CN105358184A - 包含具有增强的降解速率的生物可降解的合金的可植入的医疗装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含高强度合金的医疗装置，所述装置在人或动物体内以可控的降解速率随时间发生降解而不产生栓子，并且由于卤素组分的存在，所述装置增强了降解。在一个实施方案中，合金被成型为骨骼固定装置如锚、螺钉、板、支持物或杆。在另一个实施方案中，合金被成型为组织紧固装置如U形钉。而在另一个实施方案中，合金被成型为牙科植入物或支架。

Description

包含具有增强的降解速率的生物可降解的合金的可植入的医疗装置

相关申请的交叉引用

本申请要求在2013年3月14日提交的美国临时申请号61/785,531的权益，出于所有目的，所述申请的内容特此以引用的方式整体并入。

发明领域

本发明涉及用于制造可植入的医疗装置的生物可降解的材料，具体地涉及包含含有铁反应性组分的金属合金的生物可降解的组合物，所述金属合金能够在首次植入时提供高强度并且被逐渐地侵蚀并且被身体组织替代。

发明背景

意图用于临时或半永久植入的医疗装置通常是由不锈钢制成的。不锈钢是坚固的，具有很强的承受负荷的能力，在体内具有相当的惰性，不溶于体液，并且持久耐用，即使用不了几十年，也可维持多年。然而，长效的医疗植入物并非总是期望的。一旦骨骼完成了愈合，许多用于固定骨骼的装置就变得有问题，这是因为需要借助于随后的外科手术移除这些装置。类似地，短期装置如组织U形钉必须在组织愈合之后被移除，这从根本上限制了它们的使用。

传统上，生成生物可降解材料的尝试集中在聚合组合物上。一个实例描述于美国专利5,932,459中，其涉及生物可降解的两亲性聚合物。另外一个实例描述于美国专利6,368,356中，其涉及用于医疗装置的生物可降解的聚合水凝胶。用于骨骼固定的生物可降解材料已描述于美国专利5,425,769中，其涉及CaSO₄纤维胶原混合物。以及美国专利7,268,205描述了生物可降解的聚羟基脂肪酸酯在制造骨骼紧固件如螺钉中的用途。然而，迄今为止开发出的生物可降解的聚合物材料中没有一种在该材料必须要承受大量的负荷的时候，需要该材料在植入期间可塑地变形的时候，或需要该材料具有任何其它金属的天然特性的时候显示出足够的强度从而适当地使用。例如，美国专利7,268,205中描述的聚羟基脂肪酸酯组合物本身不具有足够的强度来承受重量并且必须通过暂时的固定骨节段来对其进行增强。此外，因为在应力下的材料的一部分倾向于具有更高的反应活性从而导致在承受负荷区域优先发生溶出和破坏，所以生物可降解的聚合材料倾向于以比其降解快的多的速率失去强度。

因此，金属，特别是钢，被优选用于构建许多医疗植入物。钢的性能特征紧密地匹配于许多承受负荷的医疗装置的力学需要。然而普通的钢化合物，不像不锈钢那样，会在生物流体中降解，因而它们不适合用于生物可降解的可植入的医疗装置。这是因为，虽然每次一个分子或一组分子可容易地被机体处理掉，但普通钢不会以可预测的方式发生降解。相反，由于它们的大晶粒结构，普通钢倾向于通过在晶粒边界的初级降解来破坏，导致在医疗装置内出现裂缝和缺口，随后是强度和完整性的快速损耗以及微粒化。医疗装置的微粒化是极其危险的，因为它容许了装置的小碎片遗留在植入区域并且停留于其它组织，在此它们可导致包括器官衰竭、心脏病发作和中风的严重损伤。将普通钢用于可植入的医疗装置中也因以下的事实而变得复杂：普通钢典型地含有被释放在体内时具有毒性的合金化元素。

本领域仍旧存在开发另外的具有与钢相关的所需的特性但也是生物可降解的可植入的医疗装置的需要。

发明内容

本发明部分基于以下发现：具有铁反应性组分的某些金属合金将随时间发生生物降解，而不形成栓子。本发明也部分基于以下发现：某些金属合金具有例如含有铁反应性组分且当它与体液接触时与该体液发生反应的合金，当被植入到生物受试者体内时，所述金属合金以比具有相同组成但不含有铁反应性组分的合金的降解速率更快的降解速率发生降解。此合金可用于制造生物可降解的、可植入的医疗装置。

在一些实施方案中，本发明的可植入的医疗装置包含生物可降解的合金，其中合金是铁基的并且包含铁反应性组分，其中合金当它与体液接触时与该体液发生反应并且其中当被植入到生物受试者体内时，合金的降解速率比与所述的合金具有相同组成但不存在铁反应性组分的合金的降解速率更快。

在一些实施方案中，铁反应性组分具有高于具有相同组成但不存在铁反应性组分的合金的熔融温度的沸点。

在一些实施方案中，铁反应性组分为卤素组分。在一些实施方案中，以盐的形式提供卤素组分。在一些实施方案中，卤素组分选自以下各项：氟化钠、氯化钠、氯化铜、氟化铜、氯化镁、氯化银、氯化钙、氟化钙以及氯化铁。

在一些实施方案中，卤素组分选自以下各项：氯化物、氟化物、溴化物以及碘化物。在一些实施方案中，卤素组分为氯化物或氟化物。

在一些实施方案中，铁反应性组分以盐的形式存在，其具有的沸腾温度为至少约1600℃、至少约1650℃、至少约1700℃、至少约1750℃、至少约1800℃、至少约1850℃、至少约1900℃、至少约1950℃或至少约2000℃。

在一些实施方案中，卤素组分为卤素。在一些实施方案中，卤素为氯。

在一些实施方案中，铁反应性组分被均匀地分散在合金中。

在一些实施方案中，铁反应性组分被分散在合金的表面上。

在一些实施方案中，当被放置在纯水中时，本发明的可植入的医疗装置以每天每平方英寸约1-2mg的速率发生降解。

在一些实施方案中，平均晶粒尺寸为约0.5微米至约5.0微米。在一些实施方案中，在约0.55倍于合金的绝对熔融温度的最低重结晶温度下，平均晶粒尺寸是稳定的。

在一些实施方案中，可植入的医疗装置为骨螺钉、骨锚、组织U形钉、颅颌面重建板、紧固件、再造性牙科植入物或支架。

在一些实施方案中，合金包含奥氏体促进组分和抗腐蚀组分。

在一些实施方案中，合金含有约20％至40％之间的锰。在一些实施方案中，生物可降解的合金包含锰和铌。在一些实施方案中，合金含有小于约0.3％的铌。在一些实施方案中，合金含有小于约1％的碳。在一些实施方案中，生物可降解的合金含有至少约0.01％至约0.1％的非金属元素。在一些实施方案中，生物可降解的合金含有至少约0.01％至约0.1％的碳。

在一些实施方案中，可植入的医疗装置被涂有治疗剂。

在一些实施方案中，可植入的医疗装置被涂有生物可降解的水凝胶。

在一些实施方案中，可植入的医疗装置包括使表面积与质量之比最大化的几何形状。

在一些实施方案中，可植入的医疗装置包括空心开口或通道。

在一些实施方案中，通过在熔融过程期间添加气态的铁反应性组分来形成生物可降解的合金。

在一些实施方案中，气态铁反应性组分具有的分压为至少约0.1托、至少约0.2托、至少约0.5托、至少约0.8托、至少约1托、至少约2托、至少约5托、至少约10托、至少约50托或至少约100托。

在一些实施方案中，铁反应性组分为卤素组分。在一些实施方案中，卤素组分为氯。

在一些实施方案中，添加气态铁反应性组分以与氩气混合。在一些实施方案中，氩气具有的分压为至少约10托、至少约20托、至少约50托、至少约80托、至少约100托、至少约150托、至少约200托、至少约250托、至少约300托或至少约500托。

本发明和其附加的实施方案将会在随后的详细描述中更加详细的陈述。

根据本发明的一些实施方案，提供了控制可植入的医疗装置的降解速率的方法，其包括调整铁反应性组分在合金中的浓度的步骤。

发明详述

如本文中使用，当用于指示合金中的一种元素的量时，术语“百分比”是指基于重量的百分比。然而，抗腐蚀组分和奥氏体促进组分的“加权百分比”，是以使得加权百分比并不必然地对应于实际的基于重量的百分比的方式来计算的。

本发明部分基于以下发现：某些金属合金具有含有例如铁反应性组分且当它与体液接触时与该体液发生反应的合金，当被植入到生物受试者中时，所述金属合金以比具有相同组成但不含有铁反应性组分的合金的降解速率更快的降解速率发生降解。在一些实施方案中，本发明的合金具有例如将随时间发生生物降解而不形成栓子的细晶粒、基本上奥氏体的结构并且当这些合金含有铁反应性组分时，其在人或动物体内的降解速率被增强。这些奥氏体合金几乎没有或没有显示出磁化率和低导磁率并且能够通过控制结合在合金中的多种金属(例如铬和镍)的量来使其无毒性和/或无过敏性。在一些实施方案中，本发明的合金具有例如将随时间发生生物降解而不形成栓子的基本上马氏体的结构并且当这些合金含有铁反应性组分时，其在人或动物体内的降解速率被增强。这些马氏体合金也能够通过控制结合在合金中的多种金属(例如铬和镍)的量来使其无毒性和/或无过敏性。本文中描述的合金可被结合在多种可植入的医疗装置中，所述可植入的医疗装置被用于治愈受试者(例如人或其它动物)的身体，但一旦受试者被治愈则该装置变为不必要。本发明的合金可被用于例如制造需要高强度的生物可降解的、可植入的医疗装置，如用于承重骨骼的骨骼紧固件。合金也可被用于制造需要延展性的生物可降解的、可植入的医疗装置，如用于组织固定的外科U形钉。

本发明的一个目的是提供用于受试者(例如人或动物受试者)的身体内的临时植入的医疗装置，其中所述装置是使用包含铁反应性组分的生物可降解的合金制造的。包含铁反应性组分的生物可降解的合金不是不锈钢的一种，而是经受涉及正常身体化学的反应以随时间发生生物降解或生物吸收并且将通过正常身体过程被移除。本发明的另一个目的是提供使用生物可降解的含有铁反应性组分的合金制造的可植入的医疗装置，当发生降解并被身体处理时，所述合金具有无毒性和/或无过敏性。而本发明的另一个目的是提供使用生物可降解的包含铁反应性组分的合金制造的可植入的医疗装置，所述合金几乎没有或没有磁化率和低导磁率并且不能使MRI图像失真。

可通过多种本领域已知的方法将铁反应性组分添加到合金中。在一些实施方案中，铁反应性组分能够被均匀地分散在整个合金中。在一些实施方案中，铁反应性组分被均匀地分散在整个合金中。

在一些实施方案中，在合金混合物熔融时或在熔融过程期间的任何时间添加铁反应性组分。例如，可在熔融过程的后期添加铁反应性组分，在其熔融之前将其倒入模具中。铁反应性组分也可被分散在合金的表面上。此合金可通过本领域已知的多种方法产生，包括例如离子注入。离子注入是熟知的并且涉及以下过程：其中材料的离子在电场中被加速并且撞击在固体表面例如像本发明的合金。在一些实施方案中，铁反应性组分被施加到合金的表面上。在一些实施方案中，铁反应性组分被施加到合金的外表面上。在一些实施方案中，通过离子注入的方法将铁反应性组分添加到合金中。(参见例如Hamm,RobertW.；Hamm,MarianneE.,IndustrialAcceleratorsandTheirApplications.WorldScientific(2012)。)本发明的铁反应性组分可包括相比于不存在铁反应性组分的相同合金，当含有铁反应性组分的合金暴露于生物环境(即被植入到生物受试者中)时提供增强的金属降解速率的任一组分。在一些实施方案中，合金包含多于一种的铁反应性组分。

根据本发明的一个方面，少量的铁反应性组分用于控制合适的合金的生物降解速率。在一些实施方案中，铁反应性组分在合金中的浓度为在约0.1ppm至约1000ppm之间、在约0.1ppm至约800ppm之间、在约0.1ppm至约600ppm之间、在约0.1ppm至约400ppm之间、在约0.1ppm至约300ppm之间、在约0.1ppm至约250ppm之间、在约0.1ppm至约200ppm之间、在约0.1ppm至约150ppm之间、在约0.1ppm至约100ppm之间、在约0.1ppm至约75ppm之间、在约0.1ppm至约50ppm之间、在约0.1ppm至约25ppm之间或在约0.1ppm至约10ppm之间。在一些实施方案中，铁反应性组分在合金中的浓度为在约1ppm至约500ppm之间、在约10ppm至约300ppm之间或在约50ppm至约150ppm之间。

在一些实施方案中，在高于或等于不存在铁反应性组分的合金的熔点的温度下，铁反应性组分是稳定的。在一些实施方案中，以盐的形式提供铁反应性组分，其具有的沸腾温度为至少约1600℃、至少约1650℃、至少约1700℃、至少约1750℃、至少约1800℃、至少约1850℃、至少约1900℃、至少约1950℃或至少约2000℃。

在一些实施方案中，在制造过程期间以盐气体的形式提供铁反应性组分，其具有的总压或分压为至少约0.1托、至少约0.2托、至少约0.5托、至少约0.8托、至少约1托、至少约2托、至少约5托、至少约10托、至少约50托或至少约100托。

在一些实施方案中，铁反应性组分为卤素组分。本发明的卤素组分包括卤素和/或盐形式如氯化物、氟化物、溴化物以及碘化物。在一些实施方案中，卤素组分为氯。在一些实施方案中，卤素组分为氯化物或氟化物。在一些实施方案中，卤素组分为氯化物。在一些实施方案中，卤素组分为氟化物。在一些实施方案中，在高于或等于合金的熔点的温度下，卤素组分是稳定的。在一些实施方案中，含有铁反应性组分的合金包含多于一种的卤素组分。

在一些实施方案中，铁反应性组分为含有卤素的盐。在生成合金的过程期间，可向合金混合物以盐的形式提供卤素组分。在一些实施方案中，含有卤素的盐选自以下各项：氟化钠、氯化钠、氯化铜、氟化铜、氯化银、氯化钙、氟化钙以及氯化铁。在一些实施方案中，可使用盐的混合物。

在一些实施方案中，在熔融时或在熔融过程期间的任何时间向合金混合物添加含有卤素的盐。具有高于合金的熔融温度的沸腾温度的任何含有卤素的盐可被用于本发明的方法。在一些实施方案中，以盐的形式提供卤素组分，其具有的沸腾温度为至少约1600℃、至少约1650℃、至少约1700℃、至少约1750℃、至少约1800℃、至少约1850℃、至少约1900℃、至少约1950℃或至少约2000℃。在一些实施方案中，在高于或等于合金的熔点的温度下，卤素组分是稳定的。在一些实施方案中，可使用多于一种的卤素组分。

另外或或者，在生成合金的过程期间可使用气态铁反应性组分。在一些实施方案中，卤素组分为氯气。在一些实施方案中，以气体的形式提供卤素组分，其具有的总压或分压为大于或等于约0.1托、约0.2托、约0.5托、约0.8托、约1托、约2托、约5托、约10托、约50托或约100托。在一些实施方案中，卤素组分的总压或分压的范围为约0.1托至约100托、约0.5托至约50托或约1托至约5托。

在一些实施方案中，可使用气体混合物。在不限于任何特定理论的情况下，我们预期可通过控制含有或不含有额外气体的铁反应性组分的分压来微调铁反应性组分的量。在一些实施方案中，在一种或多种卤素气体的混合物中可提供惰性气体如氩气。在一些实施方案中，氩气具有的分压为至少约10托、至少约20托、至少约50托、至少约80托、至少约100托、至少约150托、至少约200托、至少约250托、至少约300托或至少约500托。如实施例2中说明，在熔融过程期间可将大约1托氯添加到200托氩气中。

在一些实施方案中，卤素组分在合金中的浓度为在约0.1ppm至约500ppm之间、在约0.1ppm至约400ppm之间、在约0.1ppm至约300ppm之间、在约0.1ppm至约250ppm之间、在约0.1ppm至约200ppm之间、在约0.1ppm至约150ppm之间、在约0.1ppm至约100ppm之间、在约0.1ppm至约75ppm之间、在约0.1ppm至约50ppm之间、在约0.1ppm至约25ppm之间或在约0.1ppm至约10ppm之间。在一些实施方案中，在合金中的卤素组分包含在约0.1ppm至约100ppm之间。

因此，在一方面中，本发明提供了可植入的医疗装置，其包含从其外表面溶出的生物可降解的合金。如本文中使用，术语“合金”是指包含两种或更多种金属元素的化学元素的混合物。适合用于制备本发明的可植入的医疗装置的生物可降解的合金可以是例如铁合金(例如钢)。在某些实施方案中，铁合金包含约55％至约65％、约57.5％至约67.5％、约60％至约70％、约62.5％至约72.5％、约65％至约75％、约67.5％至约77.5％、约70％至约80％、约72.5％至约82.5％或约75％至约85％的铁。铁合金还包含一种或多种非铁金属元素。一种或多种非铁金属元素可包括例如过渡金属如锰、钴、镍、铬、钼、钨、钽、铌、钛、锆、铪、铂、钯、铱、铼、锇、铑等，或非过渡金属如铝。在一些实施方案中，铁合金包含至少两种非铁金属元素。至少两种非铁金属元素可以以至少约0.5％(例如至少约1.0％、约1.5％、约2.0％、约2.5％、约3.0％、约4.0％、约5.0％或更多)的量存在。在某些实施方案中，铁合金包含至少两种非铁金属元素，其中所述至少两种非铁金属元素各自以至少约0.5％的量存在，并且其中所述至少两种元素的总量为至少约15％(例如至少约17.5％、约20％、约22.5％、约25％、约27.5％、约30％、约32.5％、约35％、约37.5％、或约40％)。生物可降解的合金还可包含一种或多种非金属元素。合适的非金属元素包括例如碳、氮和硅。在某些实施方案中，铁合金包含至少约0.01％(例如约0.01％至约0.10％、约0.05％至约0.15％、约0.10％至约0.20％、约0.15％至约0.25％或约0.20％至约0.30％)的至少一种非金属元素。

适合用于本发明的可植入的医疗装置的生物可降解的合金被设计成从外向内发生降解，使得它们在其寿命中的很长一部分保持它们的强度并且不发生微粒化或栓塞。在不限于理论的情况下，相信这是如下实现的：通过提供没有可以检测到的反应性晶粒边界从而迫使降解发生在表面分子层的合金结构，或者通过提供充当均匀的、无晶粒材料的极细晶粒合金。在某些实施方案中，从合适的生物可降解的合金的外表面溶出的速率在外表面的每一点上是基本上均匀的。在此上下文中如本文中使用，“基本上均匀的”是指从外表面上的特定点溶出的速率是在相同外表面上的任何其它点处溶出的速率的+/-10％。正如本领域的技术人员应了解的，在这些实施方案中所涵盖的“外表面”的种类是光滑且连续的(即基本上平面、凹面、凸面或类似的)并且不包括锐边或类似这样的间断，因为那些是溶出速率很可能高的多的位置。“基本上”为平面、凹面或凸面的表面是平面、凹面、凸面或类似的并且不含有任何高于或低于表面大于0.5mm的折曲、凸纹或凹槽的表面。

钢合金含有铁作为其主要成分。根据(i)与铁形成合金的元素和(ii)历史上的合金工艺的组合，钢可具有不同的结构形式如铁氧体、奥氏体、马氏体、渗碳体、珠光体和贝氏体。在一些例子中，具有相同组成的钢可具有不同的结构。例如，马氏体钢为可从奥氏体获得的高强度钢的形式。通过将奥氏体钢加热到1750℉至1950℉之间的温度，然后快速地将其冷却至低于马氏体转换温度，奥氏体钢的面心立方的结构将转变成体心四方的马氏体结构，并且马氏体结构将会冻结至合适位置。马氏体钢不具有可以检测到的晶粒边界，并且因此无法提供至钢内部的初级溶出路径。结果是从外部缓慢溶出，而没有形成栓子。马氏体材料的冶金学检测将显示“前奥氏体晶粒边界”，这些是奥氏体晶粒边界曾经存在的地方，但这些是前体结构的非反应性的痕迹。

因此，在某些实施方案中，本发明的生物可降解的可植入的医疗装置包含含有铁反应性组分的且具有基本上马氏体结构的合金(例如铁合金)。如本文中使用，术语“基本上马氏体结构”是指具有至少90％的马氏体结构的合金。在某些实施方案中，合金具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.8％、99.9％或更高的马氏体结构。

马氏体合金可具有本文中所述的任何合金的组成。例如，在某些实施方案中，马氏体钢是由本文中所述的奥氏体合金形成的。在某些实施方案中，马氏体合金包含碳、铬、镍、钼、钴或其组合。例如，在某些实施方案中，马氏体合金包含(i)碳、(ii)铬和/或钼和(iii)镍和/或钴。在某些实施方案中，马氏体合金包含约0.01％至约0.15％、约0.05％至约0.20％、约0.10％至约0.25％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约0.10％、约0.10％至约0.15％，或约0.15％至约0.20％的碳。在某些实施方案中，马氏体合金包含约0.1％至约6.0％、约1.0％至约3.0％、约2.0％至约4.0％、约3.0％至约5.0％，或约4.0％至约6.0％的铬。在某些实施方案中，马氏体合金包含约0.1％至约6.0％、约0.5％至约2.5％、约1.0％至约3.0％、约1.5％至约3.5％、约2.0％至约4.0％、约2.5％至约4.5％、约3.0％至约5.0％、约3.5％至约5.5％或约4.0％至约6.0％的钼。在某些实施方案中，马氏体合金包含约5.0％至约9％、约6.0％至约10％、约7.0％至约11％、约8.0％至约12％、约9.0％至约13％、约10％至约14％或约11％至约15％的镍。在某些实施方案中，马氏体合金包含约5.0％至约10％、约7.5％至约12.5％、约10％至约15％、约12.5％至约17.5％或约15％至约20％的钴。

在某些实施方案中，马氏体合金含有约2.0％至约6.0％、约3.0％至约7.0％、约3.5％至约7.5％、约4.0％至约8.0％、约4.5％至约8.5％或约5.0％至约9.0％的抗腐蚀组分。在某些实施方案中，马氏体合金含有约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％或约6.0％的抗腐蚀组分。在某些实施方案中，抗腐蚀组分是根据合金中的抗腐蚀元素(例如，铬、钼、钨、钽、铌、钛、锆、铪等)的百分比的总和来计算的。在其他实施方案中，抗腐蚀组分是根据合金中的抗腐蚀元素的加权和来计算的。在某些实施方案中，在加权和中的单个元素是根据它们相比于铬的抗腐蚀功效进行加权。在某些实施方案中，抗腐蚀组分的加权百分比是根据式：％铬+％钼+％钨+0.5*(％钽+％铌)+2*(％钛+％锆+％铪)来确定的。

在某些实施方案中，马氏体合金含有至少约10％、约15％、约18％、约20％、约22％或约24％的奥氏体促进组分。例如，在某些实施方案中，马氏体合金含有约10％至约20％、约15％至约25％、约20％至约30％、约25％至约35％、约30％至约40％的奥氏体促进组分。在某些实施方案中，马氏体合金含有约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％或约28％的奥氏体促进组分。在某些实施方案中，奥氏体促进组分是根据合金中的奥氏体促进元素(例如，镍、锰、钴、铂、钯、铱、铝、碳、氮、硅等)的百分比的总和来计算的。在其他实施方案中，奥氏体促进组分是根据合金中的奥氏体促进元素的加权和来计算的。在某些实施方案中，在加权和中的单个元素是根据它们相比于镍的奥氏体促进功效进行加权。在某些实施方案中，奥氏体促进组分的加权百分比是根据式：％镍+％铂+％钯+％铱+0.5*(％锰+％钴)+30*(％碳+％氮)来计算的。

在某些实施方案中，马氏体合金含有约2.0％至约4.0％、约3.0％至约5.0％、或约4.0％至约6.0％的抗腐蚀组分，以及约10％至约20％、约15％至约25％、约20％至约30％、约25％至约35％，或约30％至约40％的奥氏体促进组分。例如，在某些实施方案中，马氏体合金含有约3.0％至约5.0％的抗腐蚀组分以及约20％至约30％的奥氏体促进组分。在某些实施方案中，抗腐蚀组分和奥氏体促进组分是分别根据抗腐蚀元素和奥氏体促进元素的百分比的总和来计算的。在其他实施方案中，抗腐蚀组分和奥氏体促进组分是分别根据抗腐蚀元素和奥氏体促进元素的加权和来计算的。

尽管马氏体合金具有所需的缺少晶粒边界的特性，但是奥氏体合金由于它们的低磁化率而使得其对于医疗植入物是特别有用的，低磁化率在合金被暴露于强磁场时可以是有用的。对于医疗植入物，希望具有低磁化率，因为它们可被用于将来会需要利用非常高的磁场的磁共振成像(MRI)的患者。磁反应性合金在强磁场中可经历加热，从而导致局部组织应激和植入物周围组织的损坏。磁反应性植入物也使MRI图像失真，使其无法读取。此外，奥氏体合金可提供某些机械上的优势，因为它们相比于马氏体合金经受了在它们的弹性极限(屈服点)和极限失效之间的更大塑性形变。例如，奥氏体合金可具有约50％至60％的最大延伸长度，而马氏体合金可具有约16％至20％的最大延伸长度。

因此在某些实施方案中，本发明的生物可降解的可植入的医疗装置包含含有铁反应性组分且具有基本上奥氏体结构的合金(例如铁合金)。如本文中使用，术语“基本上奥氏体结构”是指至少85％的奥氏体结构。在某些实施方案中，合金具有至少88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.8％、99.9％或更高的奥氏体结构。在某些实施方案中，奥氏体合金基本上不具有马氏体或铁氧体结构。如本文中使用，术语“基本上不具有马氏体或铁氧体结构”是指少于5％(例如少于4％、3％、2％、1％、0.5％、0.2％、0.1％或0.05％)的马氏体或铁氧体结构。在某些实施方案中，奥氏体合金由约40％至约65％(例如约50％至约60％)的最大延伸长度来表征。

奥氏体钢具有不规则形状的已确定边界的晶粒。由于奥氏体是面心立方的结构，所以当朝垂直于主晶面的方向观察时，晶粒倾向于为立方体状。在具有非常低的碳或者是非常低的铬的奥氏体合金中，可能产生具有细晶粒尺寸(例如每边约0.5至5.0微米)的结构。2.5微米的立方体的奥氏体晶粒的总表面积为37.5平方微米并且体积为15.625立方微米，表面积与体积之比为2.4μ^-1且总质量为0.12微克。由于晶粒具有极小的质量，因此当置于生物环境中时，晶粒材料反应与晶粒边界材料一样快，从而允许合金从外部脱落材料。这反过来防止了大块材料沿着晶粒边界的弱化以及晶粒从合金的大块材料上的分离。然而，随着晶粒尺寸的增加，表面积与体积之比减少了。每个晶粒变得更大，吸收其花费的时间更长，使得溶出更有可能沿晶粒边界发生，渗透至合金的大块材料的更深处，并且因此减弱了合金的强度。

本发明的含有铁反应性组分的合金的生物降解速率可通过控制单个晶粒的晶粒尺寸以及表面积与体积之比来进一步改变。随着晶粒尺寸的增加，表面积与体积之比相应地降低，生物降解朝装置中心方向进行更快，提高了总生物降解速率。然而，太大的晶粒尺寸可导致晶粒分离和不利的效果。

在一些实施方案中，含有铁反应性组分的合金为奥氏体合金。在某些实施方案中，奥氏体合金具有每边为约0.5微米至约20微米的平均晶粒尺寸。例如，在某些实施方案中，平均晶粒尺寸为每边约0.5微米至约5.0微米、约2.5微米至约7.5微米、约5.0微米至约10微米、约7.5微米至约12.5微米、约10微米至约15微米、约12.5微米至约17.5微米或约15微米至约20微米。在某些实施方案中，平均晶粒尺寸为每边约0.5微米至约3.0微米或约1.0微米至约2.0微米。在某些实施方案中，奥氏体合金具有其中单个晶粒的表面积与体积之比平均大于0.1μ^-1的结构。例如，在某些实施方案中，单个晶粒的表面积与体积之比平均大于0.2μ^-1、0.3μ^-1、0.4μ^-1、0.5μ^-1、0.6μ^-1、0.7μ^-1、0.8μ^-1、0.9μ^-1、1.0μ^-1、1.5μ^-1、2.0μ^-1、2.5μ^-1、3.0μ^-1、3.5μ^-1、4.0μ^-1、4.5μ^-1、5.0μ^-1、6.0μ^-1、7.0μ^-1、8.0μ^-1、9.0μ^-1、10.0μ^-1、11.0μ^-1、12.0μ^-1、13.0μ^-1、14.0μ^-1、15.0μ^-1或更大。

约0.5微米至约20微米的奥氏体晶粒尺寸可通过用于破坏合金的连续循环的机械操作、随后进行的热重结晶来获得。材料的机械操作，无论是在低温(即室温至200℃)还是在升高的温度下进行，通过完全地迫使合金变为新的形状，均导致了张力诱导的晶体结构的破裂。机械操作金属的最常用的方法是通过减少金属薄片在两个高压轧辊之间的厚度，从而导致出口端的材料比原始厚度实质上更薄(例如变薄20％-60％)。也可使用其它方法如牵引法。机械操作金属的过程将更大的、连续的晶格单元破坏成不同的结构。更重要的是，通过拉紧晶格结构距离至更高的能量排布，它储存了大量张力诱导的能量于扭曲的晶格成员中。随后发生在约0.35至约0.55倍于合金的绝对熔融温度的温度下的低温重结晶，使晶格结构经历了向更低能量状态方向的重排，但整体的宏观尺寸没有变化。为了适应晶格不发生总体尺寸变化的重排，单个晶格的亚单元的尺寸或者晶粒减小了，通过将晶格破坏成更小的亚单元而释放了大量的应变能，并且产生了更细的晶粒结构。在重结晶之后的机械操作过程可被连续重复，以便产生越来越细的晶粒。

在某些实施方案中，奥氏体合金包含碳。例如，在某些实施方案中，合金包含约0.01％至约0.10％、约0.02％至约0.12％、约0.05％至约0.15％、约0.07％至约0.17％、约0.10％至约0.20％、约0.12％至约0.22％或约0.15％至约0.25％的碳。在某些实施方案中，奥氏体合金包含选自由镍、钴、铝和锰组成的列表的一种或多种(例如两种或更多种)元素。在某些实施方案中，合金包含约2.0％至约6.0％、约3.0％至约7.0％、约4.0％至约8.0％或约5.0％至约9.0％的镍。在其他实施方案中，合金基本上不包含镍。在某些实施方案中，合金包含约10％至约20％、约15％至约20％、约15％至约25％、约18％至约23％、约20％至约25％或约20％至约30％的钴。在某些实施方案中，合金包含少于约5.0％(例如，少于约4.5％、约4.0％、约3.5％、约3.0％或约2.5％)的锰。在某些实施方案中，合金包含约0.5％至约1.5％、约1.0％至约2.0％或约1.5％至约2.5％的锰。在其他实施方案中，合金包含约1.0％至约8.0％、约6.0％至约10％、约8.0％至约12％或约10％至约14％的锰。在其他实施方案中，合金包含约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约40％、约25％至约35％或约25％至约30％的锰。在某些实施方案中，奥氏体合金包含选自由铬、钼和钽组成的列表的一种或多种(例如两种或更多种)元素。在某些实施方案中，合金包含约0.5％至约1.5％、约1.0％至约2.0％、约1.5％至约2.5％或约2.0％至约3.0％的铬。在其他实施方案中，合金基本上不包含铬。在某些实施方案中，合金包含约0.5％至约1.5％、约1.0％至约2.0％、约1.5％至约2.5％或约2.0％至约3.0％的钼。在某些实施方案中，合金包含约1.0％至约3.0％、约2.0％至约4.0％、约3.0％至约5.0％或约4.0％至约6.0％的钽。在某些实施方案中，奥氏体合金包含(i)碳、(ii)至少两种选自由镍、钴、铝和锰组成的列表的元素和(iii)至少两种选自由铬、钼和钽组成的列表的元素。

除溶出方式之外，需要控制用于制造本发明的可植入的医疗装置的合金中的溶出速率以及潜在的毒性元素的释放。用于组成合金的特定元素帮助确定所得合金的物理和化学性质。例如，向铁中添加少量的碳改变了铁的结构，产生硬度和强度大大增加的钢，同时改变了相对于铁的可塑性。类似地，通过向铁中添加减少腐蚀的元素(即抗腐蚀组分)如铬和钼来制造不锈钢。生物系统中的抗腐蚀的不锈钢可含有例如18％的铬和1％的钼。钛、铌、钽、钒、钨、锆和铪同样提供了减慢钢在生物系统中的降解速率的保护作用。

在目标生物系统中不发生破坏的不锈钢典型地不适合用于生物可降解的植入物。因此，具有大量抗腐蚀元素的合金(如铬、钼、钛和钽)通常不能用于制造本发明的生物可降解的可植入的医疗装置。然而，少量此抗腐蚀元素对于控制合适的合金的生物降解速率是有用的。因此，在某些实施方案中，用于制造本发明的生物可降解的可植入的医疗装置的合金(例如奥氏体合金)含有至少约0.5％、约1.0％、约1.5％、约2.0％、约2.5％、约3.0％，或约3.5％，但少于约15％、约12％、约11％、约10％、约9.0％、约8.0％或约7.0％的抗腐蚀组分。例如，在某些实施方案中，合金含有约1.0％至约7.0％、约2.0％至约8.0％或约3.0％至约9.0％的抗腐蚀组分。在某些实施方案中，合金(例如奥氏体合金)含有约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％或约7.0％的抗腐蚀组分。在某些实施方案中，抗腐蚀组分是根据合金中的抗腐蚀元素(例如，铬、钼、钨、钽、铌、钛、锆、铪等)的百分比的总和来计算的。在其他实施方案中，抗腐蚀组分是合金中的所有抗腐蚀元素的加权和。例如，在某些实施方案中，在加权和中的单个元素是根据它们相比于铬的抗腐蚀功效进行加权。在某些实施方案中，抗腐蚀组分的加权百分比是根据式：％铬+％钼+％钨+0.5*(％钽+％铌)+2*(％钛+％锆+％铪)来确定的。

抗腐蚀元素如铬和钼是促进铁氧体的并且倾向于使钢形成铁氧体结构。为了克服此铁氧体促进作用并得到奥氏体结构，可向合金中添加奥氏体促进元素。奥氏体促进元素包括例如镍、锰、钴、铂、钯、铱、铝、碳、氮和硅。因此，在某些实施方案中，用于制造本发明的可植入的医疗装置的合金(例如奥氏体合金)含有奥氏体促进组分。在某些实施方案中，合金含有约10％至约20％、约15％至约25％、约20％至约30％、约25％至约35％或约30％至约40％的奥氏体促进组分。在某些实施方案中，合金含有至少约10％、约12％、约14％、约16％、约18％、约20％、约22％、约24％、约26％、约28％或约30％的奥氏体促进组分。在某些实施方案中，奥氏体促进组分是根据合金中的奥氏体促进元素(例如镍、钴、锰、铂、钯、铱、铝、碳、氮、硅等)的百分比的总和来计算的。在其他实施方案中，奥氏体促进组分是合金中的奥氏体促进元素的加权和。在某些实施方案中，在加权和中的单个元素是根据它们相比于镍的奥氏体促进功效进行加权。在某些实施方案中，奥氏体促进组分的加权百分比是根据式：％镍+％铂+％钯+％铱+0.5*(％锰+％钴)+30*(％碳+％氮)来计算的。例如，在某些实施方案中，合金中含有的奥氏体促进组分的加权百分比为约15％至约25％(例如约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％)。在某些实施方案中，合金中含有的奥氏体促进组分的未加权百分比为约25％至约35％(例如约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％或约35％)。

在某些实施方案中，用于制造本发明的可植入的医疗装置的含有铁反应性组分的合金(例如含有铁反应性组分的奥氏体合金)以单独或其全部计算含有少于约5.0％(例如约0.1％至约2.5％、约0.5％至约3.0％、约1.0％至约3.5％、约1.5％至约4.0％或约2.0％至约4.5％)的铂、铱和锇。在某些实施方案中，合金基本上不含有铂、钯或铱。如本文中使用，术语“基本上不含有”铂、钯或铱是指合金含有少于0.1％的铂、钯或铱。在某些实施方案中，合金基本上不含有铂、钯和铱。在某些实施方案中，合金含有的铂、钯或铱中的每一种少于约0.05％或少于约0.01％。在某些实施方案中，合金含有的铂、钯和铱中的每一种少于约0.05％或少于约0.01％。在其它实施方案中，合金中的铂、铱和锇的总量为约5.0％或更多，并且合金还包含至少一种除铁、锰、铂、铱和锇之外的另外的元素(例如至少约0.5％或更多的所述至少一种另外的元素)。在某些实施方案中，至少一种添加金属元素是抗腐蚀元素(例如，铬、钼、钨、钛、钽、铌、锆或铪)或选自由镍、钴和铝组成的组的奥氏体促进元素。

植入人或动物体内的生物可降解的含有铁反应性组分的合金需要为相对无毒的，因为合金中的所有元素将最终溶解到体液中。镍通常被用于稳定奥氏体的晶体结构。然而，许多人对镍过敏并且不能忍受他们的系统中的镍离子。含有的镍作为生物可降解的合金中的一部分保证了合金中的所有镍将最终被宿主的身体吸收，这可在对镍敏感的个体中导致并发症。同样地，铬、钴和钒对人体具有某些毒性，并且其在生物可降解的合金中的量应当被最小化。因此，在某些实施方案中，用于制造本发明的生物可降解的可植入的医疗装置的合金(例如奥氏体合金)含有的镍、钒、铬和钴中的每一种少于约9.0％、约8.0％、约7.0％、约6.0％、约5.0％、约4.0％、约3.0％、约2.5％、约2.0％、约1.5％、约1.0％或约0.5％。在某些实施方案中，合金基本上不含有镍。如这里使用，短语“基本上不含有镍”是指合金含有0.1％或更少的镍。在某些实施方案中，合金含有少于约0.05％、少于约0.02％或少于约0.01％的镍。在某些实施方案中，合金基本上不含有钒。如这里使用，短语“基本上不含有钒”是指合金含有0.1％或更少的钒。在某些实施方案中，合金含有少于约0.05％、少于约0.02％或少于约0.01％的钒。在某些实施方案中，合金含有少于约4.0％的铬(例如少于约3.0％、约2.0％或约1.5％)。在某些实施方案中，合金基本上不含有铬。如这里使用，短语“基本上不含有”铬是指合金含有0.1％或更少的铬。在某些实施方案中，合金含有少于约0.05％、少于约0.02％或少于约0.01％的铬。在某些实施方案中，合金含有少于约6.0％(例如少于约5.0％、约4.0％、约3.0％、约2.0％或约1.0％)的钴。

为了从用于制造本发明的生物可降解的可植入的医疗装置的合金中除去毒性元素或使毒性元素最少，毒性元素可被非毒性相对物替代。例如，由于镍被用作奥氏体促进元素，它可被其他奥氏体促进元素(如锰、钴、铂、钯、铱、铝、碳、氮和硅)替代。类似地，由于铬被用作抗腐蚀元素，它可被其他抗腐蚀元素(如钼、钨、钛、钽、铌、锆和铪)替代。然而，并非所有的合金替代都是等价的。对于抗腐蚀效果，钼与铬的效果相同，而铌和钽的效果仅是铬的一半，并且钛的效果是铬的两倍。对于奥氏体促进效果，锰和钴的效果仅是镍的一半，而碳的效果是镍的30倍，并且氮的效果是镍的25至30倍。因此，在某些实施方案中，通过用两份的锰、一份的锰和一份的钴或两份的钴来替代一份的镍来使得生物可降解的合金不具有过敏性或具有更小的过敏性。在其他实施方案中，通过用一份的钼、半份的钛或两份的钽或铌来代替一份的铬来使得生物可降解的合金不具有毒性或具有更小的毒性。在一些实施方案中，锰的总百分比为约10％至约50％、约15％至约45％或约20％至约40％、约25％至约35％或约25％至约30％或约30％。在某些实施方案中，镍、钴和锰的总百分比为约10％至约50％、约15％至约45％或约20％至约40％、约25％至约35％或约25％至约30％，其中镍的百分比为少于约9.0％、约8.0％、约7.0％、约6.0％、约5.0％、约4.0％或约3.0％。在其他实施方案中，铬和钼的总百分比为约1.0％至约7.0％、约2.0％至约8.0％、约3.0％至约9.0％或约4.0％至约10％，其中铬的量为少于约2.0％、约1.5％、约1.0％或约0.5％。

可含在用于制造本发明的生物可降解的、可植入的医疗装置的合金中的另外的元素包括铑、铼和锇。在某些实施方案中，合金中的铑、铼或锇的量少于约5.0％(例如约0.1％至约2.5％、约0.5％至约3.0％、约1.0％至约3.5％、约1.5％至约4.0％或约2.0％至约4.5％)。在某些实施方案中，合金中基本上不含有铑、铼或锇。如本文中使用，“基本上不含有”铑、铼或锇是指合金中含有少于约0.1％的铑、铼或锇。在某些实施方案中，合金中基本上不含有铑、铼和锇。在某些实施方案中，合金中含有少于约0.05％或少于约0.01％的铑、铼或锇。在某些实施方案中，合金含有的铑、铼和锇中的每一种少于约0.05％或少于约0.01％。

在某些实施方案中，当选自由铂、钯、铱、铑、铼和锇组成的组的一种或多种元素存在于用于制造本发明的生物可降解的、可植入的医疗装置的合金中时，合金中的锰的量为少于约5.0％(例如少于约4.5％、约4.0％、约3.5％、约3.0％或约2.5％)。在其他实施方案中，当选自由铂、钯、铱、铼、铷和锇组成的组的一种或多种元素存在于合金中并且合金中的锰的量为约5.0％或更高(例如约5.0％至约30％)时，那么合金中还包含至少一种另外的金属元素。在某些实施方案中，至少一种添加金属元素是抗腐蚀元素(例如铬、钼、钨、钛、钽、铌、锆或铪)或选自由镍、钴和铝组成的组的奥氏体促进元素。

在某些实施方案中，用于制造本发明的生物可降解的、可植入的医疗装置的合金基本上不含有铷或磷。如本文中使用，“基本上不含有”铷或磷是指少于0.1％的铷或磷。在某些实施方案中，合金中基本上完全不含有铷和磷。在某些实施方案中，合金中含有少于约0.05％或少于约0.01％的铷或磷。在某些实施方案中，合金中含有的铷和磷中的每一种少于约0.05％或少于约0.01％。

在某些实施方案中，本发明提供了生物可降解的可植入的医疗装置，其包含一系列生物可降解的合金(例如奥氏体合金)，这些合金是可接受的无过敏性的、无毒性的、几乎没有或没有磁化率和低导磁率，以及提供了有用的降解速率范围。下面是定义用于本发明的生物可降解的可植入的医疗装置的合金的示例性边界：

铁反应性组分；

基本上不含有镍；

基本上不含有钒；

少于约6.0％的铬；

少于约10％的钴；

少于约10％(例如约0.5％至约10％)的抗腐蚀组分；以及

至少约10％(例如约10％至约40％)的奥氏体促进组分。

在某些实施方案中，本发明提供了生物可降解的可植入的医疗装置，其包含一系列生物可降解的合金(例如奥氏体合金)，这些合金是可接受的无过敏性的、无毒性的、几乎没有或没有磁化率和低导磁率，以及提供了有用的降解速率范围。下面是定义用于本发明的生物可降解的可植入的医疗装置的合金的示例性边界：

铁反应性组分；

28％-30％的锰；

0.07％-0.09％的碳；

0.18％-0.22％的铌；

少于约10％(例如约0.5％至约10％)的抗腐蚀组分；以及

至少约10％(例如约10％至约40％)的奥氏体促进组分。

在某些实施方案中，本发明提供了生物可降解的可植入的医疗装置，其包含一系列生物可降解的合金(例如奥氏体合金)，这些合金是可接受的无过敏性的、无毒性的、几乎没有或没有磁化率和低导磁率，以及提供了有用的降解速率范围。下面是定义用于本发明的生物可降解的可植入的医疗装置的合金的示例性边界：

铁反应性组分；

28％-30％的锰；

0.18％-0.22％的铌；

<0.01％的碳；

少于约10％(例如约0.5％至约10％)的抗腐蚀组分；以及

至少约10％(例如约10％至约40％)的奥氏体促进组分。

在某些实施方案中，本发明提供了生物可降解的可植入的医疗装置，其包含一系列生物可降解的合金(例如奥氏体合金)，这些合金是可接受的无过敏性的、无毒性的、几乎没有或没有磁化率和低导磁率，以及提供了有用的降解速率范围。下面是定义用于本发明的生物可降解的可植入的医疗装置的合金的示例性边界：

铁反应性组分；

28％-30％的锰；

0.07％-0.09％的碳；

少于约10％(例如约0.5％至约10％)的抗腐蚀组分；以及

至少约10％(例如约10％至约40％)的奥氏体促进组分。

在某些实施方案中，合金含有约55％至约80％的铁。例如，在某些实施方案中，合金含有约55％至约65％、约60％至约70％、约65％至约75％、约70％至约80％的铁。在某些实施方案中，铬的量为少于约4.0％以及钴的量为少于约6.0％。在某些实施方案中，铬的量为少于约2.0％以及钴的量为少于约4.0％。在某些实施方案中，抗腐蚀组分少于约8.0％(例如约0.5％至约8.0％)并且奥氏体促进组分大于约12％。在某些实施方案中，抗腐蚀组分少于约7.0％(例如约0.5％至约7.0％)并且奥氏体促进组分大于约14％。在某些实施方案中，抗腐蚀组分少于约6.0％(例如约0.5％至约6.0％)并且奥氏体促进组分大于约16％。在某些实施方案中，抗腐蚀组分和奥氏体促进组分是分别根据抗腐蚀元素和奥氏体促进元素的百分比的总和来计算的。在其他实施方案中，抗腐蚀组分和奥氏体促进组分是分别根据抗腐蚀元素和奥氏体促进元素的加权和来计算的。在某些实施方案中，抗腐蚀组分的加权百分比是根据式：％铬+％钼+％钨+0.5*(％钽+％铌)+2*(％钛+％锆+％铪)来确定的。在某些实施方案中，奥氏体促进组分的加权百分比是根据式：％镍+％铂+％钯+％铱+0.5*(％锰+％钴)+30*(％碳+％氮)来计算的。在某些实施方案中，合金含有少于约5.0％的锰(例如，少于约4.5％、约4.0％、约3.5％、约3.0％或约2.5％)。在某些实施方案中，合金含有选自由铂、钯、铱、铑、铼和锇组成的组的一种或多种元素。在某些实施方案中，合金含有约0.5％至约5.0％的选自由铂、钯、铱、铑、铼和锇组成的组的一种或多种元素。在某些实施方案中，合金基本上完全不含有选自由铂、钯、铱、铑、铼和锇组成的组的元素。在某些实施方案中，合金基本上完全不含有选自由铷和磷组成的组的的元素。

本发明的可植入的医疗装置的生物降解速率因合金中铁反应性组分的存在被增强。像这样，将卤素组分并入到可植入的医疗装置的合金中提供了用于增强生物降解的新方法。在一些实施方案中，当含有铁反应性组分的合金与流体接触时，所述合金与体液发生反应。在一些实施方案中，当被植入到生物受试者体内时，包含铁反应性组分的合金的降解速率比具有相同组成但不存在铁反应性组分的合金的降解速率更快。在一些实施方案中，当被放置在纯水或不含有卤素组分的溶液中时，本发明的可植入的医疗装置具有的降解速率为每天每平方英寸约1-100mg、每天每平方英寸约1-50mg、每天每平方英寸约1-20mg、每天每平方英寸约1-10mg、每天每平方英寸约1-5mg或每天每平方英寸约1-1.5mg。在一些实施方案中，当被放置在纯水或不含有卤素组分的溶液中时，本发明的可植入的医疗装置具有的降解速率为每天每平方英寸约1-2mg。在一些实施方案中，本发明的可植入的医疗装置具有的降解速率为每天每平方英寸约1.2mg和1.4mg。生物可降解材料在人或动物体内的降解速率随可植入的医疗装置周围的环境而变化。

在其中铁反应性组分为卤素组分的实施方案中，生物可降解材料在含有卤素的环境中的降解比在具有低浓度卤素或缺少卤素的环境(即卤素贫乏或不存在的环境)中的降解更快。环境中的卤素加速了可植入的医疗装置的降解，但并非变成降解产物的一部分，所述降解产物包括氧化物、磷酸盐和碳酸盐。通过卤素在其中沉浸有可植入的医疗装置的溶液中的存在来进一步增强生物降解速率。在一些实施方案中，通过卤素组分在合金中的存在来增强生物降解速率。在一些实施方案中，通过卤素组分在可植入的医疗装置的外部上的存在来增强生物降解速率。

整个植入物的降解另外还随着植入物的质量相对于其表面积而变化。植入物具有多种不同的尺寸和形状。典型的冠状动脉支架例如重0.0186克并且具有0.1584平方英寸的表面积。在1mg/平方英寸/每天的降解速率下，一个冠状动脉支架将会在30天内失去其质量的50％。相比之下，一个12mm长的插有导管的骨螺钉重0.5235g并且具有0.6565平方英寸的表面积。在相同的1mg/平方英寸/每天的降解速率下，插有导管的骨螺钉将会在363天内失去其一半的质量。因此，正如本领域的技术人员应容易地了解的，希望拥有具有一定范围的降解速率以适应使用在受试者体内的植入物的多样性的生物可降解的合金。

此外，本发明的可植入的医疗装置的生物降解速率显著地受周围组织的转运特征的影响。例如，放置于向身体其余部位的转运受制于流体流动的不足的骨骼中的植入物的生物降解速率，将会比暴露于血流中的血管支架装置更慢。类似地，植入于组织中的生物可降解的装置将比暴露于血流中的装置具有更慢的降解速率，尽管其比设想植入于骨骼中的装置具有更快的降解速率。此外，如果例如一个末端位于骨骼中而其它末端位于组织或血液中，那么医疗装置的不同末端可经历不同的降解速率。因此，基于装置的位置以及最终的装置需求的生物降解速率的调整是需要的。

为了控制医疗装置的溶出速率不依赖于装置降解时而发生的几何形状的变化，已经开发了若干种技术。第一种改变金属装置的溶出分布的方法是改变装置的几何形状使得表面积的大变化被消除。例如，表面积与质量之比可被增加或被最大化。一种基本上圆柱状的装置当其降解时，将与直径的失去呈线性关系地失去表面积，所述装置可具有贯穿装置中心的同心孔。所得腔将导致当合金从装置的内腔表面溶出时表面积的补偿性增加。因此，表面积随着装置随时间发生降解而发生的变化—以及由此导致的降解速率的变化—将会被最小化或消除。一种类似的建造内腔空间(例如具有类似于装置外表面的形状的内腔空间)的策略可通过基本上任何种类的医疗装置来实施。

因为生物降解速率部分地随对体液流的暴露程度而变化，所以生物降解速率可通过用保护合金表面的物质涂覆(例如全部或部分)生物可降解的可植入的医疗装置来改变。例如，生物可降解的水凝胶(如在美国专利6,368,356所公开的)可被用于延迟装置暴露于流动的体液的任何部分的暴露，从而延迟金属离子从装置中的溶出和转运。可选地，医疗装置可由本文中所述的两种或更多种不同的合金构造，其中装置暴露于流动的体液的部分由更强的抗腐蚀合金(即包含更高的量的抗腐蚀组分的合金)来制造，而装置植入于骨骼或组织的部分是由较弱的抗腐蚀合金来制造。在某些实施方案中，装置的不同部分可完全由不同的合金来制造。在其他实施方案中，装置暴露于流动的体液的部分可具有比用于制造大部分装置的合金具有更强的抗腐蚀性的合金的薄层或涂层。

经常需要在可植入的医疗装置上结合生物活性剂(例如药物)。例如，美国专利6,649,631要求保护用于促进骨骼生长的可用于矫形外科植入物的药物。生物活性剂可直接结合在本发明的可植入的医疗装置的表面。例如，药剂可与聚合涂层(如美国专利6,368,356中的水凝胶)混合，并且聚合物涂层可被施加于装置的表面。可选地，生物活性剂可被装入到医疗装置中的腔或孔中，作为使得药剂随时间缓慢释放的长效药剂。所述孔可位于医疗装置的表面上，以允许药物相对快地释放，或位于用于制造医疗装置的合金的整个结构的部分上，使得生物活性剂在装置的大部分或全部使用寿命中逐渐地释放。所述生物活性剂可以为例如肽、核酸、激素、化学药物或其他用于增进康复过程的生物活性剂。

正如本领域的技术人员应容易地认识到的，有一系列广泛的可植入的医疗装置可使用本文中所公开的合金来制造。在某些实施方案中，可植入的医疗装置是高强度的骨锚(例如用于修复分离的骨节段)。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是高强度的骨螺钉(例如用于固定断裂的骨节段)。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是高强度的骨骼固定装置(例如用于大骨骼)。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是用于固定组织的U形钉。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是颅颌面重建板或紧固件。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是牙科植入物(例如再造性牙科植入物)。在还有的其他实施方案中，可植入的医疗装置是是支架(例如用于保持动物体的器官中的开口的内腔)。

粉末化金属技术是医疗装置领域所熟知的。通过高压塑型载体中的粉末金属，随后高温烧结以使金属粒子粘合在一起并且除去残余的载体来制造具有复杂形状的骨骼紧固件。粉末化金属装置典型地是用非反应性金属如316LS不锈钢来制造的。所完成的装置的孔隙率部分地随用于制造该部分的金属粒子尺寸而变化。因为金属粒子大得多并且结构上独立于金属晶体结构中的晶粒，所以金属粒子(以及由这样的粒子制造的装置)可由任何晶粒尺寸的合金来制造。因此，本发明的生物可降解的可植入的医疗装置可由本文中所述的合金中的任一种制成的粉末来制造。可例如通过用生物可降解的聚合物填充医疗装置的孔来利用由粉末化金属制造技术导致的多孔结构。聚合物可被用于延迟所植入的装置的全部或部分的生物降解速率，和/或与促进装置周围的组织康复的生物活性剂(例如药物)混合。如果粉末化金属装置的多孔结构被填充了药物，则该药物将在通过装置的降解而变得暴露的时候被递送，从而只要装置仍旧存在并且发生生物降解，就可以向组织部位提供药物。

在某些实施方案中，可植入的医疗装置被设计成用于植入到人体内。在其他实施方案中，可植入的医疗装置被设计成用于植入到宠物体内(例如狗、猫)。在其他实施方案中，可植入的医疗装置被设计成用于植入到农场动物(例如奶牛、马、羊、猪等)。在还有的其他实施方案中，可植入的医疗装置被设计成用于植入到动物园里的动物。

在另一个方面中，本发明提供了一种含有本发明的可植入的医疗装置的容器。在某些实施方案中，容器为包装容器如盒子(例如用于储存、贩卖或航运所述装置的盒子)。在某些实施方案中，容器还包括说明书(例如将可植入的医疗装置用于医疗操作)。

在本说明书中引用的所有公布、专利申请以及已授权专利是以引用的方式并入本文，如同明确并个别地指示每个个别公布、专利申请或已授权专利是以引用的方式整体并入一般。

以下实施例是意图说明，但并非是明确或隐含地对本发明以任何方式、外形或形式的限制。尽管所描述的特定合金举例说明了可用于本发明的可植入的医疗装置的合金，但是本领域的技术人员根据本说明书将能够容易地鉴定出其它合适的合金。尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例相当详细地描述了前述发明，但是根据本发明的教义，本领域的普通技术人员将显而易见的是，可另外对本发明进行某些改变和修改而不背离所附权利要求的精神和范围。以下实施例仅以说明方式提供，而并不起限制作用。本领域的技术人员将容易地识别多种非关键性参数，所述参数可发生改变或修改以产生基本上类似的结果。

实施例

实施例1：

背景：已经开发了生物可降解金属系统用于心血管、矫形外科、外科手术以及其他应用。生物可降解的金属的优点为它们具有高强度并且随时间被身体溶解并排泄掉直到它们被完全从体内消除。在植入物需要短时期(如对于骨骼固定或动脉修复)以及在植入物位置发生康复之后可能具有消极的影响的情况下，这些材料是极其有用的。如果在支架不再起作用后原位长时间停留，则支架可能导致狭窄病变并且骨骼固定装置可能导致长期的不适且在它们不再被需要后时常被移除。生物可降解金属装置的一个例子为美国专利8,246,762，所述专利公开了用于植入物的生物可降解金属，所述金属从表面发生降解并且因此不会失去植入物的非降解部分的整体性能。

生物可降解材料在人或动物体内的降解性能随植入物周围的环境而变化。生物可降解材料在含有氯化钠或氯化钾的环境中的降解比在氯化钠或氯化钾贫乏的环境中更快。环境中的氯化物加速了降解但并非变成降解产物的一部分，所述降解产物通常包括氧化物、磷酸盐和碳酸盐。在为降解反应所需的流体流穿过细胞膜被转运至植入物的情况下，在直接暴露于体液流(如血液、胆汁、骨髓或淋巴液)的区域中的降解比材料嵌入到组织或骨中更快。随着更多的流体和氯化物被转运至植入物的位置，生物降解变得更快并且被降解的材料可更快地被从该位置转运走。

一种此材料为含有28％锰、0.2％铌、0.08％碳和平衡离子的铁合金。当被放置在盐水0.9％的氯化钠的水溶液(生理盐水)中时，所述材料以每天每平方英寸表面1.2mg的速率发生降解。将0.69英寸长、0.39英寸宽、0.025英寸厚的材料样品放置在纯水中123天。所述样品每天每平方英寸表面失去0.7mg,大约是盐水降解速率的一半。当被植入在身体中并被组织或骨包围时，材料的降解取决于转运至植入物位置和从植入物转运走的体液的量和含量并且降解减慢。然而，如果在植入物表面的氯化物含量可被增加，那么降解速率可被增加。

公开内容：已经发现可通过在制造合金的时候将与铁基合金反应的材料纳入到合金中或在合金最终形成后将所述材料加入到合金的表面来改变铁基金属的降解分布。如相比于在纯水中，在盐水溶液中的合金的降解增加所证明的，铁基合金与溶液中的氯离子发生反应。一些体液可能变得缺乏氯化物。向合金中添加氯化物导致当合金与流体开始接触时无论流体组成如何位于表面的氯化物或合金与合金发生反应。此外，在合金表面的氯化物扰乱此位置的渗透平衡，从而导致迁移到此位置的流体增加。不仅仅是氯离子增加了铁基化合物的降解，其他卤素如氟化物和碘化物以及溴化物也有相同作用。

向合金中添加卤素可通过添加少量的具有高于合金混合物熔融时的熔融温度的沸点的卤素化合物来完成。在一些实施方案中，卤素化合物在加热到合金化温度时是稳定的并且能够被分散在合金中而在晶粒边界没有可检测到的分离。可用的化合物的例子为：氟化钠、氯化钠、氯化铜、氯化银、氯化钙以及氯化铁。

制造具有大约28％锰、0.2％铌、0.08％碳和平衡离子的四块锭，其中添加100ppm的来自氯化钠、氯化钙、氟化钠和氯化铜盐类中之一的氯化物。将所制造的锭进行热加工并冷轧至大约0.025英寸厚。将每个锭的样品放置在没有氯化物或氟化物存在的纯水中并且经历每天每平方英寸样品在1.2mg和1.4mg之间的降解速率—本质上在没有添加氯源的基础材料的盐水中的预期的降解速率。

可选地，通过用卤素如氯或氟离子注入表面，卤素可被施加到合金的外表面或由合金制造的植入物。离子注入是已熟知的工艺，所述工艺被大规模应用来调节化学结构以及半导体和金属的性能。通过将卤素离子注入到金属的表面结构上，表面处的反应可被减弱并且因为卤素并未被降解产物消耗，所以只要卤素不被从此位置转运走就可以继续降解过程。

将含有28％锰、0.2％铌、0.08％碳和平衡离子的合金样品用电解法抛光，固定到硅片上并且在100千电子伏特的加速电压下表面被成功注入10¹⁵个分子的氯。使用氟重复实验。每个样品具有被注入氯或氟的一面并且相反面保留为原合金。将样品放置在蒸馏水中并且每天检查两次。被注入卤素的表面在一天内开始降解而原表面需要数天。

实施例2：

在制造过程期间，可通过使用气态反应性组分的分压来促进具有增强的降解速率的生物可降解材料的制造。例如，关于金属合金的初始制造的步骤为：将一些或全部的所需的合金组分放置到真空感应炉的坩埚内，将炉抽空并且在真空和/或具有氩的分压下熔融组分。在不限于任何特定理论的情况下，在本发明中应认识到氩的分压可被用于使所需的组分的蒸发损失最小化并且用于防止将会给炉造成损害的金属等离子体在炉室中的形成。在合金完全地熔融和混合之后，将其倒入模具中并冷却。

在一些实施方案中，需要在熔融过程中的后期添加一些金属合金的组分。为了将组分添加至熔融物，它们被分别装在加入室中并且在适当的时间被释放到坩埚中。在一些实施方案中，本发明的铁反应性组分可在熔融过程的后期加入，在铁反应性组分熔融之前将其倒入模具中。在一些实施方案中，可通过使用熔融物周围的在真空室中的反应性组分的分压来较好地控制铁反应性组分在熔融物中的量。反应性组分的分压可具有大约等于反应性活性组分在熔融物中的化学活性的化学活性。反应性组分的分压可被用于替代氩分压或被添加至氩分压。后者将向熔融物周围提供更高的总压并且将进一步减少蒸发引起的损失。

这个程序的一个实施例为主要的合金组分铁、锰、铌和碳在真空下的熔融，随后添加200托氩分压。在熔融过程中的适当的时间，腔内的分压随着大约1托的氯气的添加而增加并且反应性氯化物盐类被从加入室内释放到熔融物中。使熔融物混合并且倒入模具中进行冷却。

虽然已经参照目前优选的实施方案对本发明进行了描述，但应理解，如本领域技术人员将显而易见的，能作出各种修改和变型而不背离本发明的精神。因此，本发明仅受以下权利要求限制。

Claims (37)

1.一种包含生物可降解的合金的可植入的医疗装置，其中所述合金是铁基的并且包含铁反应性组分，其中所述合金当它与体液接触时与所述体液发生反应并且其中当被植入到生物受试者体内时，所述合金的降解速率比与所述的合金具有相同组成但不存在铁反应性组分的合金的降解速率更快。

2.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述铁反应性组分具有高于与权利要求1中所述的合金具有相同组成但不存在所述铁反应性组分的合金的熔融温度的沸点。

3.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述铁反应性组分为卤素组分。

4.如权利要求3所述的可植入的医疗装置，其中所述卤素组分选自以下各项：氯化物、氟化物、溴化物以及碘化物。

5.如权利要求3所述的可植入的医疗装置，其中所述卤素组分为氯化物或氟化物。

6.如权利要求3所述的可植入的医疗装置，其中以盐的形式提供所述卤素组分。

7.如权利要求3所述的可植入的医疗装置，其中所述卤素组分选自以下各项：氟化钠、氯化钠、氯化铜、氟化铜、氯化镁、氯化银、氯化钙、氟化钙以及氯化铁。

8.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述铁反应性组分以盐的形式存在，其沸腾温度为至少约1600℃、至少约1650℃、至少约1700℃、至少约1750℃、至少约1800℃、至少约1850℃、至少约1900℃、至少约1950℃或至少约2000℃。

9.如权利要求3所述的可植入的医疗装置，其中所述卤素组分为氯。

10.如权利要求1所述的可植入的装置，其中所述铁反应性组分被均匀地分散在所述合金中。

11.如权利要求1所述的可植入的装置，其中所述铁反应性组分被分散在所述合金的表面上。

12.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中当被放置在纯水中时，所述装置以每天每平方英寸约1-2mg的速率降解。

13.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中平均晶粒尺寸为约0.5微米至约5.0微米。

14.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中在约0.55倍于所述合金的绝对熔融温度的最低重结晶温度下，所述平均晶粒尺寸是稳定的。

15.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述可植入的装置为骨螺钉、骨锚、组织U形钉、颅颌面重建板、紧固件、再造性牙科植入物或支架。

16.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述合金包含奥氏体促进组分和抗腐蚀组分。

17.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述合金含有约20％至40％之间的锰。

18.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述合金含有少于约0.3％的铌。

19.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述合金含有少于约1％的碳。

20.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述生物可降解的合金包含锰和铌。

21.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述生物可降解的合金包含至少约0.01％至约0.1％的非金属元素。

22.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述生物可降解的合金包含至少约0.01％至约0.1％的碳。

23.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述装置被涂有治疗剂。

24.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述装置被涂有生物可降解的水凝胶。

25.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述装置包括使表面积与质量之比最大化的几何形状。

26.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述装置包括空心开口或通道。

27.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述铁反应性组分在所述合金中的浓度在约1ppm至约500ppm之间、在约10ppm至约300ppm之间或在约50ppm至约150ppm之间。

28.如权利要求1所述的可植入的医疗装置，其中所述铁反应性组分在所述合金中的浓度为约200ppm。

29.如权利要求1至28中任一项所述的可植入的医疗装置，其中所述生物可降解的合金通过以下方式形成：

在熔融过程中添加气态的铁反应性组分。

30.如权利要求29所述的可植入的医疗装置，其中所述气态铁反应性组分具有的分压为至少约0.1托、至少约0.2托、至少约0.5托、至少约0.8托、至少约1托、至少约2托、至少约5托、至少约10托、至少约50托或至少约100托。

31.如权利要求29或30所述的可植入的医疗装置，所述铁反应性组分为卤素组分。

32.如权利要求31所述的可植入的医疗装置，其中所述卤素组分为氯。

33.如权利要求29至32中任一项所述的可植入的医疗装置，其中添加所述气态铁反应性组分以与氩气混合。

34.如权利要求33所述的可植入的医疗装置，其中所述氩气具有的分压为至少约10托、至少约20托、至少约50托、至少约80托、至少约100托、至少约150托、至少约200托、至少约250托、至少约300托或至少约500托。

35.一种控制如权利要求1至34中任一项所述的可植入的医疗装置的降解速率的方法，其包括以下步骤：

调整所述铁反应性组分在所述合金中的浓度。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述铁反应性组分在所述合金中的浓度在约1ppm至约500ppm之间、在约10ppm至约300ppm之间或在约50ppm至约150ppm之间。

37.如权利要求35所述的方法，其中所述铁反应性组分在所述合金中的浓度为约200ppm。