CN105456203A - 一种药物-载体模式复合微粉制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物-载体模式复合微粉制备方法。该复合微粉结构以气相白炭黑团聚体为载体，居于复合微粉颗粒中心，药物颗粒吸附在载体表面，气相白炭黑团聚体几何学粒径1-30μm，药物颗粒几何学粒径10-1000nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10μm。以枸橼酸喷托维林为代表药物的制备方法包括如下步骤：采用高压均质、反应沉淀或反溶剂沉淀法制备枸橼酸喷托维林悬浊液，悬浊粒子几何学粒径10-1000nm；向悬浊液内加入气相白炭黑，气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为15-60％∶40-85％，混合均匀；将混合悬浊液喷雾干燥，得到复合微粉。制备方法工艺简单、成本低、周期短。与无载体模式微粉相比，复合微粉具有更为优良的空气动力学性能、肺部沉积性能、流动性和分散度。

Description

一种药物-载体模式复合微粉制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物-载体模式复合微粉制备方法，用于枸橼酸喷托维林等可吸入药物及药物干粉吸入剂等。

背景技术

将药物制备成呼吸道给药的干粉吸入剂，与传统口服制剂相比，具有给药方便直接、吸收表面积大、药物交换距离短、膜通透性高、局部酶活性较低、避免肝脏首过效应等独特的优越性，而有效实现呼吸道给药的关键技术之一即是制备空气动力学粒径小于10μm(小于2.5μm最佳)并具有良好分散度与流动性的药物微粉。根据药物干粉吸入剂的处方组成，可分为无载体模式、药物-载体模式、药物-添加剂模式和药物-载体-添加剂模式等四种类型。

药物微粉的空气动力学粒径(Da)被认为是影响药物吸入与沉积性能的最主要因素，药物微粉的空气动力学粒径与几何学粒径(De)的换算关系如下：

Da＝De(Xρ_p/ρ₀)^1/2

其中，ρ_p为有效颗粒密度，定义为颗粒质量除以包括颗粒开孔及闭孔在内的颗粒体积所求得的密度；ρ₀为参照密度，1g/cm³；X为动态形态因子，微粉颗粒为球形时，X＝1。

制备药物低密度多孔性大颗粒通常的技术途径为制备药物-载体模式复合微粉，其中载体具有低密度与多孔性，然后药物通过吸附等方式装载至载体的孔隙或表面。目前文献报道的载体主要分为无机和高分子两大类，其中无机载体包括多孔羟基磷灰石微球、中空二氧化硅微球等，高分子载体包括改性聚乳酸、壳聚糖等，上述载体普遍制备工艺复杂、周期长、成本高。如徐为等研发了一种多孔羟基磷灰石微球载体，制备工艺为称取适量的LiCO₃、CaCO₃和H₃BO₃粉料，充分混合后置于硅碳棒高温炉中，1100℃加热熔融15min后水淬急冷，制得组分(质量百分数)为10Li₂O-10CaO-80B₂O₃的玻璃；将玻璃干燥破碎后筛取100-140目颗粒，在800℃管式炉中球化两次；将球化后的颗粒浸泡于0.25mol/L、pH＝9的K₂HPO₄溶液中，静置于37℃恒温箱7d后取出；用去离子水充分洗涤后在90℃恒温干燥24h，然后置于600℃马弗炉中热处理2h，随炉冷却(徐为，姚爱华，艾凡荣，等.多孔羟基磷灰石微球的药物缓释性能[J].材料研究学报，2011，25(4)：439-443)。

气相白炭黑是一种常见的无机材料，生产规模大，可直接市场购买，价格低廉；其颗粒粒径小、孔隙率高、比表面积大、表面吸附力强、分散度与流动性好；化学纯度高，品质可达食品药品级，无毒无味无嗅；与药物等有机物具有较好的亲和力。上述性质表明，气相白炭黑是良好的药物干粉吸入剂载体候选材料，然而目前尚无将气相白炭黑应用于药物干粉吸入剂载体的研究报道。

药物效能不仅与其化学结构有关，很大程度上还取决于药物颗粒的几何学粒径与表面状态等。当药物颗粒几何学粒径降至纳米(1-100nm)/亚微米(100-1000nm)量级时，比表面积显著增大，周期性边界条件被破坏的表面原子占有比例增大，极易与其他原子结合，药物活性增强；药物的溶解速率与颗粒的比表面积呈正比，纳米/亚微米药物颗粒可以有效提高溶出性能和生物利用度，提高药效并降低药物用量和毒副作用；纳米/亚微米药物颗粒更易于透过组织间隙和人体屏障。

发明内容

本发明的目的针对上述技术中存在的不足，提供一种新的药物-载体模式复合微粉制备方法。该药物-载体模式复合微粉结构以气相白炭黑团聚体为载体，居于复合微粉颗粒中心，药物颗粒吸附在载体表面，气相白炭黑团聚体几何学粒径1-30μm，药物颗粒几何学粒径10-1000nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10μm。该药物-载体模式复合微粉结构既能够得到低密度多孔性大颗粒，又能够发挥表面药物颗粒小几何学粒径的优势。以枸橼酸喷托维林为代表药物，制备该结构药物-载体模式复合微粉，制备方法工艺简单、成本低、周期短。与无载体模式纯枸橼酸喷托维林微粉相比，复合微粉具有更为优良的空气动力学性能、肺部沉积性能、流动性和分散度。

本发明的药物-载体模式复合微粉以气相白炭黑团聚体为载体，居于复合微粉颗粒中心，药物枸橼酸喷托维林颗粒吸附在载体表面；气相白炭黑团聚体几何学粒径1～30μm，药物颗粒几何学粒径10～1000nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10μm；

药物-载体模式复合微粉制备方法步骤如下：

(1)采用高压均质法、反应沉淀法或反溶剂沉淀法制备几何学粒径10～1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子，得到枸橼酸喷托维林悬浊液；

采用高压均质法制备几何学粒径10～1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子，枸橼酸喷托维林悬浊液浓度为1.1～5倍饱和溶液浓度；均质压力500～2000Bar，均质次数3～30次；悬浊液分散介质为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种，或者为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中能够互溶的两种以上；

采用反应沉淀法制备几何学粒径10～1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子，分别配制喷托维林和枸橼酸的饱和溶液，两种溶液按照所溶解的喷托维林和枸橼酸摩尔比1∶1混合，采用微通道反应器或超重力反应器强化喷托维林与枸橼酸化学反应的微观混合过程；喷托维林或枸橼酸饱和溶液的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种以上；

采用反溶剂沉淀法制备几何学粒径10～1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子，配制枸橼酸喷托维林饱和溶液，将枸橼酸喷托维林饱和溶液与反溶剂混合；饱和溶液与反溶剂混合体积比为1∶3～20；采用微通道反应器或超重力反应器强化枸橼酸喷托维林饱和溶液与反溶剂的微观混合过程；枸橼酸喷托维林饱和溶液溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种以上；反溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯、正己烷中的一种以上；

(2)向枸橼酸喷托维林悬浊液内加入气相白炭黑和表面活性剂，通过剪切乳化混合均匀，得到枸橼酸喷托维林与气相白炭黑混合悬浊液；表面活性剂用量为气相白炭黑用量的0.5～2％；剪切乳化条件为剪切乳化时间5～30min，剪切乳化速率6000～18000rpm；

气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为15～60％∶40～85％；表面活性剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中的一种以上，

(3)将枸橼酸喷托维林与气相白炭黑混合悬浊液喷雾110～250℃下干燥，得到药物-载体模式复合微粉。

高压均质法采用活塞-狭缝式高压均质机，其粉碎的原理是利用活塞式高压均质阀，迫使药物悬浊液通过一个微小而均匀的缝隙，以空穴形成、液滴/粒子碰撞、高剪切力等为驱动力，促使液滴破裂、晶体裂解，从而得到超细颗粒。

采用高压均质法制备枸橼酸喷托维林10-1000nm悬浊粒子，枸橼酸喷托维林悬浊液浓度1.1-5倍饱和溶液浓度。均质压力500-2000Bar，均质次数3-30次，其中均质压力750Bar，均质次数5次为优化条件。

反应沉淀法或反溶剂沉淀法制备枸橼酸喷托维林10-1000nm悬浊粒子，其原理是通过化学反应或溶剂混合，改变枸橼酸喷托维林在分散介质中的溶解度，从而产生过饱和度，推动晶核的产生与生长。混合过程分为宏观混合、介观混合和微观混合，其中微观混合是流体混合的最后阶段，是物料从湍流分散后的最小微团到分子尺度上的均匀化过程，化学反应以及成核过程是在分子尺度上进行的，因此控制粒径的核心在于控制化学反应或溶剂混合的微观混合过程。可利用微通道反应器或超重力反应器强化化学反应或溶剂混合的微观混合过程。

反应沉淀法通过喷托维林和枸橼酸的化学反应产生枸橼酸喷托维林悬浊粒子，制备枸橼酸喷托维林10-1000nm悬浊粒子工艺方法为：分别配制喷托维林和枸橼酸的饱和溶液，两种溶液按照所溶解的喷托维林和枸橼酸摩尔比1∶1混合，枸橼酸喷托维林在水中溶解度高，不适于作为喷托维林或枸橼酸反应沉淀的溶剂。

反溶剂沉淀法制备枸橼酸喷托维林10-1000nm悬浊粒子工艺方法为：配制枸橼酸喷托维林饱和溶液，将枸橼酸喷托维林饱和溶液与反溶剂混合；枸橼酸喷托维林饱和溶液溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种以上；反溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯、正己烷中的一种以上；饱和溶液与反溶剂混合体积比为1∶3-1∶20，其中1∶10为优化条件。

气相白炭黑与枸橼酸喷托维林混合悬浊液制备过程中，可加入表面活性剂，表面活性剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中的一种以上。可采用剪切乳化将使气相白炭黑与枸橼酸喷托维林均匀混合，剪切乳化时间5-30min，剪切速率6000-18000rpm，其中时间15min，速率15000rpm为优化条件。

气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为15-60％∶40-85％，当气相白炭黑比例高于60％或低于15％，均难以实现以气相白炭黑团聚体为载体，药物纳米/亚微米颗粒吸附在其表面的结构设计。其中气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为25％∶75％为优化条件。

喷雾干燥的雾化干燥温度，比所干燥分散介质中沸点最高溶剂的沸点高30-150℃，干燥气体流量和混合悬浊液分散介质蒸发量根据喷雾干燥设备规格调整。

本发明的有益效果：采用该制备方法得到的药物-载体模式枸橼酸喷托维林复合微粉，其性能可以达到：质量中值粒径0.99μm，PM2.5比例87.8％，气溶胶有效利用率63.1％；排空率72.1％，有效部位沉积量11.0％；休止角29°，分散度58.68％。

附图说明

图1气相白炭黑扫描电镜微观形貌

图2枸橼酸喷托维林原料扫描电镜微观形貌

图3高压均质法制备枸橼酸喷托维林悬浊粒子扫描电镜微观形貌

图4反应沉淀法制备枸橼酸喷托维林悬浊粒子扫描电镜微观形貌，微通道反应器强化微观混合过程

图5反溶剂沉淀法制备枸橼酸喷托维林悬浊粒子扫描电镜微观形貌，微通道反应器强化微观混合过程

图6反溶剂沉淀法制备枸橼酸喷托维林悬浊粒子扫描电镜微观形貌，超重力反应器强化微观混合过程

图7无载体模式纯枸橼酸喷托维林喷雾干燥微粉扫描电镜微观形貌

图8枸橼酸喷托维林与气相白炭黑混合悬浊液喷雾干燥微粉扫描电镜微观形貌

其中：枸橼酸喷托维林悬浊粒子几何学粒径100～200nm。

具体实施方式

实施例1

图1为气相白炭黑扫描电镜微观形貌。气相白炭黑单个颗粒几何学粒径5-20nm，团聚体几何学粒径1-10μm。气相白炭黑分为疏水性和亲水性两种，复合微粉制备中根据分散介质的性质选择相应类型。

实施例2

枸橼酸喷托维林是一种应用广泛的非成瘾性镇咳药，除对呼吸中枢有直接抑制作用外，还有微弱的阿托品作用，可轻度抑制支气管内感受器，减弱咳嗽反射，并可使痉挛的支气管平滑肌松弛，降低气道阻力，适用于呼吸道吸入局部给药。枸橼酸喷托维林原料纯度高于99％，重结晶后充分干燥并研磨，其宏观形貌为白色粉末，扫描电镜微观形貌为块状颗粒，颗粒几何学粒径10-20μm，原料扫描电镜微观形貌如图2所示。

实施例3

采用高压均质法制备几何学粒径10-1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子：将枸橼酸喷托维林分散至异丙醇中，枸橼酸喷托维林浓度为1.5倍饱和溶液浓度。

以750Bar为均质压力，调整均质次数：均质次数1-2次时，均质过程不顺畅，有堵塞现象，悬浊粒子几何学粒径大于1μm；均质次数3-4次时，均质过程顺畅，没有堵塞现象，悬浊粒子几何学粒径400-800nm；均质次数5次时，悬浊粒子几何学粒径100-200nm；继续增加均质次数，分别选择均质10次、15次、20次、30次，悬浊粒子几何学粒径100-200nm。

以5次为均质次数，调整均质压力：均质压力为200Bar、300Bar、400Bar时，均质过程不顺畅，有堵塞现象，悬浊粒子几何学粒径大于1μm；均质压力为500Bar、600Bar、700Bar时，均质过程顺畅，没有堵塞现象，悬浊粒子几何学粒径400-800nm；均质压力为750Bar时，悬浊粒子几何学粒径100-200nm；继续增加均质压力，分别选择800Bar、900Bar、1000Bar、1250Bar、1500Bar、1750Bar、2000Bar，悬浊粒子几何学粒径100-200nm。

以750Bar为均质压力，5次为均质次数，调整枸橼酸喷托维林浓度：分别选择1.1、1.2、1.8、2、2.5、3、3.5、4、5倍饱和溶液浓度，悬浊粒子几何学粒径100-200nm；继续增大枸橼酸喷托维林浓度，均质过程不顺畅，有堵塞现象，悬浊粒子几何学粒径大于1μm。

以750Bar为均质压力，5次为均质次数，1.5倍饱和溶液浓度为枸橼酸喷托维林悬浊液浓度，分别以水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷为分散介质，均质后悬浊粒子几何学粒径100-200nm。

图3为高压均质法制备枸橼酸喷托维林悬浊粒子扫描电镜微观形貌，均质压力750Bar，均质次数5次，分散介质异丙醇，枸橼酸喷托维林浓度1.5倍饱和溶液浓度，悬浊粒子几何学粒径100-200nm。

实施例4

采用反应沉淀法制备几何学粒径10-1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子。

分别配制喷托维林乙腈饱和溶液和枸橼酸乙醇饱和溶液，按照所溶解的喷托维林和枸橼酸摩尔比1∶1将两种溶液混合，利用微通道反应器强化化学反应的微观混合过程。图4为反应沉淀法制备枸橼酸喷托维林悬浊粒子扫描电镜微观形貌，悬浊粒子为片状结晶，几何学粒径约为100nm，有个别大颗粒存在，几何学粒径约为800nm。利用超重力反应器强化化学反应的微观混合过程，所制备悬浊粒子扫描电镜微观形貌与利用微通道反应器无明显差异。

实施例5

采用反溶剂沉淀法制备几何学粒径10-1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子。

配制枸橼酸喷托维林二氯甲烷饱和溶液，以石油醚为反溶剂，将枸橼酸喷托维林饱和溶液与反溶剂混合，饱和溶液与反溶剂混合体积比例分别选取为1∶1、1∶2、1∶3、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30，利用微通道反应器强化溶剂混合的微观混合过程。

当混合比例为1∶1和1∶2时，由于析出颗粒浓度过高，微通道会出现阻塞现象，造成通道内压力过高和流体反混；当混合比例为1∶3和1∶5时，制备过程较为顺畅，悬浊粒子几何学粒径约300nm；当混合比例为1∶10、1∶20和1∶30时，制备过程顺畅，悬浊粒子几何学粒径50-150nmnm。综合考虑反溶剂沉淀效果、有效成分浓度、后续工艺喷雾干燥效率等，1∶10是较优的混合比例。

图5为反溶剂沉淀法制备枸橼酸喷托维林悬浊粒子扫描电镜微观形貌，饱和溶液与反溶剂混合体积比例1∶10，悬浊粒子为片状结晶，几何学粒径50-150nm。

实施例6

采用反溶剂沉淀法制备几何学粒径10-1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子。

配制枸橼酸喷托维林甲醇饱和溶液，以正己烷为反溶剂，将枸橼酸喷托维林饱和溶液与反溶剂混合，饱和溶液与反溶剂混合体积比例1∶10，利用超重力反应器强化溶剂混合的微观混合过程。图6为反溶剂沉淀法制备枸橼酸喷托维林悬浊粒子扫描电镜微观形貌，悬浊粒子为片状结晶，几何学粒径100-200nm。

实施例7(为对比实施例)

将枸橼酸喷托维林原料分散到异丙醇中，枸橼酸喷托维林浓度为1.5倍饱和溶液浓度，剪切乳化处理，剪切乳化时间15min，剪切速率15000rpm，得到枸橼酸喷托维林悬浊液。将悬浊液喷雾干燥，雾化干燥温度170℃，所制备微粉扫描电镜微观形貌主要为球状颗粒，存在少量片状颗粒，颗粒几何学粒径2-5μm，扫描电镜微观形貌如图7所示。

实施例8

制备药物-载体模式枸橼酸喷托维林复合微粉：采用高压均质法制备几何学粒径10-1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子，得到枸橼酸喷托维林悬浊液。分散介质为异丙醇，枸橼酸喷托维林浓度为1.5倍饱和溶液浓度，均质压力750Bar，均质次数5次。得到的悬浊粒子几何学粒径100-200nm。

向枸橼酸喷托维林悬浊液内加入气相白炭黑和表面活性剂，通过剪切乳化混合均匀，得到枸橼酸喷托维林与气相白炭黑混合悬浊液。气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为25％∶75％。表面活性剂为泊洛沙姆和聚乙二醇，泊洛沙姆用量为气相白炭黑用量的0.5％，聚乙二醇用量为气相白炭黑用量的1％。剪切乳化时间15min，剪切乳化速率15000rpm。

将混合悬浊液喷雾干燥，雾化干燥温度170℃，得到复合微粉。

所制备的药物-载体模式复合微粉扫描电镜微观形貌如图8所示，复合微粉主要为球状颗粒，几何学粒径1-2μm，载体气相白炭黑团聚体居于复合微粉颗粒内部，几何学粒径约100nm的片状枸橼酸喷托维林结晶吸附于气相白炭黑团聚体表面。经粒谱仪测定，复合微粉所有颗粒的空气动力学粒径均小于5μm。

本实施例所述的药物-载体模式枸橼酸喷托维林复合微粉与实施例7所述的无载体模式枸橼酸喷托维林微粉性能分析评价结果比较如下：

分析评价结果表明：与无载体模式纯药物微粉相比，药物-载体模式复合微粉质量中值粒径由1.21μm降至0.99μm，PM2.5比例由67.3％升至87.8％，气溶胶有效利用率由43.9％升至63.1％；排空率由65.8％升至72.1％，有效部位沉积量由7.6％升至11.0％；休止角由49°降至29°，分散度由23.59％升至58.68％。反映出该药物-载体模式复合微粉具有良好的空气动力学性能、肺部吸入与沉积性能、流动性和分散度。

Claims (1)

1.一种药物-载体模式复合微粉制备方法，其特征在于药物-载体模式复合微粉以气相白炭黑团聚体为载体，居于复合微粉颗粒中心，药物枸橼酸喷托维林颗粒吸附在载体表面；气相白炭黑团聚体几何学粒径1～30μm，药物颗粒几何学粒径10～1000nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10μm；药物-载体模式复合微粉制备方法步骤如下：

(1)采用高压均质法、反应沉淀法或反溶剂沉淀法制备几何学粒径10～1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子，得到枸橼酸喷托维林悬浊液；

采用高压均质法制备几何学粒径10～1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子，枸橼酸喷托维林悬浊液浓度为1.1～5倍饱和溶液浓度；均质压力500～2000Bar，均质次数3～30次；悬浊液分散介质为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种，或者为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的两种以上；

采用反应沉淀法制备几何学粒径10～1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子，分别配制喷托维林和枸橼酸的饱和溶液，两种溶液按照所溶解的喷托维林和枸橼酸摩尔比1∶1混合，采用微通道反应器或超重力反应器强化喷托维林与枸橼酸化学反应的微观混合过程；喷托维林或枸橼酸饱和溶液的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种以上；

采用反溶剂沉淀法制备几何学粒径10～1000nm的枸橼酸喷托维林悬浊粒子，配制枸橼酸喷托维林饱和溶液，将枸橼酸喷托维林饱和溶液与反溶剂混合；饱和溶液与反溶剂混合体积比为1∶3～20；采用微通道反应器或超重力反应器强化枸橼酸喷托维林饱和溶液与反溶剂的微观混合过程；枸橼酸喷托维林饱和溶液溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种以上；反溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯、正己烷中的一种以上；

(2)向枸橼酸喷托维林悬浊液内加入气相白炭黑和表面活性剂，通过剪切乳化混合均匀，得到枸橼酸喷托维林与气相白炭黑混合悬浊液；

气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为15～60％∶40～85％；表面活性剂用量为气相白炭黑用量的0.5～2％；剪切乳化条件为剪切乳化时间5～30min，剪切乳化速率6000～18000rpm；表面活性剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中的一种以上；

(3)将枸橼酸喷托维林与气相白炭黑混合悬浊液喷雾110～250℃下干燥，得到药物-载体模式复合微粉。