CN105399659A - 无定型爱维莫潘及其制备方法 - Google Patents

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王银
王建耀
闫瑞卿
杨伟秋
谢艳方
于宝辉
王海盛
闫利颖
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明涉及无定型爱维莫潘及其制备方法。具体而言，本发明提供一种制备爱维莫潘无定型粉末的新方法，其为将爱维莫潘溶于水和醇的混合溶剂中形成溶液，然后将该溶液喷雾干燥得到无定型粉末。根据本发明方法得到的无定型粉末具有很好的温湿度稳定性，残留溶剂和水分均达到质量要求，适合制剂工艺过程和长期储存。

Description

无定型爱维莫潘及其制备方法
技术领域
本发明涉及爱维莫潘无定型粉末及其制备方法。
背景技术
爱维莫潘(Alvimopan)化学名为[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸二水合物，其结构式如下：
爱维莫潘为外周μ型阿片受体拮抗药，可安全、有效地抑制阿片诱导的胃肠功能紊乱，但不影响阿片类药对中枢神经系统的镇痛作用。由于爱维莫潘的外周神经局限活性，在治疗阿片诱导的胃肠功能紊乱方面明显优于其他阿片受体拮抗药(如纳洛酮和纳曲酮)。此外，爱维莫潘全身吸收有限，且不易透过血-脑脊液屏障，故其不良反应发生率较低。
爱维莫潘存在不同的晶型，药用晶型为二水合物。根据文献(CN200680045947)报道，爱维莫潘的其他晶型以一水合物及无水物(无定形)的形式存在。其中，一水合物为过渡晶型，环境湿度大于15％时，以二水合物的形式存在，环境湿度小于15％时，最终以无水合物(无定形)形式存在。
二水合物在长时间存放有失水的风险，二水合物失水变成一水合物，一水合物不稳定会转变为无水物。无定型爱维莫潘在存放过程中通过确保包装密封，控制环境湿度，可以对其晶型实现稳定控制。无定型爱维莫潘晶型稳定性好，具有很好的可操作性。
发明内容
本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供新的无定形爱维莫潘及其制备方法。
因此，本发明涉及一种式(I)所示的爱维莫潘无定型粉末，
其特征在于，具有图1所示的粉末X射线衍射图谱，该衍射图使用PANalyticalX’PertPro衍射仪与X’Celerator检测器测定，并根据谱线(ray)位置(布拉格角2θ，以度表示)、谱线高度(以计数表示)、谱线面积(以计数×度表示)、半高处的谱线宽度(“FWHM”，以度表示)和晶面间距d(以d表示)表示。
本发明进一步涉及制备如上所述的爱维莫潘无定型粉末的方法，其特征在于，将爱维莫潘溶解于水或水和醇的混合溶剂中，然后经过喷雾干燥形成无定型粉末。
本发明所述制备爱维莫潘无定形粉末的方法为将爱维莫潘与溶剂混合溶解后过滤制得喷雾溶液，将所述喷雾溶液通过泵设备运载至喷头，通过压缩气体促使其在干燥室中形成雾滴，将干燥的热气体引入干燥室并通过旋风分离器，使雾滴迅速干燥以形成固体粉末颗粒，进一步干燥所述粉末颗粒以除去水分得到所述无定型爱维莫潘粉末。
其中，所述溶剂为水或者醇与水的混合物。
在一个优选的实施方案中，所述醇与水的混合物中醇与水的体积比为1:100～50:100，优选1:9至3:7，更优选1:9。
在另一优选的实施方案中，所述醇为碳原子数为1-4的醇。可以为直链醇，如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇；也可以为支链醇，如异丙醇、异丁醇、叔丁醇。
在另一优选的实施方案中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
在一个优选的实施方案中，爱维莫潘与水或水和醇的混合溶剂的比例为1:10g/ml。
本发明所述制备爱维莫潘无定形粉末的方法中，所述喷雾干燥是按照一定的喷雾条件，经过设定的喷雾干燥参数喷雾干燥形成无定型粉末。
在一个优选的实施方案中，喷雾溶液中爱维莫潘的浓度为5％至30％(W/V)，优选10至15％(W/V)。
在另一个优选的实施方案中，喷雾干燥器的进风口温度范围为80至150℃，优选100至120℃。
在另一优选的实施方案中，将所得粉末颗粒进一步干燥，也称二次干燥，二次干燥条件为：60-100℃，1-12小时，真空度≤-0.1MPa。
本发明使用的原料爱维莫潘可以通过商购或任意本领域已知的方法获得，例如通过专利申请CN200680045947中描述的制备方法获得的爱维莫潘。
本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了新的无定形爱维莫潘，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。实验结果表面，本发明无定形爱维莫潘具有良好的稳定性。
本发明的制备无定形爱维莫潘的方法操作简单，无定形爱维莫潘收率高，既适合实验室开发也适合工业化生产，应用广泛。本发明方法制备的无定形爱维莫潘产品质量稳定，可直接用于制剂研究和生产。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的本发明所述的爱维莫潘无定型粉末和一种或多种药学上可接受的载体。
本领域技术人员可将本发明所述的无定型爱维莫潘直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成适合于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻部给药的常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、混悬液等。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶。
本发明所述药物制剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括使用者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病程严重程度以及诊治医师的主观判断。本领域的技术人员根据疾病的性质和严重程度、给药途径和患者的年龄和体重而改变。在一些实施方案中，该剂量可以在1-500mg/天之间改变，分一次或多次给药。
本发明另外提供本发明所述爱维莫潘无定型粉末在制备用作减慢心率的药物中的用途。
本发明进一步提供本发明所述爱维莫潘无定型粉末在制备用于术后肠梗阻的药物中的用途。
本发明进一步提供本发明所述爱维莫潘无定型粉末在制备药物中的用途，所述药物用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱、特发性便秘或肠易激综合症。
附图说明
图1为本发明实施例制得的无定型爱维莫潘的X-射线粉末衍射图，其中纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ。
具体实施方式
下面通过实施例详细说明本发明，但其不以任何形式限制本发明的范围。
在下列实验条件下测定X射线粉末衍射光谱：PanlyticalXpertPRO衍射仪、温控室；电压40kV，电流40mA；发散狭缝的固定角：0.9570°；测定方式：从4.5°连续至50°，按0.033°递增；测定时间/步骤：19.7s；测定温度：25℃。
实施例1
向100ml纯化水中分批加入10g爱维莫潘，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为8ml/min，热空气的气体流速为60L/min，热空气的进风温度设定为100℃，出风口温度不固定，通常维持在35～45℃。将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为：80℃、6小时、真空度≤-0.1MPa，最后产率约为75％。经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1。
实施例2
将90ml纯化水和10ml无水乙醇混合，然后分批加入10g爱维莫潘，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为10ml/min，热空气的气体流速为60L/min，热空气的进风温度设定为100℃，出风口温度不固定，通常维持在35～45℃。将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为：80℃、4小时、真空度≤-0.1MPa。最后产率约为78％。经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1。
实施例3
将70ml纯化水和30ml无水乙醇混合，然后分批加入10g爱维莫潘，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为10ml/min，热空气的气体流速为60L/min，热空气的进风温度设定为80℃，出风口温度不固定，通常维持在25～35℃。将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为：60℃、3小时、真空度≤-0.1MPa。最后产率约为82％。经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1。
实施例4
将90ml纯化水和10ml叔丁醇混合，然后分批加入10g爱维莫潘，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为8ml/min，热空气的气体流速为70L/min，热空气的进风温度设定为120℃，出风口温度不固定，通常维持在40～50℃。将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为：100℃、6小时、真空度≤-0.1MPa。最后产率约为74％。经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1。
实施例5
将90ml纯化水和10ml异丙醇混合，然后分批加入10g爱维莫潘，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为10ml/min，热空气的气体流速为70L/min，热空气的进风温度设定为100℃，出风口温度不固定，通常维持在35～45℃。将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为：100℃、8小时、真空度≤-0.1MPa。最后产率约为75％。经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1。
以上结合实施例对本发明的技术方案进行了清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，均在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种式(I)所示的爱维莫潘无定型粉末，
其特征在于，其具有如图1所示的粉末X射线衍射图谱。
2.一种制备根据权利要求1所述的爱维莫潘无定型粉末的方法，其特征在于，将爱维莫潘溶解于水或水和醇的混合溶剂中，然后经过喷雾干燥形成无定型粉末。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述醇为碳原子数为1-4的醇，优选直链醇，如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇，或支链醇，如异丙醇、异丁醇、叔丁醇，更优选乙醇、异丙醇、和叔丁醇。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中爱维莫潘与水或水和醇的混合溶剂的比例为1:10g/ml。
5.根据权利要求2至4任一项所述的方法，其中所述醇和水的体积比为1:100至50:100，优选1:9至3:7，更优选1:9。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述喷雾干燥设置喷雾温度范围为100℃至150℃，优选100℃至120℃，更优选100℃。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1所述的爱维莫潘无定型粉末以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1所述的爱维莫潘无定型粉末在制备用于术后肠梗阻的药物中的用途。
9.根据权利要求1所述的爱维莫潘无定型粉末在制备药物中的用途，所述药物用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱、特发性便秘或肠易激综合症。
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