CN105431181A - 表面修饰 - Google Patents
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Abstract
我们公开了用于修饰例如医疗装置如导管、支架、套管或其他窄管的表面以防止细菌感染和结垢的新的组合物。
Description
本公开内容涉及用于修饰(modify)例如医疗装置(例如导管、支架、套管(cannula)或其他窄管)的表面以防止细菌感染和结垢(encrustation)的新的组合物；包含所述表面的医疗装置；用于修饰所述表面的方法以及使用所述经修饰医疗装置的治疗方法。
背景技术
医疗装置被植入到患者中以治疗多种疾病和病症。医疗装置包括导管、支架(输尿管支架或前列腺支架)、套管、假体和植入物。医疗装置的植入必然需要患者经受植入装置的免疫排斥以及由微生物病原体引起的病原感染(adventitiousinfection)的概率增加二者。此外，医疗装置周围和医疗装置中碎片的积累可以以将患者的健康置于另外风险的程度阻碍装置的功能。装置表面与周围环境之间的界面对于提供持续运行的装置以及使患者不暴露于由微生物病原体引起的不必要的感染风险是至关重要的。特别地，抗生素抗性细菌病原体例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa，P.aeruginosa)和大肠杆菌(Escherichiacoli，E.coli)的增加在医院感染越来越普遍的医院中引发了危机。因此，持续期望提供减少由微生物病原体(特别是已变成抗生素抗性的微生物病原体)引起的机会性感染的医疗植入物。
对于患者而言，医疗装置在体内停留的时间越长，感染的风险越高。几乎所有经历长期导管插入的患者将发生菌尿1，且导管相关的尿路感染(catheter-associatedurinarytractinfection，CAUTI)是最常见的护理相关感染。类似地，发现输尿管支架仅在2周后就被细菌定殖(colonize)且速率随着支架植入的时间变长而提高2。大肠杆菌和铜绿假单胞菌是在导管和输尿管支架两者相关的尿路感染中发现的两种最常见的病原体3，4。
结垢是与导尿管和输尿管支架相关的另一种并发症，并且是CAUTI中死亡率和发病率的主要原因。如果导管中没有阻塞，则CAUTI一般无症状。然而，如果发生阻塞，则上行性感染(即，肾盂肾炎或肾感染)、血流感染甚至死亡的风险将提高5。病原体如奇异变形菌(Proteusmirabilis，P.mirabilis)产生脲酶，其将尿素水解成氨，导致尿的pH值提高。在碱性条件下，形成磷酸钙和磷酸镁晶体并沉积在装置表面上6。因此，导管或支架腔将被结垢阻塞，这导致装置发生故障。
为了防止细菌感染和结垢，已经使用具有可扩散性抗微生物剂之导管的抗菌表面涂层(coating)。抗微生物剂(例如呋喃西林7和三氯生8，9)已用于制造抗菌导尿管和输尿管支架，但有限数量的研究和呈现的短期结果并不能表明长期功效7-9，此外，当使用抗生素涂布的导管时，缺乏精确的剂量管理可促进细菌抗性。银已经广泛用于抗菌装置涂层10，然而，市售的银涂布的导尿管在抑制细菌生物膜形成7和结垢11-13方面功效有限。它们失败的一个可能的原因是，银从涂层的释放有限12，这是由于低的固有银释放能力12或在导管表面上形成的条件化(conditioning)膜(含有来自尿的沉淀的盐和/或来自裂解的细菌细胞的碎片)阻碍了银扩散13。
医疗装置的涂布是本领域中已知的并且用于使医疗装置(例如导管)的表面涂布有抗菌材料和其他生物活性剂。US8308699公开了涂布有一种或更多种包含例如甲基丙烯酸酯衍生物之衬里涂层(undercoat)的基底(substrate)。所述衬里涂层提供非污(non-fouling)组分和绑定组分以使其固定在基底上并附着一个或更多个面涂层(topcoat)。包含两性离子材料(例如甘氨酸甜菜碱或三甲胺氧化物)的面涂层可用来改善生物相容性和减少由蛋白质或细菌引起的污染。生物活性剂(例如荧光标签或比色标签、抗血栓形成标签或抗微生物肽)也可附着至衬里涂层或面涂层。US20110305898公开了用于包含非污聚合物材料和银颗粒之医疗装置基底的生物相容性涂层。
已发现包含儿荼酚(DOPA)和胺(赖氨酸)基团的多巴胺(一种小分子化合物)具有优异的粘附性能并一直用于许多生物医学应用。儿荼酚及其衍生的化合物可在多种无机材料和有机材料(包括贵金属、金属氧化物、云母、硅石、陶瓷以及甚至聚合物)上进行自组装。
本公开内容涉及在基底(例如硅酮)上的双层或多层中用于抗微生物剂持续释放的聚合物(下文中称为持续释放聚合物，例如聚多巴胺(PDA))与作为离子或纳米颗粒的抗微生物金属(例如银、金或铜)的组合，所述组合是用于有效地防止医疗装置(例如导管)的表面上之细菌生长的有效手段。独特的经多层经修饰表面提供了有效抗菌量的银的持续释放，当其与防污层(anti-foulinglayer)结合时，有效地阻碍了在经修饰医疗装置中或其上的细菌粘附、生物膜形成和结垢。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了包含具有经修饰表面之支持基底的医疗装置，所述表面包含覆盖所述装置表面的全部或一部分的一层或更多层，所述层包括与一种或更多种抗微生物金属离子或纳米颗粒相关的持续释放聚合物和包含防污聚合物的生物相容性最上层，其中，当使用时，经修饰表面抑制医疗装置的细菌粘附和/或生物膜形成以及结垢。
在本发明的一个优选实施方案中，所述装置表面包括包含所述持续释放聚合物和抗微生物金属离子或纳米颗粒的第一层以及与所述第一层接触且包含持续释放聚合物的第二层，其中所述第二层设置有包含防污聚合物的生物相容性最上层以提供经修饰医疗装置表面。
在本发明的一个优选实施方案中，所述装置表面包含多个第一层和第二层以提供多层的装置表面。
在本发明的一个优选实施方案中，所述经修饰表面的厚度为2μm至20μm。优选地，所述经修饰表面的厚度为10μm+/-10％。
在本发明的一个优选实施方案中，第一层和第二层包含相同的持续释放聚合物。
在本发明的一个替代优选实施方案中，第一层和第二层包含不同的持续释放聚合物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述持续释放聚合物是聚多巴胺或其功能等同衍生物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述离子或纳米颗粒包括选自银、金或铜的抗微生物金属。
在本发明的一个优选实施方案中，所述离子或纳米颗粒包含抗微生物金属银。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗微生物金属包含至少12μg金属离子/cm2。
在本发明的另一个实施方案中，所述抗微生物金属包含12μg至25μg金属离子/cm2。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗微生物金属的浓度为4μg至40μg/cm2经修饰表面。
在本发明的一个优选实施方案中，所述生物相容性层包含选自以下的聚合物：聚(磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯-共-丙烯酰胺)[聚(SBMA-共-AAm)]、其他两性离子聚合物及衍生物、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、琼脂糖和藻酸盐及其衍生物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述生物相容性层包含聚(SBMA-共-AAm)。
在本发明的一个优选实施方案中，所述支持基底包含选自以下的生物相容性聚合物：硅酮、尼龙、镍钛诺(nitinol)、聚氨酯(polyurethane，PU)、热塑性聚合物、胶乳和聚乙烯。
在本发明的一个优选实施方案中，所述支持基底包含硅酮。
在本发明的一个优选实施方案中，所述支持基底包含金属。
在本发明的一个优选实施方案中，所述支持基底包含选自以下的金属：不锈钢、钴-铬(Co-Cr)、钛及其合金。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述经修饰表面包含至少一种抗微生物剂，其中所述抗微生物剂不是抗微生物金属。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗微生物剂是抗生素。
有效控制细菌病原体的抗生素类的实例包括(仅举例)：青霉素类、头孢菌素类、利福霉素类、磺胺类(sulphonomides)、大环内酯类和四环素类。
在本发明的一个替代优选实施方案中，所述抗微生物剂是抗微生物肽。
优选地，所述抗微生物肽是皮西丁蛋白(dermicidin)、杀菌肽或防卫素。
在本发明的一个优选实施方案中，所述医疗装置是导管。
在本发明的一个优选实施方案中，所述医疗装置是支架，例如输尿管支架或前列腺支架。
在本发明的一个优选实施方案中，所述医疗装置是套管。
根据本发明的另一个方面，提供了用于制造装置之基底表面的方法，所述方法包括以下步骤：
i)使所述基底的全部或一部分表面与包含至少一种持续释放聚合物的流体接触以使所述基底涂布有第一聚合物层；
ii)使所述第一聚合物层与包含至少一种抗微生物金属的流体接触以使所述第一聚合物层涂布有所述抗微生物金属；任选地
iii)重复步骤i)和ii)一次或更多次；
iv)使经双层或多层涂布的基底与包含至少一种持续释放聚合物的流体接触以控制所述抗微生物金属释放并锚定随后的防污层；以及
v)使经涂布的基底与包含至少一种防污聚合物的流体接触。
在本发明的一种优选方法中，将所述基底浸入包含所述持续释放聚合物的液体中，随后将其浸入包含所述抗微生物金属的液体中。
在本发明的一种替代方法中，使所述基底与包含所述持续释放聚合物的液体喷雾接触，随后将其与包含所述抗微生物金属的雾化流体接触。
在本发明的一种优选方法中，所述持续释放聚合物是聚多巴胺。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗微生物金属是银。
根据本发明的另一个方面，提供了包含根据本发明方法获得或可获得之基底的装置。
根据本发明的另一个方面，提供了根据本发明的经修饰基底，其用于制造医疗装置。
在本发明的一个优选实施方案中，所述装置选自：导管、支架、输尿管支架或前列腺支架、套管或者假体。
根据本发明的另一个方面，提供了治疗需要导管插入之对象的手术方法，所述方法包括向所述对象中植入根据本发明的医疗装置。
在本发明的一种优选方法中，将所述医疗装置植入到所述对象的尿道中。
在本发明的一种替代优选方法中，将所述医疗装置植入到所述对象的前列腺。
在本发明的一种替代优选方法中，将所述医疗装置植入到所述对象的输尿管中。
根据本发明的另一个方面，提供了药盒，其包含：
i)包含基底的装置；
ii)包含持续释放聚合物的第一溶液；
iii)包含抗微生物金属的第二溶液；和
iv)包含防污聚合物的第三溶液。
在本申请的整个说明书和权利要求书中，词语“包括”和“包含”以及这些词的变形，例如“含有”和“具有”，意指“包括但不限于”，且并非意在(并且不)排除其他部分、添加物、组分、整数或步骤。“基本上由......组成”意指具有基本的整数，但包括实质上并不影响基本整数的功能的整数。
在本申请的整个本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单数涵盖复数。特别地，当使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则本申请应理解为考虑了复数以及单数。
除非互相矛盾，否则结合本发明的特定方面、实施方案或实施例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例。
主附图
图1.说明了(A)聚(SBMA-共-AAm)的合成，(B)用于修饰硅酮导管表面的步骤和(C)P3涂布之导管的结构层的示意图；
图2.原始的(pristine)硅酮表面和PDA-、PDA-银纳米颗粒(AgNP)-、P1、P2和P3涂布的硅酮表面的X射线光电子能谱法(X-rayphotoelectronspectroscopy，XPS)宽扫描谱。插图示出了各个表面的N1s芯能级谱(core-levelspectrum)；
图3.原始的硅酮表面和PDA-，PDA-AgNP-、P1、P2、P3涂布的硅酮表面的水接触角(contactangle)。＊表示与原始硅酮表面相比，具有显著差异(P＜0.05)；
图4.(i)DoverTM银-涂布的导管，(ii)未经修饰的全硅酮导管，(iii)P2和(iv)P3涂布的硅酮导管的机械性质；
图5.(A)不同导管段的银含量；和(B)在所示位置(X1、X2、X3)得到的P3涂布的导管段的银含量。上方的图表明从6.5cm导管段切下X1、X2、X3段(各为1cm)的位置。丢弃在两端的0.25cm的段。通过热酸消化和电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)来测定银含量；
图6.(A)在含有105个细胞/ml的培养基中将原始的、PDA-聚(SBMA-共-AAm)-和P3涂布的导管段孵育24小时后，其腔内表面上奇异变形菌生物膜的共聚焦激光扫描显微术(CLSM)图像(体积视图)。比例尺代表100μm。(B)在含有108个细胞/ml的磷酸缓冲盐水(PBS)中孵育4小时后(细菌粘附测定)，或在含105个细胞/ml的培养基中孵育24小时后(生物膜形成测定)，在1cm2的导管段表面上存活的细菌细胞。＊和#分别表示与原始硅酮导管和DoverTM银涂布的导管相比，具有显著差异(P＜0.05)；
图7.(A)在37℃下，在2ml的无菌人工尿中孵育7天和(B)在37℃下，在2ml的具有奇异变形菌(105个细胞/ml)的人工尿培养基中孵育7天后，从1cm导管段释放的银。(C)在37℃下，在具有奇异变形菌(105个细胞/ml)的2ml人工尿培养基中孵育48天后从1cmP3涂布的导管段释放的银。每天更换释放培养基并使用ICP-MS测定释放培养基中的银浓度。箭头指示结垢发生时的平均时间点；
图8.(A)用105个细胞/ml奇异变形菌接种的新制备的人工尿(2ml)攻击1cm导管段的结垢测定。样品i、ii、iii、iv、v分别表示对照(无导管段的细菌悬浮液)、DoverTM银涂布的导管以及P1、P2、P3涂布的导管。浊度指示晶体形成(样品i在第1天和样品i、ii在第7天)。在第1天通过离心从混浊的对照(样品i)收集的材料之(B)扫描电子显微术(SEM)图像和(C)能量色散型X射线光谱法(energydispersiveX-rayspectroscopy，EDX)元素分析；
图9.不同导管的平均无结垢期。＊表示与DoverTM银涂布的导管相比，具有显著差异(P＜0.05)；以及
图10.(A-F)腔内涂层和(G-I)腔内表面之截面的SEM图像；(A-C)在结垢试验前、(D-E&G-H)在结垢试验7天后以及(F&I)在结垢试验40天后的SEM图像；(J-L)分别是(G-I)中所示的表面的EDX分析。(A、D、G、J)：DoverTM银涂布的导管；(B、E、H、K)：P2涂布的导管；和(C、F、I、L)：P3涂布的导管。比例尺代表10μm。
补充附图
图S1.在表面润滑性试验中使用的装置(左：示意图，右：实验装置的照片；插图：装置中导管段的顶视图)；
图S2.(a)在热酸消化之前和(b)热酸消化之后DoverTM和P3涂布的导管段的腔内表面之XPSAg3d的芯能级谱；
图S3.(A)在导管摩擦试验中使用的装置；(B)在摩擦试验中导管通过装置的运动；(C)在弯曲试验中导管变形的示意图；
图S4.聚(SBMA-共-AAm)的XPS宽扫描谱和N1s芯能级谱；
图S5.PDA-和PDA-AgNP-涂布的硅酮表面之场致发射扫描电子显微术(FESEM)图像和EDX银图。箭头表示自聚合的PDA颗粒。在FESEM图像和EDX图中的比例尺代表1μm；
图S6.原始硅酮导管、P2和P3涂布的导管和DoverTM银涂布的硅酮导管之腔外表面的原子力显微术(Atomicforcemicroscopy，AFM)3D图像；
图S7.不同导管段的表面润滑性质；
图S8.在原始导管和P3导管的腔外表面上奇异变形菌生物膜的CLSM图像。导管段在含有105个细胞/ml的培养基中孵育24小时。比例尺代表100μm；
图S9.在含有108个细胞/ml的人工尿中孵育4小时后，在1cm2的导管段表面上存活的大肠杆菌UTI89。＊表示与原始硅酮导管相比，具有显著差异(P＜0.05)；
图S10.在含有105个细胞/ml的培养基中孵育24小时后，在1cm2原始和P3涂布的PU以及Co-Cr表面上存活的大肠杆菌DH5α和奇异变形菌。＊表示与原始的基底表面相比，具有显著差异(P＜0.05)；
图S11.(A)在与导管段孵育24小时后，人工尿中颗粒的尺寸分布，和(B)在与导管段孵育24小时后，过滤之前和之后人工尿中的银浓度，和载有银的人工尿对奇异变形菌的杀菌效率；
图S12.(A)在无菌人工尿中浸泡7天后DoverTM银涂布的导管，(B)在无菌人工尿中浸泡7天后P2涂布的导管，以及(C)在无菌人工尿中浸泡40天后P3涂布的导管之腔内涂层的截面的SEM图像。比例尺代表10μm；
图S13.(A)在稳定性试验之前和之后腔外导管表面的XPS宽扫描谱和Ag3d谱。(B)稳定性试验后腔外导管表面上奇异变形菌生物膜的CLSM图像。比例尺代表100μm。P3-F和P3-B分别表示在摩擦试验和弯曲试验后的P3导管段；和
图S14.(A-B)在含有导管提取物的培养基中孵育后，3T3成纤维细胞的生存力。SA/Vol比是导管表面面积与在提取中使用的培养基的体积的比。(C)通过ICP-MS测定的提取培养基中的银浓度。(D)在具有不同浓度的AgNO3的培养基中孵育24小时和72小时后，3T3成纤维细胞的生存力。将生存力表示为相对于用无毒对照获得之结果的百分比。＊表示与无毒对照相比，具有显著差异(P＜0.05)。
材料和方法
全硅酮弗利导管(14Ch/Fr(OD4.7mm))均购自C.R.BardInc.，Georgia，US，并且用于表面修饰实验。银涂布的100％硅酮弗利导管(DoverTM，14Ch/Fr(OD4.7mm))是从CovidienLLC，Massachusetts，US获得的。根据制造商，弗利导管(Foleycatheter)在腔内和腔外两个表面上均涂布有磷酸盐离子银水凝胶。医用级硅酮片(厚度为1mm)是从BioplexusInc.，California，US获得的。聚氨酯片(PU，厚度为2mm)购自CentralPolymerEngineeringSupply，Singapore。钴-铬合金箔(Co50/Cr20/W15/Ni10/Fe3/Mn2，Co-Cr，厚度为0.6mm)购自GoodfellowInc.，Huntingdon，UK。盐酸多巴胺、硝酸银、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵(磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯，SBMA)、丙烯酰胺(AAm)、过硫酸铵、3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)、胰蛋白酶大豆培养液(trypticsoybroth)、溶菌培养液(lysogenybroth)、营养培养液和琼脂均购自Sigma-Aldrich，Missouri，US。使用的所有其他化学品均为分析纯试剂(AR)且购自Sigma-Aldrich或MerckChemCo.(Darmstadt，Germany)。大肠杆菌(ATCCDH5α)、奇异变形菌(ATCC51286，一种分离自导尿管感染患者的菌株)以及3T3成纤维细胞从美国典型菌种保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC，Virginia，US)获得。铜绿假单胞菌PAO1购自NationalCollectionofIndustrialFoodandMarineBacteria(NCIMB，Aberdeen，UK)。大肠杆菌UTI89(一种分离自单纯性膀胱炎患者的尿路病原性菌株14)是由新加坡基因组研究所的SwaineChen博士友情提供的。
根据在文献中报道的方法制备人工尿基础溶液11。将氯化钙(0.49g)、氯化镁六水合物(0.65g)、氯化钠(4.6g)、硫酸二钠(2.3g)、脱水柠檬酸三钠(0.65g)、草酸二钠(0.02g)、磷酸二氢钾(2.8g)、氯化钾(1.6g)、氯化铵(1.0g)和尿素(25g)溶解于800ml蒸馏水中。使用1M氢氧化钠溶液将pH调节至6.0并将溶液通过0.2μm膜过滤来除菌。为了制备用于测试银从涂布的导管释放的人工尿盐溶液，向基础溶液添加预高压灭菌的蒸馏水以使最终的溶液体积达到1000ml。对于在结垢试验中所用的人工尿培养基，单独制备具有1.0g胰蛋白酶大豆培养液和5.0g明胶的200ml溶液并通过高压灭菌进行灭菌，然后添加到无菌人工尿基础溶液以补充至总体积为1000ml。将所制备的溶液保持在4℃冰箱中并在一个月内使用。
聚(SBMA-共-AAm)的合成
根据先前报道的方法通过自由基聚合来合成聚(SBMA-共-AAm)(图1A)15。简言之，将SBMA(3.35g，12mmol)、AAm(0.21g，3mmol)和蒸馏水(20ml)置于50ml的单颈圆底瓶中。将混合物以500rpm持续搅拌并用氮气吹扫以脱气20分钟。添加过硫酸铵(23mg，0.1mmol)以起始反应并再保持脱气10分钟。然后将瓶密封，并在持续搅拌下，使反应在60℃的油浴中进行5小时。使用纤维素膜(分子量截断值为12000，Sigma-Aldrich)使产物透析三天以除去未反应的试剂、盐和低分子量产物，然后冻干。
表面修饰
在修饰前，将硅酮导尿管切成6.5cm的长度。如图1B所示修饰导管段的表面。通过在室温下将导管段浸入10mL的多巴胺溶液(在10mMTris缓冲液中2mg/ml，pH8.5)中振荡24小时以使PDA层首先涂布在导管表面上16。随后通过在室温下将PDA涂布的段浸入10ml的50mMAgNO3水溶液中振荡24小时在表面上形成AgNP。然后通过用10ml新鲜制备的多巴胺溶液(在10mMTris缓冲液中2mg/ml，pH8.5)将PDA-AgNP涂布的段处理24小时而接枝(graft)另一个PDA层。将这个具有PDA-AgNP-PDA层的经修饰导管表示为P1涂布的导管。在37℃水浴中，将P1涂布的导管再次浸入10ml的聚(SBMA-共-AAm)溶液(在10mMTris缓冲液中10mg/ml，pH8.5)中振荡24小时，并将其表示为P2涂布的导管(PDA-AgNP-PDA-(pSBM-共-AAm))。通过将PDA涂布的段浸入聚(SBMA-共-AAm)溶液中以相同的方式同样制备了PDA-聚(SBMA-共-AAM)涂布的导管。通过在如上所述的每个步骤中用AgNO3溶液、多巴胺溶液和聚(SBMA-共-AAm)溶液依次处理P1涂布的导管24小时来制备P3涂布的导管(PDA-(AgNP-PDA)2-(pSBMA-共-AAm)，图1C)。在每个处理步骤之后，用蒸馏水洗涤经涂布的导管段并且在涂布过程完成后，将所述段在氮气流下干燥，并在黑暗中储存直至进一步使用。在修饰6.5cm导管段之后，从导管的两端切下0.25cm的段，并根据不同的实验需求，将剩余的部分切成特定的长度(对于机械性质和涂层稳定性试验为6cm，对于银释放和结垢试验为1cm，而对于细菌粘附和生物膜形成试验为1.5cm)。因此，仅对这些导管段的腔内和腔外表面进行了涂布。将DoverTM银涂布的导管切割成相似的段并用于比较目的。
还对硅酮片和PU片(6.5×1cm2)和Co-Cr箔(1×1cm2)进行了表面修饰。在使用前每个步骤中，将Co-Cr箔在二氯甲烷、丙酮和水中进行超声清洗10分钟。涂布过程如以上对于导管段所述，对于硅酮片和PU片在每个步骤中使用10ml的试剂，而对于Co-Cr箔使用2ml的试剂。
表面表征
由于导管弯曲的表面，不易使用例如FESEM、XPS分析和接触角测量技术进行其表面表征。因此，这些测量大多数是用以与硅酮导管相同的方式涂布的平坦硅酮片来进行。在装配有单色化的AlKαX-射线源(1468.6eV光子)的AXISUltraDLD分光计(KratosAnalyticalLtd，Manchester，UK)上使用XPS来分析表面组分。使用伸缩式测角计(Rame-Hart，NewJersey，US)通过停滴法(sessiledropmethod)在室温下测量不同表面的接触角。将3μL水滴施加到表面上并记录静态接触角。对于各类型的涂层，测试至少九个样品并记录接触角的平均值和标准差(SD)。使用FESEM(JEOL，型号为JSM-6700，Tokyo，Japan)观察PDA-和PDA-AgNP涂布的硅酮片的表面形态。用XPS和EDX(JEOL，来自OxfordInstrument，Oxford，UK的具有EDX检测器的扫描电子显微镜，型号为5600LV)证实在这些表面上存在银。在干燥状态下，通过AFM(NanoscopeIIIaAFM，DigitalInstruments，Inc.，NewYork，US)对不同导管段的腔外表面的表面形貌进行了表征。从通过AFM测定的粗糙度谱计算出了表面的均方根(RMS)粗糙度。
机械性质和表面润滑性试验
使用Instron通用材料试验机(型号5544，Massachusetts，US)进行导管段的拉伸试验。将导管切成6cm的长度，并且在离各自端部2.5cm处夹住每段，使得钳之间留下1cm段。在室温下以10mm/分钟拉该段，直至断裂点。记录每个导管段的应力(每截面面积的力)相对于应变的曲线。
使用图S1中所示的装置以如较早的报道17的类似方式(进行了略微的改进)进行表面润滑性测定。在试验之前，将导管切成4cm的段并在蒸馏水中平衡10分钟。在Instron通用材料试验机中垂直地夹住导管段(1cm长)的一端。将导管段的剩余部分(3cm)夹在两片硅酮片(厚度：1mm，L×W：5.5cm×3cm)之间，其被预先固定在Instron钳正下方位置处的两片聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)板(L×W：5.5cm×3cm)上。两个PMMA板形成6mm直径的通道。因为每个硅酮片的厚度为1mm，所以导管的通道直径将为～4mm。因此，导管段(导管直径：4.7mm)的表面与通道中的硅酮片充分接触。使用在底部具有压载配重(ballastingweight)的金属螺丝钳紧紧地固定PMMA板、硅酮片及导管段。整个实验中，将蒸馏水流(0.5ml/分钟)对准导管段和在PMMA板顶部的通道以保持潮湿环境。以5mm/s拉该段，并且记录每个段的力相对于移动距离。使用Origin8.1软件从每条曲线下积分面积计算从固定的硅酮片之间拉出所述段所需的功。对于每种类型导管进行三次重复测量。
细菌粘附和生物膜形成测定
在培养液中过夜培养细菌(对于大肠杆菌UTI89和铜绿假单胞菌用溶菌培养液、对于奇异变形菌用胰蛋白酶大豆培养液、对于大肠杆菌DH5α用营养培养液)，然后通过离心(2700rpm，10分钟)收获，接着用PBS(10mM，pH7.4)洗涤两次。将细菌细胞以108个细胞/ml的浓度重悬于PBS(10mM，pH7.4)中，对应于如在我们之前工作16中测定的在540nm处0.1的光密度。将这种细菌悬浮液直接用于细菌粘附测定。至于生物膜形成测定，将收获的细菌细胞以105个细胞/ml的浓度重悬于合适的培养液中。将1.5cm的导管段(原始的和经修饰的)置于具有2ml细菌悬浮液的15ml离心管中并在100rpm振荡下，于37℃水浴中进行孵育。对于细菌粘附测定，孵育的持续时间为4小时，而对于生物膜形成测定为24小时。在孵育期之后，除去细菌悬浮液并用PBS将将该段洗涤三次以除去任何非粘附的或松散粘附的细菌。对于平板涂布法，为了忽视在导管段端部粘附于未涂布的截面表面的细菌，切掉导管段的两端(各自0.25cm)。将剩下的1cm段放入具有3mlPBS的新15ml离心管中。将具有段的PBS溶液进行超声7分钟并涡旋20秒以除去粘附的细菌细胞。将细菌溶液连续稀释，涂在适当的琼脂板上(对于大肠杆菌UTI89和铜绿假单胞菌为溶菌琼脂(lysogenyagar)，对于奇异变形菌为胰蛋白酶大豆琼脂，对于大肠杆菌DH5α为营养琼脂)并过夜培养以确定细菌细胞的数目。用无菌人工尿代替用于制备细菌悬浮液的PBS以相同的方式进行人工尿中导管表面上的细菌粘附。用三个样品以一式两份进行所有的实验并计算平均值。
也用原始的和P3涂布的PU片和Co-Cr箔进行了生物膜形成测定。一般的方法类似于以上对于导管段所描述的方法。将1×1cm2的PU片或Co-Cr箔在2ml大肠杆菌DH5α或奇异变形菌悬浮液(在上面提到的适当培养液中105个细胞/ml)中孵育24小时，然后使用平板涂布法测定基底表面上细菌细胞的数目。
使用CLSM还观察到了导管的腔内和腔外表面上的生物膜。在生物膜测定后，用PBS将导管段洗涤三次并纵向切割且用双面胶带固定到玻璃载片上以暴露所选择的表面(腔内或腔外)。然后根据制造商的说明书施加组合染料(LIVE/DEADBaclight细菌生存力试剂盒，MolecularProbes，L13152，LifeTechnologies，California，US)。在生物膜中，具有完整膜的活细菌将被染成绿色，然后在具有A1共聚焦系统的NikonTi-E显微镜(Nikon，Tokyo，Japan)下进行观察。使用多氩488激光器作为照明源，对于绿信号，将滤波器设置为：488nm激发和长通500-530nm发射。使用NIS-ElementsC软件来生成生物膜的体积视图图像。
测定无菌人工尿中的银含量和释放谱
使用略微改进的酸消化法提取导管涂层中的银，并使用ICP-MS(型号HP7500a，Agilent，California，US)测定含量18。简言之，在具有观察玻璃盖的玻璃瓶中将1cm的导管段浸入10ml的50％HNO3中。通过在油浴中将酸溶液加热至100℃来消化导管段的腔内和腔外两者表面上的银涂层，将该温度保持1小时以完成消化过程。消化后，银涂布的导管的原始颜色(对于DoverTM银涂布的导管为橙色，而对于P1、P2和P3涂布的导管为深棕色)褪色并且该段变脆。使用XPS对经消化的导管段的腔内表面进行了测试以检查来自涂层的银的完全溶解(图S2)。将经消化的溶液用蒸馏水稀释，并基于由标准银溶液(在硝酸中1,000mg/l银，Sigma-Aldrich)制备之不同银浓度的溶液产生的参照校准曲线，使用ICP-MS对银进行定量。测定三个重复，并将结果表示为平均值±SD。
通过在15ml离心管中将1cm导管段浸入2ml的无菌人工尿中来进行银释放。在37℃水浴中以100rpm振荡孵育溶液。每24小时，取出导管段并浸入于新鲜的人工尿溶液中。收集含有释放的银的溶液并储存在4℃冰箱中。在ICP-MS测量前，向收集的溶液添加1ml的2％HNO3。通过将每天释放的量合计来确定7天内银释放的总量。测定三个重复，并将结果表示为平均值±SD。
确定人工尿中的银物质及其杀菌性质
在15ml离心管中，将1cm导管段浸入2ml的无菌人工尿中，然后将其在37℃水浴中以100rpm振荡进行孵育，24小时后，取出导管段并收集含有释放的银的人工尿。使用Zetasizer纳米系统(MalvernInstrument，Worcestershire，UK)记录人工尿中任何颗粒的尺寸分布。还通过0.2μm膜过滤含有释放的银的人工尿，并使用ICP-MS确定滤液中银的浓度。为了评估银物质的杀菌效率，在15ml离心管中，(在通过0.2μm的膜过滤之前和之后)将0.9ml具有释放的银的人工尿与0.1ml的奇异变形菌悬浮液(在人工尿中5×107个细胞/ml)混合。在37℃水浴中以100rpm振荡4小时后，将细菌悬浮液涂在胰蛋白酶大豆琼脂板上并过夜培养以确定活细菌的数目。通过将0.9ml的无菌人工尿与0.1ml的奇异变形菌悬浮液(在人工尿中5×107个细胞/ml)混合来进行对照实验。与对照实验中的活细菌数目相比，由具有银物质的人工尿中活细菌数目的减少来计算释放的这些物质的杀菌效率。
结垢测定
将1cm导管段浸入2ml具有浓度为105个细胞/ml之奇异变形菌的人工尿培养基中。将溶液在37℃水浴中以100rpm振荡进行孵育。每24小时后，将该段取出并浸入另一个2ml新制备的具有105个细胞/ml奇异变形菌的人工尿培养基中。细菌的攻击一直持续直到肉眼观察到培养基由于沉淀形成而变得浑浊。认为这个阶段是结垢的开始。对于各种类型的涂层，对五个独立制备的样品进行了试验，并记录结垢发生所用的时间。每天收集在试验中使用的人工尿培养基并储存在4℃冰箱中。向各管添加1ml的10％HNO3，并如上所述使用ICP-MS测定溶液中的银浓度。测定三个重复，并将结果表示为平均值±SD。使用SEM(JEOL，型号5600LV，Tokyo，Japan)观察结垢试验之前和之后导管段的截面和腔内表面。使用NanoMeasurer软件由各类型涂层的三个图像来测量涂层厚度，并且在每个图像中测量六个不同的位置。使用EDX测定结垢试验后存在于导管段之腔内表面的元素。
稳定性试验
进行摩擦和弯曲试验以评估P3涂布的导管之表面涂层的稳定性。在摩擦试验中使用的装置在图S3A中示意性地示出。切开新鲜的猪膀胱以接近内部空腔并夹在两片PMMA板(L×W：5.5cm×3cm)之间。这两个PMMA板形成6mm直径的通道以使导管通过装置。用两根扎带(cabletie)将PMMA板和猪膀胱紧紧地固定。使6cm的导管段从一侧插入膀胱空腔，然后从另一侧拉出(图S3B)。将该过程重复5次以实现30cm的总移动距离，这大约等于导管插入期间导管在尿道中的通过距离。通过向上和向下15次将6cm的导管段反复弯曲成环进行弯曲试验(图S3C)。在弯曲试验后从6cm导管段的中间部分切下2cm的段用于随后的研究。在试验后将导管段用大量的蒸馏水洗涤并在氮气流下干燥。使用XPS分析来比较摩擦试验(P3-F)和弯曲试验(P3-B)之前和之后P3涂布的导管的表面组成。为了在稳定性试验后进一步评估导管的抗菌功效，将导管切成1.5cm的段并进行生物膜形成测定。24小时后，将导管纵向切割并使用双面胶带以腔外表面朝上的方式将其固定到玻璃载片上。使用LIVE/DEADBaclight染料对在腔外表面上形成的生物膜进行染色并使用CLSM进行观察(具体参见上述XPS表征和生物膜形成测定)。
细胞毒性测定
根据在ISO10993-5(Biologicalevaluationofmedicaldevices-Part5：Testsforinvitrocytotoxicity)中指出的标准方案19，使用MTT测定对经修饰导管对于哺乳动物细胞的细胞毒性作用进行了评估。首先将待测试的导管段在UV辐照下灭菌1小时。为了提取任何潜在的毒性物质，将所述导管段置于含有3T3成纤维细胞培养基(下文进行了描述)的15ml管中。使用不同的导管表面面积/培养基体积(SA/Vol)比(在2ml培养基中一个1cm的导管段，SA/Vol比＝～1.25cm2/mL；在1.7ml培养基中两个1cm的导管段，SA/Vol比＝～3cm2/ml)。在37℃下，在5％CO2和95％空气的潮湿气氛下将导管段孵育72小时。如上所述使用ICP-MS测定培养基中提取的Ag的浓度。
在补充有10％胎牛血清、1mML-谷氨酰胺，100IU/ml青霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中培养3T3成纤维细胞。将100μl的细胞悬浮液以每孔104个细胞的密度接种于96孔板中并于37℃在5％CO2和95％空气的潮湿气氛下孵育24小时。然后使用100μl的导管提取培养基来替换各个孔中的培养基并将细胞在37℃下再孵育24小时或72小时。仅使用培养基(培养基也在相同条件下进行了预孵育但没有任何导管段)作为无毒对照且使用1％TritonX-100(Sigma-Aldrich)作为毒性对照以类似的孵育时间进行了对照实验。在孵育期结束时，除去每孔中的培养基并向每个孔添加100μl的MTT溶液(在培养基中0.5mg/ml)。在37℃下孵育4小时后，除去培养基并将甲晶体溶解于100μl的二甲基亚砜中15分钟。然后在微板读数器(TecanGENios，Switzerland)上于570nm处测量光学吸光度。将结果表示为相对于在无毒对照实验中得到的光学吸光度的百分比。为了确定银的细胞毒性，将AgNO3以不同的浓度溶解于培养基中。然后使用这种含Ag的培养基来培养预先接种于96孔板中的细胞，并使用如上所述的MTT测定来测定细胞生存力。
统计学分析
将结果记录为平均值±SD并使用单因素方差分析(ANOVA)和Tukey事后检验进行统计学评估。接受的统计学显著性为P＜0.05。
实施例1
聚(SBMA-共-AAm)的组成
图S4示出了聚(SBMA-共-AAm)的XPS宽扫描谱和N1s芯能级谱。由XPS分析，在[SBMA]/[AAm]为4∶1的单体进料比时，确定聚(SBMA-共-AAm)的[N+]/[N]比为3.2。因为在每个SBMA单元中有一个-N+(CH3)3基团并且在每个AAm单元中有一个-NH2基团，所以认为在聚(SBMA-共-AAm)中[SBMA]/[AAm]的比为3.2。与单体进料比相比，在共聚合物中更低的SBMA含量是由于空间位阻所引起的SBMA单体反应性的降低，与较小的AAm单体相比，空间位阻限制了更大的SBMA单体接近生长中的聚合物链20。
实施例2
涂布过程
我们之前的工作已经表明多巴胺可以自聚合至PDA并在硅酮表面上形成高度稳定性的层以用于锚定其他部分16。将PDA涂布的表面浸入AgNO3水溶液中将Ag+离子还原为纳米颗粒。FESEM图像和EDX分析证实AgNP以高密度均匀地分布在该表面上(图S5)。然后通过与下面的PDA层接枝和/或与AgNP结合，可将第二个PDA层涂布在AgNP之上21，22。由于PDA提供的柔性，从而可在PDA-AgNP-PDA表面的顶部形成另外的AgNP-PDA双层。也可通过迈克尔加成(Michaeladdition)和席夫碱反应(Schiff-basereaction)在聚(SBMA-共-AAm)的氨基基团和PDA层中的儿荼酚/邻醌基团之间接枝为防污聚合物的聚(SBMA-共-AAm)(在聚(SBMA-共-AAm)中[SBMA]/[AAm]的比被确定为3.2，如图S4)16，21。
实施例3
原始的和经修饰的硅酮片的XPS分析
图2示出了在多个涂布步骤之后，原始的和经修饰的硅酮片表面的XPS宽扫描和N1s芯能级信号。可以看出，在原始硅酮表面没有可检测的氮信号。在用PDA处理24小时后，观察到在～400eV处有强N1s峰，这表明接枝了PDA层。在PDA涂层上形成AgNP后，可观察到在～374.1eV和～368.1eV处有Ag3d峰。在～400eV处PDA-AgNP的N1s峰的减少是由于PDA被AgNP所覆盖。当将另一个PDA层涂布在PDA-AgNP涂层上时，N1s信号增加且Ag3d信号相应地降低。在P2和P3涂布的表面上，通过在宽扫描中的S2p和S2s峰(～167.5eV和～231.5eV)以及在～402.5eV处另外的N1s峰(对应于-N+(CH3)3基团)表明存在聚(SBMA-共-AAm)接枝层(图2)。
实施例4
原始的和经修饰的硅酮片的接触角
原始的和经修饰的硅酮片表面的接触角差异很大(图3)。当用PDA涂布疏水的硅酮表面时，其亲水性非常显著地提高(接触角从原始表面的106.1±1.6°降低至PDA涂布表面的52.7±2.6°)，并且随着AgNP的沉积，接触角示出进一步轻微降低至46.0±3.7°。在AgNP层(P1)上的另外PDA涂层将接触角降低至30.2±3.8°。在用聚(SBMA-共-AAm)层(P2&P3)涂布后，表面在水中完全水合(接触角＜10°)，这是因为在表面上有大量的两性离子基团23，24。
实施例5
原始的和经修饰硅酮导管的表面粗糙度
在多个修饰步骤后，导管的表面粗糙度示出显著的变化(图S6)。原始的硅酮导管表面相对光滑，粗糙度为12.5nm。由于P2和P3涂层，导管表面变得更粗糙且粗糙度值分别提高至147nm和179nm。相比之下，在DoverTM导管表面上的磷酸银离子水凝胶涂层具有112nm的表面粗糙度。
实施例6
机械性质和表面润滑性
内置装置(例如导尿管和输尿管支架)在其体内放置期间不得不经受身体运动，因此，在表面修饰后导管必须保持其机械完整性。图4示出了DoverTM银涂布的硅酮导管、未经修饰的全硅酮导管以及P2和P3涂布的硅酮导管之机械性质的比较。P2和P3涂布的导管的应力-应变关系与未修饰的全硅酮导管的应力-应变关系并没有太大的不同。因此，我们的涂布方法并没有显著改变硅酮的机械性质。另一方面，DoverTM银涂布的硅酮导管需要更高的应力以产生类似于全硅酮和P2、P3导管的应变，并且在较低的应变后它也达到断裂点。
DoverTM导管段、原始导管段、P2和P3导管段之表面润滑性的比较示于图S7中。对于原始导管段，将所述导管段从固定的硅酮片拉出所需要的功为1033.5±57.9N·mm(曲线下的积分面积)。对于P2和P3涂层，分别需要485.5±26.3N·mm和481.3±35.3N·mm。由于导管段是由为弹性体的硅酮制成的，所以该段在固定的硅酮片之间被拉动时可伸长。在图S7中可以看出，哪里的通过距离大于初始导管段的长度。然而，由于原始导管、P2和P3导管的机械性质相当(图4)，因此润滑性曲线之间的差异主要是由于外部的摩擦力。这些结果表明与原始导管的表面相比，涂布的导管表面变得更加润滑。报道了在水存在下，PDA涂层被水合并且具有低的摩擦力25。类似地，聚(SBMA-共-AAm)层也被高度水合。因此，可以预期，在体内环境中，P2和P3涂层将赋予导管表面润滑性，这在导管插入和移出过程期间将是有利的。对于DoverTM导管段，将其从固定的硅酮片中移出需要277.6±22.7N·mm。如图4所示，因为DoverTM导管比未经修饰的、P2或P3硅酮导管具有更大刚性，所以在润滑性试验期间，DoverTM导管经历了更小程度的变形并通过更短的距离。因此，比较DoverTM导管和在图S7中所示的其他导管所需要的功不能给出表面润滑性方面差异的准确指示。
实施例7
导管涂层中银含量的定量
图5A示出了在不同导管段中的银含量。DoverTM银涂布的导管具有10.2±0.6μg/cm2的银含量，而P1和P2涂布的导管具有略微更高的量(分别为13.2±0.5μg/cm2和12.8±0.8μg/cm2)并且P3涂布的导管具有高得多的银含量(21.9±0.7μg/cm2)。图5B示出了从6.5cmP3涂布的导管段的不同位置切下的1cm段之间的银含量没有显著差异，这证实了导管段上涂层的均匀性。
实施例8
细菌粘附和生物膜形成测定
如图6A中原始导管的腔内表面上之奇异变形菌生物膜的CLSM图像(体积视图)所示，在原始导管上很容易粘附细菌和形成生物膜。PDA-聚(SBMA-共-AAm)涂层减少了生物膜形成，但在表面上仍然可以观察到一层细菌细胞。由于涂层(P3涂布的导管)中银的存在，因此进一步抑制了生物膜的形成且在表面上存在少得多的活细菌。与原始导管的相应表面上生物膜的形成相比，在P3涂布的导管的腔外表面上也观察到生物膜形成的类似减少(图S8)。
图6B中给出了不同类型的经修饰导管表面抑制细菌定殖的功效。可以看出，在PDA涂布的导管表面上的细菌粘附和生物膜形成与在原始硅酮导管上的类似。另一方面，与原始的硅胶导管相比，PDA-聚(SBMA-共-AAm)涂布的导管减少了细菌粘附和生物膜形成，对于大肠杆菌UTI89减少了＞96％，对于大肠杆菌DH5α减少了＞97％，对于奇异变形菌减少了＞92％且对于铜绿假单胞菌减少了＞94％。这些结果与早先的发现(即两性离子聚SBMA涂层可有效地减少细菌粘附和生物膜形成)一致26。由于聚(SBMA-共-AAm)涂层的抗粘附性和释放的银物质之杀菌性质的组合，P2和P3涂布的导管上四种细菌菌株的粘附减少了≥99％。大肠杆菌UTI89、大肠杆菌DH5α和铜绿假单胞菌生物膜形成的程度也减少了≥99％。虽然已报道奇异变形菌比大肠杆菌具有更高的形成生物膜的倾向3，16，但是P2和P3涂布的导管仍然可以实现将奇异变形菌生物膜形成减少≥98％。对于四种细菌菌株，市售的DoverTM银涂布的导管将细菌粘附减少≥99％，且生物膜形成减少≥97％。图6B中示出的细菌粘附结果是使用PBS中的细菌悬浮液获得的。使用人工尿代替PBS中的大肠杆菌UTI89悬浮液进行类似的测定。所获得的结果类似于用PBS获得的结果，且与原始的硅酮导管相比，DoverTM和P3涂布的导管将大肠杆菌UTI89粘附减少了＞99％(图S9)。此外，使用多AgNP-PDA双层与聚(SBMA-共-AAm)的最后接枝层偶联的策略可适于涂布其他材料，例如PU和Co-Cr，且与各自未修饰的表面相比，在涂布的表面上由大肠杆菌DH5α和奇异变形菌引起的生物膜形成减少了至少97％(图S10)。
实施例9
无菌人工尿中的银释放谱
来自无菌人工尿中涂布的导管段的银释放谱示于图7A中。在7天内来自P1、P2和P3涂布的导管段的银释放谱是完全线性的。P1和P2涂布的导管段具有相似的银含量(分别为13.2±0.5μg/cm2和12.8±0.8μg/cm2，图5)，且前两天中释放的银的量相当，但之后，后者保持更恒定的释放速率。在P2涂布的导管段中聚(SBMA-共-AAm)层的防污性可抑制来自尿之沉淀的盐在表面上的沉积，因此使得更自由地发生Ag+的扩散。虽然在P3涂层中的银含量远远高于在P1和P2涂层中的银含量(在P3中为21.9±0.7μg/cm2)，但是在7天内从P3涂层释放的银的量仅略高于其他两个涂层。对于AgNP-PDA涂布的导管段(P1、P2和P3)，在PDA层中银以AgNP而存在，且AgNP在其扩散出去之前必须被氧化成Ag+离子。PDA层稳定了AgNP并阻碍了其氧化27。此外，在AgNP涂层顶部另外的PDA层充当障碍以抑制扩散过程。DoverTM银涂布的导管比P1和P2涂布的导管具有更少的银(在DoverTM中为10.2±0.6μg/cm2)，但其在试验开始时的释放速率更高，虽然释放速率在3天后下降。因此，磷酸盐水凝胶涂层不像P2和P3涂层一样有效地确保线性释放。在无菌人工尿中的银释放速率可能并不是实际应用条件的良好代表。因此，也研究了在接种有奇异变形菌的人工尿中的银释放，并与实施例10中所讨论的无菌人工尿中的银释放进行了比较。
尿含有高浓度的氯离子和磷酸根离子(在本研究使用的人工尿中有～126mM的Cl-和～20mM的PO4 3-)，其可与银离子反应以形成不溶性银盐(例如，AgCl、磷酸银)。当在人工尿中孵育银涂布的导管(DoverTM、P2和P3)时，形成～1-6μm的不溶性盐(图S11A)。在使用0.2μm的过滤器除去不溶性盐后，发现～80％的银残留在滤液中，表明它们主要是可溶性Ag物质(图S11B)。细菌测定也证实滤液保留＞99％的杀菌效率(图S11B)。报道称溶液中可溶性Ag物质的性质作为Ag和Cl浓度的函数而变化，并且随着Cl/Ag之比例的增加，AgClx (x-1)-物质与固体AgCl相比开始占优势28。24小时后，从1cm银涂布的导管段(DoverTM、P2和P3)释放到2ml无菌人工尿中的银的量为0.18μg/ml至0.34μg/ml(1.7μM至3.2μM，图S11B)。在人工尿中Cl/Ag之比被计算为3.9×104-7.4×104，在该范围内，预期可形成可溶性AgClx (x-1)-物质，且它们甚至可以是主要的Ag物质28。因此，从涂层向尿中释放的Ag可以以Ag+、不溶性Ag盐和可溶性AgClx (x-1)-物质而存在，并且所有这些都有杀菌作用28，29。
实施例10
在接种有奇异变形菌的人工尿培养基中的银释放
还在接种有奇异变形菌的人工尿培养基(105个细胞/ml)中测试了银从DoverTM银涂布的导管段、P1、P2和P3涂布的导管段的释放，结果示于图7B&C中。DoverTM银涂布的导管仅在前5天中持续释放银。5天之后，随着银释放速率的急剧下降，在第6天和第7天之间该导管发生结垢(参见实施例11中的结垢测试结果)并不令人感到意外。这种释放行为与在无菌人工尿条件下的释放行为不同(图7A)，其中观察到7天内几乎为线性的释放速率。这种差异可能是由于形成条件化层(含有裂解的细菌细胞和培养基成分)以及随后在涂层上形成结垢，这阻碍银的释放(在实施例11中讨论)。在7天后，P1、P2和P3涂布的导管段持续释放银，但是在此期间观察到P1和P2涂布的导管的释放速率逐渐降低。将在感染细菌的人工尿中的释放速率(图7B和C)与在无菌人工尿中的释放速率(图7A)相比，可以看出，在结垢发生之前的时间段内，在前者中从所有的四个导管中释放出更多的银。银物质洗脱的增加可能是由于其在培养基和/或细菌膜中与硫化物或SH-基团相互作用，以及由于如实施例11所讨论的细菌作用引起的涂层聚合物组分的生物降解。
实施例11
结垢测定
为了模拟持续感染的情况，将接种有105个细胞/ml浓度的奇异变形菌的人工尿用于结垢测定，并且每天更换接种该细菌的培养基。在24小时内观察到此培养基由于晶体沉淀而变混浊，这是由于奇异变形菌引起的尿素水解而使培养基的pH提高6，如图8A中的样本i所示。图8B&C示出了通过从样品i离心所收集的晶体的形态和EDX元素分析。可以看到，所述晶体主要是从尿沉淀的磷酸钙和磷酸镁。在第1天和第7天，用浸入在接种奇异变形菌的人工尿培养基中之导管段获得的结果示于图8A中。在第1天，所有具有银涂布的导管的人工尿样品(样品ii、iii、iv、v，分别包含DoverTM、P1、P2、P3导管段)均保持透明，无沉淀的迹象。这可归因于释放的银物质以及导管涂层上AgNP的杀菌作用。然而，在第7天，具有DoverTM银涂布的导管段的人工尿(样品ii)变混浊，而具有AgNP-PDA修饰的导管段的培养基(样品iii、iv、v)则保持透明。在图9中给出用不同的导管段观察到的结垢前的平均持续时间。DoverTM银涂布的导管抑制结垢＜7天。用P1和P2涂布的导管，培养基分别在8和12天内保持无沉淀。P3涂布的导管保持其抵抗结垢的能力长达45天，这比短期导管插入所需的时期(30天)还长。
图10A至10F示出了结垢试验之前和之后，导管段之腔内涂层的截面。DoverTM银涂布的导管具有5.1±0.4μm厚度的磷酸银水凝胶涂层(图10A)。P2和P3涂布的导管分别具有8.6±0.4μm和13.1±1.2μm厚度的涂层(图10B&C)。结垢试验(在接种奇异变形菌的尿培养基中持续孵育)7天和40天后，P2和P3导管段上的聚合物涂层分别变薄和变得更多孔(图10E&F)。这可能归因于Ag+从AgNP释放，以及聚合物层的生物降解。与此相反，当在无菌人工尿中孵育相同的时间段时，这些涂层保持相对完整(图S12)。对于DoverTM银涂布的导管，7天后在培养基中观察到在其表面上有大量的晶体形成，并且不能将该涂层与结晶块区分开(图10D)。SEM图像(图10G)和EDX分析(图10J)也证实了7天后在DoverTM银涂布的导管上有大量的盐沉淀。与此相反，7和40天后，P2和P3涂布的导管表面各自相对无晶体(图10H&I)。在培养基中7天后，P2涂布的导管表面和40天后P3涂布的表面的EDX谱示出来自下方硅酮基底的Si信号(图10K&L)，这与示出这些表面相对无结晶沉淀的SEM图像一致(图10H&I)。应当指出，结垢发生并不是因为导管涂层中的银被耗尽。从图5和图7可计算出在结垢发生之前，在DoverTM导管中仅有～14％的银被释放。对于P3涂布的导管，虽然所释放的银的比例高于DoverTM导管释放的银的比例，但45天后在涂层中仍保留～50％的银。因此，银释放的速率(而不只是涂层中银的量)在抑制结垢方面发挥重要作用。
因为具有两个AgNP-PDA双层的P3涂层比具有一个双层的P2涂层具有显著好得多的性能(P3在45天内无结垢相对于P2为12天，图9)，所以可做出这样的合理假设：如果在涂层中包含更多的AgNP-PDA双层，则银释放谱可延长甚至更长的时间。这特别有希望用于开发长期应用的导尿管和输尿管支架。
实施例12
稳定性试验
在患者的导管插入或支架植入期间，可以预期导管或支架要经受摩擦力和弯曲力。因此，重要的是确认当经受这样的力时，装置表面上的涂层是稳定的。XPS分析表明，在摩擦和弯曲试验之前和之后，P3导管段的腔外表面组成几乎没有变化(图S13A)。在稳定性试验后，归因于聚(SBMA-共-AAm)涂层的S2p和S2s峰在XPS宽扫描谱中保持清晰可辨。试验前P3导管的表面[Ag]/[C]之比为0.21％，而在摩擦试验和弯曲试验后分别为0.19％和0.21％。此外，已证明在这些稳定性试验之前和之后，P3导管段在抑制奇异变形菌生物膜形成方面具有类似的功效(比较图S8与S13B)。因此，可得出结论，在经修饰的导管表面上的涂层是稳定的并且可预期其在应用期间经受摩擦和弯曲运动。
实施例13
细胞毒性测定
细胞毒性测定的结果表明，在孵育72小时中用1.25cm2/ml的SA/Vol比获得的导管提取物对成纤维细胞造成最小的细胞毒性，但是，当SA/Vol比提高至3cm2/ml时，含有来自P3和DoverTM导管段之提取物的培养基对细胞示出一定的细胞毒性(图S14A&B)。之前已证明PDA和聚SBMA涂层表现出最小的细胞毒性16，31。从用不同SA/Vol比获得的提取培养基中Ag浓度的测定(图S14C)，可得出结论，当培养基中洗脱的银浓度为≤1.5μg/ml时，则具有最小的细胞毒性作用(即，≥90％细胞生存力)。使用含有不同浓度之来自AgNO3的Ag物质的培养基以细胞生存力试验进一步证实了这些结果(图S14D)。
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Claims (36)
1.医疗装置，其包含具有经修饰表面的支持基底，所述表面包含覆盖所述装置表面的全部或一部分的两个或更多个层，所述层包括：包含与一种或更多种抗微生物金属离子或纳米颗粒缔合之持续释放聚合物的第一层，与所述第一层接触并且包含持续释放聚合物的第二层，并且还包括包含防污聚合物的生物相容性最上层，其中，在使用时，所述经修饰表面抑制所述医疗装置的细菌粘附和/或生物膜形成以及结垢。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置在所述第二层与所述最上层之间包含至少一个另外的层，所述另外的层包含持续释放聚合物以及一种或更多种抗微生物金属离子或纳米颗粒。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述装置表面包含多个第一层和第二层以提供多层的装置表面。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中所述经修饰表面的厚度为2μm至20μm。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述经修饰表面的厚度为10μm+/-10％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其中所述第一层和所述第二层包含相同的持续释放聚合物。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其中所述第一层和所述第二层包含不同的持续释放聚合物。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其中所述持续释放聚合物是聚多巴胺或其功能等同衍生物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的装置，其中所述离子或纳米颗粒包含选自银、金或铜的抗微生物金属。
10.根据权利要求9所述的装置，其中所述抗微生物金属离子或纳米颗粒包含银。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的装置，其中所述抗微生物金属包含至少12μg金属离子/cm2。
12.根据权利要求11所述的装置，其中所述抗微生物金属包含12μg至25μg金属离子/cm2。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的装置，其中所述生物相容性聚合物选自：聚(磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯-共-丙烯酰胺)[聚(SBMA-共-AAm)]、其他两性离子聚合物及衍生物、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、琼脂糖和藻酸盐及其衍生物。
14.根据权利要求13所述的装置，其中在所述生物相容性层中包含聚(SBMA-共-AAm)。
15.根据权利要求中1至14中任一项所述的装置，其中所述支持基底包含选自以下的聚合物：硅酮、尼龙、镍钛诺、聚氨酯、胶乳、聚乙烯或热塑性聚合物。
16.根据权利要求15所述的装置，其中所述支持基底包含硅酮。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的装置，其中所述支持基底包含金属。
18.根据权利要求17所述的装置，其中所述支持基底包含选自以下的金属：不锈钢、钴-铬(Co-Cr)和钛及其合金。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的装置，其中所述经修饰表面包含至少一种抗微生物剂，其中所述抗微生物剂不是抗微生物金属。
20.根据权利要求19所述的装置，其中所述抗微生物剂是抗生素。
21.根据权利要求19所述的装置，其中所述抗微生物剂是抗微生物肽。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的装置，其中所述医疗装置是导管。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的装置，其中所述医疗装置是支架。
24.根据权利要求23所述的装置，其中所述支架是输尿管支架或前列腺支架。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的装置，其中所述医疗装置是套管。
26.用于制造装置之基底表面的方法，其包括以下步骤：
i)使所述基底的全部或一部分表面与包含至少一种持续释放聚合物的流体接触以使所述基底涂布有第一聚合物层；
ii)使所述第一聚合物层与包含至少一种抗微生物金属的流体接触以使所述第一聚合物层涂布有所述抗微生物金属；任选地
iii)重复步骤i)和ii)一次或更多次；
iv)使经双层或多层涂布的基底与包含至少一种持续释放聚合物的流体接触以控制所述抗微生物金属释放并锚定随后的防污层；以及
v)使经涂布的基底与包含至少一种防污聚合物的流体接触。
27.根据权利要求26所述的方法，其中将所述基底浸入包含所述持续释放聚合物的液体中，随后将其浸入包含所述抗微生物金属的液体中。
28.根据权利要求26所述的方法，其中使所述基底与包含所述持续释放聚合物的液体喷雾接触，随后将其与包含所述抗微生物金属的雾化流体接触。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述持续释放聚合物是聚多巴胺。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述抗微生物金属是银。
31.装置，其包含通过根据权利要求26至30中任一项所述的方法获得或可获得的基底。
32.根据权利要求31所述的装置，其中所述装置选自：导管、支架、输尿管支架或前列腺支架或者套管。
33.治疗需要导管插入之对象的手术方法，其包括向所述对象植入根据权利要求1至25中任一项所述的医疗装置。
34.根据权利要求33所述的方法，其中将所述医疗装置植入到所述对象的尿道中。
35.根据权利要求33所述的方法，其中将所述医疗装置植入到所述对象的前列腺。
36.根据权利要求33所述的方法，其中将所述医疗装置植入到所述对象的输尿管中。
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