CN105392786B - 类黄酮及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型类黄酮及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及新型类黄酮及其用途。
背景技术
在发生创伤时,激活且合作的路径以及一系列复杂的细胞内具有机制。通常,创伤修复过程可以分为三个步骤:炎症、新组织形成以及重塑。在这些步骤中,组织形成在发生创伤后的数日后发生且具有各种不同的细胞类型的增殖及移动的特征。该步骤的开始经常为作为主要的皮肤细胞类型中之一的角质细胞的移动(Wound repair and regeneration.Geoffrey C.Gurtner….Nature第453卷2008年5月)。
通常,类黄酮是被认为示出包括下列各项的各种生物作用的非常大且宽范围的来自植物的化合物群:降低低密度脂蛋白的血浆浓度、抑制血小板凝集、清除(scavenging)自由基、降低细胞增殖及调节血管紧张度(vascular tone)。
大量的类黄酮被识别,这些类黄酮的羟基化或甲基化的位置、苯环型取代基的位置、不饱和程度和所附的取代基的类型相互不同。大量的类黄酮的常见的三环结构(A、B和C环)基于2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供下列化学式1的类黄酮衍生物。
[化学式1]
本发明的另一目的在于提供一种包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的组合物。
本发明的又一目的在于提供一种包括所述类黄酮衍生物和药学上可接受的载体作为有效成分的用于创伤再生的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种包括所述类黄酮衍生物和食品学上可接受的载体作为有效成分的用于创伤改善的食品组合物。
本发明的又一目的在于提供一种包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的用于防止老化和抑制皱纹的组合物。
本发明的又一目的在于提供一种包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的用于诱导角质细胞移动的组合物。
本发明的又一目的在于提供一种利用所述类黄酮衍生物处理角质细胞,从而使角质细胞的胶原蛋白I、胶原蛋白III和纤维粘连蛋白的RNA和蛋白质水平下调并诱导角质细胞的移动的方法。
本发明的又一目的在于提供一种利用所述类黄酮衍生物处理皮肤成纤维细胞,从而改善皮肤成纤维细胞的增殖,并使皮肤成纤维细胞中胶原蛋白I、胶原蛋白III和纤维粘连蛋白的RNA和蛋白质水平上调的方法。
本发明的又一目的在于提供一种合成所述化学式1的类黄酮衍生物的方法。
本发明的又一目的在于提供一种使用包括所述类黄酮衍生物及其药学上可接受的载体作为有效成分的组合物作为用于创伤再生的药物组合物的用途。
本发明的又一目的在于提供一种使用包括所述类黄酮衍生物及其食品学上可接受的载体作为有效成分的组合物作为用于创伤改善的食品组合物的用途。
本发明的又一目的在于提供一种使用包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的组合物作为用于防止老化和抑制皱纹的组合物的用途。
本发明的又一目的在于提供一种使用包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的组合物作为用于诱导角质细胞移动的组合物的用途。
本发明的又一目的在于提供一种包括将所述类黄酮衍生物及其药学上可接受的载体给药至个体的创伤部位的步骤的创伤治疗方法。
本发明的又一目的在于提供一种包括利用包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的组合物处理创伤部位的步骤的创伤部位皮肤再生及改善方法。
本发明的又一目的在于提供一种利用包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的组合物来防止个体老化并抑制皱纹的方法。
技术手段
为了实现上述目的,本发明提供下列化学式1的类黄酮衍生物。
[化学式1]
在本发明的一实施例中,所述类黄酮衍生物诱导角质细胞的移动,并引起角质细胞中胶原蛋白I、胶原蛋白III和纤维粘连蛋白的RNA和蛋白质水平的下调,以及改善皮肤成纤维细胞的增殖,并引起皮肤成纤维细胞中胶原蛋白I、胶原蛋白III和纤维粘连蛋白的RNA和蛋白质水平的上调,但并不限于此。
此外,本发明提供一种包括本发明的类黄酮衍生物作为有效成分的组合物。
此外,本发明提供一种包括所述本发明的类黄酮衍生物及药学上可接受的载体作为有效成分的用于创伤再生的药物组合物。
此外,本发明提供一种包括所述本发明的类黄酮衍生物及食品学上可接受的载体作为有效成分的用于创伤改善的食品组合物。
此外,本发明提供一种包括所述本发明的类黄酮衍生物作为有效成分的用于防止老化和抑制皱纹的组合物。
通常,胶原蛋白和纤维连接蛋白在成纤维细胞中增加。这是由成纤维细胞引起的防止老化和抑制皱纹的原因。因此,本发明的类黄酮衍生物具有防止老化和抑制皱纹的效果,并且角质细胞中胶原蛋白和纤维连接蛋白的减少与皮肤再生时的移动相关联,由于两个细胞进行相互不同的工作,因此重要的是,角质细胞和成纤维细胞中出现相反的效果。
此外,本发明提供一种包括所述本发明的类黄酮衍生物作为有效成分的用于诱导角质细胞移动的组合物。
此外,本发明提供一种利用所述本发明的类黄酮衍生物处理角质细胞,从而诱导角质细胞的移动并使角质细胞中胶原蛋白I、胶原蛋白III和纤维粘连蛋白的RNA和蛋白质水平下调的方法。
此外,本发明提供一种利用所述本发明的类黄酮衍生物处理皮肤成纤维细胞,从而改善皮肤成纤维细胞的增殖,并使皮肤成纤维细胞中胶原蛋白I、胶原蛋白III和纤维粘连蛋白的RNA和蛋白质水平上调的方法。
此外,本发明提供一种合成所述本发明的化学式1的类黄酮衍生物的方法,所述方法包括下列步骤:a)在1,4-二恶烷溶剂中溶解5-甲氧基-2-羟基苯甲醛和碳酸钙后,加入丙烯醛并回流,从而获得化学式2的化合物;
[化学式2]
b)在乙醇溶剂中溶解对硝基苯甲酸后,混合水合肼,并在其反应溶液中加入硫酸并回流,从而获得下列化学式3的化合物;
[化学式3]
c)将所述化学式2的化合物和化学式3的化合物溶解在乙醇中后,加入盐酸。
本发明提供一种用作包括所述类黄酮衍生物及其药学上可接受的载体作为有效成分的用于创伤再生的药物组合物的用途。
本发明提供一种用作包括所述类黄酮衍生物及其食品学上可接受的载体作为有效成分的用于创伤改善的食品组合物的用途。
本发明提供一种使用包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的组合物作为用于防止老化和抑制皱纹的组合物的用途。
本发明提供一种使用包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的组合物作为用于诱导角质细胞移动的组合物的用途。
本发明提供一种包括将所述类黄酮衍生物及其药学上可接受的载体给药至个体的创伤部位的步骤的用于创伤再生的治疗方法。
本发明提供一种包括利用包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的组合物处理创伤部位的步骤的创伤部位皮肤再生及改善方法。
本发明提供一种利用包括所述类黄酮衍生物作为有效成分的组合物来防止个体老化并抑制皱纹的方法。
在本发明中,“药学上可接受的”能够给药至患者而不会导致不期望的生物效应或不会与含有其的药物组合物的其它成分以有害的方式相互作用。如本领域技术人员自然知道的,载体使活性成分的任何分解最小化并且使对患者的任何有害的副作用最小化。
在本申请中,提供能够还包括能够给药至创伤、组织损伤、炎症或癌症部位的任何已知的或新发现的物质的组合物。例如,本发明的组合物还能够包括以下一类或多类物质:抗生素(例如,氨基糖苷类、头孢菌素、氯霉素、克林霉素、红霉素、氟喹诺酮、大环内酯、保泰松、甲硝唑、青霉素、四环素、甲氧苄氨嘧啶–磺胺甲基异恶唑、万古霉素),类固醇(例如,睾丸雄激素类(例如睾酮),胆甾烷类(例如胆固醇),胆酸类(例如,胆酸),皮质类固醇类(例如地塞米松),雌烷类(例如雌二醇),孕烷(例如,孕酮),麻醉性及非麻醉性镇痛剂(例如吗啡、可待因、海洛因、氢化吗啡、羟甲左吗喃、哌替啶,美沙酮、羟考酮、丙氧芬、芬太尼、美沙酮、纳络酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛),化疗剂(例如,抗癌药物,例如但并不限于此,六甲蜜胺、天冬酰胺酶、争光霉素、白消安、碳基氯氨铂、卡氮芥、苯丁酸氮芥、顺氯氨铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、己烯雌酚、炔雌醇、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、亮丙瑞林、左旋咪唑、环己亚硝脲、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、氨甲喋呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、紫杉醇、喷司他丁、哌泊溴烷、衣霉素、强的松、甲基苄肼、链脲菌素、它莫西芬、替尼泊苷、长春花碱、长春新碱),抗炎剂(例如,阿氯芬酸;阿氯米松双丙酸酯;曲安奈德;α-淀粉酶;安西法尔;安西非特;氨芬酸钠;盐酸氨普立糖阿那白滞素;阿尼罗酸阿尼扎芬阿扎丙酮巴柳氮二钠苄达酸;苯恶洛芬苄达明盐酸盐;菠萝蛋白酶溴哌莫布地奈德;卡洛芬;环丙烯;约翰振太克里夫芬丙酸氯倍他索;丁酸氯倍他松;氯吡酸丙酸氟替卡松 醋酸三氟米松可托多松癸酸盐;地夫可特;特拉华特里利长效睾酮;地奈德;去羟米松;双丙酸地塞米松;双氯芬酸钾;双氯芬酸钠;醋酸双氟拉松;第罗密特罗米拿二氟尼柳;二氟泼尼酯;地铺特隆二甲基亚砜;羟西奈德恩甲羟松恩莫单抗依诺利康钠依匹唑;依托度酸;依托芬那酯;联苯乙酸;非那莫芬布芬;芬氯酸罗克吲盆库芬度柳芬哌丙烷芬替酸;夫拉扎酮氟扎可特氟芬那酸;氟咪唑;醋酸氟尼缩松;氟尼辛;氟尼辛葡甲胺盐;氟考丁酯;醋酸氟米龙;氟喹宗;氟比洛芬;氟瑞托芬;丙酸氟替卡松;普拉洛芬速尿扑芬哈西奈德丙酸氯倍他素醋酸卤泼尼松 丁芬酸;布洛芬;布洛芬铝;布洛芬吡啶甲醇洛尼一昂吲哚美辛;吲哚美辛钠;吲哚洛芬吲哚克索;吲托罗索醋异氟龙伊索克酸异恶噻酰胺酮洛芬;盐酸弗米尼氯诺昔康罗腾丹特塔碳酸盐甲氯芬那酸钠;甲氯灭酸的结合碱二丁酸甲氯松甲芬那酸;氨水杨酸;米西约翰克劳美睾酮;美雄酮;美替诺龙;美替诺龙醋酸酯;琥珀酸甲强龙;吗尼氟酯;萘丁美酮;诺龙;萘普生;萘普生钠;萘普索尼马宗奥沙拉秦钠;奥古蛋白奥帕诺辛氧雄龙奥沙普秦;羟布宗;羟甲烯龙瑞尼托林盐酸盐多硫戊聚糖钠;芬丁酮约翰钠甘油丙烯酸 吡非尼酮;吡罗昔康;肉桂酸吡罗昔康;吡罗昔康乙醇胺盐;吡咯布洛芬;弗雷德和J.剂弗利培隆卟子朵三卟子捁中沙索弗洛克沙索柠檬酸西特利美索龙;罗门利特柳胆来司沙那西定双水杨酯;血根氯铵 司克拉宗新舍夫米特司坦唑醇;索多克司地卡苏灵大;舒洛芬;米塔第谷他尼氟酯;他洛柳酯尼布培隆替尼达帕替尼达普替诺昔康钠替昔康替西米德睾酮;睾酮共混物毒鼠强硫平酸巯氢可的松;托美丁;托美丁钠;三氯奈德三氟米酯新米塔马普佐美酸钠),或者抗组胺剂(例如,乙醇胺(苯海拉明、卡比沙明),乙二胺(去敏灵、吡拉明),烷基胺(氯苯那敏、右旋氯苯吡胺、溴苯那敏、曲普利啶),其他抗组胺剂,例如,阿司咪唑、氯雷他定、非索非那定、溴苯吡胺、氯马斯汀、醋氨酚、扑尔伪麻片、苯丙烯啶)。
本发明的组合物可以局部地通过口服给药或肠胃外给药。例如。组合物避免给药至体外、头盖骨内、引道内、肛门内,向皮肤内、心脏内、胃内、静脉内、肌肉内、腹腔内,通过注射经由皮肤地给药,向鼻腔内或通过吸入给药。在本申请中所使用的“向头盖骨内给药”意味着通过导管或注射针向脑内直接例如,鞘内、脑池内、心室内传递物质或通过蝶骨传递物质。
组合物的肠胃外给药的特征在于,在使用的情况下通常通过注射来实现。可注射的形式制成为常规形式的液体溶液或悬浮液,在注射前液体的悬浮液中适当的固体形式或乳液。最近,用于改善的肠胃外给药的方法包括使用缓慢释放或持续释放系统,从而在维持一定用量(参照美国专利No.3610975)。
所需的组合物的确切的量根据患者的种类、年龄、体重及患者的一般状况、正在治疗的过敏性疾病的严重程度、所需的组合物的给药方式等而不同。因此,不可能调查所有组合物的确切量。然而,本领域的技术人员根据本领域中提供的教导仅使用基本的实验就可确定合适量。
本发明的萃取物的优选给药量根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物的形式、给药路径及时间而不同,但是本领域的技术人员可进行适当的选择。然而,为了实现优选的效果,本发明的化合物一天给药0.0001mg/kg至100mg/kg、优选0.001mg/kg至100mg/kg。可以每天给药一次,也可以每天分成数次给药。所述给药量在任何方面都不会限定本发明的范围。
本发明的药物组合物还可以包括通常用在药物组合物的制造中的适当的载体、赋形剂及稀释剂。
本发明的组合物的药物剂型可以以其药学上可接受的盐的形式使用,此外,可以单独或与其他药物活性化合物结合且以适当的集合使用,
可以以粉末、颗粒、片剂、胶囊、悬浮液、乳液、糖浆、气雾剂等的口服剂型、外用制剂、栓剂和无菌注射液的形式配制并使用。载体、赋形剂和稀释剂可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯橡胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。当制剂被配制时,使用常见的填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来制备。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊等,这些固体制剂通过在所述萃取液中混合至少一种赋形剂(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、或乳糖、明胶而制备。此外,除了简单的赋形剂,也使用硬脂酸镁,滑石等润滑剂。用于口服的液体制剂对应于悬浮液、内用液剂、乳剂、糖浆等,除了常用的简单的稀释剂(水,液体石蜡)之外,还可以包括各种赋形剂,例如润湿剂,甜味剂,芳香剂,防腐剂等。用于肠胃外给药的制剂包括灭菌水溶液、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、栓剂。非水溶剂、悬浮液可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、可注射酯(如油酸乙酯)。栓剂的基剂可使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂精、甘油明胶等。
本发明提供示出皮肤创伤再生改善效果的本发明的化合物和食品学上可接受的食品辅助添加剂的保健品。可以添加本发明的化合物的食品为各种食品、饮料、口香糖、茶、维生素复合物、保健品等,且可以以粉末、颗粒、片剂、胶囊或饮料的形式使用。
此外,可以以促进皮肤再生的效果的目的添加到食品或饮料中。此时,食品或饮料中的所述化合物的量为整个食品重量的0.01重量%至15重量%,以100健康饮料组合物为基准,可以添加0.02至5g、优选0.3至1g。
本发明健康功能性饮料组合物除了以指示的比例作为必要成分含有上述化合物之外,对其他成分没有特别的限制,与常见的饮料一样,可以含有各种香料或天然碳水化合物等作为添加成分。上述天然碳水化合物的示例为诸如单糖(如葡萄糖、果糖等);二糖(如麦芽糖、蔗糖等);和多糖(如糊精,环糊精)等常见的糖,以及诸如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇的糖醇。除了上述物质,香料可以有利地使用天然香料(如索马甜、甜叶菊提取物(例如,甜菊双糖苷A、甘草甜素等)和合成香料(糖精,阿司帕坦等)。所述天然碳水化合物的比例为每100本发明的组合物通常约1至20g,优选约5至15g。
除了所述物质,本发明的化合物还可以含有各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、调味剂(诸如合成调味剂和天然调味剂)、着色剂和填充剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、在碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。此外,本发明的化合物含有用于制造天然果汁及果汁饮料及蔬菜饮料的果肉。
这些成分可以单独或组合使用。这些添加剂的比例不是那么重要,但是一般每100重量份本发明的化合物在0重量份至约20重量份的范围内选择。
有益效果
通过本发明可知,本发明的类黄酮增加TGF-β分泌,从而调节细胞的信号传递路径。
附图说明
图1是本发明的类黄酮的化学结构。
图2是针对HaCaT细胞的各种不同浓度的本发明的类黄酮(#45)的移动试验。在刮伤24小时前以3×104细胞/ml的密度对细胞进行接种并处理。刮伤的距离在用新型类黄酮处理48小时后测量。以至少三次反复实验的距离的平均百分比±SD示出数据,(*)P<0.05。
图3是示出新型类黄酮处理对HaCaT增值和细胞周期相关蛋白质没有影响的图。(A)针对HaCaT细胞的各种不同浓度的本发明的类黄酮(#45)的MTT试验。在处理前对细胞接种一整夜。利用各种不同浓度的类黄酮培养24小时后,添加MTT溶液,且在37℃下培养4小时。在吸光度570nm下计算测量值。(B)在利用类黄酮(2uM)诱导24小时后的HaCaT细胞中细胞周期相关的蛋白质的表达。在类黄酮处理或未处理的HaCaT中利用与所描述的相同的特异性抗体根据蛋白质印迹分析来调查蛋白质表达。利用与所描述的相同的特异性引物根据RT-PCR调查mRNA表达。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。以至少三次反复实验的平均值±SD示出值。(*)P<0.05与对照组比较。
图4是类黄酮处理后的依赖于时间的形式的EMT相关基因的表达。(A)在各种不同的时间在利用类黄酮(2uM)处理后的HaCaT细胞中利用与所描述的相同的特异性抗体根据蛋白质印迹分析来调查蛋白质表达。(B)利用与所描述的相同的特异性引物根据RT-PCR调查mRNA表达。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。以至少三次反复实验的平均值±SD示出值。
图5是在利用类黄酮诱导的情况下在HaCaT细胞中细胞外基质(ECM)蛋白质的表达。(A)在培养24小时后利用类黄酮(2uM)处理后的HaCaT细胞中利用与所描述的相同的特异性引物根据RT-PCR调查mRNA表达。(B)在无血清的培养基中利用2uM的类黄酮处理细胞后,获得条件化的培养基,使用浓缩器(Amicon)离心分离并浓缩。接着,根据与所描述的相同的特异性抗体,依据针对胶原蛋白I、胶原蛋白III、纤维粘连蛋白的蛋白质印迹分析培养基内的蛋白质。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。以至少三次反复实验的平均值±SD示出值。(*)P<0.05与对照组比较。
图6是在利用类黄酮处理后的HaCaT细胞中移动相关基因的表达。(A)在无血清的培养基中利用2uM的类黄酮处理细胞后,获得条件化的培养基,使用浓缩器(Amicon)离心分离并浓缩。接着,根据与所描述的相同的特异性抗体,依据针对MMP1的蛋白质印迹分析培养基内的蛋白质。(B)在培养24小时后利用类黄酮(2uM)处理后的HaCaT细胞中利用与所描述的相同的特异性引物根据RT-PCR调查mRNA表达。(C)由利用类黄酮(2uM/24h)处理后的HaCaT细胞引起的条件化的培养基的酶谱法试验。通过浓缩器(Amicon)浓缩后利用明胶酶谱法分析培养基蛋白质。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。以至少三次反复实验的平均值±SD示出值。(*)P<0.05
图7是在各种不同的时间在利用类黄酮处理后的HaCaT中NADPH氧化酶、ROS生成及信号传递路径。(A)通过蛋白质印迹和RT-PCR调查NADPH氧化酶4的表达。(B)在处理后的HaCaT细胞中利用DCF-DA试验以依赖于时间的形式检测ROS生成水平。在各种不同的时间利用2uM的类黄酮处理细胞后利用DCF-DA染色,从而检测ROS生成。使用H2O2作为阳性对照组。(C)利用与所描述的相同的特异性抗体进行蛋白质印迹来调查信号传递路径。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。
图8是示出DPI或NAC预处理抑制ERK及JNK路径的活性化及NADPH氧化酶4的图。在本发明的类黄酮培养24小时前将DPI(10uM)或NAC(20uM)预处理2小时后,利用与所描述的相同的特异性抗体进行蛋白质印迹来调查其信号传递路径。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。
图9是示出本发明的类黄酮处理或未处理的皮肤成纤维细胞的增值的图。在处理24小时前利用3×104细胞/ml的密度对人类的皮肤成纤维细胞进行接种。进行MTT试验。
图10是示出利用本发明的类黄酮培养24小时后皮肤成纤维细胞中细胞周期相关基因的表达。通过蛋白质印迹和RT-PCR调查诸如p21、p53、p27、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白D的细胞周期相关基因的表达。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。以至少三次反复实验的平均值±SD示出值。与对照组比较(*)P<0.05。
图11是示出细胞外基质蛋白质和基质金属蛋白酶基因的表达的图。(A)在无血清的培养基中利用2uM的本发明的类黄酮处理皮肤成纤维细胞后,获得条件化的培养基,使用浓缩器(amicon)离心分离并浓缩。根据与所描述的相同的特异性抗体,针对胶原蛋白I、胶原蛋白III、纤维粘连蛋白、MMP1、波形蛋白,依据蛋白质印迹调查培养基内的蛋白质。(B)来自利用本发明的类黄酮(2uM/24h)处理后的皮肤成纤维细胞的条件化的培养液的酶谱法试验。根据明胶酶谱法分析通过浓缩器浓缩后培养基内的蛋白质。(C)两种基质金属蛋白酶MMP2及MMP9的表达。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。以至少三次反复实验的距离的平均百分比±SD示出数据。与对照组比较(*)P<0.05。
图12是示出诱导本发明的类黄酮的情况下皮肤成纤维细胞的TGF-β分泌的图。在无血清的培养基中利用2uM的本发明的类黄酮处理皮肤成纤维细胞后,获得条件化的培养基,使用浓缩器(amicon)离心分离并浓缩。根据与所描述的相同的特异性抗体,针对TGF-β,依据蛋白质印迹分析培养基内的蛋白质。在培养48小时后利用2uM的本发明的类黄酮处理后的成纤维细胞中利用TGF-β的特异性引物根据RT-PCR调查mRNA表达。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。以至少三次反复实验的平均值±SD示出值。与对照组比较(*)P<0.05。
图13是示出在各种不同的时间在利用本发明的类黄酮处理后的皮肤成纤维细胞中的信号传递路径的图。利用与所描述的相同的特异性抗体调查信号传递路径。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。
图14是示出利用TGF-β受体抑制剂预处理2小时,且利用本发明的类黄酮处理6小时后的皮肤成纤维细胞中的信号传递路径。在利用本发明的类黄酮培养6小时前,利用10mM的TGF-β受体抑制剂(TGFRI)预处理成纤维细胞后,利用与所描述的相同的特异性抗体调查信号传递路径。示出根据ImageJ程序的数据分析的结果的直方图。
图15是本发明的类黄酮合成的示意图。
图16是本发明的类黄酮1H-NMR结果。
图17是本发明的类黄酮13C-NMR结果。
具体实施方式
以下描述本发明。
本发明人证实本发明的化合物不仅能够诱导角质细胞移动、成纤维细胞的增值,而且能够诱导抗老化基因表达及相比最终形成疤痕诱导皮肤再生。
本发明人首先针对人角质形成细胞HaCaT细胞株诱导新型类黄酮,且调查mRNA及蛋白质水平中移动相关基因的表达。
本发明的类黄酮促进HaCaT细胞的移动,但是不促进HaCaT细胞的增值。
为了调查针对人角质形成细胞的新型类黄酮的移动诱导活性,本发明人在48小时内在刮伤愈合试验中利用各种不同浓度的类黄酮处理HaCaT细胞。其结果是,虽然新型类黄酮从2uM用量大幅增加(167%),但是在其它浓度下对HaCaT移动没有大的效果(图2)。接着,本发明人利用相同浓度的类黄酮根据MTT试验执行增值实验,甚至在2uM用量下角质细胞生长也没有大的变化(图3A)。与预想的相同,p53、p21、p27及两个细胞周期蛋白激酶D、E的蛋白质水平与未处理的类黄酮相比没有大的变化(图3B)。同时,相似地,在细胞关联基因中转录水平没有变化。这些结果表明新型类黄酮能够诱导人角质形成细胞的移动,但是不能诱导人角质形成细胞的增值。
新型类黄酮在HaCaT细胞中诱导MET(间质细胞-上皮细胞转变(mesenchymal-epithelial transition))但不诱导EMT(上皮细胞-间质细胞转变(epithelial-mesenchymal transition))。
EMT是参与创伤愈合和组织再生的过程。已知EMT可以诱导角质细胞移动(Journalof Dermatological Science.58(2010)97-104)。因此,本发明人为了调查新型类黄酮是否诱导与EMT过程关联的移动,根据蛋白质印迹和RT-PCR调查在类黄酮处理后波形蛋白(Vimentin)、E-钙粘蛋白(E-cadherin)及转录因子Slug等EMT标记的表达。如图4A所示,两个间质(mesenchymal)标记、波形蛋白及Slug随着时间降低,而E-钙粘蛋白、粘着连接蛋白质大幅增加,在处理24小时后出现峰值。在mRNA水平中,在RT-PCR结果中也观察到类似的表达(图4B)。这些数据表明新型类黄酮在HaCaT细胞中相比EMT过程诱导MET过程。
移动相关蛋白质根据类黄酮处理在HaCaT细胞中下调。
如上所述,EMT过程与类黄酮的移动诱导没有关联,因此,本发明人调查诸如基质金属蛋白酶家族(MMP,metalloproteinase family)、胶原蛋白I、胶原蛋白III的其它移动相关蛋白质。最近,已知这些蛋白质能够调节角质细胞的移动及增值。[Growth factorsand cytokines in wound healing.Stephan Barrientos 1,2;Olivera Stojadinovic,MD..Wound Repair and Regeneration;Matrix Metalloproteinases and TissueInhibitors of Metalloproteinases:Structure,Function,andBiochemistry.Circulation Research.Robert Visse and Hideaki Nagase3,4]
本发明人观察到在利用类黄酮处理24h后胶原蛋白I、胶原蛋白III的RNA及蛋白质水平中的显著下调(图5A、图5B),这可以根据MMP1、胶原酶的增加来解释(图6A)。在利用新型类黄酮处理时由于这些蛋白酶的高的水平好像这些蛋白酶使胶原蛋白I、胶原蛋白III分解。有趣的是,在利用本发明的类黄酮诱导的情况下,其它类型的细胞外基质、纤维粘连蛋白的表达高(图5A、图5B)。这是由于通过基质切断使用纤维粘连蛋白,因此好像与MMP7的下调相关(图6B)。
此外,从RT-PCR结果可知,两种不同的基质金属蛋白酶MMP2和MMP9与对照组相比较也稍微增加(图6C)。这通过针对MMP2和MMP9的明胶酶活性的酶谱法试验的数据可知(图6C)。通常,通过由利用本发明的类黄酮诱导时表达高的胶原酶引起的胶原蛋白的分解可以说明胶质细胞移动。
分析利用本发明的类黄酮诱导的NADPH氧化酶表达及ROS生成。
为了理解由本发明的类黄酮引起的角质细胞移动的机制,本发明人在下面确定与细胞移动关联的信号传递路径以及NADPH氧化酶表达及ROS生成。如图7A所示,NADPH氧化酶4随着时间增加,且在处理2小时后在蛋白质和mRNA水平中都达到峰值。这导致在2小时时达到峰值的ROS生成的上调(图7B。与该初始效果一致,细胞信号传递路径在2小时时也略微变化。与细胞移动关联的两路径AKT和ERK的磷酸化活性在pERK在30分钟时提前增加的情况下也在至2小时期间下调。此外,JNK路径的活性化也在2小时时达到峰值(图7C)。这些结果表明在2小时时ROS生成的初始增加及细胞内信号传递路径中存在相伴的变化关系。
本发明的类黄酮通过ROS生成影响信号传递路径。
为了掌握针对信号传递路径和ROS生成的本发明的类黄酮的机制,本发明人将DPI(NADPH抑制剂)或NAC(ROS清除剂)进行预处理,且利用本发明的类黄酮处理2小时。与预想的相同,通过DPI及NAC的预处理抑制NADPH氧化酶4。此外,NAC减小在2小时时通过本发明的类黄酮增加的JNK及ERK的磷酸化,而利用DPI没有该效果。有趣的是,在2小时时通过类黄酮下调的AKT的活性化通过NAC和DPI显著缓和(图8)。这些结果表示本发明的类黄酮通过在2小时时ROS生成诱导JNK及ERK的磷酸化,但AKT不是这样的情况。
本发明的类黄酮改善人类的皮肤成纤维细胞的增殖。
作为创伤愈合的第二步骤的组织生成与各种不同的细胞类型的增殖和移动相关。通常,角质细胞开始移动后,成纤维细胞更快地生长。因此,本发明人调查针对人类的皮肤成纤维细胞的本发明的类黄酮的全部效果。首先,本发明人调查利用各种不同用量的本发明的类黄酮处理48小时后的皮肤成纤维细胞的增殖。MTT试验的数据表明以依据用量的形式皮肤成纤维细胞更快地生长(图9)。2uM及5uM浓度的成纤维细胞增殖之间几乎没有差异,为了下面的实验,本发明人使用2uM。
为了确认利用本发明的类黄酮处理后的成纤维细胞的增殖的增加,本发明人在转录和翻译水平中利用RT-PCR及蛋白质印迹调查细胞周期相关基因的表达。如图10所示,p21及p53、细胞周期蛋白D激酶抑制剂及肿瘤抑制蛋白的蛋白质水平分别在利用2uM本发明的类黄酮处理24小时后显著下调。在mRNA水平中也观察到类似的结果(图10)。这些数据表明利用2uM本发明的类黄酮处理24小时后成纤维细胞的增殖实质上增加。
皮肤成纤维细胞根据本发明的类黄酮的诱导促进细胞外基质的积累。
细胞外基质(ECM(Extra cellular matrix))包括作为创伤愈合物质中必须的组成部分的胶原蛋白I、胶原蛋白III和纤维粘连蛋白。皮肤成纤维细胞是这些蛋白质的生长细胞类型。因此,本发明人调查利用本发明的类黄酮诱导24小时后的成纤维细胞的ECM蛋白质分泌。培养后的成纤维细胞培养液的蛋白质印迹结果表明利用本发明的类黄酮诱导24小时后胶原蛋白I、胶原蛋白III和纤维粘连蛋白的高的生长(图11A)。RT-PCR示出类似数据的转录水平。此外,其它间质标记、波形蛋白与对照组相比也显著增加。这表明具有肌成纤维细胞分化及可能的移动活性。尤其,基质金属蛋白酶1(MMP1)、胶原酶蛋白质在利用本发明的类黄酮处理的情况下显著显小(图11B)。在利用本发明的类黄酮处理的情况下胶原蛋白I、胶原蛋白III的高的表现部分说明该结果。
有趣的是,两种其它的基质金属蛋白酶,MMP2及MMP9,明胶酶A及明胶酶B具有相反的表达。MMP2上升而MMP9下降。
本发明的类黄酮在成纤维细胞中诱导作为细胞因子的TGF-β1分泌。
本发明人为了了解TGF-β表达与成纤维细胞中胶原蛋白的积累和增殖之间是否有关联,调查在利用本发明的类黄酮处理时成纤维细胞中TGF-β的生长。针对培养的成纤维细胞培养基的蛋白质印迹结果为:在蛋白质水平中TGF-β的表达稍微增加,而在转录水平中TGF-β的表达显著增加(图12)。这表明本发明的类黄酮处理能够对TGF-β增加的成纤维细胞产生影响。
本发明的类黄酮通过TGF-β诱导调节细胞内信号传递路径。
本发明人调查由本发明的类黄酮处理引起的TGF-β增加与成纤维细胞中细胞变化之间的相关性。本发明人调查利用本发明的类黄酮处理后的成纤维细胞中信号传递路径、尤其TGF-β相关路径中的变化。其结果示出作为潜在的致癌基因的Akt的磷酸化以依赖于时间的形式增加。此外,TGF-β路径具有与在1小时时pSmad2的初始活性化和6小时时JNK的显著活性化相关联的pSmad3的高的磷酸化(图13A、图13B)。这表明本发明的类黄酮倾向于引起支持成纤维细胞的增加的增殖的JNK/pSmad3L/c-Myc致癌基因路径的活性化。有趣的是,ERK路径的磷酸化在一小时时初始增加后下调,甚至比正常水平更低(图13C)。这些结果表明尤其TGF-β路径调节针对成纤维细胞的增加的增殖的支持。
为了确认由TGF-β诱导引起的这些效果,本发明人通过TGF-β受体抑制剂(TGFRI)预处理反复进行实验。该数据示出利用TGFRI预处理的情况下pSmad2、pSmad3、JNK及Akt磷酸化等所有的信号传递路径的显著抑制。此外,ERK磷酸化也向由TGFRI预处理引起的正常水平再次增加(图14)。
以下,通过非限定性的实施例更详细地说明本发明。但是,下面的实施例意在说明本发明,本发明的范围不应解释为由下面的实施例所限定。
实施例1:本发明的类黄酮合成
如下合成本发明的类黄酮(图1)。
化合物1的合成
在15ml的1,4-二恶烷溶剂中溶解3g的5-甲氧基-2-羟基苯甲醛(20mmol)和碳酸钙(3克,22mmol)后,缓慢加入丙烯醛(2ml,28mmol)并回流8小时。将反应混合物冷却至常温后,加入50ml的水并稀释,并用乙醚萃取(70ml×3)。合并所萃取的有机层,利用MgSO4干燥、过滤、浓缩,从而得到图1所示的化合物1。
产率:86%,熔点:48℃-50℃
化合物2的合成
在10ml的乙醇溶剂中溶解对硝基苯甲酸(1.67g,10mmol)后,缓慢加入一水合肼(64-65%,2ml,26mmol)。在上面的反应溶液中以催化量加入浓硫酸并回流9小时。将反应混合物冷却至常温后,在减压小过滤形成的固体。利用乙醇使固体再结晶,从而得到图1的纯的化合物2。
产率:66%,熔点:144℃-146℃
化合物3的合成
将上述合成的化合物1(285g,1.5mmol)和化合物2(270g,1.5mmol)溶解在20ml的乙醇中后,加入催化量的浓盐酸,并回流2小时。化合物1和化合物2的反应首先形成图15的酰基腙中间体I-i,该中间体再与醛1反应,并生成图15的中间体I-ii。如果将反应混合物冷却至常温后,则形成黄色固体,在减压下将黄色固体过滤后,用冷乙醇洗涤,从而获得纯的化合物3。
产率:52%,熔点:246℃-250℃
实施例2:细胞培养
在本发明中,本发明人使用两种细胞株:HaCaT(人永生化表皮细胞,Humanspontaneously immortalized keratinocyte)细胞株、人类皮肤成纤维细胞。在补充10%胎牛血清(FBS)(GIBCO)、1%青霉素/链霉素(PAA)的RPMI培养基中培养HaCaT细胞株。在补充10%胎牛血清(FBS)(GIBCO)、1%青霉素/链霉素(PAA)的DMEM培养基中培养人类皮肤成纤维细胞。在具有5%的CO2的37℃下培养细胞。
实施例3:划伤愈合试验
在24小时创伤愈合试验前在48孔板上对HaCaT细胞接种。接着划伤是使用将培养皿的底部划横线的灭菌的p-200吸头而形成的。然后去除培养基。划伤后,在新的培养基中补充本发明的类黄酮样品或作为对照组的二甲基亚砜(DMSO)(Amresco)。处理0小时、48小时后使用配备有数码相机的OLYMPUS IX70显微镜照4倍照片。使用ImageJ软件测量划伤的距离。计算初始宽度和最终宽度之差。
实施例4:MTT试验
在96孔板上以3×104细胞/毫升的密度对细胞进行接种。将细胞利用本发明的类黄酮或DMSO在HaCaT细胞株中处理24小时且在人类皮肤成纤维细胞中处理48小时。在各个孔中添加MTT溶液(Amresco)(5mg/ml),且37℃下培养4小时。然后,温和地去除培养液,利用150ul DMSO代替,搅拌30分钟,将沉淀物溶解。在吸光度570nm下测量其量。
实施例5:蛋白质印迹
利用本发明的类黄酮或DMSO以依赖于时间的形式或依赖于用量的形式处理细胞。然后,利用细胞刮棒收集细胞,并利用RIPA缓冲液粉碎,利用BCA试剂盒(Thermoscientific)确定蛋白质浓度。根据使用SDS-PAGE及适当的抗体的蛋白质印迹分析其萃取物。
Claims (7)
1.一种下列化学式1的类黄酮衍生物:
2.一种包括根据权利要求1所述的类黄酮衍生物作为有效成分的组合物。
3.一种包括根据权利要求1所述的类黄酮衍生物及其药学上可接受的载体作为有效成分的用于创伤再生的药物组合物。
4.一种包括根据权利要求1所述的类黄酮衍生物及其食品学上可接受的载体作为有效成分的用于创伤改善的食品组合物。
5.一种包括根据权利要求1所述的类黄酮衍生物作为有效成分的用于防止老化和抑制皱纹的组合物。
6.一种包括根据权利要求1所述的类黄酮衍生物作为有效成分的用于诱导角质细胞移动的组合物。
7.一种用于合成根据权利要求1所述的化学式1的类黄酮衍生物的方法,包括下列步骤:
a)在1,4-二恶烷溶剂中溶解5-甲氧基-2-羟基苯甲醛和碳酸钙后,加入丙烯醛并回流,从而获得化学式2的化合物;
b)在乙醇溶剂中溶解对硝基苯甲酸后,混合水合肼,并在其反应溶液中加入硫酸并回流,从而获得下列化学式3的化合物;
c)将所述化学式2的化合物和化学式3的化合物溶解在乙醇中后,加入盐酸。
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