种携带于载体中的膜，其中所述膜包含相对高浓度的含锌化合物。本文所用“口服和个人护理组合物”是适合于给予或应用于人或动物受试者的任何组合物，其用以增强受试者的健康、卫生或外表，包括预防或治疗任何生理病症或疾病，并提供感觉、装饰或美容益处或其组合益处。本文提供的组合物中包括口腔护理组合物、皮肤护理组合物、头发护理组合物、局部药物组合物和眼用组合物。本文所用“口腔护理组合物”意指其预期用途可包括口腔护理、口腔卫生或口腔外观的组合物，或者其预期使用方法可包括给予口腔。

本发明的实施方案包含一种膜。此处所用的“膜”是一种具有一种大体上层状结构的物质。“层状”结构具有或者能够具有一或二维尺度(例如x-或y-尺度)，该尺度显著地大于第三维的尺度(例如z-方向)中该结构的厚度。本发明所用的那些层状结构包括基本上为平面的、层状或薄片形的那些结构。在一实施方案中，所述层状结构基本上是平面的，其具有一定的x-和y-尺度，两种尺度都显著地大于z-方向的尺度。在其它实施方案中，所述层状结构是非平面的。在一实施方案中，本发明的膜包含一种基本上连续的表面，其能呈现为一种基本平坦的表面，虽然在某些实施方案中所述膜是变形的。在这些实施方案中，所述膜可具有多种形状中的任何一种，包括具有一种光滑弯曲的表面。

本发明所用的膜可以是刚性的或可塑性的，其可包含任何多种材料，包括选自成膜材料、粘土、蜡类及其混合物的材料。在一实施方案中，所述膜包含成膜聚合物。本发明所用的成膜聚合物包括选自下列的材料：水溶性聚合物、水分散性聚合物、水不溶性聚合物及其混合物。

在某些实施方案中，膜包含至少一种成膜材料。在某些实施方案中，成膜材料是一种聚合物。本文所用聚合物包括亲水性聚合物和疏水性聚合物。在某些实施方案中，所述聚合物是一种水溶性聚合物。在某些实施方案中，所述聚合物是一种水溶性的、易碎的聚合物，其在使用中溶解，例如在刷牙中溶解。溶解可以作为例如剪切和/或暴露于含有高浓度水的溶剂(如唾液)中的一种结果出现。在某些实施方案中，聚合物是不溶性的，但可在水中通过可分散性而破碎分散，即聚合物分解成小碎片，例如作为一种剪切的结果。在某些实施方案中，聚合物是不溶的，但是是可膨胀的。其中在使用期间聚合物不能分解的构型中，聚合物可以是一种防水性聚合物或者是一种水稳定性亲水聚合物，如某些类型的纤维素，例如纸。在某些实施方案中，膜碎片可包含成膜材料的混合物。

本发明中所用的那些水溶性聚合物包括纤维素醚、甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和其混合物。在一实施方案中，所述聚合物是纤维素醚，包括选自下列的那些醚：羟烷基纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其混合物。本发明中所用的其它聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯聚合物、交联聚丙烯酸酯聚合物、交联聚丙烯酸(例如

)、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚乙烯烷基醚-马来酸共聚物(如

)和羧基乙烯基共聚物；天然树胶，如藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、支链淀粉、琼脂、几丁质、壳聚糖、果胶、刺梧桐树胶、玉米蛋白、大豆醇溶蛋白、醇溶蛋白、豆角胶、黄蓍胶和其它多糖；淀粉如麦芽糖糊精、直链淀粉、高直链淀粉(high amylose starch)、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、甘薯淀粉、大麦淀粉、小麦淀粉、糯玉米淀粉、改性淀粉(例如羟丙基化高直链淀粉)、糊精、果聚糖、elsinan和面筋；和蛋白如胶原蛋白、乳清蛋白分离物、酪蛋白、乳蛋白、大豆蛋白和明胶。

水可分散性和可膨胀性聚合物的非限定实例包括改性淀粉、藻酸酯、藻酸盐的二价或多价离子盐。水不溶性聚合物的非限定实例包括溶于至少一种有机溶剂中的聚合物，如醋酸纤维素、硝酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、醋酸乙烯酯均聚物、乙基纤维素、丁基纤维素、异丙基纤维素、虫胶、硅酮聚合物(例如二甲基硅酮)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素和天然或合成橡胶；不溶于有机溶剂中的聚合物，如纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氨酯和尼龙。

各实施方案中所用的膜可根据美国专利号6,669,929和美国专利申请公布号2003/0053962中所述方法制备，所述专利的公开内容全文结合到本发明中作为参考。可采用本领域已知的技术，将膜中包含的含锌化合物在制膜过程中加入到所述膜中。具有本领域普通技术的人员利用本文提供的指导原则，将能够制备包含含锌化合物的膜。

在某些实施方案中优选的用于许多可溶解性膜中的聚合物基质，对其可持有的固体的量具有有限的容量。然而，为增加膜基质持有高载量固体的完整性，可进行某些制剂修饰。特别优选的实施方案中所用的优选的聚合物基质包括两种不同分子量的特别的羟丙甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素E5和E50，其由Dow Chemical，Midland，Michigan市售提供。修饰所述聚合物系统可增加膜基质支持高载量固体(特别是氧化锌)的强度。通过再平衡聚合物系统，本发明人发现一种相比以前可将更多活性剂装载到膜中的方法。该方法创立一种带有更高浓度的可被传递的含锌化合物的膜，并且该方法还可降低传递这些较高量所需的膜的量。所述改进的较高载量含锌膜制剂更有效地提供给表面较高的沉淀物。并且，改善所述膜制剂以保存更高载量的含锌化合物可降低产品中需要的总膜的量，并且同时通过与较低载量膜相同的功效。

在各实施方案中，口服护理组合物包含一种携带于载体中的多层膜碎片，在一实施方案中，组合物包含一种膜，其中该膜包含所述膜材料的层状碎片。在一实施方案中，组合物包含能分散大多数层状碎片于其中的载体，其中所述碎片包含基质和功能性的含锌化合物材料。在一个这样的实施方案中，所述基质包含膜。这些碎片可具有多种形状或形式的任何一种，包括半-固体或固体分散部分、碎片、颗粒、鳞片或其组合。在各实施方案中，所述膜包含第一类多种碎片和第二类多种碎片，其中第一类多种碎片在组成或外观上都不同于第二类多种碎片。这样的组成或外观上的差别可以为所述碎片的组成(例如不同的膜成分、不同的功能物质、不同的制剂颜色)、不同的外观(例如形状、颜色、质地、折光率、反射率)或其组合的任何方面。

在各实施方案中，碎片呈现出与载体可感觉的对比。这种可感觉的对比可以是感官上的对比，如视觉对比、触觉对比、味道对比或嗅觉对比。在某些配方(configurations)中，视觉对比可以是颜色对比，或折光率或反射率的差异。在某些配方中，颜色对比可以是由构成所述组合物的不同组分的一或多种着色剂所赋予的。在各实施方案中，本发明提供在载体中包含多种膜碎片的组合物，其中所述碎片是明显可辨认的。本文所用“明显可辨认的”指相对于携带所述碎片的载体，碎片的一或多个使碎片具有不同的物理性质(优选对于裸眼)的特征包括颜色、透明度、折光率、反射率、大小、形状及其组合。

在各实施方案中，所述碎片具有非随机的形状。在一实施方案中，“非随机的(non-random)”形状是由塑形、切割制备过程或者给予碎片特定形状的其它形成过程而产生的形状。在这些实施方案中，非随机的形状不同于由材料简单沉淀或研磨导致的此类形状。在一实施方案中“非随机的”形状是“重复的”，其中所述组合物包含基本上具有相同形状的多数碎片。这些重复的形状可具有任何多种形式，并可根据各种审美和功能性标准进行选择。在某些实施方案中，膜碎片的形状可以为可辨认的形状。在某些实施方案中，膜碎片可包含一种非随机性性状。这些形状包括简单的几何形状，如多边形和椭圆形形状，如三角形、四边形(如正方形、长方形、菱形)、五边形、六边形、椭圆形和圆形。在一实施方案中，所述重复的性状是正方形。在其它实施方案中，重复的形状包括代表数字或有生命或无生命的物体的形状，如星星、心、宝石、花、树、三叶草、字母表内字母、数字、动物、人和面孔。在各实施方案中，组合物包含简单的重复性形状。在其它实施方案中，组合物包含具有很多重复形状的大多数碎片。在一实施方案中，本发明组合物包含很多具有第一种重复形状的第一种膜碎片和很多具有第二种重复形状的第二种膜碎片，其中第一种重复形状不同于第二种重复形状。

在各实施方案中，碎片的大小并不关键，并可依据任何多种标准，包括制备的方便性、目视外观的影响、表面积、对组合物质地的影响及其组合来确定。在某些实施方案中，膜碎片最长端长度可最长至约1英寸(25.4mm)。本文所用“长度尺寸(long dimension)”是与碎片的“厚度”或最短尺寸(即z-尺寸(z-dimension))基本垂直的维数中碎片长和宽的尺寸(即x-和y-尺寸，当碎片为或者变形为平面形状时)。应理解的是在包含很多碎片的各实施方案中，可存在的碎片的尺寸范围源于多种因素，包括尺寸随机变化、制造的耐受性和通过过筛或类似方式确定或混合碎片的预期尺寸。本文所用尺寸指给定多数碎片的碎片的平均尺寸。

在各实施方案中，碎片的长度尺寸为约0.2mm-约15mm。在各实施方案中，碎片的长度尺寸为约0.2mm-约10mm，约0.5mm-约10mm，约0.8mm-约8mm，约0.9mm-约5mm，约1.0mm-约5mm或约1.5mm-约2.5mm。在某些实施方案中，碎片的长度尺寸为至少约3mm，并可以是约6mm-约13mm。在某些实施方案中，多数膜碎片的长度尺寸大于约600微米。在某些实施方案中，多数膜碎片的长度尺寸大于约1毫米。

在各实施方案中，本发明的碎片具有的厚度为约1密耳(千分之一英寸，25.4微米)-3密耳(76.2微米)。在各实施方案中，碎片的厚度小于约4密耳或小于约100微米，并为约0.1密耳(2.54微米)至最多约10密耳(254微米)，约0.5密耳(12.7微米)至最多约5密耳(127微米)，约1.4密耳(35.6微米)至约2.0密耳(50.8微米)。

在某些实施方案中，本发明的组合物包含长宽比为至少约5∶1的碎片。本发明所用碎片的“长宽比”是可围绕所述物体的最小虚球的直径与最大虚球的直径的比率，其可完全在所述物体内或者为物体的表面的切线。例如，球体的长宽比为1∶1；在另一实例中，长为2英寸(50.8mm)和直径为1/4英寸(6.35mm)的圆柱体的长宽比稍大于8∶1；在再一个实施方案中，厚度为1密耳(25.4微米)、长度为1英寸(25.4mm)和宽度为1英寸(25.4mm)的本发明膜碎片具有的长宽比为约1414∶1。

在某些实施方案中，本发明的组合物包含具有长宽比为至少约10∶1的碎片。在各实施方案中，所述碎片具有的长宽比为约5∶1-约10,000∶1，约5∶1-约500∶1，约10∶1-约1,000∶1，约10∶1-约100∶1，约20∶1-约100∶1或者约25∶1-约35∶1。

在各实施方案中，所述膜包含一种将颜色赋予所述膜、组合物或两者的配方着色剂。在各实施方案中，膜碎片与载体形成对比，为白色、黑色或与载体背景相比或对比可见的任何颜色。本发明中可用的配方着色剂包括非毒性的水溶性染料或色素，如金属氧化物“色淀”。在某些实施方案中，用于加入到食物或药物中的着色剂须经管理机构批准，如FDA批准于美国使用的FD&C或D&C色素或染料。本发明中使用的着色剂包括FD&C Red No.3(四碘荧光素的钠盐)、Food Red 17，6-羟基-5-{(2-甲氧基-5-甲基-4-磺基苯基)偶氮}-2-萘磺酸二钠盐，Food Yellow 13，喹酞酮(quinophtalone)或2-(2-喹啉基)茚满二酮的单和双磺酸的混合物的钠盐，FD&C Yellow No.5(4-对磺基苯基偶氮-1-对磺基苯基-5-羟基吡唑-3甲酸钠盐)，FD&C Yellow No.6(对磺基苯偶氮-B-萘酚-6-单磺酸钠盐)、FD&C Green No.3(4-{[4-(N-乙基-对磺基苄基氨基)-苯基]-(4-羟基-2-锍苯基)-亚甲基}-[1-(N-乙基-N-对磺基苄基)-Δ-3，5-环己二亚胺]的二钠盐)，FD&C Blue No.1(二苄基二乙基-二氨基三苯基甲醇三磺酸硬石膏二钠盐)，FD&C Blue No.2(靛蓝二磺酸的钠盐)及其各种比例的混合物。在一实施方案中，所述着色剂包含不溶于水的无机颜料，如二氧化钛、氧化铬绿、酞菁绿、群青、氧化铁或不溶于水的色淀染料。在某些实施方案中，色淀染料包括FD&C染料的钙和铝盐，如FD&C Green #1色淀、FD&C Blue #2色淀、D&C Red #30色淀或FD&C # Yellow 15色淀。在某些实施方案中，水溶性染料，如FD&C Blue #1，包含在水不溶性聚合物中，例如聚乙烯如聚乙烯珠粒中发现的染料(如，Microblue Spectrabeads，购自Micropowders，Inc.)。在某些实施方案中，所述膜包含一种例如D&C Red #30的染料。在某些实施方案中，使用白色着色剂，例如二氧化钛(TiO₂)、二氧化钛涂覆的云母(例如Timiron)、矿物质或粘土。在某些实施方案中，着色剂是一种非渗色染料(non-bleeding dye)。在各实施方案中，所述膜包含着色剂的量为膜重量的约0.5％-约20％的水平，或者为膜重量的约1％-约15％，或者为膜重量的约3％-约12％。在一实施方案中，本发明的组合物包含第一种包含第一种颜色的多数膜碎片和第二种包含第二种颜色的多数膜碎片。优选第二种颜色不同于第一种颜色。

在各实施方案中，本发明的膜在所述组合物的使用过程中崩解。在其它实施方案中，所述膜在组合物的使用过程中不崩解。在某些实施方案中，膜向载体中释放一种物质，如所述含锌化合物。本文所用“崩解”指膜或碎片物质的物理性破坏，以使得产生与原膜相比尺寸减小的膜或膜碎片。这种破坏可通过机械、化学或物理-化学手段实现。该崩解可在使用期间由例如剪切、研磨或暴露于高温下产生。在本发明的各洁齿剂实施方案中，这种崩解由使用所述组合物在受试者的牙齿上刷涂该组合物而产生。在一实施方案中，膜崩解以释放所述含锌化合物，并由此释放锌离子。在某些实施方案中，膜碎片可崩解成为肉眼不可辨别的小碎片。在某些实施方案中，膜碎片崩解共同形成一种胶质或凝胶。

在各实施方案中，所述膜除包含含锌化合物外，还可包含其它治疗活性剂。如本文中所用的，治疗活性剂是一种用于预防或治疗生理障碍或病症的物质。这些理障或病症包括口腔(包括牙齿和牙龈)、皮肤、头发和眼睛的那些障碍或病症。可根据所要求的组合物的用途，优选测定特定的治疗活性。这样的活性剂包括下列：

A.抗菌剂，如三氯生、西吡氯铵、度米芬、季铵盐、血根碱、氟化物、阿来西定、奥替尼啶(octonidine)、EDTA、精油如百里酚、水杨酸甲酯、桉油精和薄荷醇等，

B.非甾体抗炎药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛等，

C.镇咳药，如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬(caramiphen edisylate)、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、盐酸氯苯达诺等，

D.减充血剂，如盐酸伪麻黄碱、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、硫酸伪麻黄碱等，

E.抗组胺药，如马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、马来酸右氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸米海拉明、马来酸阿扎他定、柠檬酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、盐酸异丙嗪、马来酸美吡拉敏、柠檬酸曲吡那敏、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏等，

F.祛痰剂，如愈创木酚甘油醚、吐根、碘化钾、水合萜二醇等，

G.抗腹泻剂，如洛哌丁胺等，

H.H2-拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁等，和

I.质子泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑等，

J.一般非选择性CNS抑制剂，如脂肪醇、巴比妥类等，

K.一般非选择性CNS刺激剂，如咖啡因、尼古丁、士的宁、木防己苦毒素、戊四唑等，

L.选择性改善CNS功能的药物，如苯海因(phenyhydantoin)、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、地西泮、苯并二氮杂

类、苯乙酰脲、苯丁酰脲(pheneturide)、乙酰唑胺、硫噻嗪、溴化物等，

M.抗帕金森氏病药物，如左旋多巴、金刚胺等，

N.麻醉-镇痛药物，如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、甲基二氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、可待因、氢可酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮等，

O.止痛-退热药，如水杨酸盐、苯基丁氮酮、吲哚美辛、非那西丁等，

P.精神病药物，如氯丙嗪、甲氧异丁嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利血平、丙咪嗪、苯环丙胺、苯乙肼、锂等。

可用于膜中的药物的量可取决于提供有效量所述药物所需要的剂量。在一特别优选的实施方案中，不使用三氯生，并且主要的抗菌剂为含锌化合物。

在各实施方案中，本文有用的治疗剂包括抗龋齿剂、牙垢控制剂、抗牙斑剂、牙周病活性剂、呼吸清新剂、恶臭控制剂、增白剂、抗菌剂、甾类、抗炎剂、维生素、蛋白质、调理剂、湿润剂、止汗活性剂、除臭活性剂、麻醉剂，及其组合。

在某些口腔护理实施方案中，所述膜或口腔护理组合物可包含口腔护理活性剂，其用于预防或治疗口腔护理疾病或病症。本发明中有用的口腔护理活性剂包括研磨剂、防龋齿剂、牙垢控制剂、抗牙斑剂、牙周活性剂、呼吸清新剂、恶臭控制剂、牙齿脱敏剂、唾液刺激剂、增白剂和其组合。本发明中有用的活性物质在Leung等的美国专利6,596,298中有描述。

本发明中有用的牙垢控制剂包括二碱或四碱金属焦磷酸盐，如Na₄P₂O₇、K₄P₂O₇、Na₂K₂P₂O₇、Na₂H₂P₂O₇和K₂H₂P₂O₇；长链多磷酸盐，如六偏磷酸钠；和环磷酸盐(cyclicphosphates)，如三偏磷酸钠(sodium trimetaphosphate)。在某些构型中，多磷酸盐是β-位相焦磷酸钙，如授予White，Jr的美国专利6,241,974中公开的。在某些实施方案中，所述膜包含重量为膜重量的约15-20％水平的抗牙石剂。

本发明中有用的去味剂包括硫沉淀剂。这样的硫沉淀剂包括金属盐，如铜盐或锌盐。这样的盐包括葡萄糖酸铜、柠檬酸锌和葡萄糖酸锌。这些锌盐可与膜中包括的含锌化合物组合使用或者分开使用。在各实施方案中，膜中包含的硫沉淀剂的剂量水平为膜重量的约0.01-约30％，为膜重量的约2％-约2.5％或者为膜重量的约10％-约20％。

在某些实施方案中，所述膜和/或口腔组合物可包括唾液刺激剂(“多汁的”)。这种唾液刺激剂包括授权于Kleinberg等的美国专利号4,820,506中描述的那些。在某些配方中，唾液刺激剂可以包括食物酸，如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸和酒石酸。在各实施方案中，所述膜包含唾液刺激剂，其剂量水平为膜重量的约0.01-约12％，为膜重量的约1％-约10％或为膜重量的约2.5％-约6％。在某些实施方案中，唾液刺激剂可用于改善口腔干燥。

在某些口腔护理实施方案中，所述膜包含其它活性物质，如抗菌剂，如木兰提取物、三氯生、葡萄籽提取物、百里酚、水杨酸甲酯、桉油精、薄荷醇、蛇麻酸(hop acids)、氯化十六烷基吡啶

(包括CPC/Zn和CPC+酶)和地衣酸(usnic acid)；抗炎药如呼吸清新剂(例如葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、亚氯酸锌和α紫罗酮)；牙齿脱敏剂如硝酸钾、减感聚合物(desensitizing polymers)和减感矿物质；抗炎药，如木兰提取物、乌索酸、芦荟和酸果蔓提取物；维生素如pantheon、棕榈酸视黄酯、叶酸、生育酚醋酸酯和维生素A；草药或草药提取物如迷迭香、牛至、洋甘菊(chamomilla recutita)、胡椒薄荷(mentha piperita)、鼠尾草(salvia officinalis)、orcommiphora和没药；蛋白质，如牛奶蛋白，和酶如产生过氧化物的酶、淀粉酶、牙斑破坏剂如木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶和“次代”酶；增白剂，如过氧化氢、过氧化脲和磷酸盐；药物如阿司匹林(乙酰水杨酸)、咖啡因和苯佐卡因；益生菌；研磨剂，如二氧化硅(包括高清洁二氧化硅)；抗龋齿剂如亚锡盐(例如氟化亚锡)或氨基氟化物；一氧化氮合酶抑制剂，如胍基乙基二硫化物；钙；抗附着成分，如聚戊基膦酸(polyumylphosphonic acid)；防腐剂，如

(Bayer Chemicals AG)；硅酮类；叶绿素化合物，如抗粘膜白斑病药物，如β-胡萝卜素；抗氧剂，如维生素E；和其组合。在某些实施方案中，所述膜包含这些活性物质的浓度为膜重量的约0.01-约30％，为膜重量的约2％-约25％或者为膜重量的约10％-约20％。

在某些实施方案中，所述膜和/或口腔护理组合物包括防腐剂。可加入防腐剂的量为所述膜的约0.001wt％-约5wt％，优选约0.01wt％-约1wt％。防腐剂的非限定实例包括苯甲酸钠和山梨酸钾。

在某些实施方案中，携带在混悬于洁齿剂或其它组合物中的膜基质内的含锌化合物隔离了这些试剂与组合物中存在的活性成分的相互作用，使得这些试剂在制造和储存期间保持与活性组合物成分的基本分离，而当接着使用该组合物时能从膜基质中释放。隔离不仅避免了含锌化合物与载体物质中存在的其它成分之间可能出现的不良反应，而且还避免含锌化合物的溶解和锌离子的提早释放，以及降低与使用含锌化合物有关的涩味。

本发明的组合物包含携带膜或碎片的载体。本文所用的“载体”是其中可携带膜并适用于给予或应用于人或动物受试者的任何物质或组合物(对所述人或动物受试者给予或应用所述组合物)。本文所用的“携带”指膜包埋或混悬于载体中。在包含多数碎片的各实施方案中，这样的碎片可通过将碎片包埋、混悬、分散或其它分配方式而携带于载体中。在各实施方案中，碎片基本上均匀地分配于整个载体中。在其它实施方案中，碎片非均匀地分配于载体中。在某些实施方案中，载体中的多数膜碎片的分布基本上是各向同性的。包括分散或混悬于载体中的多数膜碎片的洁齿剂组合物可以商标名Max

或Max

从Colgate-Palmolive Company，New York，N.Y.经市售购得。

所述膜包括提供锌离子源的含锌化合物。已发现锌离子能帮助降低牙龈炎、牙斑、敏感性和改善口气的益处。但是，很多含锌化合物溶解性差，因此必须以相对大的量使用，以提供有效量的锌离子。不幸的是，很多含锌化合物还具有令消费者不快的涩味，尤其是当以相对高的浓度使用时。本发明提供一种机制，其能增加可以利用的锌离子的量，由此允许使用较低浓度的膜以达到相同或更大的有益作用。

膜中含锌化合物的存在允许向洁齿剂中加入相对不溶性化合物。洁齿剂制剂中膜的作用方法一般以所述膜的粘液粘性和随后膜在口腔中滞留为基础，由于所述锌的不溶性，推测在消费者刷牙的1-2分钟期间将限制其有效性。

在某些实施方案中，本发明提供聚合物基质膜，其包含：一或多种纤维素聚合物和胶体微粒。在某些实施方案中，胶体微粒存在的量为聚合物基质膜干重的40％-50％。在某些实施方案中，一或多种纤维素聚合物占聚合物基质膜干重的40％-50％。在某些实施方案中，胶体微粒为氧化锌颗粒。

在某些实施方案中，胶体微粒包含不溶于水的多价金属的金属化合物。在某些实施方案中，适用于此处所述的组合物中的胶体微粒包含二氧化硅(SiO₂)、三氧化二钼(Mo₂O₃)、三氧化二铝(Al₂O₃)、氧化钛(TiO)或二氧化锆(ZrO₂)。

在其它实施方案中，一或多种纤维素聚合物和胶体微粒占聚合物基质膜干重的80％-95％。

在某些实施方案中，本发明的膜包含8％以下的芥花籽油(canola oil)。在其它实施方案中，膜基本上不含芥花籽油。

在某些实施方案中，一或多种纤维素聚合物中的至少一种是羟烷基甲基纤维素。在其它实施方案中，一或多种纤维素聚合物中的至少一种是羟丙甲基纤维素(HPMC)。在某些实施方案中，一或多种纤维素聚合物中的至少一种是HPMC，且胶体微粒是氧化锌颗粒。

HPMC是本发明中所用的优选的骨架聚合物，并且是某些商业上可获得的MaxFresh产品中目前使用的骨架聚合物系统。HPMC是一种长链、非离子型聚合物，而其粘膜粘性归因于与粘膜成份形成氢键。

虽然HPMC呈现出粘膜粘性，但并不认为是最好的粘膜粘性化合物之一(Majithiya，R.，et.al；Drug Delivery Technology；Vol.8(2008)40-45)。HPMC的水合作用和其对结合的影响的一种假设可归类为3个步骤：

1.在低水浓度下，膜开始水合而出现结合。

2.在理想水浓度下，膜完全水合并出现最大的结合。

3.在高水浓度下，膜一度水合并开始溶解掉。

氧化锌结合的一种假设是不溶于水的金属氧化物(氧化锌)提高聚合物(HPMC)的生物附着性。离子相互作用出现在金属粒子表面上部分离子化的二价或三价阳离子与带阴电荷粘蛋白链(糖链((glycosubstances)))之间。参见Vasir，J等；International Journalof Pharmaceutics；Vol.255(2003)13-32；Jacob，J.，et.al，U.S.Patent No.6,123,965，这些公开的全部内容结合到本发明中作为参考。相信这些相互作用帮助ZnO膜粘膜粘附于口腔内。改变所述聚合物系统和向口腔组合物中加入更大量的含锌化合物能增加锌量至与目前市售的柠檬酸锌制剂相同量的水平，柠檬酸锌剂已被临床证明具有抗牙斑和抗牙龈炎的作用。

优选实施方案的口腔组合物包括在提供锌离子源的膜中的含锌化合物。含锌化合物可以是可溶性或微溶性的带有无机或有机抗衡离子的锌化合物。实例包括锌的氟化物、氯化物、氯氟化物、乙酸盐、六氟锆酸盐，硫酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、甘氨酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐和氧化物。所述含锌化合物优选是氧化锌，并可用于替代常规使用的抗菌剂，如三氯生。

膜中包括的含锌化合物的量可在约35％-约60％重量，优选从约40％-约55％之间变化，最优选约50％重量。口腔组合物中包括的膜的量也可在从约0.1％-约5.0％，更优选约0.25％-约3.0％，且最优选从约0.5％-约2.0％之间的任何数量范围内变化。整个口腔组合物中所用的含锌化合物的量可在基于口腔护理组合物总重量的从约0.5-约2.5wt％之间变化，一般可在基于口服护理组合物总重量的约1-约2wt％之间变化。

在某些实施方案中，所述膜还包含一或多种附加成份，其选自：二醇、表面活性剂、淀粉、着色剂、染料、调味剂、甜味剂、增白剂、呼吸清新剂、研磨剂、阳离子预防和治疗剂、氟离子源、亚锡离子源、牙垢控制剂、抗菌剂、抗氧剂、唾液刺激剂、抗牙斑剂、抗炎剂、H2拮抗剂、脱敏剂、营养素和蛋白质。

在某些实施方案中，所述膜还包含聚山梨酯80和/或丙二醇。在某些实施方案中，膜包含约40％-约50％的HPMC；约40％-约50％的氧化锌颗粒；约7.5％-约9％的丙二醇和约1.25％-1.5％的聚山梨酯80。

某些实施方案提供制备本文所述的膜的方法，其包括以下步骤：形成包含一或多种纤维素聚合物和胶体微粒的浆状物，将所述浆状物分布在表面上，其中浆状物在该表面形成浆状物层，干燥该浆状物层以除去溶剂，得到一种聚合物基质膜。某些实施方案还包括将聚合物基质膜剪切或冲压以形成膜片或膜条的步骤。另外的其它实施方案提供洁齿组合物，其包含口腔可接受的载体和任何本文所述的膜。在某些实施方案中，该膜为膜片或膜条的形式。

在某些实施方案中，含锌化合物以颗粒形式存在。在某些实施方案中，所述颗粒具有的平均粒径为1-约1000nm。在其它实施方案中，颗粒可具有的平均粒径为约1μm-约850nm，约50μm-约150nm，约15nm-500nm，约30nm-约250nm和/或约5μm-约100nm。

在某些实施方案中，所述颗粒是非聚集性的(non-aggregated)。非聚集性意味着颗粒不能聚集形成大小超过约1微米，优选超过约950nm或850nm的团快(cluster)。但是，在其它实施方案中，可将颗粒与聚集的颗粒和其它平均粒径超过1微米的胶体微粒混合。在某些实施方案中，80％以上的颗粒不聚集。在某些实施方案中，90％以上的颗粒不聚集。

有效量的锌离子衍生自洁牙组合物的膜中存在的含锌化合物。有效量的锌离子被限定为至少1000ppm锌离子，优选2,000ppm-15,000ppm。更优选锌离子存在的量为3,000ppm-13,000ppm，甚至更优选为4,000ppm-10,000ppm。这是组合物中存在的用于传递至牙齿表面上的锌离子的总量。

用作锌离子源的适合的含锌化合物的实例是氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌和美国专利号4,022,880中所列的其它盐。

采用本领域已知的技术，可将含锌化合物加入到膜中。例如，可使含锌化合物与形成膜的聚合物或聚合物混合物，以及诸如丙二醇、聚山梨酯80(吐温80)、水、香料、着色剂等添加剂一起形成浆体，然后使该浆体干燥后形成膜。其它制膜的方法是已知的，并在例如美国专利号6,669,929、美国专利申请公布号2003/0053962中有描述，其公开内容全文结合到本发明中作为参考。优选所述锌化合物是氧化锌，其在干燥膜中的存在量占膜总重量的约50％。

含相对高浓度的含锌化合物的膜的物理性质可以通过改变膜形成过程的不同参数进行改进。这些参数可通过量化浆体阶段和干燥膜阶段中膜的性质来决定。在浆体阶段，聚合物与其它膜成分之间的相互作用形成膜基质的结构。浆体的粘弹性，例如粘滞模量和弹性模量(G，)，能够导致聚合物结构的特性化以及浆体的可加工性。浆体加工和干燥后，可形成长片膜(bulk film)，硬化聚合物基质。可使用机械性能，例如玻璃转化温度、抗拉强度、溶解时间来确定膜的稳定性。通过平衡膜的微结构性质(例如聚合物的相互作用)和宏观结构性质(例如机械性能)，可将膜更好地用作含锌化合物的传递平台。

例如，所述膜优选可溶解于受试者的口腔中。溶解时间指的是在一定体积的停滞水中溶解一片膜所需要的时间的量度。具有快速溶解时间的膜有时具有低的抗拉强度，因为它们能迅速地崩解。因此，可根据最终产品的需求，在配制过程中调整膜的特性，例如抗拉强度和溶解时间。具有本领域普通技术的人员将理解膜的这两种性质间存在一种平衡，使得特别配制出一种可经受加工过程又能在口腔中稳定溶解的强健的膜。

例如，发明人进行实验以确定将锌装载在得到的膜上的作用。在较高浓度的含锌化合物下，聚合物的结构变得非常坚硬，且膜的粘弹性(例如弹性模量G’)显著增大。发现在锌浓度占膜最终重量约50％时，G’值(dynes/cm²)迅速增加。发明人更进一步发现增加含锌化合物量50％以上，则使得浆体很难处理，且没有如在低浓度时的流动性。锌载量在50％以上时，流动曲线的形状(剪切率和粘度系数)剧烈变化，表明ZnO粒子-粒子间的相互作用占优势，其破坏聚合物的网状结构。

也可将得到的膜的机械性能用于确定物理稳定性。例如，含50％重量的氧化锌的膜比含30％重量的氧化锌的膜具有更高的玻璃转化温度。因此，包含更高量的含锌化合物的膜更加结实。另外，储能模量(E，)，其用于测定膜的刚度，表明当ZnO量从30％增加到50％时，膜的强度也增加。以下实例中测定的较高的E’支持该结论。一般而言，ZnO是一种填充剂，其在称为立体稳定化的过程中粘附于聚合物上。在无ZnO下，聚合物运动是不受限制的，其可导致化妆品不稳定，如卷曲。当加入ZnO时，聚合物网络变得受限，引起膜变硬。但是，加入超过50％ZnO将破坏聚合物结构，导致膜变脆和破裂。这些机械特性与其它物理特性相关，当ZnO增加至高达50％时，等同于更硬、更强和更稳定的膜。与30％氧化锌的膜相比，50％氧化锌的膜的抗拉伸强度也被改进。

可将各实施方案的组合物描述为包含两相，其中一相包含载体而第二相包含前面所述的膜或碎片。本文所用术语“相”指物理和材料科学中所理解的物理相，即其性质和组成是均一的物质的一部分。然而，在此所用的相可以是不连续的，即相可包含多个单独的成分。例如大多数相同组成的聚合物膜碎片被认为是包含单一的相。在某些实施方案中，膜碎片能被全部嵌入到包含第一相的物质中，或者全部或部分暴露在第一相的表面。例如，如果所述组合物是一种包含凝胶和膜碎片二者的洁齿剂，则膜碎片可被凝胶完全包围，或者部分或者全部暴露在凝胶表面。在某些实施方案中，组合物包括两种以上的相。这样的多相组合物包括具有两种载体的那些组合物，其中的每一种载体对组合物提供一个相，以及包括本文所述的膜碎片。其它多相组合物包括具有单一载体和两种或更多种多数碎片的那些组合物，其中多数碎片具有不同的组成。

在各实施方案中，载体是液体、半固体或固体。“液体”可能是一种低或高粘度的液体。液体可能是一种在环境条件下难以察觉流动的液体。例如，肥皂，如普通的条形洗手皂，在此也可以被认定为液体。液体可以是触变性液体。本文所用的半固体可以是凝胶、胶体或树胶。本文所用的半固体和液体是以粘度为判断基础的流体：半固体是高粘度的流体，而液体具有较低粘度。在这两种类型的流体间没有明确的分界线。在某些实施方案中，半固体可有数千mPa·s高的粘度。本文所用的那些载体包括液体、糊剂、软膏和凝胶，其可以是透明、半透明或者不透明的。

在某些实施方案中，本发明组合物是适用于口腔给予的口腔护理组合物。这样的组合物包括洁齿剂、漱口水、牙科凝胶、锭剂、珠粒、香口胶、口腔贴条、薄荷糖、液体牙膏、喷雾剂、可涂凝胶、唇膏、美白贴条、呼吸清新条、口腔咀嚼糖和其组合。本文公开的一种口腔护理组合物可用于口腔保护、美白、预防或降低牙斑、预防或减轻牙龈炎、控制牙垢、预防或降低敏感性，预防或减轻口气臭味和防止牙齿出现斑点。

载体的特殊组成优选取决于所述组合物的预期用途。在各实施方案中，载体是含水溶液，包含约5％-约95％的水或者约10％-约70％的水。在其它实施方案中，载体是基本上不含水的。在洁齿剂载体中，含水量可为约5％-约70％，约10％-约50％或约20％-约40％。当水的存在将导致膜崩解时，特别优选不含水的干燥膜，其中水的量基本上是0％或者可以忽略。

载体可包含任何多种物质，包括乳化剂、增稠剂、填充剂和防腐剂。在某些实施方案中，载体可包括功能性或活性物质，如上所述的那些。在某些实施方案中，载体可包含与膜相同的功能性物质。

在一实施方案中，所述载体适合用作洁齿剂。在某些实施方案中，载体包含润湿剂，如甘油、山梨醇或烷撑二醇，如聚乙二醇或丙二醇。在某些处方中，载体包含湿润剂的水平为所述组合物重量的约10％-约80％，或约20％-约60％。本发明所用的那些载体组合物公开于Garlick，Jr等的美国专利5,695,746和Mei-King Ng等的美国专利4,839,157之中。

在各种洁齿剂实施方案中，载体包含增稠剂、胶凝剂或其组合。本文用到的增稠剂或胶凝剂包括无机的、天然的或者合成的增稠剂或胶凝剂。在一些配方中，载体包含的增稠剂和胶凝剂的总水平为所述组合物重量的约0.10％-约15％，或者约0.4％-约10％。本文有用的增稠剂和胶凝剂的实例包括无机的增稠性二氧化硅，例如无定形二氧化硅、如

165(Huber Corporation)；鹿角菜；ι角叉菜胶(iota-carrageenan)；黄蓍胶或者聚乙烯基吡咯烷酮。在某些实施方案中，载体包括抛光剂，例如二氧化硅、煅烧氧化铝、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸二钙或者焦磷酸钙。在各实施方案中，载体可以是一种清晰可见的成分。

在各种包含清晰可见的载体的洁齿剂实施方案中，组合物包含至少一种抛光剂。本文有用的那些抛光剂包括胶态二氧化硅，例如

115(Huber Corporation)和碱金属硅铝酸盐复合物(即含氧化铝的二氧化硅)。在一些配方中，抛光剂可具有与结合有水和/或保湿剂的胶凝剂相近的折光率。在各实施方案中，载体所含的抛光剂的水平为组合物重量的约5％-约70％重量。

在某些种洁齿剂中，载体包含一种表面活性剂或表面活性剂的混合物。本文所用的那些表面活性剂包括至少一个高级脂肪酸单甘油酯一硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐；椰油酰氨基丙基甜菜碱；高级烷基硫酸酯，如十二烷基硫酸钠；烷基芳基磺酸酯，如十二烷基苯磺酸钠；高级烷基磺基乙酸酯；十二烷基磺基乙酸钠；1，2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯；和低级脂肪氨基羧酸的基本饱和的高级脂肪酰胺，例如在脂肪酸、烷基或者酰基中具有12-16个碳的那些脂肪酰胺；及其混合物。酰胺可以是例如N-月桂酰肌氨酸；和N-月桂酰基、N-肉豆蔻酰基或者N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐。在不同的实施方案中，载体包含的表面活性剂的水平为组合物重量的约0.3％-约5％，或者为组合物重量的约0.5％-约3％。

本发明中还提供制备洁齿剂载体的方法。在一实施方案中，将水和至少一种湿润剂分散于常规的混合器内，直至形成第一种均质凝胶相。将抛光剂加入到第一种均质凝胶相中。将第一种均质凝胶相与抛光剂混合直至形成第二种均质凝胶相。向第二均质凝胶相中加入增稠剂、香料和表面活性剂。在约20-100mmHg真空下高速混匀这些成分。

本发明组合物在正常的储存条件下是稳定的。此处所述“稳定的”指对组合物的一种并优选所有的组成属性，例如组合物的外观、气味、流变力和化学成分，不出现明显的不良作用。本发明组合物的稳定性优选包括组合物中膜(包括碎片，如果存在的话)的组成和物理稳定性。在各实施方案中，包含膜的组合物在环境温度下可稳定储存至少约两年。但是，应理解的是在某些实施方案中，另外的稳定的膜在使用中会崩解(如上述讨论的)，例如使用洁齿剂组合物刷牙时。

在某些实施方案中，除此处所述的膜碎片外，组合物还可包含两种或更多种载体，其中的每一种载体对所述组合物提供一个相。这种组合物可对洇色稳定。例如，组合物可包括诸如Wong等的美国专利6,315,986中公开的膜碎片和条状洁齿剂。在某些实施方案中，膜碎片可具有与条带不同的颜色以增强美学作用。

实施方案还提供制备包含携带于载体中的膜的组合物的方法。在各实施方案中，将多数碎片与载体混合，在一些配方中，可将载体与多数膜碎片混合。在一些配方中，混合可包括缓慢搅拌。在一优选的实施方案中，制备包含具有多数层状碎片分布于其中的载体的组合物的方法包括：

(a)提供载体；

(b)向载体中加入包含相对高浓度含锌化合物的膜的层状碎片，形成一种混合物；和

(c)匀化该混合物。

此处所用术语“匀化”指混合所述碎片和载体，使得碎片在载体中达到基本均匀地分散。然而，应注意的是得到的组合物仍然保持着两相组合物的特性。匀化可采用各种常规匀化器(homegenizers)中的任何一种来实现。

在另一方法中，将膜加入到载体的成分(例如加入到洁齿剂的湿润剂)中。然后可制备剩余的载体，随后将该膜的混合物加入到所述载体中。

本文所述的某些实施方案还提供将含锌化合物给予人或动物受试者的方法。此处所述“给予”指将组合物应用于或给予受试者的任何方法。在各实施方案中，所述给予是局部的，其中将组合物应用于受试者的外表面，例如用于口腔的外表面(例如牙齿、牙龈和舌部)。当然，所述给予的特殊途径和方法将依赖于组合物的预定用途。

在各实施方案中，本发明提供将含锌化合物给予有需要的人或动物受试者中的方法，其包括将包含携带于载体中的膜的组合物局部应用于所述受试者中，其中膜包括相对高浓度的含锌化合物。在一实施方案中，所述方法还包含在局部运用膜后破碎该膜。这种破碎可通过各种方法中的任何一种实现，包括化学的和/或机械的方法。化学方法包括与水或给药部位存在的物质(例如口腔应用中的唾液)接触而使膜分解。物理方法包括在使用过程中通过将物理能量应用于组合物所产生的搅拌、研磨和剪力(例如在洁齿剂的应用中刷牙)。

在各实施方案中，本发明提供治疗口腔护理病症的方法。此处所用的“口腔护理病症”是指可通过向口腔内给予组合物以预防或治疗的任何紊乱或病症，包括牙齿、口腔粘膜、牙龈和舌部的紊乱或病症。这些病症包括龋齿、牙龈炎、牙周炎和美观状况，例如牙齿黄化和口腔恶臭。

此处所述的实施方案通过参考下列非限定实例可更好地理解。

实施例

实施例1

本实施例说明制备含不同量的ZnO的聚合物膜的各种方法。下表1还显示目前商业上可获得的含30％重量氧化锌的膜产品(商业可获得的MaxFresh

制剂，得自高露洁(Colgate-Palmolive Company New York))。

表1：30％氧化锌膜配方

原料	浆体重量％	干重％
			水	71.16	--
甲基纤维素E5	10.3	35.714
			甲基纤维素E50	3.1	10.749
氧化锌	8.76	30.374
			丙二醇	6.18	21.429
吐温80	0.5	1.734

表2：40％氧化锌膜配方

原料	浆体重量％	干重％
			水	69.57	--
甲基纤维素E5	9.36	30.759
			甲基纤维素E50	2.82	9.267
氧化锌	12.2	40.092
			丙二醇	5.6	18.403
吐温80	0.45	1.479

表3：50％氧化锌膜配方

原料	浆体重量％	干重％
			水	66.52	--
甲基纤维素E5	8.58	25.627
			甲基纤维素E50	2.58	7.706
氧化锌	16.74	50.0
			丙二醇	5.16	15.412
吐温80	0.42	1.254

表4：60％氧化锌膜配方

发现60％氧化锌膜制剂不强健并且太易碎而不能形成可使用的膜。在膜干燥的过程中当膜破裂时，这种不适当的膜在视觉上很容易观察。尽管这种膜可以用来配制合适的口腔护理组合物，但在商业操作中优选不使用这种膜，因为其物理特性将使得很难实现商业规模的生产。以下实施例进一步说明浆体中不同量的氧化锌如何影响膜形成性质和得到的膜的性质。

实施例2

本实施例说明ZnO粒子对膜浆的流变学特性的影响。制备不同浓度ZnO和去离子水的膜浆，同时HPMC、丙二醇和聚山梨酯80浓度保持恒定。浆液中ZnO的量为基于干膜浓度的0％、30％、40％、45.5％、50％、55％和60％ZnO。浆液组成见下表5。

表5

所述浆体通过将去离子水加热至约80℃下制备。向烧杯中加入处方量一半的水。然后，加入HPMC E5，用高架搅拌器搅拌直到聚合物润湿。然后加入HPMC E5，间歇性的刮烧杯壁以确保聚合物掺入下，将浆体混合20min。然后一并加入ZnO粉末与剩余量的水。混合15分钟后，加入丙二醇和聚山梨酯80。再混合20分钟后，浆体制备完成。在进行流变学实验之前，通过SpeedMixer^TMDAC 150FVZ以1800rpm搅拌5分钟除去浆体中的气泡。

流变学测定使用带有同轴圆锥DIN几何体的TA仪器的AR2000ex流变仪进行。粘弹性，例如弹性模量(G’)和损耗模量(G”)从应变扫描实验中获得。对于应变扫描测定，角频率设为1Hz，同时张力变化从0.1-500％。粘度测定从恒稳态流动实验获得，该试验在剪切率从100-0.1s^-1间变化下进行。作为氧化锌浓度的函数的膜浆的弹性模量(G’)的作用在图1中所示。作为剪切率的函数的锌离子浓度对粘度的作用在图2中所示。

除G’之外，还使用作为剪切率函数的粘度分布图来定量ZnO浓度对浆体的流动性和最终对加工性的影响。一般而言，随着ZnO浓度的增大，粘度也增加(图2)。当ZnO浓度增加到高达40％时，粘度分布图的形状相似，它们是典型的半稀释溶液。在这些浆体中，聚合物_-聚合物间的相互作用占主导作用，颗粒发挥次要作用；因此，浆体是液体状并具有很好的流动性。ZnO载量由45.5至50％时，流动曲线的形状稍有变化，可观察到粘弹性的增加。粘性的增加主要由ZnO-聚合物的相互作用驱使，更具体地讲是胶体粒子对聚合物链的扼流作用。超过50％ZnO载量时，粘度曲线急剧变化，表明ZnO粒子-粒子间的相互作用占主导，其破坏了聚合物的网状结构。

随着加入的ZnO量的增加，G’的增加说明膜的结构网络的强化。然而，ZnO载量超过50％，聚合物的结构变得太坚硬，如由G’的急剧增加表明，而不能维持膜的完整性。使用作为剪切率函数的粘度分布图来定量ZnO浓度对浆体的流动性和最终的加工性的影响。总体来讲，随着ZnO浓度的增加，粘度也增加。

ZnO浓度达到40％时，图2中所示的流动曲线的形状是相似的，它们是典型的半稀释溶液。在这些浆体中，聚合物-聚合物间的相互作用占主导。在ZnO载量为45.5-50％时，流动曲线的形状稍有变化，表明ZnO与聚合物之间相互作用的影响增加。然而，ZnO载量在50％以上时，曲线剧烈变化，表明ZnO粒子-粒子间的相互作用占主导，其破坏了聚合物的网状结构。另外，ZnO载量超过50％的浆体的粘度非常高，限制了生产的加工性。因此，以粘弹性为根据，50％ZnO载量将似乎是提供为加工成稳定膜所需的流动性和结构完整性的优选浓度。

实施例3

正如可采用流变学对作为膜的前体的浆液进行特征鉴定一样，膜本身的机械特性可采用动力学机械分析仪测定，以确定各种膜的物理稳定性。在该实验中，待测膜是一种含30％重量的氧化锌的膜和含50％重量的氧化锌的膜。从玻璃态转化温度(Tg)，其是一种膜软化温度，发现由于其较高的Tg，50％ZnO膜比30％ZnO膜更强健(表6)。

表6：30％和50％ZnO膜的T_g和E’(1Hz下)

膜	T<sub>g</sub>(℃)	1Hz下的E’(MPa)
			Zn30	-55.6	1300
Zn50	-32.1	1800

另外，储能模量(E’)，其测定膜的刚度，表明当ZnO的量由30％增加到50％时，膜的强度也增加。较高E’支持该结论。一般而言，ZnO是填充剂，其在称为空间稳定化的过程粘附于聚合物上。在无ZnO下，聚合物的移动是不受限制的，其可导致化妆品不稳定，如卷曲。当加入ZnO时，聚合物网络变得受限，引起膜变硬。但是，加入超过50％的ZnO将破坏聚合物结构，导致膜变脆和破裂。这些机械特性与其它物理特性相关，当ZnO增加至高达50％时，相当于更硬、更强和更稳定的膜。

实施例4

抗张强度和溶解时间是描述膜性质和坚韧性的物理特征。表7显示对含30％重量的氧化锌(Zn30)的膜和含50％重量的氧化锌(Zn50)的膜所测定的物理性质。

表7

试验	Zn30膜Zn50膜
		厚度*	0.00138in 0.00105in
抗张强度	3,348psi 4,127psi
		溶解时间	26sec 34sec

*可影响抗张强度和溶解时间的膜的关键质量指标

根据断裂强度和溶解时间之间存在的平衡，这些结果是能够接受的，该平衡应能配制可经受处理过程并仍能在口腔中易于溶解的坚固膜。

实施例5

进行锌吸收试验，以比较采用不同载量的牙膏中相同水平的氧化锌膜，传递到人工软底物中锌的量。将膜(Zn30和Zn50)掺入到MaxFresh Nite牙膏基质中。该试验包括比较：

1.0.2％膜浓度的Zn30和Zn50；

2.Zn50膜与等价的ZnO粉末的比较；和

3.不同膜浓度的Zn50。

实验中的某些试验参数保持恒定。它们包括：

-Vitro-Skin培养1小时

-牙膏与去离子水1∶2稀释

-2次5mL去离子水洗涤10秒

1.0.2％膜浓度的Zn30和Zn50

牙膏样本由研制产品提供以用于评价。Zn30和Zn50膜在0.2％膜浓度下试验，阳性对照为MaxFresh Nite，阴性对照为MaxFresh膜。锌吸收结果在下表8中给出。

表8

*底物面积上的样本稀释

结果明显表明相同膜浓度下，Zn50膜传递的锌为Zn30膜的两倍。当比较Zn30与Zn50时，所述结合与传递更多锌的Zn50相似。这可能是由于Zn50膜高载量的特性所致。

氧化锌结合的一种假设是水不溶性金属氧化物(氧化锌)增强聚合物(HPMC)的生物粘附特性。离子相互作用发生在金属粒子表面上部分离子化的二价或三价阳离子与带阴电荷粘蛋白链(糖物质(glycosubstances))之间。这些相互作用帮助使ZnO膜粘附于口腔内。

2.Zn50膜与等价的ZnO粉末比较

进行试验以分析与牙膏中相同浓度的ZnO粉末相比较从牙膏的ZnO膜中传递的锌量。试验的样本和锌吸收的结果见表9中所示。

表9

样本	Ppm	μg/cm<sup>2</sup>
			0.3％Zn50膜	32.15	89.3
0.15％ZnO粉末	2.05	5.7
			2.0％Zn50膜	337	936.1
1.0％ZnO粉末	59.7	21.5

表9中描述的数据表明从ZnO膜中传递的锌比从其等量ZnO粉末中传递的更多。在高和低ZnO百分率时，从膜中传递的锌为从ZnO粉末中传递的锌的15倍。由于不希望受任何操作理论的束缚，本发明人相信所述膜可作为一种传递系统存放更多的锌于软底物上。

3.不同膜浓度的Zn50

进行试验以分析牙膏中不同膜浓度的ZnO50膜，以观察剂量的响应。试验的样本和锌吸收的结果见表10中所示。

表10

样本	ppm	μg/cm<sup>2</sup>
			0.2％Zn50	23.6	65.6
0.3％Zn50	32.15	89.3
			0.5％Zn50	59.75	166.0
1.0％Zn50	165.5	459.7
			2.0％Zn50	337	936.1

如表10中所示，增加牙膏中膜的浓度的确能增加传递到软底物内Zn的量。随着膜浓度的增加结合也增加。该锌吸收方法对传递至软底物中锌的量进行定量。Vitro-Skin用作模拟底物，原因是其与人体皮肤类似。锌吸收结果表明增加Zn50膜的膜浓度能增加锌吸收。所述膜还可作为一种传递介质以存放比其等量粉末形式更多的锌于所述底物上。

实施例6

在Zn30和Zn50膜条上相对于MaxFresh薄荷醇膜对照物上进行实验室试验以测定过夜VSC的降低。该实验室试验结果描述于表11中(下表)。该过夜VSC结果表明0.2％和0.5％膜浓度的Zn50膜比相同膜水平的Zn30膜，呈现出更大的VSC降低。这显示VSC更大的降低可用相同浓度的膜达到，如果在膜中装载所述浓度的活性剂。

表11

膜条样本	降低％
		0.2％Men	1.85
0.2％Zn30	12.15
		0.2％Zn50	26.39
0.5％Zn30	22.19
		0.5％Zn50	54.19

进行另一实验室试验以检测整体牙膏制剂中VSC的降低。试验样品为：通用MaxFresh牙膏、TP中0.2％Zn50膜、TP中0.2％Zn30膜、Crest+Scope、Close Up、Aqua Fresh和Total。该实验室试验结果描述于表12中(下表)。从结果来看，虽然两个氧化锌膜制剂都显示出比标准呼吸清新制剂更强的性能，但在相同浓度下，较高载量的氧化锌膜(Zn50)性能比Zn30更好。

表12

样品	％降低率
		通用MF	4.5
MF+0.2％Zn50	70.7
		MF+0.2％Zn30	42.5
Crest+Scope	7.2
		Close Up	7.5
Aqua Fresh	10.1
		Total	95

实施例7

进行临床试验以评价与带有薄荷醇膜的MaxFresh相比较，含0.2％较高载量氧化锌膜(50％)对总培养细菌下降的影响。临床试验结果描述于表13中(下表)。结果表明较高载量氧化锌膜(50％)在相对低剂量下，在2小时、4小时和过夜时能有效地减少细菌。

所有锌吸收评价表明Zn50膜中传递的锌比等当量的Zn30或ZnO粉末中传递的多。这意味着不仅可从较高载量膜中传递更多的锌以增加效能，而且需要膜的量更低，这样可降低终产物的成本。

表13

总培养唾液细菌的降低，log(CFU)

实施例8

载量50％以上ZnO的浆体的粘度非常高，其限制生产加工性并使得产生脆性强、弹性小的膜。因此，基于该粘弹性特性，可确定最佳膜组合物，以提供加工稳定膜所需要的流动性和结构完整性。基本上，装载0-40％的颗粒将得到一种非常有柔韧性的膜，40-50％之间的载量将得到一种半柔性膜，而载量＞50％将得到非常刚性的脆性膜。各浆体预期的G’和粘度(在0.3s^-1下测定)范围在表4中列表给出(下表)。

表14

本文件中提及的各专利、专利申请和印刷的出版物(包括书籍)均全文结合到本发明中作为参考。

本领域技术人员应懂得，在不背离本发明的精神之下，可对本文所述的实施方案进行多种改变和修饰。所有这些变化都意欲包括在所附的权利要求书的范围之内。

Claims (29)

1.一种口腔护理组合物，其包含：

一种携带于载体中的膜，其中所述膜包含占该膜的40％重量-55％重量的量的含锌化合物，其中所述膜占口腔护理组合物的0.1％-5％重量，

其中所述含锌化合物为氧化锌。

2.权利要求1的组合物，其中所述膜含有50％的所述含锌化合物。

3.权利要求1的组合物，其中所述膜占所述口腔护理组合物的0.25％-3％重量。

4.权利要求3的组合物，其中所述膜占所述口腔护理组合物的0.5％-2％重量。

5.权利要求1的组合物，其中所述含锌化合物占所述口腔护理组合物的0.5％-2.5％重量。

6.权利要求5的组合物，其中所述含锌化合物占所述口腔护理组合物的1％-2％重量。

7.权利要求1的组合物，其中所述膜包含各自具有不同分子量的羟丙甲基纤维素的混合物。

8.权利要求1的组合物，其中所述口腔护理组合物是洁齿剂形式。

9.权利要求1的组合物，其中所述膜包含8％以下的芥花籽油。

10.权利要求1的组合物，其中所述膜不包含芥花籽油。

11.一种聚合物基质膜，其包含：

一种或更多种纤维素聚合物，和

胶体微粒；

其中所述胶体微粒存在的量在所述聚合物基质膜干重的40％和50％之间，并且所述一种或更多种纤维素聚合物占所述聚合物基质膜干重的40％至50％；并且其中所述胶体微粒是氧化锌粒子，

其中所述膜包含占该膜的40％重量-55％重量的量的含锌化合物，其中所述膜占所述口腔护理组合物的0.1％-5％重量。

12.权利要求11的膜，其中所述一种或更多种纤维素聚合物和所述胶体微粒占所述聚合物基质膜干重的80％至95％。

13.权利要求11的膜，其包含8％以下的芥花籽油。

14.权利要求11的膜，其不含芥花籽油。

15.权利要求11的膜，其中所述一种或更多种纤维素聚合物中的至少一种是羟基烷基甲基纤维素。

16.权利要求15的膜，其中所述一种或更多种纤维素聚合物中的至少一种是羟基丙基甲基纤维素。

17.权利要求11的膜，其中所述胶体微粒是平均粒径为5nm-200nm的氧化锌粒子。

18.权利要求11的膜，其还包含一种或更多种选自下列的另外的成分：二醇类、表面活性剂、淀粉、着色剂、染料、调味剂、增白剂、呼吸清新剂、研磨剂、阳离子预防和治疗剂、氟离子源、牙垢控制剂、抗微生物剂、抗氧剂、唾液刺激剂、抗牙斑剂、抗炎剂、H2拮抗剂、脱敏剂、营养素和蛋白质。

19.权利要求11的膜，其还包含一种或更多种选自下列的另外的成分：甜味剂和亚锡离子源。

20.权利要求11的膜，其中所述一种或更多种纤维素聚合物中的至少一种是羟丙甲基纤维素且所述胶体微粒是氧化锌颗粒。

21.权利要求20的膜，其还包含聚山梨酯80和/或丙二醇。

22.权利要求21的膜，其包含40％-50％的羟丙甲基纤维素、40％-50％的氧化锌颗粒、7.5％-9％的丙二醇和1.25％-1.5％的聚山梨酯80。

23.一种制备权利要求11的膜的方法，其包括以下步骤：

形成包含一种或更多种纤维素聚合物和胶体微粒的浆状物，

将所述浆状物分布在一种表面上，其中所述浆状物在所述表面形成一种浆状物层，和

干燥所述浆状物层以除去溶剂，得到一种聚合物基质膜。

24.权利要求23的方法，其还包括将所述聚合物基质膜剪切或冲压以形成膜片或膜条的步骤。

25.一种口腔护理组合物，其包含权利要求12的膜和口腔可接受的载体。

26.权利要求25的组合物，其中所述膜为膜片或膜条的形式。

27.权利要求1的组合物在制备用于治疗口腔疾病或病症的药物中的用途。

28.权利要求25的组合物在制备用于治疗口腔疾病或病症的药物中的用途。

29.一种口腔护理组合物，其包含：

一种携带于载体中的膜，其中所述膜包含占所述膜的40％重量-55％重量的量的含锌化合物；

其中所述含锌化合物为氧化锌；并且

其中所述含锌化合物占所述口腔护理组合物的0.5％-2.5％重量。

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