CN105358713A - 与克罗恩病相关的tnfsf15和dcr3的变体 - Google Patents

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Abstract

本文描述涉及发现横跨高加索人、波多黎各人和韩国人克罗恩病的TNFSF1515和DcR3遗传基因座的相关性的方法和组合物，这个发现是通过跨种族精细定位证实。本发明提供通过测定TNFSF15(或TL1A)和/或DcR3遗传基因座上一种或多种风险变体的存在来量化受试者克罗恩病风险和诊断对这种病的易感性的方法。

Description

与克罗恩病相关的TNFSF15和DCR3的变体
相关申请的交叉引用
依据美国法典第35篇第119(e)条，本申请要求2013年5月17日提交的美国临时专利申请第61/824,932号的优先权。
技术领域
所要求保护的发明涉及炎症性肠病和相关病状的预后(prognosis)、诊断和治疗，包括用于医学疗法的方法和组合物。
背景技术
本文的所有出版物以引用的方式并入，其程度就如同每个单独出版物或专利申请均被具体和单独地指示以引用的方式并入那样。以下描述包括可用以理解本发明的信息。这并不是承认本文所提供的任何信息是先前技术或与当前所要求保护的发明有关，或者具体或明确引用的任何出版物是先前技术。
炎症性肠病(IBD)如克罗恩病(CD)是具有诸如不完整穿壁性炎症(patchytransmuralinflammation)和纤维性狭窄(fibrostenosis)的病理特征的慢性炎性疾病。先前的研究显示，TL1A可以通过增强Th1、Th2和Th17效应因子功能促进肠道炎症，TL1A似乎还通过增加成纤维细胞的数量和活化成纤维细胞来促进纤维发生，且已发现小鼠内的组成型TL1A表达会使鼠科回盲肠炎症和肠道纤维性狭窄恶化。
已发现，TL1A(TNFSF15)(一种TNF超家族成员)的SNP与IBD有关，且已发现某些TNFSF15单体型与TL1A表达增加有关，且小肠外科手术风险较高。诱骗受体3(DcR3)，一种已知的IBD易感基因，是一种可以中和包括TL1A(TNFSF15)的促炎性配体的诱骗受体。
附图简述
参考图中用图说明示例性实施方案。希望本文所公开的实施方案和附图被认为是说明性而不是限制性的。
图1根据本文实施方案描绘主成分分析(PC1/PC2)。
图2根据本文实施方案描绘NJ(非犹太人)和AJ(德系犹太人)CD的TNFSF15区域的pACT。
图3根据本文实施方案描绘NJ和AJCD的DcR3(TNFRSF6B)区域的pACT。
图4根据本文实施方案描绘NJ和SK的相关TNFSF15SNP的连锁不平衡图(r2)。
发明概要
本文描述一种用于量化受试者的克罗恩病和/或纤维化风险的测定，其包括获得受试者的样本，对所述样本进行基因分型测定，所述测定适于确定TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在或不存在一种或多种变体，和基于TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在一种或多种变体对受试者的克罗恩病和/或纤维化风险进行量化。在各种实施方案中，所述变体包括一种或多种选自包括以下的组的变体：SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3、SEQIDNO.4、SEQIDNO.5、SEQIDNO.6、SEQIDNO.7、SEQIDNO.8、SEQIDNO.9、SEQIDNO.10、SEQIDNO.11、SEQIDNO.12、SEQIDNO.13、SEQIDNO.14、SEQIDNO.15、SEQIDNO.16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20、SEQIDNO.21、SEQIDNO.22、SEQIDNO.23、SEQIDNO.24、SEQIDNO.25和SEQIDNO.26。在其他实施方案中，所述变体是SEQIDNO.3和/或SEQIDNO.13。在其他实施方案中，所述变体是SEQIDNO.22。在其他实施方案中，所述受试者是非犹太高加索人、德系犹太人、韩国人和/或波多黎各人。在其他实施方案中，所述受试者是韩国人，且所述变体是SEQIDNO.3、SEQIDNO.13和/或SEQIDNO.22。在其他实施方案中，所述变体是风险变体。在其他实施方案中，所述变体是保护性变体。在其他实施方案中，所述保护性变体可以量化所述受试者的结构化(structuring)、CD、小肠累及(smallbowelinvolvement)和/或外科手术干预需求的风险降低。
本文还描述一种诊断受试者对克罗恩病和/或纤维化易感性的方法，其包括获得受试者的样本，对所述样本进行基因分型测定，所述测定适于确定TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在或不存在一种或多种变体，和基于TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在一种或多种变体来诊断受试者对克罗恩病和/或纤维化的易感性。在其他实施方案中，变体由一种或多种选自包括以下的组的变体组成：SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3、SEQIDNO.4、SEQIDNO.5、SEQIDNO.6、SEQIDNO.7、SEQIDNO.8、SEQIDNO.9、SEQIDNO.10、SEQIDNO.11、SEQIDNO.12、SEQIDNO.13、SEQIDNO.14、SEQIDNO.15、SEQIDNO.16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20、SEQIDNO.21、SEQIDNO.22、SEQIDNO.23、SEQIDNO.24、SEQIDNO.25和SEQIDNO.26。在其他实施方案中，变体是SEQIDNO.3和/或SEQIDNO.13。在其他实施方案中，变体是SEQIDNO.22。在其他实施方案中，受试者是非犹太高加索人、德系犹太人、韩国人和/或波多黎各人。在其他实施方案中，受试者是韩国人，且所述变体是SEQIDNO.3、SEQIDNO.13和/或SEQIDNO.22。
本文还描述一种治疗受试者克罗恩病和/或纤维化的方法，其包括获得受试者的样本，对所述样本进行基因分型测定，所述测定适于确定TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在一种或多种变体，和治疗所述克罗恩病和/或纤维化。在一个实施方案中，所述变体由一种或多种选自包括以下的组的变体组成：SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3、SEQIDNO.4、SEQIDNO.5、SEQIDNO.6、SEQIDNO.7、SEQIDNO.8、SEQIDNO.9、SEQIDNO.10、SEQIDNO.11、SEQIDNO.12、SEQIDNO.13、SEQIDNO.14、SEQIDNO.15、SEQIDNO.16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20、SEQIDNO.21、SEQIDNO.22、SEQIDNO.23、SEQIDNO.24、SEQIDNO.25和SEQIDNO.26。
发明详述
本文所引述的所有参考文献以引用的方式整体并入，就好像是完全陈述一样。除非另有规定，否则本文所使用的技术和科技术语具有如本发明所属技术领域的一般技术人员通常所理解的相同含义。Allen等人，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy第22版，PharmaceuticalPress(September15,2012)；Hornyak等人，IntroductiontoNanoscienceandNanotechnology,CRCPress(2008)；Singleton和Sainsbury,DictionaryofMicrobiologyandMolecularBiology第3版，修订版，J.Wiley&Sons(NewYork,NY2006)；Smith,March’sAdvancedOrganicChemistryReactions,MechanismsandStructure第7版，J.Wiley&Sons(NewYork,NY2013)；Singleton,DictionaryofDNAandGenomeTechnology第3版，Wiley-Blackwell(November28,2012)；和Green和Sambrook,MolecularCloning:ALaboratoryManual第4版，ColdSpringHarborLaboratoryPress(ColdSpringHarbor,NY2012)为本领域的技术人员提供本申请中所使用的许多术语的一般指导。对于参考如何制备抗体，参见Greenfield,AntibodiesALaboratoryManual第2版，ColdSpringHarborPress(ColdSpringHarborNY,2013)；和Milstein,Derivationofspecificantibody-producingtissuecultureandtumorlinesbycellfusion,Eur.J.Immunol.1976Jul,6(7):511-9；Queen和Selick,Humanizedimmunoglobulins，第5,585,089号美国专利(1996年12月)；和Riechmann等人，Reshapinghumanantibodiesfortherapy,Nature1988Mar24,332(6162):323-7。
如本文所公开，本发明人检查了辅助性T细胞途径(T-helperpathway)对TL1A诱导的结肠炎的效果，和辅助性T细胞途径对TL1A诱导的肠纤维化的效果。TL1A在肠道粘膜炎症中的作用通过如下发现得到加强：中和TL1A抗体可预防和治疗小鼠慢性结肠炎。然而，还不完全知道淋巴或骨髓源性TL1A对肠道炎症发展的促进作用。TL1A是TNFSF15基因的产物，通过淋巴和骨髓源性细胞表达。已发现，TNFSF15基因的变体与IBD相关。TNFSF15的蛋白质产物TL1A在IBD患者的肠粘膜内有所升高。某些TNFSF15单体型与非犹太高加索人CD和UC的易感性有关。此外，TNFSF15单体型B不仅与犹太CD患者的风险有关，而且与严重程度有关。此外，携带风险单体型B的犹太病人的单核细胞响应FcγR刺激时会表达更高水平的TL1A。这些结果表明，与TNFSF15遗传变异有关的CD造成增强诱导TL1A，从而导致严重慢性粘膜炎症，且调节TL1A可能成为治疗发展的潜在目标。TL1A通过死亡结构域受体3(DR3)发信号，且一些研究涉及到粘膜炎症中的TL1A/DR3信号传递途径。中和TL1A-抗体可改善DSS和Gαi2-/-T细胞转移慢性结肠炎模型中的炎症。小鼠中的组成型TL1A表达导致轻微自发性回肠炎，且胶原沉积增加。TL1A调节辅助性T细胞(Th)-1效应臂的适应性免疫反应，这是通过TL1A提高外周血和粘膜T细胞的干扰素(IFN)-γ产量显示。TL1A是一种TNF超家族成员。因此，概括来说，TNFSF15SNP与IBD有关，TNFSF15单体型B的TL1A表达增加，且小肠外科手术风险较高，并且小鼠的组成型Tl1a表达会使鼠科回盲肠炎症和肠道纤维性狭窄恶化。虽然已知TL1A可以增强Th1、Th2和Th17效应细胞功能，但是不太理解哪个TL1A激活的辅助性T细胞效应途径诱发肠道炎症和纤维化。因此，关键的科学问题是理解辅助性T细胞途径对TL1A诱导的结肠炎的影响，和辅助性T细胞途径对TL1A诱导的肠纤维化的影响。
如本文所公开，本发明人对高加索人、波多黎各人和韩国人CD的TNFSF15和DcR3进行跨种族精细定位。本发明人确定了非犹太高加索人(NJ)克罗恩病(CD)与罕见TNFSF15变体的关联性。这种关联性独立于先前报道的常见变体。另外，这些变体在韩国人(SK)群体中更为常见，而且也与SKCD相关。DcR3与NJCD具有明显相关性，这是一个在SK中重复出现的发现，且这个基因座上的变异会改变狭窄(stricturing)表现型。
本文描述一种用于量化受试者的克罗恩病和/或纤维化风险的测定，其包括获得受试者的样本，对所述样本进行基因分型测定，所述测定适于确定TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在或不存在一种或多种变体，和基于TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在一种或多种变体来对受试者患克罗恩病和/或纤维化的风险进行量化。在各种实施方案中，所述变体包括一种或多种选自包括以下的组的变体：SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3、SEQIDNO.4、SEQIDNO.5、SEQIDNO.6、SEQIDNO.7、SEQIDNO.8、SEQIDNO.9、SEQIDNO.10、SEQIDNO.11、SEQIDNO.12、SEQIDNO.13、SEQIDNO.14、SEQIDNO.15、SEQIDNO.16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20、SEQIDNO.21、SEQIDNO.22、SEQIDNO.23、SEQIDNO.24、SEQIDNO.25和SEQIDNO.26。在其他实施方案中，所述变体是SEQIDNO.3和/或SEQIDNO.13。在其他实施方案中，所述变体是SEQIDNO.22。在其他实施方案中，所述受试者是非犹太高加索人、德系犹太人、韩国人和/或波多黎各人。在其他实施方案中，所述受试者是韩国人，且所述变体是SEQIDNO.3、SEQIDNO.13和/或SEQIDNO.22。在其他实施方案中，所述变体是风险变体。在其他实施方案中，所述变体是保护性变体。在其他实施方案中，所述保护性变体可以量化所述受试者的结构化(structuring)、CD、小肠累及和/或外科手术干预需求的风险降低。
本文还描述一种诊断受试者对克罗恩病和/或纤维化易感性的方法，其包括获得受试者的样本，对所述样本进行基因分型测定，所述测定适于确定TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在或不存在一种或多种变体，和基于TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在一种或多种变体来诊断受试者对克罗恩病和/或纤维化的易感性。在其他实施方案中，变体由一种或多种选自包括以下的组的变体组成：SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3、SEQIDNO.4、SEQIDNO.5、SEQIDNO.6、SEQIDNO.7、SEQIDNO.8、SEQIDNO.9、SEQIDNO.10、SEQIDNO.11、SEQIDNO.12、SEQIDNO.13、SEQIDNO.14、SEQIDNO.15、SEQIDNO.16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20、SEQIDNO.21、SEQIDNO.22、SEQIDNO.23、SEQIDNO.24、SEQIDNO.25和SEQIDNO.26。在其他实施方案中，变体是SEQIDNO.3和/或SEQIDNO.13。在其他实施方案中，变体是SEQIDNO.22。在其他实施方案中，受试者是非犹太高加索人、德系犹太人、韩国人和/或波多黎各人。在其他实施方案中，受试者是韩国人，且所述变体是SEQIDNO.3、SEQIDNO.13和/或SEQIDNO.22。
本文还描述一种治疗受试者克罗恩病和/或纤维化的方法，其包括获得受试者的样本，对所述样本进行基因分型测定，所述测定适于确定TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在一种或多种变体，和治疗所述克罗恩病和/或纤维化。在一个实施方案中，所述变体由一种或多种选自包括以下的组的变体组成：SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3、SEQIDNO.4、SEQIDNO.5、SEQIDNO.6、SEQIDNO.7、SEQIDNO.8、SEQIDNO.9、SEQIDNO.10、SEQIDNO.11、SEQIDNO.12、SEQIDNO.13、SEQIDNO.14、SEQIDNO.15、SEQIDNO.16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20、SEQIDNO.21、SEQIDNO.22、SEQIDNO.23、SEQIDNO.24、SEQIDNO.25和SEQIDNO.26。
在一个实施方案中，本发明提供一种通过以下步骤诊断受试者对克罗恩病易感性的方法:获得受试者的样本，分析样本以确定受试者中存在或不存在一种或多种风险变体，和基于存在一种或多种风险变体诊断对克罗恩病的易感性。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是在TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是描述在本文表2和3中。在另一个实施方案中，受试者是高加索人、波多黎各人或韩国人。在另一个实施方案中，受试者是非高加索人。
在一个实施方案中，本发明提供一种通过以下步骤诊断受试者的克罗恩病亚型的方法:获得受试者的样本，分析样本以确定受试者中存在或不存在一种或多种风险变体，和基于存在一种或多种风险变体诊断克罗恩病的亚型。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是在TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是描述在本文表2和3中。在另一个实施方案中，受试者是高加索人、波多黎各人或韩国人。在另一个实施方案中，受试者是非高加索人。
在一个实施方案中，本发明提供一种通过以下步骤治疗受试者的克罗恩病的方法：确定受试者中存在一种或多种风险变体，和治疗该受试者。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是在TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是描述在本文表2和3中。在另一个实施方案中，受试者是高加索人、波多黎各人或韩国人。在另一个实施方案中，受试者是非高加索人。
在一个实施方案中，本发明提供一种通过以下步骤诊断受试者对纤维化易感性的方法:获得受试者的样本，分析样本以确定受试者中存在或不存在一种或多种风险变体，和基于存在一种或多种风险变体诊断对纤维化的易感性。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是在TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是描述在本文表2和3中。在另一个实施方案中，受试者是高加索人、波多黎各人或韩国人。在另一个实施方案中，受试者是非高加索人。
在一个实施方案中，本发明提供一种通过以下步骤诊断受试者的纤维化亚型的方法:获得受试者的样本，分析样本以确定受试者中存在或不存在一种或多种风险变体，和基于存在一种或多种风险变体诊断纤维化亚型。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是在TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是描述在本文表2和3中。在另一个实施方案中，受试者是高加索人、波多黎各人或韩国人。在另一个实施方案中，受试者是非高加索人。
在一个实施方案中，本发明提供一种通过以下步骤治疗受试者的纤维化的方法：确定受试者中存在一种或多种风险变体，和治疗该受试者。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是在TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上。在另一个实施方案中，一种或多种风险变体是描述在本文表2和3中。在另一个实施方案中，受试者是高加索人、波多黎各人或韩国人。在另一个实施方案中，受试者是非高加索人。
上文所述的各种方法和技术提供许多种实施本发明的方式。当然，应理解，不一定可以按照本文所述任何特定实施方案实现所述全部目标或优势。因此，例如，本领域的技术人员将了解，这些方法可以以实现或优化如本文所教示的一个优势或一组优势的方式执行，但不一定实现如本文所教示或暗示的其他目标或优势。本文提及各种各样有利和不利的替代形式。应理解，一些优选实施方案特别地包括一种、另一种或若干种有利特征，而其他实施方案特别地排除一种、另一种或若干种不利特征，还有其他实施方案特别地通过包括一种、另一种或若干种有利特征来缓解当前的不利特征。
此外，本领域技术人员了解不同实施方案的各种特征的适用性。类似地，本领域技术人员可按照本文所述原理混合和搭配上述各种要素、特征和步骤、和各此类要素、特征或步骤的其他已知等效项来执行方法。在各种要素、特征和步骤中，各种实施方案中将特别地包括一些要素、特征和步骤，并特别地排除其它要素、特征和步骤。
虽然已在某些实施方案和实施例的情境中公开本发明，但本领域的技术人员将理解，本发明的实施方案超出具体公开的实施方案，扩展至它们的其它替代性实施方案和/或用途和修改和等效物。
本发明实施方案中已公开许多变化形式和替代性要素。本领域的技术人员将明白其他变化形式和替代要素。这些非限制性变化形式是对本发明组合物的组成组件(constituentmodule)的选择、和可能以此诊断、预测或治疗的疾病和其他临床状况。本发明的各种实施方案可以特别地包括或排除这些变化形式或要素中的任一个。
在一些实施方案中，用以描述和要求本发明的某些实施方案的表示成分的量、诸如浓度的性质、反应条件等的数值应该被理解为在一些情况下被术语“约”修饰。因此，在一些实施方案中，在书面描述和所附权利要求书中列出的数值参数为近似值，其可以根据寻求通过特定实施方案得到的所需性质而变化。在一些实施方案中，这些数值参数应该依据所记录的有效数字的数目并通过应用普通的四舍五入技术来理解。尽管阐述本发明的一些实施方案的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但要尽可能准确地记录具体实施例中列出的数值。本发明的一些实施方案中出现的数值可以包含由见于各个测定测量中的标准偏差所必然产生的一定误差。
在一些实施方案中，在描述本发明的特定实施方案的语境中(特别是在以下权利要求书的一定语境中)使用的术语“一(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”和类似提法可视为包括单数和复数。本文中引述数值范围仅仅旨在充当单独地参考每一落在所述范围内的独立数值的便捷方法。除非本文另外指明，否则每一个别数值是如同本文单独地加以引述一样并入本说明书中。除非本文另外指明或除非上下文明显矛盾，否则本文所述所有方法可以以任何适合次序进行。针对本文的某些实施方案所提供的任何和全部实施例、或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅仅意在更好地阐明本发明，且不对另外要求的发明范围构成限制。本说明书中没有什么语言应该被视为指明实施本发明所必需的任何未要求要素。
本文所公开的发明的替代性要素或实施方案的分组不应该视为限制。每一群组成员可以单独被提到或要求、或者与所述组的其他成员或见于本文的其他要素一起被提到或要求。可以出于方便和/或可取得专利性的原因在群组中包括群组的一个或多个成员或将其从群组删除。当出现任何这类包括或删除时，本文将说明书视为包括经修改的群组，由此满足所附权利要求书中所使用的所有马库什组的书面描述。
本文描述本发明的优选实施方案，包括发明人已知用于实施本发明的最佳模式。在阅读前述说明后，那些优选实施方案的变化形式对于本领域技术人员来说将变得显而易见。预期，本领域技术人员可以适当地使用这些变化形式，且本发明可以以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明的许多实施方案包括在适用法律允许下对所附权利要求书所提到的主题的所有修改和等效物。此外，上述要素以所有可能变化形式的任何组合被本发明所涵盖，除非本文另外指明或除非上下文明显矛盾。
此外，本说明书通篇多次引用专利和印刷出版物。上文引用的每份参考文献和印刷出版物各自以引用的方式整体并入。
最后，应理解，本文公开的发明的实施方案阐述了本发明原理。其他可采用的修饰可以在本发明范围内。因此，举例而言但不具限制性，可根据本文教示使用本发明的替代性配置。因此，本发明的实施方案并不限于精确显示和描述的内容。
实施例
提供以下实施例是为了更好地阐述所要求保护的发明，且不应解读为限制本发明范围。在提及具体材料的情况下，其目的仅在于阐述，且无意限制本发明。本领域的技术人员可以在不发挥发明创造能力和不脱离本发明范围的情况下开发出等效方法或反应物。
实施例1
方法
本发明人对高加索人、波多黎各人(PR)和韩国人(SK)CD的TNFSF15和DcR3进行跨种族精细定位。对以下在表1中所呈现的人群进行免疫芯片基因分型。
表1.依据种族划分的研究受试者
为测定TNFSF15(416个SNP)与DcR3(13个SNP)的关联性，在利用主成分分析(PCA)(图1)控制人群结构后，运用逻辑回归。最终pACT函数进行多重检验校正。pACT值<0.05视为具有统计显著性。然后，计算各人群中关联TNFSF15-DcR3途径SNP的人群归因危险度(PAR)，其结果示于表2-4中。
表2.与NJCD相关的SNP。(pACT<0.05)
罕见变体
等位基因1频率
常见变体
等位基因1频率
表3.NJCD中DcR3基因的关联性结果
等位基因1频率
表4A.跨种族等位基因频率和与NJ-CD关联的SNP结果
TNFSF15的罕见变体
TNFSF15的常见变体
DcR3变体
DcR3-959.3％54.8％67.1％64.3％60.5％57.0％17.6％14.3％
表4B.跨种族等位基因频率和与NJ-CD关联的SNP结果
TNFSF15的罕见变体
TNFSF15的常见变体
DcR3变体
DcR3-95.83E-041.51E-012.49E-012.01E-021.221.161.161.32
表5.NJCD和SKCD中有关的TNFSF15SNP的条件分析
TNFSF15的罕见变体
TNFSF15的常见变体
表6.NJCD的DcR3基因的Su结果
表7.TNFSF15和DcR3的GxG交互分析
P值(SNPxSNP)
表8.TNFSF15-DcR3SNP的人群归因危险度
实施例3
TNFSF15分析
如上述结果所示，4种罕见变体和9种常见变体与NJCD显著相关(表2)。所有13种关联性均在SKCD中重复出现(表4)，但罕见变体在SK人群中更为常见得多。
重要的是，在NJ和SK中，‘罕见’和‘常见’变体各自都可通过单一SNP标记(分别为SNP160&SNP164)。(表5，图4)‘罕见’变体与PR的CD相关联(以更高的等位基因频率)。具有常见变体的PR中没有看到关联性。(表4)。AJCD中没有观察到显著SNP关联性。(图2，表4)。针对多重比较进行校正后，NJCD中的罕见或常见CD关联SNP与临床亚表现型并无显著关联性。
实施例4
DcR3分析
上述结果进一步表明，内含子6中的rs6062496与NJCD具有显著关联性。(图3，表3)。这种关联性在SKCD中得到证实，但未在PR和AJCD中得到证实。(表4)。进一步确定，rs6062496也与针对狭窄CD、小肠累及和外科手术需求的保护作用相关联(表6)。
实施例5
TNFSF15-DcR3分析
上述结果进一步表明，在NJ和SK中，DcR3和TNFSF15没有显著基因-基因相互作用。(表7)。在NJCD中，TNFSF15-DcR3途径的PAR为32.3％。(表8)。在任一人群中，SK中TNFSF15变体的PAR都最高，这解释了这个基因座在亚洲CD中的显性效果(表8)。
实施例6
结论
基于所述结果，本发明人鉴定了NJCD与罕见TNFSF15变体的关联性。这种关联性独立于先前报道的常见变体。这些变体在SK人群中常见得多，而且也与SKCD相关联。DcR3与NJCD具有明显相关性，这是一个在SK中重复出现的发现，且这个基因座上的变异会改变狭窄表现型。
上文所述的各种方法和技术提供许多种实施本发明的方式。当然，应理解，不一定可以按照本文所述任何特定实施方案实现所述全部目标或优势。因此，例如，本领域的技术人员将了解，这些方法可以以实现或优化如本文所教示的一个优势或一组优势的方式执行，但不一定实现如本文所教示或暗示的其他目标或优势。本文提及各种各样有利和不利的替代形式。应理解，一些优选实施方案特别地包括一种、另一种或若干种有利特征，而其他实施方案特别地排除一种、另一种或若干种不利特征，而其他实施方案仍特别地通过包括一种、另一种或若干种有利特征来缓解当前的不利特征。
此外，本领域技术人员将从不同实施方案了解各种特征的适用性。类似地，本领域技术人员可按照本文所述原理混合和搭配上述各种要素、特征和步骤、以及其各要素、特征或步骤的其他已知等效物来执行方法。在各种要素、特征和步骤中，各种实施方案中将特别地包括一些要素、特征和步骤，并特别地排除其它要素、特征和步骤。
虽然已在某些实施方案和实施例的情境中公开本发明，但本领域的技术人员将理解，本发明的实施方案超出具体公开的实施方案，扩展至它们的其它替代性实施方案和/或用途和修改和等效物。
本发明实施方案中已公开许多变化形式和替代性要素。本领域的技术人员将明白其他变化形式和替代要素。这些非限制性变化形式是预测和诊断炎症性肠病的相关疾病和/或病状的方法、由上述技术产生的组合物、治疗与本发明教示有关的疾病和/或病状、其中所用解决方案的技术和组合物和用途、和通过本发明教示所产生产品的特定用途。本发明的各种实施方案可以特别地包括或排除这些变化形式或要素中的任一个。
在一些实施方案中，用以描述和要求本发明的某些实施方案的表示成分的量、性质如浓度、反应条件等的数值应该被理解为在一些情况下被术语“约”修饰。因此，在一些实施方案中，在书面描述和所附权利要求书中列出的数值参数为近似值，其可以根据寻求通过特定实施方案得到的所需性质而变化。在一些实施方案中，这些数值参数应该依据所记录的有效数字的数目并通过应用普通的四舍五入技术来理解。尽管阐述本发明的一些实施方案的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但要尽可能准确地记录具体实施例中列出的数值。本发明的一些实施方案中出现的数值可以包含由见于各个测定测量中的标准偏差所必然产生的一定误差。
在一些实施方案中，在描述本发明的特定实施方案的语境中(特别是在以下权利要求书的一定语境中)使用的术语“一(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”和类似提法可视为包括单数和复数。本文中引述数值范围仅仅旨在充当单独地参考每一落在所述范围内的独立数值的便捷方法。除非本文另外指明，否则每一个别数值是如同本文单独地加以引述一样并入本说明书中。除非本文另外指明或除非上下文明显矛盾，否则本文所述所有方法可以以任何适合次序进行。针对本文的某些实施方案所提供的任何和全部实施例、或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅仅意在更好地阐明本发明，且不对另外要求的发明范围构成限制。本说明书中没有什么语言应该被视为指明实施本发明所必需的任何未要求要素。
本文所公开的发明的替代性要素或实施方案的分组不应该视为限制。每一群组成员可以单独被提到或要求、或者与所述组的其他成员或见于本文的其他要素一起被提到或要求。可以出于方便和/或可取得专利性的原因在群组中包括群组的一个或多个成员或将其从群组删除。当出现任何这类包括或删除时，本文将说明书视为包括经修改的群组，由此满足所附权利要求书中所使用的所有马库什组的书面描述。
本文描述本发明的优选实施方案，包括发明人已知用于实施本发明的最佳模式。在阅读前述说明后，那些优选实施方案的变化形式对于本领域的一般技术人员来说将变得显而易见。预期，技术人员可以适当地使用这些变化形式，且本发明可以以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明的许多实施方案包括在适用法律允许下对所附权利要求书所提到的主题的所有修改和等效物。此外，上述要素以所有可能变化形式的任何组合被本发明所涵盖，除非本文另外指明或除非上下文明显矛盾。
此外，本说明书通篇多次引用专利和印刷出版物。上文引用的每份参考文献和印刷出版物各自以引用的方式整体并入。
最后，应理解，本文公开的发明的实施方案阐述了本发明原理。其他可采用的修饰可以在本发明范围内。因此，举例而言但不具限制性，可根据本文教示使用本发明的替代性配置。因此，本发明的实施方案并不限于精确显示和描述的内容。

Claims (17)

1.一种量化受试者的克罗恩病和/或纤维化风险的测定，其包括：
获得受试者的样本；
对所述样本进行基因分型测定，所述测定适于确定TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在或不存在一种或多种变体；和
基于所述TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在一种或多种变体来对所述受试者患克罗恩病和/或纤维化的风险进行量化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述变体由一种或多种选自由以下所组成的组的变体组成：SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3、SEQIDNO.4、SEQIDNO.5、SEQIDNO.6、SEQIDNO.7、SEQIDNO.8、SEQIDNO.9、SEQIDNO.10、SEQIDNO.11、SEQIDNO.12、SEQIDNO.13、SEQIDNO.14、SEQIDNO.15、SEQIDNO.16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20、SEQIDNO.21、SEQIDNO.22、SEQIDNO.23、SEQIDNO.24、SEQIDNO.25和SEQIDNO.26。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述变体是SEQIDNO.3和/或SEQIDNO.13。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述变体是SEQIDNO.22。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是非犹太高加索人、德系犹太人、韩国人和/或波多黎各人。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是韩国人且所述变体是SEQIDNO.3、SEQIDNO.13和/或SEQIDNO.22。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述变体是风险变体。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述变体是保护性变体。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述保护性变体量化所述受试者的结构化、CD、小肠累及和/或外科手术干预需求的风险降低。
10.一种诊断受试者对克罗恩病和/或纤维化的易感性的方法，其包括：
获得受试者的样本；
对所述样本进行基因分型测定，所述测定适于确定TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在或不存在一种或多种变体；和
基于所述TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在一种或多种变体诊断所述受试者对克罗恩病和/或纤维化的易感性。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述变体由一种或多种选自由以下所组成的组的变体组成：SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3、SEQIDNO.4、SEQIDNO.5、SEQIDNO.6、SEQIDNO.7、SEQIDNO.8、SEQIDNO.9、SEQIDNO.10、SEQIDNO.11、SEQIDNO.12、SEQIDNO.13、SEQIDNO.14、SEQIDNO.15、SEQIDNO.16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20、SEQIDNO.21、SEQIDNO.22、SEQIDNO.23、SEQIDNO.24、SEQIDNO.25和SEQIDNO.26。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述变体是SEQIDNO.3和/或SEQIDNO.13。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述变体是SEQIDNO.22。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者是非犹太高加索人、德系犹太人、韩国人和/或波多黎各人。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者是韩国人且所述变体是SEQIDNO.3、SEQIDNO.13和/或SEQIDNO.22。
16.一种治疗受试者的克罗恩病和/或纤维化的方法，其包括：
获得所述受试者的样本；
对所述样本进行基因分型测定，所述测定适于确定TNFSF15和/或DcR3遗传基因座上存在一种或多种变体；和
治疗克罗恩病和/或纤维化。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述变体由一种或多种选自由以下所组成的组的变体组成：SEQIDNO.1、SEQIDNO.2、SEQIDNO.3、SEQIDNO.4、SEQIDNO.5、SEQIDNO.6、SEQIDNO.7、SEQIDNO.8、SEQIDNO.9、SEQIDNO.10、SEQIDNO.11、SEQIDNO.12、SEQIDNO.13、SEQIDNO.14、SEQIDNO.15、SEQIDNO.16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20、SEQIDNO.21、SEQIDNO.22、SEQIDNO.23、SEQIDNO.24、SEQIDNO.25和SEQIDNO.26。
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