CN105420374B - 一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法，包括以下步骤，选取多个样本和一个参考基因，分别获取多个样本的测序数据，将多个样本的测序数据分别与参考基因进行比对，分别对应生成多个样本的bam文件；分别去除多个样本的bam文件中PCR扩增导致的偏差，生成多个样本的修正的bam文件；分别获取多个样本的修正的bam文件中的pileup文件；对多个样本的pileup文件进行两两对比，获取多组两个不同样本之间全面的变异检测信息；将多组两个不同样本之间的变异差异信息根据预设的过滤条件进行过滤，得到包含有多组两个不同样本杂合纯和合变异信息结果。本发明通过对原始数据的比对，按照测序reads覆盖深度进行数据过滤，能够检测到更加全面的突变位点信息。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物信息分析方法，具体的涉及一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法。
背景技术
目前应用于高通量测序结果中变异筛选的主要软件包括有samtools和GATK。GATK主要用于测序数据中进行突变筛选，包括单核单酸多态性(SNP)以及缺失插入(Indel)等，一般通过BWA+GATK的流程进行数据分析。Samtools是一个用于操作sam和bam文件的工具合集，其中包括了很多命令，其中一个mpileup命令用于生成bcf文件，然后使用bcftools进行SNP和Indel的分析。但是无论是samtools的bcftools还是GATK分析流程，为了能够找到高质量的变异信息，其分析原理都涉及到了一系列的数据过滤过程。这导致通过上述方法无法获取全部的变异信息。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法，可以全面的获取诱导全能干细胞样本的全部的变异信息。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法，包括以下步骤，
S1，选取多个诱导全能干细胞样本和一个参考基因，分别获取多个诱导全能干细胞样本的测序数据，将多个诱导全能干细胞样本的测序数据分别与参考基因进行比对，分别对应生成多个诱导全能干细胞样本的bam文件；
S2，分别去除多个诱导全能干细胞样本的bam文件中PCR扩增导致的偏差，生成多个诱导全能干细胞样本的修正的bam文件；
S3，分别获取多个诱导全能干细胞样本的修正的bam文件中的pileup文件；
S4，通过多个诱导全能干细胞样本的pileup文件对不同诱导全能干细胞样本之间的差异进行两两对比，获取多组两个不同诱导全能干细胞样本之间全面的变异检测信息；
S5，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间的变异检测信息根据预设的过滤条件进行过滤，得到包含有多组两个不同诱导全能干细胞样本的杂合和纯合变异信息结果。
本发明的有益效果是：本发明一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法不需要使用多种复杂变异检测软件，利用简单的文件信息方便快捷的获取了诱导全能干细胞样本的全部差异信息，包含基因组上该位点的测序覆盖度，可以直接计算该位点变异比例，进而判断突变是纯合突变还是杂合突变；本发明通过对原始数据的比对，按照测序reads覆盖深度进行数据过滤和突变筛选，能够检测到更加全面的突变位点信息。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在S5中，所述预设的过滤条件为根据变异位点的深度支持情况和变异位点的深度占全部测序深度的比例进行过滤。
进一步，所述变异位点的深度支持情况具体为变异位点在两个不同诱导全能干细胞样本的reads覆盖深度均大于等于预设值，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点的reads覆盖深度小于预设值的变异检测信息过滤掉，所述变异位点的深度占全部测序深度的比例包括变异为杂合突变的预设阈值和变异为纯合突变的预设阈值，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点低于杂合突变预设阈值的变异检测信息过滤掉，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点低于纯合突变预设阈值的变异检测信息过滤掉，根据多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点的reads覆盖深度大于等于预设值的变异检测信息的个数、多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点高于等于杂合突变预设阈值的变异检测信息个数和多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点高于等于纯合突变预设阈值的变异检测信息个数得出多组两个不同诱导全能干细胞样本的杂合和纯合变异信息结果。
进一步，变异位点在两个不同诱导全能干细胞样本的reads覆盖深度均大于等于8，变异为杂合突变的预设阈值为0.25，变异为纯合突变的预设阈值为0.9。
进一步，在S5中，多组两个不同诱导全能干细胞样本杂合和纯合变异信息的结果均包括单核单酸多态性变异信息和缺失插入变异信息。
进一步，在S5后还包括S6，
S6，对得到的缺失插入变异信息进行重复区域过滤，得到进一步过滤的缺失插入变异信息。
进一步，在S4中，变异差异信息包括两个诱导全能干细胞比较样本每个染色体位点的碱基变异以及该变异的覆盖深度信息。
进一步，去除多个诱导全能干细胞样本的bam文件中PCR扩增导致的偏差的方法为采用samtools工具中的的rmdup命令。
附图说明
图1为本发明一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法的流程图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
如图1所示，一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法，包括以下步骤，
S1，选取多个诱导全能干细胞样本和一个参考基因，分别获取多个诱导全能干细胞样本的测序数据，将多个诱导全能干细胞样本的测序数据分别与参考基因进行比对，分别对应生成多个诱导全能干细胞样本的bam文件，bam文件是sam文件的二进制文件，而sam文件是一种基因序列比对格式标准。
S2，分别去除多个诱导全能干细胞样本的bam文件中PCR扩增导致的偏差，生成多个诱导全能干细胞样本的修正的bam文件；去除多个诱导全能干细胞样本的bam文件中PCR扩增导致的偏差的方法为采用samtools工具中的的rmdup命令。
S3，分别获取多个诱导全能干细胞样本的修正的bam文件中的pileup文件，pileup文件相当于把每条染色体都竖起来，将每条reads也竖起来平行的匹配到基因组上。
S4，通过多个诱导全能干细胞样本的pileup文件对不同诱导全能干细胞样本之间的差异进行两两对比，获取多组两个不同诱导全能干细胞样本之间全面的变异检测信息；变异检测信息包括两个诱导全能干细胞比较样本每个染色体位点的碱基变异以及该变异的覆盖深度信息。
S5，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间的变异检测信息根据预设的过滤条件进行过滤，得到包含有多组两个不同诱导全能干细胞样本杂合和纯合变异信息结果；所述预设的过滤条件为根据变异位点的深度支持情况和变异位点的深度占全部测序深度的比例进行过滤。所述变异位点的深度支持情况具体为变异位点在两个不同诱导全能干细胞样本的reads覆盖深度均大于等于预设值，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点的reads覆盖深度小于预设值的变异检测信息过滤掉；所述变异位点的深度占全部测序深度的比例包括变异为杂合突变的预设阈值和变异为纯合突变的预设阈值，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点低于杂合突变预设阈值的变异检测信息过滤掉，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点低于纯合突变预设阈值的变异检测信息过滤掉，根据多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点的reads覆盖深度大于等于预设值的变异检测信息的个数、多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点高于等于杂合突变预设阈值的变异检测信息个数和多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点高于等于纯合突变预设阈值的变异检测信息个数得出多组两个不同诱导全能干细胞样本的杂合和纯合变异信息结果。变异位点在两个不同诱导全能干细胞样本的reads覆盖深度均大于等于8，变异为杂合突变的预设阈值为0.25，变异为纯合突变的预设阈值为0.9。
S6，多组两个不同诱导全能干细胞样本杂合纯合变异信息的结果包括单核单酸多态性变异信息和缺失插入变异信息，对得到的缺失插入变异信息进行重复区域过滤，得到进一步过滤的缺失插入变异信息。
为本发明中提供一个具体的实施例，在本具体实施例中，首先针对供体amniotic细胞、βThal654_iPS细胞和βThal654_iPSCre16这三种细胞的样本进行外显子PE100测序，确保目标区域的测序覆盖深度达到30X。在本具体实施例中，我们需要找到在βThal654_iPS细胞系的外显子中存在，而在供体细胞中不存在的突变；以及在βThal654_iPSCre16的外显子中存在却不在βThal654_iP外显子的突变。具体的具体的方法如下：
1、对三种细胞的样本的测序数据基于BWA算法与参考基因组分别进行bwa比对，使用samtools工具获得比对的bam文件，
2、采用samtools工具的rmdup去除bam文件中PCR扩增导致的偏差，消除PCR实验对测序的影响；
3、通过samtool工具的mpileup命令获得每个样本bam文件的pileup文件；pileup文件中含有整个基因组每个位点的比对信息，包含了全部的变异信息和非变异信息，即含有基因组某一个区域所有reads的匹配情况，包含了测序数据与基因组之前的全面差异信息。
4、通过both_pileup_dif.pl程序获取需要比较的样本之间的变异差异信息；由于pileup文件含有样本与基因组的全面差异信息，因此，从pileup文件出发，比较不同样本之间的差异，即可得到全面的变异检测信息，比较两个样本的pileup文件，可以直接获取两个比较样本每个染色体位点的碱基变异以及该变异的覆盖深度信息。
5、通过both_allele_filt.pl设置不同的过滤参数(过滤参数主要是变异位点的深度支持情况，以及变异位点的深度占全部测序深度的比例)，通过过滤参数对结果进行过滤，获取高质量的单核单酸多态性(SNP)变异信息以及缺失插入(Indel)变异信息，例如设置该位点在两个样本的reads覆盖深度均大于等于10，设置判断该变异为杂合突变的阈值是0.25，判断该变异为纯合突变的阈值是0.9等。
6、针对缺失插入(Indel)变异信息，还进一步进行重复区域过滤，以获取高质量的indel变异信息。
通过一系列的分析，本具体实施例在供体amniotic细胞和βThal654_iPS细胞的比较分析中，发现了83个在βThal654_iPS细胞特有的lndels，即在进行基因编辑之前存在83个indels；经过进一步进行重复区域过滤后，只剩下5个indels符合更为严格的过滤标准。对于βThal654_iPS细胞和βThal654_iPSCre16细胞的比较，采用上述同样的分析流程，我们依旧发现了19个符合更为严格的过滤标准的indels，这些数据可以直观的告诉我们，相比基因重编程而言，基因靶向编辑过程倾向于产生更多的核酸水平的变异。与此同时，在基因重编程和基因靶向编辑过程都观察到了大量的SNVs变异。同样，相比基因重编程而言，基因靶向编辑过程倾向于产生更多的SNVs(在基因编辑后的iPSCs中找到了45个非同义SNVs，而在基因重编程过程中这一数字为2)。
人体个性化诱导全能干细胞(iPSCs)对靶标区域基因组序列进行定向编辑，能够开发出个体特异的细胞疗法，为人类解决复杂遗传疾病提供了强有力的技术支持。但是编辑后的iPSCs可能会引入不可预知的未知基因组变异，因此对编辑后的iPSCs基因组进行审核，以确保整个过程在修复了有害突变的同时未能引入其它变异。从上述研究目的可以知道，我们需要对编辑前后的样本进行测序分析，检查特定编辑位点是否被正确修复，并查看其它区域是否含有新的变异。为此，要求对应的变异检测的分析流程能够尽可能的找到全面的基因组变异信息。常规的变异检测流程，无论是samtools的bcftools还是GATK分析流程，为了能够找到高质量的变异信息，其分析原理都涉及到了一系列的数据过滤过程；这导致通过上述方法无法获取全部的变异信息。而本发明一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法可以避免这一缺陷，通过对原始数据的比对，按照测序reads覆盖深度进行数据过滤和突变筛选，能够检测到更加全面的突变位点信息。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法，其特征在于：包括以下步骤，
S1，选取多个诱导全能干细胞样本和一个参考基因，分别获取多个诱导全能干细胞样本的测序数据，将多个诱导全能干细胞样本的测序数据分别与参考基因进行比对，分别对应生成多个诱导全能干细胞样本的bam文件；
S2，分别去除多个诱导全能干细胞样本的bam文件中PCR扩增导致的偏差，生成多个诱导全能干细胞样本的修正的bam文件；
S3，分别获取多个诱导全能干细胞样本的修正的bam文件中的pileup文件；
S4，通过多个诱导全能干细胞样本的pileup文件对不同诱导全能干细胞样本之间的差异进行两两对比，获取多组两个不同诱导全能干细胞样本之间全面的变异检测信息；
S5，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间的变异检测信息根据预设的过滤条件进行过滤，得到包含有多组两个不同诱导全能干细胞样本的杂合和纯合变异信息结果；
在S5中，所述预设的过滤条件为根据变异位点的深度支持情况和变异位点的深度占全部测序深度的比例进行过滤；
所述变异位点的深度支持情况具体为变异位点在两个不同诱导全能干细胞样本的reads覆盖深度均大于等于预设值，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点的reads覆盖深度小于预设值的变异检测信息过滤掉，所述变异位点的深度占全部测序深度的比例包括变异为杂合突变的预设阈值和变异为纯合突变的预设阈值，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点低于杂合突变预设阈值的变异检测信息过滤掉，将多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点低于纯合突变预设阈值的变异检测信息过滤掉，根据多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点的reads覆盖深度大于等于预设值的变异检测信息的个数、多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点高于等于杂合突变预设阈值的变异检测信息个数和多组两个不同诱导全能干细胞样本之间变异位点高于等于纯合突变预设阈值的变异检测信息个数得出多组两个不同诱导全能干细胞样本的杂合和纯合变异信息结果；
变异位点在两个不同诱导全能干细胞样本的reads覆盖深度均大于等于8，变异为杂合突变的预设阈值为0.25,变异为纯合突变的预设阈值为0.9。
2.根据权利要求1所述的一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法，其特征在于：在S5中，多组两个不同诱导全能干细胞样本杂合和纯合变异信息的结果均包括单核单酸多态性变异信息和缺失插入变异信息。
3.根据权利要求2所述的一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法，其特征在于：在S5后还包括S6，
S6，对得到的缺失插入变异信息进行重复区域过滤，得到进一步过滤的缺失插入变异信息。
4.根据权利要求1所述的一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法，其特征在于：在S4中，变异检测信息包括两个诱导全能干细胞比较样本每个染色体位点的碱基变异以及该变异的覆盖深度信息。
5.根据权利要求1所述的一种诱导全能干细胞应用前期突变检测方法，其特征在于：去除多个诱导全能干细胞样本的bam文件中PCR扩增导致的偏差的方法为采用samtools工具中的rmdup命令。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A pre application mutation detection method for induced totipotent stem cells Effective date of registration: 20210918 Granted publication date: 20190816 Pledgee: Wuhan area branch of Hubei pilot free trade zone of Bank of China Ltd. Pledgor: WUHAN FRASERGEN INFORMATION Co.,Ltd. Registration number: Y2021420000096 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20190816 Pledgee: Wuhan area branch of Hubei pilot free trade zone of Bank of China Ltd. Pledgor: WUHAN FRASERGEN INFORMATION CO.,LTD. Registration number: Y2021420000096 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A pre mutation detection method for inducing pluripotent stem cell application Granted publication date: 20190816 Pledgee: Guanggu Branch of Wuhan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: WUHAN FRASERGEN INFORMATION CO.,LTD. Registration number: Y2024980021037 |