CN105407964B - 提供调制治疗而无感知的系统 - Google Patents

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Abstract

一种提供亚阈值调制治疗的神经调制系统和方法。将电调制能量以程序化的强度值递送至患者的靶组织位点，以此提供对患者的治疗而无刺激感知。响应于事件，以逐渐增加的强度值递送电调制能量。响应于以逐渐增加的强度值递送电调制能量，在患者靶组织位点的神经元群中感测至少一种诱发的复合动作电位(eCAP)。基于所感测的eCAP选择逐渐增加的强度值中的一个。自动计算减小的强度值作为所选择强度值的函数。以计算的强度值将电调制能量递送至患者的靶组织位点，以此提供对患者的亚阈值治疗。

Description

提供调制治疗而无感知的系统
要求优先权声明
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2013年7月26日提交的美国临时专利申请序列号61/858,730的优先权，其全部内容通过引用全文并入本文。
技术领域
本发明涉及组织调制系统，更具体地，涉及可编程的神经调制系统。
背景技术
植入式神经调制系统已经证明在许多疾病和病症中有疗效。心脏起搏器和植入式心脏除颤器(ICD)已经证明对治疗多种心脏病况(例如心律失常)是非常有效的。脊髓刺激(SCS)系统一直被接受作为慢性疼痛综合征的治疗方式，并且应用组织刺激已开始发展到另外的应用例如心绞痛和失禁。深部脑刺激(DBS)已在治疗上用于治疗顽固性慢性疼痛综合征十余年，并且近来DBS还用于其他领域例如运动障碍和癫痫。此外，近来的研究发现，外周神经刺激(PNS)系统已证明在治疗慢性疼痛综合征和失禁方面有效，并且许多其他应用目前正在研究中。另外，功能性电刺激(FES)系统已被用于脊髓损伤患者中恢复瘫痪肢体的某些功能。
这些植入式神经调制系统的每一种典型地包括：在需要的调制位点植入的至少一种神经调制导线(lead)，以及远离所述调制位点植入但直接耦合到所述神经调制导线或者通过一种或多种导线外延间接耦合到所述神经调制导线的植入式脉冲发生器(IPG)。因此，可将电脉冲从神经调制器递送到神经调制导线携带的电极，以依据调制参数组合刺激或者激活某体积的组织并且对患者提供期望的有效治疗。神经调制系统还可包含手持式遥控器(RC)来远程指示所述神经调制器以依据选择的调制参数产生电调制脉冲。所述RC本身可由患者的主治医师编程，例如通过使用临床医师的编程器(CP)，其典型地包括安装编程软件包的通用计算机例如笔记本电脑。
电调制能量可以电脉冲波形的形式由神经调制装置递送到所述电极。因此，电调制能量可被可控地递送到所述电极以调制神经组织。用于将电脉冲递送到靶组织的电极的配置组成电极配置，其电极能够被选择性编程以作为阳极(正极)、阴极(负极)或者断开(零电极)。换言之，电极配置代表极性为正、负或零。其他可控制或变化的参数包括通过电极阵列提供的电脉冲的振幅、宽度和速率。每种电极配置连同电脉冲参数可称作“调制参数组”。
某些神经调制系统尤其是具有独立控制的电流或电压源的系统中，到电极(包括神经调制装置的外壳，其可作为电极)的电流分布可不同，以使得电流通过多种不同的电极装置供应。在不同的配置中，电极可以正和负电流或电压的不同的相对百分比提供电流或电压，以产生不同的电流分布(即分级电极配置)。
如上简述，外控装置可用于指示所述神经调制装置以依据选择的调制参数产生电脉冲。典型地，编程入神经调制装置的调制参数可通过所述外控装置上的操作控制器进行调整，以变更由所述神经调制装置系统递送至患者的电调制能量。因此，依据外控装置编程的调制参数，可将电脉冲从神经调制装置递送到所述电极以依据调制参数组调制某体积的组织并对患者提供所需的有效治疗。最适合的调制参数组典型地是可将电能递送至必须调制的某体积的组织以提供治疗益处(例如治疗疼痛)，同时使调制的非靶组织的体积最小化的参数组。
但是，可用电极数与产生多种复合电脉冲的能力的组合代表了临床医师或患者对调制参数组的极大的选择空间。例如，如果被编程的神经调制系统具有16个电极的阵列，则可产生数百万的调制参数组用于编程至神经调制系统中。目前，神经调制系统可具有多达32个电极，因而指数式地增加可用于编程的调制参数组的数量。
为促进所述选择，临床医师通常通过计算机化编程系统编程所述神经调制装置。所述编程系统可以是自含式硬件/软件系统，或者可主要由标准个人电脑(PC)上运行的软件确定。PC或定制的硬件可主动控制由所述神经调制装置产生的电脉冲的性状，以允许基于患者反馈或其他方式确定最佳调制参数，继而使用(多个)最佳调制参数组编程所述神经调制装置。所述计算机化的编程系统可由患者的主治医师以多种方案操作。
例如，为从常规SCS达到有效的结果，所述导线必须置于某位置，以使得电调制(此种情况下为电调制)可产生感觉异常。由所述电调制诱导并被患者感受到的感觉异常应位于患者体内与治疗靶点的疼痛大致相同的位置。如果导线位置不正确，可能患者会接收到很少或者接收不到植入的SCS系统的益处。因此，正确的导线布置可意味着有效和无效疼痛治疗的差异。将导线植入患者时，计算机化的编程系统在操作室(OR)映射程序背景下可用于指示神经调制装置应用电调制以测试导线和/或电极的位置，以此保证所述导线和/或电极植入了患者有效的位置。
一旦导线被正确放置，可使用计算机化编程系统执行拟合程序(可称为导航会话)以编程所述外控装置以及，如果适用的话，编程神经调制装置，使用可最好地寻址疼痛位点的调制参数组合。因此，导航会话可用于精确定位疼痛相关的激活量(VOA)或区域。所述编程能力对于植入过程中或者植入后靶向组织尤其有利，如果导线会逐渐地或者意外地位移，其可能将重新定位调制能量使其偏离靶点。通过重新编程神经调制装置(典型地通过独立改变电极上的调制能量)，激活量(VOA)通常可移回到有效疼痛位点，而不需要在患者身上重新操作以再定位导线及其电极阵列。相对于组织调整激活量(VOA)时，需要产生电流比例的小改变，以使患者感受到神经纤维的空间募集的变化是平稳且可持续的，并且具有增加的靶向能力。
虽然相对于疼痛感觉通常忍受了其它感觉或人为感觉，但是患者有时报告这些感觉是不舒适的，因此其在某些情况下可被认为是神经调制治疗的副作用。因为感觉异常的感受已被作为应用的电能事实上缓解患者所经历的疼痛的指示符，应用电能的振幅通常调整到可引起感觉异常的水平。但是，已显示，递送亚阈值电能(例如高速脉冲电能和/或低脉冲宽度电能)可有效地提供慢性疼痛的神经调制治疗而不引起感觉异常。
但是，因为缺乏可指示激活的电极相对于靶组织位点正确定位的感觉异常，很难快速确定所递送的亚阈值神经调制治疗是否在提供有效治疗且最小化能量消耗方面为最佳的。此外，如果植入的神经调制导线相对于靶组织位点的位移受到调制，则所述亚阈值神经调制可能会落入有效治疗范围之外(如果神经调制导线和靶组织位点之间的耦合效率降低而低于治疗范围，则导致缺乏有效治疗，或者如果神经调制导线和靶组织位点之间的耦合效率升高而高于治疗范围，则导致感觉异常或者无效能量消耗)。类似地，患者身体活动和/或姿势的改变也可引起神经调制导线相对于靶组织移位和/或可能妨碍对靶组织的最佳治疗接触，继而表现为亚阈值神经调制治疗无效。
因此，在亚阈值神经调制治疗过程中还需要提供能够补偿神经调制导线移位和/或身体活动和/或姿势改变的神经调制系统。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了可对患者提供治疗的方法。所述方法包括：以程序控制的强度值(例如振幅值或脉冲宽度值)将电调制能量递送至患者的靶组织位点，以此提供对患者的治疗而不产生感觉异常，响应事件以相对于程序控制的强度值逐渐增加的系列强度值递送电调制能量，响应于以电调制能量的逐渐增加的系列强度值递送电调制能量，感测患者靶组织位点处的神经元群中的至少一种诱发的复合动作电位(eCAP)，基于所感测的至少一种eCAP选择逐渐增加的系列强度值中的一个，自动计算减小的强度值作为所选择的强度值的函数并以所计算的强度值将电调制能量递送到患者的靶组织位点。
一个方法中，所选择的强度值相应于所递送的电调制能量的强度值，响应于其，可感测至少一种eCAP中的第一个。
所述方法还可包括将所感测的至少一种eCAP中每一个的特征与指示感知阈值的参考eCAP的相应特征相比较，并基于所述比较选择所述逐渐增加的系列强度值中的一个。每种所感测的eCAP的特征可以是峰值延迟、宽度、振幅和波形形态中的至少一种。
当所感测的eCAP包含响应以两种或更多种强度值递送电调制能量而分别感测的两种或更多种eCAP时，所述方法可包括从储存的参考eCAP获取特征，确定具有与参考eCAP的特征最匹配的特征的两种或更多种所感测的eCAP中的一种。
参考eCAP的特征可以是储存的阈值。当至少一种感测的eCAP包含响应以两种或更多种强度值的每一种递送电调制能量而分别感测的一种或多种eCAP时，所述方法还可包含确定具有等于或超过所述阈值的特征的一种或多种所感测eCAP的函数。
所述方法还可包括储存参考eCAP的系列特征，当患者处于具体身体活动和/或姿势时其每一种特征可指示感知阈值；鉴定患者目前所处的身体活动和/或姿势；以及从所述参考eCAP的系列特征中选择与所鉴定的身体活动和/或姿势相应的参考eCAP特征；并将所述至少一种感测的eCAP中的每一种的特征与所选择的参考eCAP进行比较。
所述事件可以是经鉴定的身体活动和/或姿势、用户启动的信号、指示由其递送电调制能量的电极位移的信号，以及预先确定的周期性重复信号。在一些方法中，用户启动的信号可由外部控制装置产生。
所计算的函数可以是所选择强度值的百分数。所述百分数可在10％-90％、40％-60％或30％-70％范围内。另一个方法中，计算的函数可以是所选择强度值与常数之差。
根据本发明的第二方面，提供了可用于患者的神经调制系统。所述神经调制系统包括多个电气端子，其配置用于分别耦合到植入靶组织位点中的多个电极；调制输出电路，其耦合到所述多个电气端子从而以程序控制的强度值将电调制能量递送到患者的靶组织位点，以此提供对患者的治疗而不产生感觉异常；监测电路，其耦合到所述多个电气端子；控制/处理电路，其配置用于响应事件指示调制输出电路以相对于程序控制的强度值逐渐增加的系列强度值递送电调制能量，响应于以逐渐增加的系列强度值递送电调制能量而提示调制输出电路在患者靶组织位点的神经元群中诱发至少一种复合动作电位(CAP)，提示监测电路感测至少一种诱发的CAP(eCAP)，基于至少一种感测的eCAP选择逐渐增加的系列强度值中的一个，自动计算减小的值作为所选择强度值的函数，以及指示调制输出电路以计算的强度值将电调制能量递送至患者的靶组织位点。
一个实施方案中，所选择的强度值相应于所递送的电调制能量的强度值，响应于其，可感测至少一种eCAP中的第一个。
另一个实施方案中，神经调制系统还包括存储器，其配置用于储存指示感知阈值的参考eCAP的至少一种特征。控制器/处理电路还可配置用于比较至少一种感测的eCAP中的每一个的特征和参考eCAP的相应特征，并基于所述比较选择逐渐增加的系列强度值中的一个。每种感测的eCAP的特征可以是峰值延迟、宽度、振幅和波形形态中的至少一种。
当感测的eCAP包含响应于以两种或更多种强度值递送电调制能量而分别感测的两种或更多种eCAP时，所述控制/处理电路还可配置用于从储存的参考eCAP获取特征，确定具有与参考eCAP的特征最匹配的特征的所述两种或更多种eCAP中的一种，并选择所递送的电调制能量的强度值，响应于其可感测所确定的eCAP。
当所述至少一种感测的eCAP包含响应于以两种或更多种强度值中的每一种递送电调制能量而分别感测的一种或多种eCAP时，所述控制/处理电路还可配置用于确定具有等价于或超过所述阈值的特征的一种或多种感测的eCAP的函数，并选择所递送的电调制能量的强度值，响应于其可感测所确定的一种或多种eCAP。
另一个实施方案中，存储器还可配置用于储存参考eCAP的系列特征，当患者处于具体的身体活动和/或姿势时其每一种特征指示一种感知阈值。控制/处理电路还可配置用于鉴别患者目前所处的身体活动和/或姿势，并从所述参考eCAP的系列特征中选择对应于所鉴定的身体活动和/或姿势的参考eCAP特征，并将所述至少一种感测的eCAP的每一种的特征与所选择的参考eCAP比较。
本发明的其他和另外的方面和特征可通过以下对优选实施方案的详细描述而更明显，其用于说明而不限定本发明。
附图说明
附图示出了优选实施方案的设计和应用，其中相似的元件用共同的参数指示。为更好地理解本发明的上述及其他优点和目标如何实现，对本发明更具体的描述将通过其具体的实施方案提供，其伴随附图解释。应理解，附图仅描述本发明典型的实施方案，不应理解为限定其范围，使用附图通过另外的特征和细节对本发明进行描述和解释，其中：
图1是依据本发明的一个实施方案构建的脊髓调制(SCM)系统的平面图；
图2是用于图1的SCM系统中的植入式脉冲发生器(IPG)的剖面图；
图3是用于患者的图1的SCM系统平面图；
图4是图2的IPG内部组件框图；和
图5是显示由图2的IPG实施的用于计算适于亚阈值调制治疗的振幅的方法的流程图。
具体实施方式
下文的描述涉及脊髓调制(SCM)系统，。但是，应理解，虽然本发明可很好地应用于SCM，但是其应用的广泛性不限于此。优选地，本发明可与任意类型的植入式电路一起用于刺激组织。例如，本发明可用作起搏器、除颤器、耳蜗刺激器、视网膜刺激器、配置用于产生协调肢体运动的刺激器、大脑皮层刺激器、脑深部刺激器、外周神经刺激器、微控制器或者配置用于治疗尿失禁、睡眠呼吸暂停、肩关节半脱位、头疼等的其他神经刺激器的部分。
附图1中，示例性SCM系统10通常包括多个(本例中为2个)植入式神经调制导线12、植入式脉冲发生器(IPG)14、外部远程控制器RC 16、临床医师的编程器(CP)18、外部试用调制器(ETM)20和外部充电器22。
IPG 14通过一条或多条经皮导线外延24物理连接到神经调制导线12，其携带以阵列排列的多个电极26。在图解的实施方案中，神经调制导线12是经皮导线，并且电极26沿着所述神经调制导线12线性排列至其末端。图解的神经调制导线12的数目为2条，但是可提供任意适合数目包括仅1条的神经调制导线12。可选择地，外科桨式导线可用于替代一条或多条所述经皮导线。如下文所详述，IPG 14包括依据调制参数组将电调制能量以电脉冲波形(即时间序列的电脉冲)的形式递送到电极阵列26的脉冲发生电路。
ETM 20也可通过经皮导线外延28和外部电缆30物理连接到神经调制导线12。与IPG14具有相似脉冲发生电路的ETM 20也可依据调制参数组将电调制能量以电脉冲波形的形式递送到电极阵列26。ETM 20和IPG 14的主要区别在于ETM 20是非植入式装置，其在神经调制导线12植入后、IPG14植入前试用以测试对将提供的调制的反应性。因此，本文所述IPG14的任何功能都可使用ETM20实现。为简洁，本文不再详述ETM 20。
RC 16可用于通过双向RF通讯连接32遥测控制ETM20。IPG 14和神经调制导线12一旦植入，RC 16可用于通过双向RF通讯连接34遥测控制IPG14。这种控制可使IPG 14开启或关闭，并使用不同的调制参数组对其程序控制。还可对IPG 14操作以修改程序化的调制参数来主动控制IPG 14输出的电调制能量的特征。如下文所详述，CP 18可提供临床详细的调制参数用于在操作室中及后续对话中程序控制IPG 14和ETM 20。
CP 18可通过RC 16经由IR通讯连接36与IPG 14或ETM 20间接通讯来实现该功能。可选择地，CP 18可通过RF通讯连接与IPG 14或ETM 20直接通讯(未示出)。由CP 18提供的临床详细调制参数也可用于程序控制RC 16，以使得随后可通过以独立方式(即无CP 18辅助)操作RC 16来修改调制参数。
外部充电器22是便携式装置，可用于通过感应连接38经皮对IPG 14充电。IPG 14一旦被程序化，并且其电源被外部充电器22充电或者是充满的，IPG 14可用于程序控制而不需要存在RC 16或CP 18。
为简洁，本文不再描述RC 16、CP 18、ETM 20和外部充电器22的细节。这些装置的示例性实施方案的细节公开于美国专利No.6,895,280中，其以引用方式纳入本文。
图2中，简述了示例性神经调制导线12和IPG14的外部特征。神经调制导线之一12(1)具有8个电极26(记为E1-E8)，另一个神经调制导线12(2)具有8个电极26(记为E9-E16)。当然，导线和电极的编号和形状可基于神经调制系统的预期应用而变化。描述所述结构的更多细节及制造经皮神经调制导线的方法公开于名称为“Lead Assembly and Method ofMaking Same”的美国专利No.8,019,439和名称为“Cylindrical Multi-ContactElectrode Lead for Neural Stimulation and Method of Making Same”的美国专利No.7,650,184中，其都以引用方式纳入本文。在一些实施方案中，可使用外科桨式导线，其细节公开于标题为“Stimulator Leads and Methods for Lead Fabrication”的美国专利公开No.2007/0150036 A1和标题为“Collapsible/Expandable Tubular ElectrodeLeads”的专利公开2012/0059446 A1中，其以引用方式纳入本文。
IPG 14包括外壳40，其用于容纳电子元件和其他元件(详细描述见下文)，以及连接器42，神经调制导线12的近末端以电耦合电极26到外壳40内的电子元件的方式与其连接。外壳40由电传导性、生物相容性材料例如钛构成，并且形成密封的隔室，其中保护内部的电子元件不接触身体组织和体液。在某些情况下，外壳40可用作电极。
IPG 14包括可依据调制参数组提供电调制能量至电极26的脉冲产生电路。所述参数可包括电极组合，其限定作为阳极(正极)、阴极(负极)或者断开(零电极)被激活的电极。调制参数还可包括脉冲幅度(取决于IPG14向电极供应恒流或恒压而以毫安或伏特计算)、脉冲宽度(以毫秒计算)、脉冲速率(以每秒脉冲数计算)、占空度(脉冲宽度除以周期时间)、峰值速率(以调制能量开启持续时间X和调制能量关闭持续时间Y计算)和脉冲形状。
对于系统10操作过程中提供的脉冲类型，本文中经选择用于传递或接收电能量的电极称为“激活的”，而未选择用于传递或接收电能量的电极称为“未激活的”。电能量递送将在两个(或更多个)电极之间发生，其中一个可以是IPG外壳40。电能量可以单极或多极(例如双极、三极和类似配置)的形式或通过任意其他可用的方式传送到组织。
IPG 14可以超阈值递送模式或亚阈值递送模式操作。超阈值递送模式中，IPG 14被配置用于递送电调制能量，其可提供对患者的超阈值治疗(该情况下，使患者产生感觉异常)。例如，示例性超阈值脉冲串可以相对高的脉冲幅度(例如5ma)、相对低的脉冲速率(例如，低于1500Hz，优选低于500Hz)和相对高的脉冲宽度(例如，超过100μs，优选超过200μs)递送。
亚阈值递送模式中，IPG 14被配置用于递送电调制能量，其可提供对患者的亚阈值治疗(该情况下，不会使患者产生感觉异常)。例如，示例性亚阈值脉冲串可以相对低的脉冲幅度(例如2.5ma)、相对高的脉冲速率(例如，高于1500Hz，优选高于2500Hz)和相对低的脉冲宽度(例如，低于100μs，优选低于50μs)递送。
如图3所示，神经调制导线12植入患者48的脊柱46中。神经调制导线12的优选布局是邻近，即静止在与有待刺激的脊髓区毗连的硬脑膜附近或其上。神经调制导线12定位于脊椎部位，这取决于慢性疼痛的定位和分布。例如，如果慢性疼痛位于腰背部或腿部，则神经调制导线12就定位于胸部的中间到下部(例如在T9-12椎骨水平)。由于在神经调制导线12出脊柱46的部位附近缺少空间，通常将IPG 14植入腹部或臀部以上由手术产生的袋中。当然，也可将IPG14植入患者身体的其他部位中。导线外延24促使将IPG14远离电极导线12的出口定位。如图所示，CP 18通过RC 16与IPG 14通讯。
对本发明更明显的，由于亚阈值治疗不产生感觉异常，持续监测亚阈值调制能量以确保患者接受最适的治疗是重要的。为此目的，将IPG 14配置成用于自动起始对可能会落入治疗范围之外的亚阈值治疗的校准。校准程序的目标是确定感知阈值，然后作为所述感知阈值的函数计算减小的强度值以用于亚阈值调制治疗。
在图解的实施方案中，校准程序的起始可由具体事件触发，所述具体事件例如用户驱动位于RC 16或CP上的控制元件、指示一种或多种神经调制导线12相对于患者中的靶点已发生位移的传感器信号、指示患者的身体活动和/或姿势相对于之前的身体活动和/或姿势已发生改变的传感器信号、或者响应经过的时间、一天中的时间、一周中的每一天等而产生的周期性重复信号。
亚阈值校准一旦开始，SCM系统10以逐渐增加的强度值例如振幅值(例如0.1mA步长的振幅)将调制输出能量递送到电极26。优选地，如果振幅值逐渐增加，则在振幅逐渐增加的过程中其他调制参数例如电极组合、脉冲速率和脉冲宽度不改变。因此，亚阈值调制程序中仅有的发生改变的调制参数是脉冲幅度。在强度值是脉冲宽度(例如10μs步长)的实例中，亚阈值调制程序中仅有的发生改变的调制参数是脉冲宽度。
响应于以逐渐增加的强度值递送的电调制能量，在靶组织位点至少一种复合动作电位(CAP)被神经组织调制诱发。诱发的CAP(eCAP)是沿神经元群向下移行的动作电位的同时诱发。因此，eCAP的总值与承载动作电位的神经元数量成正比，并因此可作为对强度水平(即递送的电调制能量的强度)的临床测量，其既是用于减轻患者疼痛的治疗剂量也是使患者感知舒适的感觉异常、疼痛的过度刺激或缺乏刺激的生理信号。重要地，将eCAP(在某些情况下只有一种eCAP，另外的情况下可以是数种eCAP)用作患者感知阈值的指示器。为此目的，SCM系统10可感知并测量这些eCAP，其特征可被用于最终确定用于亚阈值调制治疗的适合的强度，如下文所详述。
为确定所述感知阈值，SCM系统10可评价测量的eCAP并选择对应于至少一种所测量的eCAP的强度值作为感知阈值。
在一个实施方案中，SCM系统10可自动选择振幅值，在该振幅值，第一eCAP作为感知阈值被感测。例如，当递送的电调制能量的振幅逐渐增加时，第一eCAP可感测为5.1mA。因此，SCM系统10可选择对应于5.1mA的振幅值作为感知阈值。
可选择地，SCM系统10可基于所测量的eCAP与指示感知阈值的参考eCAP之间的比较自动选择振幅值。参考eCAP(可依据经验确定)在使患者感觉异常(感知阈值)的所递送的电调制能量的振幅处获取eCAP的特征。然后，该参考eCAP(或参考eCAP的一个或多个特征)可用于比较校准过程中响应于电调制能量的递送测定的eCAP(或eCAP的特征)。eCAP的特征可包括例如振幅、峰值延迟、宽度以及波形形态。
例如，在一种操作中，SCM系统10可比较所测量的eCAP的波形形态与参考eCAP的波形形态，以选择与参考eCAP具有最相似波形形态的eCAP。因此，将可产生与参考eCAP最相似eCAP的递送能量的振幅确定为感知阈值。
另一种操作中,SCM系统10可储存参考eCAP的具体特征作为阈值用于确定感知阈值。该情况下，SCM系统10可将所测量的eCAP的选定特征的值与所储存的阈值比较。一个实例中，所述阈值可以只是参考eCAP的振幅。在此情况下，当测量的eCAP的振幅等于或大于阈值时，将可产生所测量的eCAP的递送能量的振幅确定为感知阈值。另一个实例中，阈值可以是参考eCAP的峰值延迟，以使得当所测量的eCAP的峰值延迟等于或大于阈值时，将可产生所测量的eCAP的递送能量的振幅确定为感知阈值。还有另外的实例中，阈值可以是参考eCAP的宽度，以使得当所测量的eCAP的宽度等于或大于阈值时，将可产生所测量的eCAP的递送能量的振幅确定为感知阈值。
虽然上述实例重点在于比较单个eCAP和参考eCAP的特征，然而应理解多个eCAP的测量值特征的函数可与参考eCAP进行比较。也就是说，因为可响应于电脉冲串中以具体振幅值递送的相应脉冲测量多个eCAP,这些eCAP的特征的函数(例如平均值)可与参考eCAP比较。这对于增加信噪比尤其有用。例如，如果电脉冲串包含10个脉冲，响应于其可分别产生10个eCAP测量值。当电脉冲串的振幅足够高或者接近感知阈值的振幅时，可响应于10个脉冲而测量10个eCAP。因此，所述测量的eCAP中的任意一个都可真实地指示感知阈值。但是，当电脉冲串的振幅在较低水平时，响应于10个脉冲只能诱发1个CAP，其余9个eCAP测量值为0。因而，这一个测量的eCAP不能指示感知阈值。
为避免噪音和/或系统误差引起的异常，在具体振幅值时所有eCAP测量值的平均值可提供比使用单个eCAP测量值更准确的结果。应理解，将较高的eCAP测量值用于比较时，信噪比减小，使得eCAP测量值的平均值更接近是否达到感知阈值的真实指示。因此，为提高信噪比，可将递送电脉冲串的每个振幅值的eCAP测量值的平均值与参考eCAP进行比较。例如，如果响应于电脉冲串的具体振幅值产生的所有eCAP测量值的平均值等于或超过感知阈值，则将该振幅值确定为感知阈值。
上述实施方案中，虽然如所述只储存了1个参考eCAP，但是可储存多个参考eCAP，从中选择一个参考eCAP用于比较。例如，在一个实施方案中，SCM系统10可储存与一组患者活动和/或姿势相关的一系列参考eCAP。与患者躺下或坐姿时相比，患者在行走时的感知阈值及相应的参考eCAP可不同。可依据经验确定并记录这些参考eCAP，其指示当患者处于具体活动和/或姿势时的感知阈值。例如，可在实验室中鉴定每个患者的每种身体活动和/或姿势，以产生将身体活动和/或姿势与参考eCAP相关联的个体化备查表。SCM系统10配置用于鉴定患者的身体活动和/或姿势，如下所述，并选择适合的参考eCAP用于与测量的eCAP相比较。
许多方式可用于鉴定患者的身体活动和/或姿势。一种技术中，可通过测量电参数数据(即电极间阻抗和/或测量的场电位)并对测量的电参数数据进行时间变化分析来追踪和鉴定患者的身体活动和/或姿势，如标题为“Neurostimulation system and method formeasuring patient activity”的美国专利公开No.2008/0188909 A1所公开的，其以引用方式纳入本文。另一种技术中，可使用植入IPG 14中的定向敏感装置来追踪和鉴定患者的身体活动和/或姿势，如标题为“Sensing Device For Indicating Posture of a PatientImplanted With a Neurostimulation Device”的美国专利申请序列号No.13/446,191所公开的，其以引用方式纳入本文。还有另一种技术中，可通过测量特征性阻抗波形形态来追踪和鉴定患者的身体活动和/或姿势，如美国专利No.7,317,948所述，其以引用方式纳入本文。
应理解，可鉴定患者的身体活动和/或姿势，而不考虑触发校准过程的事件的本质。因此，校准过程可通过不依赖于鉴定身体活动和/或姿势的事件发起，在此情况下，鉴定身体活动和/或姿势仅用于确定与测量的eCAP比较的参考eCAP。但是，所述事件本身可以是触发身体活动和/或姿势的鉴定，在此情况下，除帮助确定参考eCAP之外，校准过程由其启动。例如，SCM系统10可检测到患者已触发身体活动(例如奔跑)并启动校准过程。该情况下，SCM系统10同样配置用于选择与所鉴定的触发身体活动和/或姿势相关的参考eCAP，并比较所选择的参考eCAP与所测量的eCAP以确定感知阈值。当患者改变其姿势或身体活动时持续校准SCM系统10经证明是比较低效的。相应地，SCM系统10可与预定系列的触发身体活动一起提供，以使得当鉴定触发身体活动和/或姿势时SCM系统10只启动校准过程。例如，只有身体的重体力活动例如奔跑、举重等可触发校准。
感知阈值一旦确定，SCM系统10会为亚阈值调制自动计算减小的振幅作为感知阈值的函数。设计所选择的振幅值的函数用于保证随后以所计算的振幅值递送给患者的调制能量落在亚阈值治疗范围内。例如，所计算的函数可以是逐步增加的最后一个振幅值的百分数(优选在30％-70％范围内,更优选在40％-60％范围内)。另一个实例中，所计算的函数可以是逐步增加的最后一个振幅值和常数(例如1mA)之间的差值。SCM系统10还被配置用于修改储存在IPG 14中的亚阈值调制程序，以使得调制能量以所计算的振幅值、依据所修改的调制程序被递送到电极26。
图4中，描述了IPG 14的一个示例性实施方案。IPG 14包括调制输出电路50，其被配置用于产生电调制能量，依据具有程序控制的脉冲幅度、脉冲速率、脉冲宽度、占空度、峰值速率和形状的电脉冲串并受到控制逻辑52通过数据总线54的控制。脉冲速率和刺激持续时间可受到模拟电路的控制，或者数字计时器逻辑电路56控制所述模拟电路，并且其可具有适合的分辨率例如10μs。由调制输出电路50产生的调制能量通过电容器C1-C16输出至电气端子58，其分别对应电极E1-E16。
调制输出电路50可包括独立控制的电流源，用于提供具体且已知安培数的调制脉冲至电气端子58或由电气端子58提供具体且已知安培数的调制脉冲，或者独立控制的电压源，用于在电气端子58提供具体且已知电压的调制脉冲或者将具体且已知电压的调制脉冲提供至多路传输的电流或电压源，其继而连接到电气端子58。关于该调制输出电路50的操作，包括适合的输出电路的可选实施方案，其用于实现产生预定振幅和宽度的调制脉冲的相同功能,在美国专利No.6,516,227和No.6,993,384中有更具体的描述，其以引用方式纳入本文。因此，应理解，调制输出电路50能够在校准程序启动时通过电气端子58以逐渐增加的系列振幅值将电能量递送至电极26，并用于响应逐渐增加的系列振幅值而在神经组织中诱发CAP和/或用于基于通过校准过程确定的感知阈值递送亚阈值调制治疗。
调制输出电路50可包括独立控制的电流源，用于提供具体且已知安培数的刺激脉冲至电气端子58或由电气端子58提供具体且已知安培数的刺激脉冲，或者独立控制的电压源，用于在电气端子58提供具体且已知电压的刺激脉冲或者提供具体且已知电压的刺激脉冲至多路传输的电流或电压源，其继而连接到电气端子58。关于该调制输出电路50的操作，包括适合的输出电路的可选实施方案，其用于实现产生预定振幅和宽度的刺激脉冲的相同功能,在美国专利No.6,516,227和No.6,993,384中有更具体的描述，其以引用方式纳入本文。
因此，应理解，在上述校准过程中，调制输出电路50能够通过电气端子58将电能递送至电极26，用于提供对患者的治疗和/或在神经组织中诱发CAP。
IPG 14还包括监测电路60，用于通过IPG 14监测多个节点或其他位点62的状态，例如电源电压、温度、电池电压等。特别地，电极26紧贴在脊柱的硬膜外腔内，并且因为组织是导电的，可通过电极26进行电测量以确定各电极26和组织之间的耦合效率和/或便于电极26和IPG14的调制输出电路60之间的连接故障监测。
本发明更显著的，监测电路60配置用于测量校准过程中通过调制输出电路50刺激神经组织诱发的CAP的特征。诱发电位测量技术可通过在一个电极26处产生电场来实现，其足够强可去极化与刺激电极毗邻的神经元超过阈值水平，以此诱导激发沿神经纤维传递的eCAP。所述刺激优选超阈值，但不是不舒服的。可达到此目的适合的刺激脉冲是例如4mA持续200μs。虽然所选择的一个电极26被激活以产生电场，然而可操作所选择的一个或数个电极26(不同于所激活的电极)以记录由刺激电极的刺激脉冲产生的诱发电位引起的可测量电压偏差。对于为触发调制参数调整过程而获取其他生理信息而言，可将监测电路60耦合到数个传感器。如果所述生理测定是电学的，则所述传感器可以是一个或多个电极26。但是，对于其他类型的非电学生理信息，可将独立的传感器用于适合的测定。
IPG 14还包括控制/处理电路，其以微控制器(μC)64(或处理器)的形式，其通过数据总线66控制控制逻辑52并通过数据总线68从监测电路60获取状态信息。IPG 14还控制计时器逻辑56。IPG 14还包括耦合到微控制器64的存储器70以及振荡器和时钟电路72。
此外，微控制器64可产生必需的控制和状态信号，这使得微控制器64可依据所选择的操作程序和调制参数来控制IPG 14的操作。在控制IPG 14的操作时，微控制器64能够使用调制输出电路50与控制逻辑52和计时器逻辑56结合在电极26处单独产生电能量，以此使得每个电极26与其他电极26(包括单极壳电极)配对或成组，以控制通过其提供电能的极性、脉冲幅度、脉冲速率、脉冲宽度和脉冲占空度。此外，微控制器64响应于所述事件而启动校准过程。
微控制器64还被配置用于启动和实施校准过程，包括指示调制输出电路50以增加的振幅水平递送电能，响应于所递送的电能指示监测电路60感测任意eCAP，响应于eCAP的感测确定患者的感知阈值，并且基于感知阈值计算适于亚阈值调制治疗的减小的振幅。
存储器70可储存多种数据(例如调制参数、参考eCAP、阈值等)以及需由微控制器64执行的系列指令。因此，微控制器64与存储器70及振荡器和时钟电路72的组合包括依据储存在存储器70中的适合的程序执行程序函数的微处理器系统。可选择地，对于某些应用，控制/处理函数可由适合的状态机实施。
IPG 14还包括交流电(AC)接收线圈74，用于以适当调制的载波信号从RC 16和/或CP 18接收程序数据(例如操作程序和/或调制参数)，以及充电及前遥测电路76，用于通过AC接收线圈74解调其接收的载波信号以复原程序数据，然后将所述程序数据储存在存储器70或IPG 14中分布的其他存储元件(未示出)中。
IPG 14还包括后遥测电路78及交流电(AC)传输线圈80，用于将通过监测电路60感测的信息数据发送到RC 16和/或CP 18。IPG 14的后遥测特征也使其状态可受到监测。例如，当RC 16和/或CP 18启动与IPG 14的编程会话时，电池的容量受到遥测，使得RC 16和/或CP 18可以计算估计的再充电时间。对当前调制参数所做的任何改变都通过后遥测进行验证，以确保所述改变在植入系统内正确接收并应用。此外，被RC 16和/或CP 18询问后，IPG 14中存储的所有可编程设置都可被上载到RC 16和/或CP 18。
应注意，如果将RC 16或者可选择的CP 18用于实施自动调制参数调整技术，则测量的eCAP可通过后遥测电路78和线圈80由IPG 14传输到RC 16或CP 18。RC 16或CP 18可实施必需的程序以调整所述调制参数并将调整后的调制参数组传输到IPG 14，使得IPG 14可依据调整后的调制参数组产生电调制能量。
IPG 14还包括可再充电电源82及电源电路84，用于为IPG 14提供操作电力。可再充电电源82可包括例如锂离子或锂离子聚合物电池。可再充电电池82可为电源电路84提供未调制的电压。电源电路84依次可产生多种电压86，依据IPG 14中存在的多种电路的需要，其中有些电压是调制的而有些电压是未调制的。可再充电电源82使用通过AC接收线圈74接收的整流的AC电源(或通过其他方式由AC电源转换的DC电源，例如高效AC-到-DC转换器电路，也称作“倒相器电路”)充电。为再充电电源82，将可产生AC磁场的外部充电器(未示出)与患者皮肤相对或毗邻置于植入的IPG 14之上。由外部充电器发出的AC磁场可在AC接收线圈74中诱导AC电流。充电及前遥测电路76将AC电流整流以产生DC电流，所述DC电流可用于为电源82充电。虽然所述AC接收线圈74可用于无线接收通讯(例如编程和控制数据)和由外部装置充电，然而应理解AC接收线圈74可设计为专用的充电线圈，而另外的线圈例如线圈80可用于双向遥测。
上述及其他IPG的另外的细节可见于美国专利No.6,516,227、美国专利公开No.2003/013978和美国专利No.7,539,538中，标题为“Low Power Loss CurrentDigital-to-Analog Converter Used in an Implantable Pulse Generator”，其以引用方式纳入本文。应指出，不是IPG 14而是系统10可选择地使用连接到导线12的植入式接收器-刺激器(未示出)。此情况下，为植入的接收器供能的电源例如电池以及用于指示接收器-刺激器的控制电路可包含在通过电磁连接感应耦合到所述接收器-刺激器的外部控制器中。数据/电力信号从置于植入的接收器-刺激器之上的电缆连接的传输线圈经皮耦合。植入的接收器-刺激器可接收信号并依据控制信号产生刺激。
图5中，描述了使用eCAP自动计算适于亚阈值调制治疗的减小的振幅的示例性方法300。首先，SCM系统10依据储存在SCM系统10中的亚阈值调制程序将电调制能量递送至患者的靶组织，以此提供对患者的治疗而不引起感觉异常(步骤302)。然后，校准触发事件发生(步骤304)。如上所述，此类触发事件可以是经鉴定的触发身体活动和/或姿势、用户启动的信号、指示电极位移的信号或者预先确定的周期性重复信号。然后，SCM系统10鉴定患者的身体活动和/或姿势，如果其未经鉴定为触发事件(步骤306)。基于患者的身体活动和/或姿势，SCM系统10从储存的参考eCAP系列中选择对应于鉴定的身体活动和/或姿势的参考eCAP(步骤308)。
然后，SCM系统10递送具体振幅的电脉冲串(其最初可以是程序控制的振幅，以此振幅递送电脉冲串以提供亚阈值治疗)，响应于其产生所递送电脉冲串中至少一种脉冲的eCAP测量值(步骤310)。为提高信噪比，每种脉冲之后可产生一种eCAP测量值。然后，SCM系统10比较所述eCAP测量值与相应于鉴定的身体活动和/或姿势选择的参考eCAP(步骤312)。如上所述，eCAP测量值的特征(例如振幅、峰值延迟、宽度、形态)或多种eCAP测量值的函数可与参考eCAP的相同特征进行比较。
如果所述eCAP比较发现患者尚未达到感知阈值(步骤314)，则SCM系统10按步长提高所递送电能的振幅(步骤316)，并响应于以提高的振幅递送的电能重新进行eCAP测量(步骤310)。如果所述eCAP比较发现患者已经达到感知阈值(步骤314)，则SCM系统10计算减小的振幅值作为指示感知阈值的振幅值的函数(步骤318)。如上所述，该函数可以是例如确定的感知阈值的百分数或者确定的感知阈值与常数之差。SCM系统10然后用计算的振幅值修改亚阈值调制程序(步骤320)并回归步骤302以指示IPG 14依据修改的亚阈值调制程序递送电调制能量，以此提供对患者的治疗而不产生感觉异常。
因此，应理解，亚阈值校准技术可确保任何预期的亚阈值治疗保持在有效且高效能的治疗窗之内，否则可能由于环境改变而落入所述窗之外，例如产生位移或患者身体活动和/或姿势改变。虽然亚阈值校准技术是依据设计用于治疗慢性疼痛的亚阈值治疗描述的，但是应理解，所述校准技术可用于校准为治疗具有任意病症的患者而提供的亚阈值治疗，其中产生感觉异常可指示对病症的有效治疗。此外，虽然所述亚阈值校准技术是在IPG14中实施的，但是应理解所述技术可在CP 18甚至在RC 16中实施。
还应理解，虽然所述亚阈值校准技术被描述为能够调整电调制能量的振幅，然而应理解影响电调制能量强度的其他调制参数也可变化。例如，代替相对于程序控制的振幅值逐渐增加振幅值同时保持脉冲宽度值和脉冲速率值不变，并计算减小的振幅值作为所增加的振幅值之一的函数，脉冲宽度值可相对于程序控制的脉冲宽度值逐渐增加同时保持振幅值和脉冲速率值不变，并计算减小的脉冲宽度值作为增加的脉冲宽度值之一的函数。重要的是，以可控和可预测方式直接影响电调制能量强度的参数被用于校准亚阈值治疗。
虽然示出并描述了本发明具体的实施方案，应理解，其不意在将本发明限定于优选的实施方案，并且对本领域技术人员而言很显然可产生多种改变或修饰而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明意图包含所述改变、修饰和等价物，其可包含在权利要求所定义的本发明的精神和范围内。

Claims (18)

1.一种神经调制系统，其包含:
多个电气端子，其分别配置用于电耦合到植入靶组织位点中的多个电极；
调制输出电路，其耦合到多个电气端子以向患者提供亚阈值调制治疗使得所述患者不产生感觉异常，包括将电调制能量以程序化的强度值递送到患者的靶组织位点；
监测电路，其耦合到多个电气端子；以及
控制/处理电路，其配置用于响应于事件而自动校准亚阈值调制治疗，其中自动校准亚阈值调制治疗包括：
响应于所述事件自动检测感知阈值，其包括：
响应于所述事件，指示调制输出电路使用相对于程序化的强度值逐渐增加至至少感知阈值的系列强度值递送电调制能量，响应于以逐渐增加至至少感知阈值的系列强度值递送电调制能量，提示调制输出电路在患者靶组织位点的神经元群中诱发至少一种复合动作电位(CAP)；
响应于以逐渐增加至至少感知阈值的系列强度值递送电调制能量，提示监测电路感测指示感知阈值的至少一种诱发的复合动作电位eCAP；
选择逐渐增加的系列强度值中对应于指示感知阈值的至少一种感测的eCAP的那一个；
自动计算减小的值作为所选择强度值的函数，所选择的强度值对应于指示感知阈值的至少一种感测的eCAP；和
指示调制输出电路以计算的减小的强度值将电调制能量递送至患者的靶组织位点，以提供亚阈值调制治疗。
2.权利要求1所述的神经调制系统，其中所述亚阈值调制治疗不会导致患者感知到感觉异常。
3.权利要求1所述的神经调制系统，其中所述程序化的强度值包括程序化的振幅值，并且逐渐增加的强度值包括逐渐增加的振幅值。
4.根据权利要求1-3任一项所述的神经调制系统，其中程序化的强度值包括程序化的脉冲宽度值，并且逐渐增加的强度值包括逐渐增加的脉冲宽度值。
5.根据权利要求1-3任一项所述的神经调制系统，其中所选择的强度值为导致所述至少一种eCAP中的第一个被感测的所递送的电调制能量的强度值。
6.根据权利要求1-3任一项所述的神经调制系统，其还包括：
存储器，其配置用于储存指示感知阈值的参考eCAP的至少一个特征，并且其中所述控制/处理电路还配置用于：
将所述至少一种感测的eCAP中每一个的特征与参考eCAP的相应特征相比较；和
基于所述比较选择所述逐渐增加的系列强度值中的一个。
7.权利要求6所述的神经调制系统，其中每一个感测的eCAP的特征是峰值延迟、宽度、振幅和波形形态中至少一种。
8.根据权利要求6所述的神经调制系统，其中所述至少一种感测的eCAP包括响应于以两种或更多种强度值递送电调制能量而分别感测的两种或更多种eCAP，所述控制/处理电路还配置用于：
获取所储存的参考eCAP的特征；
确定具有与参考eCAP的特征最匹配的特征的、所述两种或更多种所感测的eCAP中的一种；和
选择所递送的电调制能量的强度值，其中，所选择的递送的电调制能量的强度值对应于感测所确定的eCAP。
9.根据权利要求6所述的神经调制系统，其中参考eCAP的特征是储存的阈值，所述至少一种感测的eCAP包含响应于以两种或更多种强度值的每一种递送电调制能量而分别感测的一种或多种eCAP，所述控制/处理电路还配置用于：
确定具有等于或超过所储存的阈值的特征的一种或多种感测的eCAP的函数；和
选择所递送的电调制能量的强度值，其中，所选择的递送的电调制能量的强度值对应于感测所确定的一种或多种eCAP。
10.根据权利要求6所述的神经调制系统，其中存储器还配置用于储存参考eCAP的系列特征，其每一种指示当患者处于具体身体活动和/或姿势时的感知阈值，所述控制/处理电路还配置用于：
鉴定患者目前所处的身体活动和/或姿势；
从所述参考eCAP的系列特征中选择对应于所鉴定的身体活动和/或姿势的参考eCAP特征；和
将所述至少一种感测的eCAP的每一种的特征与所选择的参考eCAP的特征相比较。
11.根据权利要求1-3任一项所述的神经调制系统，其中所述事件是：
鉴定的身体活动和/或姿势、用户启动的信号、指示递送电调制能量的电极的位移的信号或者预定的周期性重复信号。
12.权利要求11所述的神经调制系统，其还包含外部控制装置用于产生用户启动的信号。
13.根据权利要求1-3任一项所述的神经调制系统，其中所计算的减小的强度值是所选择的强度值的百分数。
14.权利要求13所述的神经调制系统，其中所述百分数在30％-70％范围内。
15.权利要求13所述的神经调制系统，其中所述百分数在40％-60％范围内。
16.权利要求13所述的神经调制系统，其中所述百分数在10％-90％范围内。
17.根据权利要求1-3任一项所述的神经调制系统，其中所计算的减小的强度值是所选择的强度值和常数之差。
18.权利要求1所述的神经调制系统，其中以程序化的强度值递送的电调制能量及以逐渐增加的系列强度值递送的电能量都包含电脉冲串，并且程序化的强度值、逐渐增加的强度值以及所计算的减小的强度值中的每一个是脉冲强度值。
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