CN105358176A - 肿瘤疫苗及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供包含与肿瘤细胞共价连接的抗体识别表位(ARE)的治疗剂，其中所述ARE与对ARE有特异性的抗体结合形成肿瘤细胞:ARE:抗体复合物，并提供使用这些肿瘤细胞:ARE:抗体复合物的药盒和方法。
Description
相关申请
本申请要求2013年2月1日提交的美国临时专利申请号61/759,903的优先权，其整体通过引用结合到本文中。
发明背景
免疫系统相当复杂，包括用于生物体对抗感染性病原体和癌细胞的许多不同途径。一般而言，免疫系统被认为能够配备适应性应答的两个分支，体液免疫应答(HIR)和/或细胞介导的免疫应答(CMI)。HIR包括在B淋巴细胞谱系的细胞(B细胞)中产生的抗体的产生和分泌。分泌的抗体与靶细胞表面上的抗原结合。抗体结合的抗原然后被免疫系统中的各种细胞破坏。体液免疫还指抗体产生和伴其发生的附属过程。它还指抗体的效应子功能，其包括病原体和毒素中和、经典补体活化和调理素促进的吞噬作用和病原体清除。
适应性免疫应答的第二种类型是细胞介导的免疫(CMI)。CMI是这样的免疫应答，其不涉及抗体或补体但却涉及各种免疫细胞(例如巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)、抗原特异性细胞毒性T-淋巴细胞)的活化和在响应抗原时各种细胞因子的释放。细胞免疫可通过激活抗原特异性T-淋巴细胞保护机体。这些细胞诱导在其表面显示外源抗原的表位的体细胞的细胞凋亡，例如病毒感染的细胞、被胞内细菌感染的细胞和显示肿瘤抗原的癌细胞。T细胞激活巨噬细胞和自然杀伤细胞，使它们能够破坏胞内病原体，并刺激细胞分泌影响参与适应性免疫应答和先天免疫应答的其它细胞的功能的各种细胞因子。细胞介导的免疫主要针对在吞噬细胞中存活的微生物和感染非吞噬细胞的微生物。它在清除病毒感染的细胞时最有效，但也参与防御真菌、原生动物、癌症和胞内细菌。
传统上，按照世界卫生组织(WorldHealthOrganization)的定义，疫苗是通过刺激抗体产生旨在对疾病产生免疫力的任何制备物。疫苗包括例如被杀死或减毒的微生物的悬浮液，或微生物的产物或衍生物。给予疫苗最常用的方法是通过接种，但有些通过口腔或鼻腔喷雾给予。
现行的癌症治疗可包括化学疗法、放射疗法、放射外科、皮质类固醇、抗血管生成疗法、免疫疗法和手术。对其它有效的癌症治疗存在持续需要。
发明概述
本发明提供包含与肿瘤细胞共价连接的抗体识别表位(ARE)的治疗剂，其中ARE被对ARE有特异性的抗体结合形成肿瘤细胞:ARE:抗体复合物。ARE亦称“抗体识别元件”或“抗体反应表位”。在某些实施方案中，ARE是糖或肽。在某些实施方案中，肽部分是儿童疫苗免疫原的肽表位。在某些实施方案中，表位是流行性腮腺炎、麻疹、风疹、水痘、流感、破伤风、百日咳、甲型肝炎、乙型肝炎或脊髓灰质炎的表位。在某些实施方案中，表位是脊髓灰质炎的VP-1表位。在某些实施方案中，脊髓灰质炎的VP-1表位的长为约11-28个氨基酸(例如约18-28氨基酸)，其包括、基本上由或由以下组成：IPALTAVETGA(SEQIDNO:1)、AHSKEIPALTAVETGATA(SEQIDNO:2)或ALTAVETGAT(SEQIDNO:3)。在某些实施方案中，ARE是糖部分。在某些实施方案中，糖部分是血型抗原。在某些实施方案中，血型抗原是A抗原、B抗原或Rh抗原。在某些实施方案中，糖部分是儿童疫苗免疫原的糖表位。在某些实施方案中，糖表位是流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)表位或肺炎球菌(Pneumococcus)表位。在某些实施方案中，抗原通过α-Gal键与ARE结合。在某些实施方案中，抗原通过接头分子与ARE结合。在某些实施方案中，接头分子为甲醛、戊二醛、MBS(m-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)和/或磺基-MBS。
在某些实施方案中，肿瘤细胞为选自以下的癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、胃癌、肾癌、胃癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓样病症、淋巴样病症、多毛细胞癌、口腔和咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、淋巴瘤和白血病。在某些实施方案中，肿瘤细胞是细胞系肿瘤细胞。
在某些实施方案中，抗体是人抗体或人源化抗体。本文所用术语“抗体”包括scFv、人源化抗体、完全人抗体或嵌合抗体、单链抗体、双抗体(diabody)和抗体的抗原结合片段(例如Fab片段)。在某些实施方案中，抗体是人抗体或人源化抗体。在某些实施方案中，抗体是单链Fv或scFv片段。
在某些实施方案中，本发明还提供包含药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性剂的本文所述治疗剂的药物组合物。在某些实施方案中，配制组合物用于口服给药或注射。
在某些实施方案中，本发明还提供本文所述治疗剂，其用于治疗人或动物体的治疗方法。
在某些实施方案中，本发明还提供本文所述治疗剂在制备用于治疗由异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的药物中的用途。在某些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在某些实施方案中，癌症选自结肠、乳腺、脑、肝、卵巢、胃、肺和头颈的实体瘤。在某些实施方案中，癌症选自成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌和甲状腺癌。在某些实施方案中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓样病症、淋巴样病症、多毛细胞癌、口腔和咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金淋巴瘤和白血病。
在某些实施方案中，本发明还提供治疗由异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的方法，所述方法包括将本文所述的治疗剂给予有需要的患者。在某些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在某些实施方案中，癌症选自成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌和甲状腺癌。在某些实施方案中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓样病症、淋巴样病症、多毛细胞癌、口腔和咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金淋巴瘤和白血病。
在某些实施方案中，本发明还提供用于生产包含将本文所述治疗剂与药学上可接受的载体组合的药物组合物的方法。
在某些实施方案中，本发明还提供用于治疗癌症的药盒，其包含：(a)包含本文所述治疗剂的第一药物组合物；和(b)使用说明书。在某些实施方案中，药盒还包含(c)第二药物组合物，其中第二药物组合物包含具有抗-高增殖活性的第二化合物。在某些实施方案中，药盒还包含用于将第一和第二药物组合物同时、序贯或分开给予有需要的患者的说明书。在某些实施方案中，第一和第二药物组合物装在分开的容器中。在某些实施方案中，第一和第二药物组合物装在同一容器中。
在某些实施方案中，本发明还提供在癌症的预防性或治疗性治疗中分开、同时或序贯给予的制品，所述制品包含(a)本文所述治疗剂或组合物；和(b)具有抗-高增殖活性的化合物。
在某些实施方案中，所述方法还包括引入重复剂量的本文所述组合物。在某些实施方案中，动物是人。
在某些实施方案中，本发明还提供包含本文所述治疗剂的化合物，用于制备可用于治疗哺乳动物的感染原或癌症的药物。
在某些实施方案中，本发明还提供制备缀合肿瘤疫苗的方法，所述方法包括：(a)使ARE与肿瘤细胞缀合形成ARE包覆的肿瘤细胞，(b)杀死ARE包覆的肿瘤细胞形成灭活细胞，和(c)使灭活细胞与对ARE有特异性的抗体接触形成缀合的肿瘤疫苗。在某些实施方案中，肿瘤细胞是自体肿瘤细胞。在某些实施方案中，肿瘤细胞是来自肿瘤细胞系的细胞。
附图简述
图1.原发性乳腺肿瘤体内生长减缓。
图2.用免疫复合的(immunecomplexed，IC)肿瘤细胞治疗荷瘤小鼠。在用或不用免疫复合的(IC)肿瘤细胞进行肿瘤攻击后第6天，荷瘤小鼠接受治疗。在第10天，通过IVIS分析相对肿瘤负荷。用IC-肿瘤细胞治疗导致在4天时间内肿瘤生长减慢。所表示的数据自2个独立实验合并。未治疗，n=15；免疫复合物，n=10。
图3.肿瘤细胞:ARE:抗体复合物的一个实施方案的示意图。
发明详述
开发提高疫苗的免疫原性的技术对健康专业人士、军事人员和普通民众具有重大价值。提高抗原免疫原性的能力改进现有疫苗，并加强新疫苗的开发以降低感染相关的发病率和死亡率。除了抗击感染性疾病以外，疫苗开发的进展分别通过免疫治疗剂和免疫介入有益于癌症患者和化学品依赖受害者(例如针对活性化学品例如可卡因接种)。
成功免疫导致适应性免疫细胞包括B淋巴细胞(亦称“B细胞”)的活化。B细胞活化诱导克隆扩增和分化成长寿的产Ab细胞(浆细胞)和记忆B细胞。因此已免疫的个体表达可溶性Ab并维持记忆B细胞，各自能够识别原始疫苗中所包含的特定的Ag。
ARE-肿瘤细胞缀合的化合物
本发明提供化合物，其是共价或通过接头部分被有效连接的ARE和肿瘤细胞的缀合物，并被对ARE有特异性的抗体包覆(图3)。
A.抗体识别元件(ARE)
ARE(抗体识别元件)是任何免疫原的B细胞表位。为了商业化使用，ARE被大的潜在接受者群识别是重要的。因此，对于各接受者群，从来源于既往接种或天然发生的感染的常用识别元件中获得的ARE是最好的。
在某些实施方案中，本发明的ARE是肽或糖。在一个实施方案中，ARE是长度约11-28个氨基酸的包含IPALTAVETGA(SEQIDNO:1)的脊髓灰质炎的VP-1表位。在另一个实施方案中，ARE是含有N端添加RAGG(SEQIDNO:10)至所述氨基酸序列的该HBsAg表位的变体。在另一个实施方案中，ARE是HBsAg表位的变体，因为它含有用作间隔区或反应基团的其它氨基酸。WO2011/041691和WO2012/138774中提供了ARE的进一步论述，其通过引用结合到本文中。
B.肿瘤细胞
与ARE有关的肿瘤细胞包括各种肿瘤细胞。在某些实施方案中，肿瘤细胞为选自以下的癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、胃癌、肾癌、胃癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓样病症、淋巴样病症、多毛细胞癌、口腔和咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、淋巴瘤和白血病。在某些实施方案中，肿瘤细胞是细胞系肿瘤细胞。在其它实施方案中，肿瘤细胞是自体肿瘤细胞(即从哺乳动物接受者中分离)。
如本文所用，肿瘤细胞采用标准方法分离(例如从患者或从细胞系分离)，与ARE缀合，然后将细胞杀死(或可先将细胞杀死，然后与ARE缀合)。在一个实施方案中，将细胞悬浮于等渗缓冲液中，并照射(即接受5000rad处理)。在其它实施方案中，采用冻/融循环(例如采用液氮或其它冷却方法的7个冻融循环)、UV处理或用细胞凋亡的化学诱导剂处理，将细胞杀死。
C.偶联剂/接头
与常规实践一致，ARE-肿瘤细胞偶联直接或使用化学接头进行。
在某些实施方案中，ARE和肿瘤细胞使用化学交联剂共价连接。可以使用许多不同的交联剂。在某些实施方案中，交联剂为约400-1000道尔顿或长约3-12埃。可用于本发明的交联剂必须为至少二价的，使得它们可共价连接2个分子，ARE与抗原分子。在某些实施方案中，交联剂可为氨基三乙酸三琥珀酰亚胺酯(TSAT)；辛二酸双(磺基琥珀酰亚胺酯)(BS3)；辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DSS)；双(2-[磺基琥珀酰亚胺基氧基羰基氧基]乙基砜)(BOSCOES)；双(2-[琥珀酰亚胺基氧基羰基氧基]乙基砜)(磺基-BOSCOES)；乙二醇双-(琥珀酰亚胺琥珀酸酯)(EGS)；乙二醇双-(磺基琥珀酰亚胺琥珀酸酯)(磺基-EBS)；或3,3'-二硫双-丙亚氨酸二甲酯(DTBP)。在某些实施方案中，交联剂是二价的，例如BS3、磺基-Boscoes、EGS、磺基-EBS或DTBP。
用于连接交联剂的方法是本领域众所周知的(参见Hermanson,1995BioconjugateTechniques,AcademicPress,Inc.NewYork,第728页；Wong,1991ChemistryofProteinConjugationandCross-linking.CRCPress,第340页；Brinkley,1992Abriefsurveyofmethodsforpreparingproteinconjugateswithdyes,haptensandcross-linkingreagents(制备具有染料、半抗原和交联剂的蛋白质缀合物的方法的简要研究)BioconjugateChem.3:2-13)。
合适的接头的实例包括甲醛、戊二醛、MBS(m-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)和/或磺基-MBS(MBS的水溶性类似物)等。在万维网的solulink.com/white_papers/peptide和piercenet.com和piercenet.com/products/browse.cfm?fldID=020306中详细描述了偶联剂/接头的实例。
D.抗体
ARE-肿瘤细胞复合物被特异性识别肿瘤细胞表面的ARE的抗体包覆。本文所用术语“抗体”是指能够结合表位或抗原决定簇的分子。本文所用术语“抗体”包括单克隆或多克隆抗体或抗体片段。该术语包括完整抗体及其抗原结合片段，包括单链抗体。在某些实施方案中，抗体是人抗原结合抗体片段，包括但不限于Fab、Fab'和F(ab')2、Fd、单链Fvs(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fvs(sdFv)和包含VL或VH结构域的片段。抗体可来自任何动物源，包括鸟(例如鸡)和哺乳动物(例如人、鼠、兔、山羊、豚鼠、骆驼、马等)。本文所用的“人”抗体包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体和包括自人免疫球蛋白文库或自针对一种或多种人免疫球蛋白是转基因且不表达内源免疫球蛋白的动物分离的抗体，如例如美国专利号5,939,598中所述。
抗体特异性是指单个抗体结合部位只与一个抗原决定簇(即本发明的ARE)反应的能力或抗体分子群只与一种抗原反应的能力。在本发明中，在抗原-抗体反应中有高度特异性，使得抗ARE抗体不显著地与其它抗原交叉反应。本文所用术语“特异性地结合”意指抗体以比与其它抗原结合高得多的亲和力与靶分子(例如ARE)结合。在某些实施方案中，抗体以是它与另一抗原结合的亲和力的至少2倍的结合亲和力与靶分子结合。
ARE与肿瘤细胞的连接和加ARE标签的肿瘤细胞的包覆
在某些实施方案中，本发明还提供制备缀合肿瘤疫苗的方法，所述方法包括：(a)使ARE与肿瘤细胞缀合形成ARE包覆的肿瘤细胞，(b)杀死ARE包覆的肿瘤细胞形成灭活细胞，和(c)使经照射的细胞与对ARE有特异性的抗体接触形成缀合的肿瘤疫苗。在某些实施方案中，可先将肿瘤细胞杀死，然后与ARE缀合。在某些实施方案中，使ARE与肿瘤细胞直接缀合。在某些实施方案中，使ARE通过接头与肿瘤细胞缀合。在某些实施方案中，杀死通过照射、冻/融循环、UV处理和/或用细胞凋亡的化学诱导剂处理进行。
在某一实施方案中，使VP-1ARE与肿瘤细胞化学连接，并作为免疫复合物给予。在一个实例中，使肿瘤细胞与VP-1ARE化学连接，照射细胞，然后与识别ARE的抗体混合。然后将加ARE标签的肿瘤细胞+抗体的复合物作为疫苗注射，并与未接受任何治疗的小鼠进行比较。结果是肿瘤生长显著减缓，如下列实施例1所示。
本发明的疫苗
在某些实施方案中，本发明提供用于保护哺乳动物免于癌症或治疗癌症的疫苗。
术语“表位”是指被各自抗体或T细胞受体识别的基本元件或最小单位，因此是指所述抗体或T细胞受体与之结合的特定结构域、区域或分子结构。抗原可由多个表位组成，而半抗原通常可具有少数表位。本文所用的“基本上相当于”是指将诱导至少基本等同于由天然表位产生的应答的免疫应答的表位。对组合物或疫苗的免疫应答是在宿主中细胞的发展和/或对目标多肽或疫苗的抗体介导的免疫应答。通常，所述应答包括受试者产生特异性针对目标组合物或疫苗中所包括的一种或多种抗原的抗体、B细胞、辅助T细胞、抑制T细胞和/或细胞毒性T细胞。本发明的疫苗还可包括已知加强免疫应答的有效量的免疫佐剂。“有效量”是指实现所需生物作用必需或足够的量。组合物的有效量可为实现这个选定结果的量，并且所述量可按惯例由本领域技术人员确定。例如，用于治疗免疫系统缺陷的有效量可为引起免疫系统活化必需的量，导致在暴露于抗原时抗原特异性免疫应答的出现。该术语还与“足量”同义。任何具体应用的有效量可随例如待治疗的疾病或病况、要给予的具体组合物、受试者的大小和/或疾病或病况的严重性等因素而变化。本领域的普通技术人员无需过度实验，便可凭经验确定本发明的具体组合物的有效量。
本文所用术语“佐剂”是指免疫应答的非特异性刺激物或允许在宿主中产生贮库的物质，当其分别与本发明的疫苗和药物组合物混合时，可提供甚至更强的免疫应答。疫苗常含有2种组分：抗原(本发明的治疗剂)和佐剂。抗原是由免疫应答所针对的病原体或肿瘤编码的分子结构。为了激活抗原特异性免疫应答，抗原必须在合适的免疫刺激性微环境中呈递。在某些实施方案中，佐剂通过刺激免疫激活分子(例如促炎细胞因子)的产生，来建立这种微环境。疫苗功效取决于抗原和佐剂的类型和它们如何给予。引人注目的是，这些组分中的适当平衡是诱导所需免疫结果的关键。
为了使受试者免疫，肠胃外(通常通过肌内或皮下注射)给予合适溶媒中的组合物。然而，其它给药方式，例如口服、鼻内或皮内递送，也是可接受的。
疫苗制剂可含有溶媒中的有效量的活性成分，有效量容易通过本领域技术人员确定。活性成分的范围通常可为组合物的约1%-约95%(w/w)，适当时甚至更高或更低。待给予的量取决于例如考虑接种的动物或人受试者的年龄、体重和身体状况等因素。量还可取决于动物免疫系统合成抗体的能力和所需保护的程度。本领域的普通技术人员可通过常规试验建立剂量反应曲线容易地确立有效剂量。通过以1剂或多剂给予生物膜肽或其片段，使受试者免疫。可按需给予多剂以保持对目标细菌的免疫状态。
鼻内制剂可包括既不对鼻粘膜产生刺激也不显著扰乱纤毛功能的溶媒。稀释剂例如水、盐水溶液或其它已知的物质可用于本发明。鼻用制剂还可含有防腐剂，例如但不限于氯代丁醇和苯扎氯铵。表面活性剂可存在以提高目标蛋白质被鼻粘膜吸收。
口服液体制剂可呈例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以片剂形式干燥提供，或以用前用水或其它合适的溶媒复溶的制品干燥提供。所述液体制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂、乳化剂、非水性溶媒(其可包括食用油)或防腐剂。
为了制备疫苗，可分离、冻干并稳定纯化的组合物。然后可调节组合物至合适的浓度，任选与合适的疫苗佐剂混合，并包装备用。
定义
“结合的”是指可以是共价(例如通过化学偶联)或非共价(例如离子相互作用、疏水相互作用、氢键)结合或连接。共价键可为例如酯、醚、磷酸酯、酰胺、肽、酰亚胺、碳-硫键、碳-磷键等。术语“结合的”比术语例如“缀合的”、“偶联的”、“融合的”和“连接的”更广义，并包括这些术语。
术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”在本文可互换作用。本发明包括分离的或基本上纯的蛋白质组分。在本发明的情况下，“分离的”或“纯化的”多肽是远离其天然环境存在且因此不是天然产物的多肽。多肽可以纯化形式存在，或可存在于非天然环境(例如转基因宿主细胞)中。例如，“分离的”或“纯化的”蛋白质或其生物活性部分当通过重组技术产生时基本上不含其它细胞材料或培养基，或当化学合成时基本不含化学前体或其它化学品。基本不含细胞材料的蛋白质包括具有小于约30%、20%、10%、5%(以干重计算)的污染蛋白质的蛋白质或多肽的制备物。当本发明的蛋白质或其生物活性部分重组产生时，优选培养基表示小于约30%、20%、10%或5%(以干重计算)的化学前体或非目标蛋白质化学品。本发明还包括所公开的蛋白质的片段和变体或由此编码的部分长度的蛋白质。所谓“片段”或“部分”意指全长或小于全长的多肽或蛋白质的氨基酸序列。
“天然存在的”用来描述不同于人工产生的可存在于自然界的物体。例如，存在于生物体(包括病毒)中的蛋白质或核苷酸序列是天然存在的，其可自天然来源分离，并且在实验室中未被人为有意修饰。
分子的“变体”是基本类似于天然分子序列的序列。
“野生型”是指存在于自然界的没有任何已知突变的正常基因或生物体。
“有效连接的”是指分子的缔合，使得一个分子的功能被另一个影响。
术语“基本同一性”在肽的情况下表明，肽包含在指定的比较窗内与参比序列有至少70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、或79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%或89%、至少90%、91%、92%、93%或94%或95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的序列。应用Needleman和Wunsch,J.Mol.Biol.48:443(1970)的同源性比对算法进行最佳比对。2个肽序列是基本相同的指征是一个肽与针对第二肽产生的抗体有免疫反应性。因此，该肽与第二肽基本相同，例如，其中两个肽的不同之处仅为一个保守置换。
对于序列比较，通常一个序列起试验序列与之比较的参比序列的作用。当应用序列比较算法时，将试验序列和参比序列输入计算机，需要时，标明亚序列坐标，并指定序列算法程序参数。然后根据指定的程序参数，序列比较算法计算出试验序列相对于参比序列的百分比序列同一性。
所谓“变体”多肽意指通过天然蛋白质的N端和/或C端末端缺失(所谓的截短)或添加一个或多个氨基酸；天然蛋白质中一个或多个部位的一个或多个氨基酸的缺失或添加；或天然蛋白质的一个或多个部位的一个或多个氨基酸的置换，而来源于天然蛋白质的多肽。所述变体可产生于例如遗传多态性或人为操作。用于所述操作的方法一般是本领域已知的。
因此，本发明的多肽可以多种方式改变，包括氨基酸置换、缺失、截短和插入。用于所述操作的方法一般是本领域已知的。例如，多肽的氨基酸序列变体可通过DNA的突变制备。用于诱变和核苷酸序列改变的方法是本领域众所周知的。参见例如Kunkel,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:488(1985)；Kunkel等,Meth.Enzymol.,154:367(1987)；美国专利号4,873,192；Walker和Gaastra,TechniquesinMol.Biol.(MacMillanPublishingCo.(1983)及其中引用的参考文献。有关不影响目标蛋白质生物活性的合适的氨基酸置换的指导可参见Dayhoff等,AtlasofProteinSequenceandStructure(蛋白质序列和结构图谱)(Natl.Biomed.Res.Found.1978)的模型。优选保守置换，例如一个氨基酸被具有类似性质的另一个交换。
因此，本发明的多肽包括天然存在的蛋白质及其变异和修饰形式。所述变体将继续具有所需活性。预期本文所包括的多肽序列的缺失、插入和置换在多肽的特性上不产生剧烈改变。然而，当难以提前预测置换、缺失或插入的准确作用时，本领域技术人员应认识到，可通过常规筛选测定法评价所述作用。
改变、添加或缺失编码序列中的单个氨基酸或小部分氨基酸(通常小于5%，更通常小于1%)的各个置换、缺失或添加是“保守修饰的变化”，其中改变导致氨基酸被在化学上类似的氨基酸置换。提供功能上类似的氨基酸的保守置换表是本领域众所周知的。下列5个组各自含有彼此是保守置换的氨基酸：脂肪族：甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)；芳族：苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)；含硫：甲硫氨酸(M)、半胱氨酸(C)；碱性：精氨酸(R)、赖氨酸(K)、组氨酸(H)；酸性：天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)。另外，改变、添加或缺失编码序列中的单一氨基酸或小部分的氨基酸的各个置换、缺失或添加亦为“保守修饰的变化”。
本文所用术语“治疗剂”或“治疗性复合物”是指对哺乳动物接受者具有有益作用的任何作用剂或物质。因此，“治疗剂”包括具有核酸或蛋白质组分的治疗性分子和预防性分子两者。
本文所用的“治疗”是指改善指定疾病或病况的至少一个症状、治疗和/或预防指定疾病或病况的发生。
“抗原”是指能够被抗体结合的分子。抗原另外能够被免疫系统识别和/或能够诱导体液免疫应答和/或导致B淋巴细胞和/或T淋巴细胞活化的细胞免疫应答。抗原可具有一个或多个表位(B细胞和/或T细胞表位)。本文所用的抗原也可以是几种单独抗原的混合物。“抗原决定簇”是指被B淋巴细胞或T淋巴细胞特异性识别的抗原的部分。对抗原决定簇起反应的B淋巴细胞产生抗体，而T淋巴细胞通过增殖和对细胞和/或体液免疫介导是关键的效应子功能的建立而对抗原决定簇起反应。
本文所用术语“单克隆抗体”是指获自一群基本均质的抗体(即其中除少量存在的天然存在的突变体以外，构成该群的抗体是均质的抗体群)的抗体。单克隆抗体是高度特异性的，并与单一抗原部位相互作用。此外，与通常含有针对不同的抗原决定簇的不同抗体的普通多克隆抗体制备物相比，各单克隆抗体靶向抗原上的单一抗原决定簇(表位)。除其特异性以外，单克隆抗体是有利的，因为它们从不被其它免疫球蛋白污染的杂交瘤培养物中产生。
形容词“单克隆的”表明从基本均质的抗体群获得的抗体的特性，并不指定由具体方法产生的抗体。例如，用于本发明的单克隆抗体可通过例如杂交瘤方法(Kohler和Milstein，Nature256:495，1975)或重组方法(美国专利号4,816,567)产生。用于本发明的单克隆抗体也可从噬菌体抗体文库产生(Clackson等,Nature352:624-628,1991；Marks等,JMol.Biol.222:581-597,1991)。本发明的单克隆抗体特别包含“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重(H)链和/或轻(L)链的一部分来源于特定物种或特定抗体类别或亚类，链的其余部分来源于另一物种或另一抗体类别或亚类。此外，本发明还包括突变抗体和其抗体片段(美国专利号4,816,567；Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855,1984)。
本文所用术语“突变抗体”是指包含其中一个或多个氨基酸残基已改变的变体氨基酸序列的抗体。例如，抗体的可变区可被修饰以改进其生物学性质，例如抗原结合。所述修饰可通过位点定向诱变(参见Kunkel,Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:488(1985))、基于PCR的诱变、盒式诱变等实现。所述突变体包含与抗体重链或轻链可变区的氨基酸序列有至少70%同一性、更优选至少75%、甚至更优选至少80%、还更优选至少85%、甚至更优选至少90%和最优选至少95%同一性的氨基酸序列。本文所用术语“序列同一性”定义为与抗体原始氨基酸序列的残基相同的残基的百分比，在序列比对且需要时适当引入空位以使序列同一性最大化后确定。
具体来讲，可应用Karlin和Altschul的算法BLAST(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:5873-5877,1993)，测定一个核苷酸序列或氨基酸序列与另一个的同一性。根据该算法开发出程序例如BLASTN和BLASTX(Altschul等,J.Mol.Biol.215:403-410,1990)。为了按照基于BLAST的BLASTN分析核苷酸序列，将参数设置为例如分值=100和字码长度=12。另一方面，用于通过基于BLAST的BLASTX分析氨基酸序列的参数包括例如分值=50和字码长度=3。当应用BLAST和GappedBLAST程序时，使用各程序的默认参数。用于所述分析的专门技术是本领域已知的(参见NationalCenterforBiotechnologyInformation(NCBI)，BasicLocalAlignmentSearchTool(BLAST)的网址；http://www.ncbi.nlm.nih.gov)。
多克隆和单克隆抗体可通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，抗体可通过下述方法制备。
将如上所述制备的抗原给予哺乳动物，例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、马、猴、兔、山羊和绵羊。这种免疫可通过任何现有的方法进行，包括常用的静脉内注射、皮下注射和腹膜内注射。至于免疫间隔没有限制。可以几天到几周的间隔，优选4-21天的间隔进行免疫。例如，可以10-100μg(例如20-40μg)抗原蛋白质的单剂量使小鼠免疫，但是剂量不限于这些值。
在第一次免疫之前，且在第二次和后续免疫后的3-7天，从动物中采集血液，针对抗体效价分析血清。为了提高免疫应答，优选使用聚集剂例如明矾。一般而言，所选的哺乳动物抗体具有足够高的抗原结合亲和力。可采用饱和结合测定法、酶联免疫吸附测定法(ELISA)或竞争测定法(例如放射免疫测定法)测定抗体亲和力。
可通过常规交联分析，例如描述于“Antibodies,ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratories,Harlow和DavidLane编辑(1988))”中的分析，来筛选多克隆抗体。一种备选方法是例如表位作图(Champe等,J.Biol.Chem.270:1388-1394(1995))。用于测定多肽或抗体效价的优选方法包括定量测定抗体结合亲和力。在其它实施方案中，除了用于测定抗体结合亲和力的方法以外或取而代之，还采用用于评价抗体的一个或多个生物学性质的方法。所述分析方法是特别有用的，因为它们证实抗体的疗效。当抗体在这类分析中显示改进的性质时，其结合亲和力一般都提高，但不总是提高。
可通过例如Milstein等的方法(Kohler,G.和Milstein,C,MethodsEnzymol.1981,73,3-46)，获得用于制备单克隆抗体的杂交瘤。待与产抗体细胞融合的骨髓瘤细胞可以是本领域技术人员通常可获得的来源于各种动物的任一种(例如小鼠、大鼠和人)的细胞系。待使用的细胞系是耐药的，在未融合状态下无法在选择性培养基(例如HAT培养基)中存活，但在融合状态下可存活。一般使用8-氮鸟嘌呤抗性细胞系，其是次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶缺陷型，并且不能在次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷(HAT)培养基中生长。骨髓瘤细胞包括各种已知的细胞系，例如P3x63Ag8.653(J.Immunol.(1979)123:1548-1550)、P3x63Ag8U.1(CurrentTopicsinMicrobiologyandImmunology(1978)81:1-7)、NS-1(Kohler,G.和Milstein,C,Eur.J.Immunol.(1976)6:511-519)、MPC-11(Margulies,D.H.等,Cell(1976)8:405-415)、SP2/0(Shulman,M.等,Nature(1978)276:269-270)、F0(deSt.Groth,S.F.等,J.Immunol.Methods(1980)35:1-21)、S194(Trowbridge,I.S.,J.Exp.Med.(1978)148:313-323)、R210(Galfre,G.等,Nature(1979)277:131-133)和P3U1(J.Exp.Med.1979,150:580；CurrTopMicrobiol.Immunol.1978,81:1)。也可使用人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系产生人单克隆抗体(Kozbar,J.Immunol.133:3001(1984)；Brodeur等,MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplication,第51-63页(MarcelDekker,Inc.,NewYork,1987))。例如，从在最后一次免疫后2-3天处死的动物中收集产抗体细胞。产抗体细胞包括脾细胞、淋巴结细胞和外周血细胞。一般使用脾细胞。具体来讲，从上述各种动物中切下或收集组织(例如脾或淋巴结)。然后，碾碎组织，将所得材料悬浮于培养基或缓冲液(例如PBS、DMEM或RPMI1640)中，接着用不锈钢筛等过滤。然后将其离心得到目标产抗体细胞。
然后使上述骨髓瘤细胞和产抗体细胞融合。在存在促融合剂下，通过使骨髓瘤细胞与产抗体细胞以1:1-1:20的比率在用于动物细胞培养的培养基(例如MEM、DMEM和RPMI-1640)中在30-37℃下接触15分钟，以实现细胞融合。为了促进细胞融合，可采用市购可获得的细胞融合装置，使用促融合剂(例如聚乙二醇(平均分子量1,000-6,000(Da))或聚乙烯醇)或用于融合的病毒(例如仙台病毒)，使产抗体细胞和骨髓瘤细胞融合。
在细胞融合后从细胞中选出目标杂交瘤。选择方法包括使用在选择性培养基中选择性增殖细胞的方法。具体来讲，将细胞悬液用合适的培养基稀释，然后将细胞接种在微量滴定板中。将等量的选择培养基(例如HAT培养基)加入各孔中，然后在适当更换选择培养基的同时，培养细胞。如此生长的细胞可作为杂交瘤保存。
在另一个实施方案中，可从采用McCafferty等人报告的技术(Nature348:552-554(1990))产生的抗体噬菌体文库中分离抗体或抗体片段。Clackson等人(Nature352:624-628(1991))和Marks等人(J.Mol.Biol.222:581-597(1991))报告了从噬菌体文库中分别分离小鼠和人抗体。还有报告描述了根据链改组(Marks等，Bio/Technology10:779-783(1992))和作为用于构建大规模噬菌体文库的方法的组合感染和体内重组(Waterhouse等,NucleicAcidsRes.21:2265-2266(1993))的高亲和力(nM范围)人抗体的产生。这些技术还可用于分离单克隆抗体，而非采用用于单克隆抗体产生的常规杂交瘤技术。
从所得杂交瘤制备单克隆抗体的方法包括标准细胞培养方法和包括腹水生产的方法。在细胞培养方法中，在标准条件下(例如在37℃、5%CO2气氛下)，在用于动物细胞的培养基(例如含有10-20%胎牛血清的RPMI-1640或MEM，或无血清培养基)中，培养杂交瘤2-14天，然后从培养物上清液中制备抗体。在包括腹水生产的方法中，将杂交瘤给予骨髓瘤细胞来源于其中的相同物种的哺乳动物个体的腹膜腔中，杂交瘤大量增殖。然后在1-4周后收集腹水或血清。为了提高腹水生产，可预先将例如姥鲛烷(2,6,10,14-四甲基十五烷)给予腹膜腔。
可通过适当选自已知方法的方法，例如蛋白质A-琼脂糖方法、羟磷灰石色谱法、用硫酸盐的盐析方法、离子交换色谱法和亲和色谱法或通过综合使用所述方法，来纯化用于本发明的抗体。
本发明可使用由基因工程产生的重组抗体。从杂交瘤分离编码由上述方法获得的抗体的基因。将基因插入合适的载体中，然后导入宿主中(参见例如Carl,A.K.Borrebaeck,James,W.Larrick,TherapeuticMonoclonalAntibodies,PublishedintheUnitedKingdombyMacmillanPublishersLtd,1990)。本发明提供编码本发明的抗体的核酸和包含这些核酸的载体。具体来讲，使用反转录酶，从杂交瘤的mRNA合成编码抗体可变区(V区)的cDNA。在获得编码目标抗体可变区的DNA后，将其与编码所需抗体恒定区(C区)的DNA连接，将所得DNA构建体插入表达载体中。或者，可将编码抗体可变区的DNA插入包含抗体C区的DNA的表达载体中。将这些插入表达载体中，使得基因在表达调节区(例如增强子和启动子)的调节下表达。然后，将宿主细胞用表达载体转化以表达抗体。本发明提供表达本发明的抗体的细胞。表达本发明的抗体的细胞包括所述抗体的基因转化的细胞和杂交瘤。
在本发明中，可使用经人工修饰以减少针对人的异质抗原性的重组抗体。实例包括嵌合抗体和人源化抗体。这些修饰的抗体可采用已知方法产生。嵌合抗体包括包含彼此不同的物种的可变区和恒定区的抗体，例如，包含非人哺乳动物(例如小鼠)的抗体重链和轻链可变区和人的抗体重链和轻链恒定区的抗体。可通过(1)将编码小鼠抗体的可变区的DNA与编码人抗体的恒定区的DNA连接；(2)将其掺入表达载体中；和(3)将载体导入宿主中以产生抗体，来获得所述抗体。
通过将非人哺乳动物(例如小鼠)的抗体H链或L链互补决定区(CDR)用人抗体的CDR置换，获得人源化抗体，亦称重构人抗体。用于制备所述抗体的常规遗传重组技术是已知的(参见例如Jones等,Nature321:522-525(1986)；Reichmann等,Nature332:323-329(1988)；PrestaCurr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992))。具体来讲，使用经构建以在其末端包含重叠部分的几个寡核苷酸，通过PCR合成所设计的使小鼠抗体的CDR与人抗体的构架区(FR)连接的DNA序列。可通过(1)将所得DNA与编码人抗体恒定区的DNA连接；(2)将其掺入表达载体中；和(3)将载体转染进入宿主以产生抗体，获得人源化抗体(参见欧洲专利申请号EP239,400和国际专利申请号WO96/02576)。选出通过CDR连接的人抗体FR，其中CDR形成有利的抗原结合部位。人源化抗体可包含其它氨基酸残基，所述残基不包括在引入接受抗体中的CDR中，也不包括在构架序列中。通常引入所述氨基酸残基以更精确地使抗体识别和结合抗原的能力优化。例如，需要时，抗体可变区的构架区的氨基酸可被置换，使得重构人抗体的CDR形成合适的抗原结合部位(Sato,K.等,CancerRes.(1993)53,851-856)。
用于获得人抗体的方法也是已知的。例如，可通过(1)体外将人淋巴细胞用目标抗原或表达目标抗原的细胞敏化；和(2)将敏化的淋巴细胞与人骨髓瘤细胞(例如U266)融合，来获得所需的具有抗原结合活性的人抗体(参见已审核公布的日本专利申请号(JP-B)Hei1-59878)。或者，还可通过使用抗原使包含部分或完整人抗体基因库的转基因(Tg)动物免疫，来获得所需的人抗体(参见NatureGenetics7:13-21(1994)；NatureGenetics15:146-156(1997)；Nature368:856-859(1994)；国际专利申请WO93/12227、WO92/03918、WO94/02602、WO94/25585、WO96/34096和WO96/33735)。具体来讲，如下产生所述Tg动物：通过产生敲除动物或Tg动物或使所述动物交配，获得非人哺乳动物，其中内源免疫球蛋白重链和轻链的基因座被破坏，取而代之的是通过酵母人工染色体(YAC)载体等引入人免疫球蛋白重链和轻链的基因座。例如，可通过在J区或C区(例如Cμ区)的某个位点引入缺陷，使免疫球蛋白重链基因座在功能上失活。例如，可通过在J区或C区或包含J和C区的区域的某个位点上引入缺陷使免疫球蛋白轻链(例如κ链)在功能上失活。
还可通过采用遗传工程技术用编码抗体的每个重链和轻链的cDNA或优选包含这些cDNA的载体转化真核细胞，然后培养产生重组人单克隆抗体的转化细胞，从培养物上清液中获得所述人源化抗体。宿主为例如合乎要求的真核细胞，优选哺乳动物细胞，例如CHO细胞、淋巴细胞和骨髓瘤。
此外，通过用人抗体文库淘选获得人抗体的技术是已知的。例如，采用噬菌体展示方法，人抗体的可变区作为单链抗体(scFv)在噬菌体表面上表达，可选择与抗原结合的噬菌体。可通过分析所选择的噬菌体的基因，测定编码与抗原结合的人抗体可变区的DNA序列。如果鉴定出结合抗原的scFv的DNA序列，则可构建包含这些序列的合适的表达载体，然后导入合适的宿主中，并表达得到人抗体。所述方法是本领域众所周知的(参见WO92/01047、WO92/20791、WO93/06213、WO93/11236、WO93/19172、WO95/01438和WO95/15388)。
当分离出抗体基因，并导入合适的宿主中时，可以合适的组合使用宿主和表达载体以产生抗体。作为真核宿主细胞，可使用动物细胞、植物细胞和真菌细胞。动物细胞包括：(1)哺乳动物细胞例如CHO、COS、骨髓瘤、幼仓鼠肾(BHK)、HeLa和Vero细胞；(2)两栖动物细胞例如非洲蟾蜍(Xenopus)卵母细胞；或(3)昆虫细胞例如sf9、sf21和Tn5或蚕。已知的植物细胞包括来源于可以是愈伤组织培养的烟草属(Nicotiana)例如烟草(Nicotianatabacum)的细胞。已知的真菌细胞包括酵母例如酵母属(Saccharomyces)，例如酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)，和丝状真菌，例如曲霉属(Aspergillus)，例如黑曲霉(Aspergillusniger)。原核细胞也可用于利用细菌细胞的生产系统。已知的细菌细胞包括大肠杆菌(E.coli)和枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)。可通过采用转化将目标抗体基因转移到这些细胞中，然后体外培养转化细胞，来获得抗体。
本发明的抗体的同种型不受限制。同种型包括例如IgG(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、IgM、IgA(IgA1和IgA2)、IgD和IgE。本发明的抗体也可以是包含负责抗原结合的部分的抗体片段或其修饰片段。术语“抗体片段”是指全长抗体的一部分，并且一般是指包含抗原结合结构域或可变区的片段。所述抗体片段包括例如Fab、F(ab')2、Fv、包含用合适的接头偶联在一起的重链Fv和轻链Fv的单链Fv(scFv)、双抗体(diabody/diabodies)、线性抗体和由抗体片段制备的多特异性抗体。之前，通过用蛋白酶消化天然抗体来产生抗体片段；目前，采用遗传工程技术，用于将其作为重组抗体表达的方法也是已知的(参见Morimoto等,JournalofBiochemicalandBiophysicalMethods24:107-117(1992)；Brennan等,Science229:81(1985)；Co,M.S.等,J.Immunol,1994,152,2968-2976；Better,M.和Horwitz,A.H.,MethodsinEnzymology,1989,178,476-496,AcademicPress,Inc.；Plueckthun,A.和Skerra,A.,MethodsinEnzymology,1989,178,476-496,AcademicPress,Inc.；Lamoyi,E.,MethodsinEnzymology,1989,121,663-669；Bird,R.E.等,TIBTECH,1991,9,132-137)。
“Fv”片段是最小的抗体片段，含有完全抗原识别位点和结合部位。该区是二聚体(VH-VL二聚体)，其中重链和轻链各自的可变区通过非共价健牢固地连接。可变区各自的3个CDR彼此相互作用在VH-VL二聚体表面形成抗原结合部位。换句话说，重链和轻链的总共6个CDR作为抗体的抗原结合部位一起起作用。然而，另已知仅可变区(或一半Fv，其只含有3个抗原特异性CDR)能够识别并结合抗原，虽然其亲和力比完整结合部位的亲和力低。因此，本发明优选的抗体片段是Fv片段，但不限于这些。所述抗体片段可以是包含是保守的且可以识别和结合抗原的重链或轻链CDR抗体片段的多肽。
Fab片段(亦称为F(ab))还含有轻链恒定区和重链恒定区(CH1)。例如，抗体的木瓜蛋白酶消化产生两类片段：抗原结合片段，称为Fab片段，含有重链和轻链的可变区，其用作单一抗原结合结构域；和剩余部分，其被称为“Fc”，因为容易结晶。Fab'片段不同于Fab片段，因为Fab'片段还具有来源于重链CH1区羧基端的几个残基，其含有来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸残基。然而，Fab'片段在结构上等同于Fab，因为两者是包含重链和轻链可变区的抗原结合片段，其用作单一抗原结合结构域。在本文中，包含用作单一抗原结合结构域且相当于通过木瓜蛋白酶消化获得的重链和轻链可变区的抗原结合片段，称为“Fab样抗体”，甚至当它与通过蛋白酶消化产生的抗体片段不相同时。Fab'-SH是含在其恒定区具有一个或多个具有游离硫醇基的半胱氨酸残基的Fab'。F(ab')片段通过切割F(ab')2铰链区中的半胱氨酸残基之间的二硫键而产生。其它化学交联的抗体片段也是本领域技术人员已知的。抗体的胃蛋白酶消化产生2个片段；一个是F(ab')2片段，其包含2个抗原结合结构域，并可与抗原交叉反应，另一个是剩余片段(称为pFc')。在本文中，相当于胃蛋白酶消化得到的抗体片段当包含2个抗原结合结构域，并且可与抗原交叉反应时，称为“F(ab')2样抗体”。例如，还可通过遗传工程，产生所述抗体片段。例如，还可从上述抗体噬菌体文库中分离所述抗体片段。或者，可以从宿主(例如大肠杆菌)中直接回收F(ab')2-SH片段，然后通过化学交联使之形成F(ab')2片段(Carter等,Bio/Technology10:163-167(1992))。在备选方法中，可以从重组宿主的培养物中直接分离F(ab')2片段。
术语“双抗体(Db)”是指通过基因融合构建的二价抗体片段(例如P.Holliger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993)、EP404,097、WO93/11161)。一般而言，双抗体是2个多肽链的二聚体。在多肽链的每一个中，相同链中的轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)通过短接头(例如约5个残基的接头)连接，使得它们不能结合在一起。因为2个区之间的接头太短，所以相同多肽链的VL和VH不能形成单链V区片段，而是形成二聚体。因此，双抗体具有两个抗原结合结构域。当针对两种类型的抗原(a和b)的VL和VH区通过约5个残基的接头组合形成VLa-VHb和VLb-VHa，然后共表达时，它们作为双特异性Db分泌。本发明的抗体可以是这类Db。
可通过连接抗体的重链V区和轻链V区，来制备单链抗体(亦称为“scFv”)(有关scFv的综述参见Pluckthun“ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies”第113卷,编辑Rosenburg和Moore,SpringerVerlag,N.Y.,第269-315页(1994))。用于制备单链抗体的方法是本领域已知的(参见例如美国专利号4,946,778、5,260,203、5,091,513和5,455,030)。在所述scFv中，重链V区和轻链V区通过接头(优选多肽接头)连接在一起(Huston,J.S.等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,1988,85,5879-5883)。scFv中的重链V区和轻链V区可来源于相同的抗体，或来源于不同的抗体。用来连接V区的肽接头可以是由12-19个残基组成的任何单链肽。可通过使用编码所需氨基酸序列的选自编码上述抗体的重链或重链V区的DNA和编码上述抗体的轻链或轻链V区的DNA的完整DNA或部分DNA作为模板；使用限定2个末端的引物对，通过PCR扩增编码scFv的DNA。然后可使用编码肽接头部分的DNA和限定分别与重链和轻链连接的DNA的2个末端的引物对的组合，进行进一步的扩增。在构建编码scFv的DNA后，可采用常规方法获得包含这些DNA的表达载体和被这些表达载体转化的宿主。此外，可使用所得宿主，按照常规方法获得scFv。如上所述，可通过获得编码抗体片段的基因，并表达这些基因，在宿主中产生这些抗体片段。与不同类型的分子(例如聚乙二醇(PEG))结合的抗体可用作修饰的抗体。本领域已确立了用于修饰抗体的方法。本发明中的术语“抗体”还包括上述抗体。
可将所获得的抗体纯化至均质。可通过常规用于分离和纯化蛋白质的方法，分离并纯化抗体。可通过联合使用适当选自以下的一种或多种方法来分离并纯化抗体：柱色谱法、过滤、超滤、盐析、透析、制备型聚丙烯酰胺凝胶电泳和等电聚焦，例如(StrategiesforProteinPurificationandCharacterization:ALaboratoryCourseManual,DanielR.Marshak等编辑,ColdSpringHarborLaboratoryPress(1996)；Antibodies:ALaboratoryManual.编辑Harlow和DavidLane,ColdSpringHarborLaboratory,1988)。这类方法不限于上列这些。色谱方法包括亲和色谱法、离子交换色谱法、疏水色谱法、凝胶过滤、反相色谱法和吸附色谱法。可采用液相色谱法，例如HPLC和FPLC，实施这些色谱方法。用于亲和色谱法的柱包括蛋白质A柱和蛋白质G柱。例如，蛋白质A柱包括HyperD、POROS和SepharoseF.F.(Pharmacia)。还可利用抗原结合，使用抗原固定在之上的载体，来纯化抗体。
本发明的抗体可按照标准方法配制(参见例如Remington'sPharmaceuticalScience,latestedition,MarkPublishingCompany,Easton,U.S.A)，并可包含药学上可接受的载体和/或添加剂。本发明涉及包含本发明的抗体和药学上可接受的载体和/或添加剂的组合物(包括试剂和药物)。示例性载体包括表面活性剂(例如PEG和Tween)、赋形剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂(例如磷酸、柠檬酸和其它有机酸)、螯合剂(例如EDTA)、助悬剂、等渗剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、流动性促进剂和矫味剂。然而，可用于本发明的载体不限于该列表。实际上，可使用合适的其它常用的载体：轻质无水硅酸、乳糖、结晶纤维素、甘露糖醇、淀粉、羧甲纤维素钙(carmelosecalcium)、羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯乙缩醛二乙胺醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蔗糖、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等。组合物还可包含其它低分子量多肽、蛋白质(例如血清白蛋白、明胶和免疫球蛋白)和氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸和赖氨酸。当组合物作为注射用水性溶液剂制备时，它可包含含有例如生理盐水、葡萄糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇和氯化钠的等渗溶液剂，其还可含有合适的增溶剂，例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇和PEG)和非离子去污剂(聚山梨酯80和HCO-50)。
必要时，本发明的抗体可包封在微囊(由羟基纤维素、明胶、聚甲基丙烯酸甲酯等制成的微囊)中，并制成胶态药物递送系统(脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)的组分(例如参见“Remington'sPharmaceuticalScience16thedition”,Oslo编辑(1980))。此外，用于制备缓释药物的方法是已知的，这些可应用于本发明的抗体(Langer等,JBiomed.Mater.Res.15:167-277(1981)；Langer,Chem.Tech.12:98-105(1982)；美国专利号3,773,919；欧洲专利申请号58,481；Sidman等,Biopolymers22:547-556(1983)；EP：133,988)。
“免疫应答”是指体液免疫应答和/或导致B淋巴细胞和/或T淋巴细胞和/或抗原呈递细胞活化或增殖的细胞免疫应答。在一些情况下，然而，免疫应答可以具有低强度，并且只有当使用本发明的至少一种物质时变得可检出。“免疫原”是指用于刺激活的生物体的免疫系统的作用剂，使得免疫系统的一个或多个功能提高并直指免疫原性物质。“免疫原性多肽”是诱导细胞和/或体液免疫应答的不论是单独还是与载体连接的多肽。优选抗原呈递细胞可被激活。
“提高”免疫应答的物质是指其中当与不加入某一物质时测量的免疫应答相比时，加入该物质时观察到更大或增强或以任何方式偏离的免疫应答的物质。例如采用51Cr释放测定法，可在免疫期间在有或没有所述物质的情况下获得的样品中，测量细胞毒性T细胞的裂解活性。与没有所述物质的CTL裂解活性相比，CTL裂解活性随之提高的所述物质的量被称为足以提高动物对抗原的免疫应答的量。在某些实施方案中，免疫应答提高至少约2倍，例如约3或更多倍。还可改变分泌的细胞因子的量或类型。或者，可改变所诱导的抗体的量或其亚类。
术语“使……免疫”或“免疫”或相关术语是指赋予发起显著的针对靶抗原或表位的免疫应答(包括抗体和/或细胞免疫，例如效应子CTL)的能力。这些术语不需要产生完全免疫力，而是产生显著大于基线的免疫应答。例如，如果在应用本发明的方法后发生针对靶抗原的细胞和/或体液免疫应答，则可认为针对靶抗原使哺乳动物免疫。
术语“免疫治疗药”是指用于治疗疾病、病症或病况的组合物。更具体地讲，该术语用于指治疗的方法，其中通过接种或通过免疫分子转移产生有益的免疫应答。“免疫有效量”是指当引入个体时足以在该个体中诱导免疫应答的组合物的量。在主动免疫的情况下，该术语与“产生免疫的有效量”同义。成为免疫有效的所必需的组合物的量随许多因素而变化，包括组合物、组合物中其它组分的存在、抗原、免疫途径、个体、既往免疫或生理状况等。
制剂和给药方法
本发明的疫苗和组合物可配制成为药物组合物，并以适于所选的给药途径的各种形式给予哺乳动物宿主，例如人患者，所述给药途径即口服、鼻内、皮内或肠胃外、静脉内、肌内、局部或皮下途径。
因此，可与药学上可接受的溶媒(例如惰性稀释剂或可同化的食用载体)组合系统(例如口服)给予本发明的化合物。它们可包封在硬壳或软壳明胶胶囊中、可压制成片剂或可直接掺入患者饮食的食物中。对于口服治疗给药，可将活性化合物与一种或多种赋形剂混合，并以以下形式使用：可摄食片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等。所述组合物和制剂应含有至少0.1%的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化，并可适宜地为指定单位剂型重量的约2-约60%。这类治疗有用的组合物中活性化合物的量使得可获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可含有：粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；且可加入矫味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦(aspartame)或矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味料。当单位剂型为胶囊剂时，除上述类型的材料以外，还可含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它材料以包衣材料提供或以别的方式改变固体单位剂型的外观。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味料例如樱桃味或橙味。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应是药学上可接受的且所用的量是实质上无毒的。另外，可将活性化合物掺入缓释制剂和装置中。
还可通过输注或注射静脉内或腹膜内给予活性化合物。可在水中制备活性化合物或其盐的溶液剂，任选与无毒表面活性剂混合。还可在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物中和在油中制备分散剂。在贮存和使用的通常情况下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适于注射或输注的药物剂型可包括无菌水性溶液剂或分散剂，或包含适于临用时配制无菌注射用或输注用溶液剂或分散剂的活性成分的无菌散剂，任选包封在脂质体中。在所有情况下，最终剂型应是在制备和贮存条件下无菌的、流动的和稳定的。液体载体或溶媒可以是包含以下的溶剂或液体分散介质：例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。例如可通过形成脂质体、在分散剂的情况下通过保持所需粒度或通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，产生对微生物作用的防止。在许多情况下，包括等渗剂(例如糖、缓冲液或氯化钠)将是优选的。可通过在组合物中使用延迟吸收的作用剂(例如单硬脂酸铝和明胶)引起注射用组合物的延长吸收。
按需要，在含上文列举的各种其它成分的合适的溶剂中掺入所需量的活性化合物，接着除菌过滤，来制备无菌注射用溶液剂。在用于制备无菌注射用溶液剂的无菌散剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这产生存在于之前无菌过滤的溶液剂中的活性成分加任何其它所需成分的散剂。
对于局部给药，本发明的化合物可以纯的形式施用，即当它们是液体剂时。然而，一般将会是可取的是，将它们作为与皮肤上可接受的载体组合的组合物或制剂(其可为固体或液体)给予皮肤。
有用的固体载体包括细碎的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，本发明的化合物可以有效水平溶解或分散在其中，任选借助于无毒表面活性剂。可加入其它成分例如香料或抗微生物剂，以使用于指定用途的性质最优。所得液体组合物可自用于浸透绷带和其它敷料的吸收垫(absorbentpad)施用，或使用泵送型或气雾剂喷雾器喷洒到受累区域。
例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料等增稠剂也可与液体载体一起使用以形成可涂敷的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂等，用于直接施用于使用者的皮肤。
可用于将本发明的化合物递送至皮肤的有用的皮肤组合物的实例是本领域已知的；例如参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。
可通过比较其在动物模型中的体外活性和体内活性，来确定本发明的化合物的有用剂量。用于从小鼠和其它动物的有效剂量推知人的有效剂量的方法是本领域已知的；例如参见美国专利号4,938,949。
一般而言，液体组合物(例如洗剂)中本发明的化合物的浓度可为约0.1-25wt-%，优选约0.5-10wt-%。半固体或固体组合物(例如凝胶剂或散剂)中的浓度可为约0.1-5wt-%，优选约0.5-2.5wt-%。
用于治疗所需要的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅仅随所选择的具体盐而变化，而且还随给药途径、待治疗的病况的性质、患者的年龄和状况而变化，并且最终将由巡诊医生或临床医生决定。
然而，一般而言，合适剂量的范围可为约0.5-约100mg/kg，例如约10-约75mg/kg体重/天，例如3-约50mg/千克接受者体重/天，优选范围为6-90mg/kg/天，最优选范围为15-60mg/kg/天。
化合物适宜以单位剂型给予；例如每单位剂型含有5-1000mg、适宜为10-750mg、更适宜为50-500mg的活性成分。
理想的是，应给予活性成分以达到约0.5-约75μΜ、优选约1-50μΜ、最优选约2-约30μΜ的活性化合物的峰值血浆浓度。这可通过例如静脉内注射活性成分的0.05-5%溶液剂(任选在盐水中)或作为含有约1-100mg活性成分的大药丸口服给予来实现。可通过连续输注以提供约0.01-5.0mg/kg/小时或通过间断输注含有约0.4-15mg/kg活性成分，来维持所需血液水平。
所需剂量可适宜地以单剂量或作为以合适间隔给予的分剂量(例如每天2、3、4或更多个亚剂量)呈现。亚剂量本身可进一步分成例如多个零散分立的间隔给药；例如从吹入器多次吸入或通过将滴剂多次施于眼中。
在某些实施方案中，本发明的疫苗缩小受试者肿瘤的大小达至少约10%-100%(肿瘤体积)。
实施例1
在第0天给予小鼠1X105个4T-1肿瘤细胞。在肿瘤引入后6天，将培养物中的4T-1乳腺癌细胞分散成单细胞悬液。将细胞在PBS中重复洗涤，重新悬浮至2X106个细胞/ml的终浓度。将有化学活性的脊髓灰质炎-ARE(与磺基-MBS或其它化学蛋白质交联剂反应的ARE肽)以300ug/ml的浓度加入4T-1细胞中。在冰上2小时后，再次将细胞在PBS洗涤，并照射(5000rad)。此时将用ARE标记的细胞与针对ARE的单克隆抗体一起在冰上孵育30分钟，形成调理的肿瘤细胞(在抗体中包覆的细胞)。将总共2X105个细胞给小鼠皮下注射，对侧是已建立的4T-1肿瘤。在治疗后4天，将小鼠提交IVIS(体外成像系统)以分析治疗和未治疗小鼠间的相对肿瘤负荷。图1和2中提供了结果。
虽然上述说明书和实施例全面公开了本发明并使之能够实现，但是它们无意限制由随附权利要求书限定的本发明的范围。
所有出版物、专利和专利申请均通过引用结合到本文中。虽然在前述说明书中，结合其某些实施方案描述了本发明，并阐述了许多细节用于说明目的，但是对本领域技术人员是显而易见的是，本发明能容许其它实施方案，且本文描述的某些细节可大大改变而不偏离本发明的基本原理。
在描述本发明的情况下，术语“a”和“an”和“the”和类似指代词的使用要解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或上下文明显抵触。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”要解释为开放式术语(即意指“包括但不限于”)，除非另有说明。本文值的范围的引述仅仅旨在用作分别提及落入该范围的每个个别值的简写方法，除非本文另有说明，且每个个别值结合到本说明书中，好像分别在本文中列举一样。本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或另外与上下文明显抵触。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅仅旨在更好地说明本发明，并且并不对本发明的范围提出限制，除非另作声明。本说明书中的语言都不应解释为表明任何未要求保护的要素为实施本发明所必需的。
本文描述了本发明的实施方案，包括本发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读前述描述时，所述实施方案的变化对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。本发明人预期，适当时技术人员利用所述变化，并且本发明人预期除本文明确描述以外另外实施的本发明。因此，本发明包括适用法律允许的随附权利要求书中引述的主题的所有修饰和等同内容。此外，上述要素在其所有可能的变化中的任何组合均包括在本发明中，除非本文另有说明或另外与上下文明显抵触。
Claims (50)
1.一种治疗剂，其包含与肿瘤细胞共价连接的抗体识别表位(ARE)，其中所述ARE与对ARE有特异性的抗体结合形成肿瘤细胞:ARE:抗体复合物。
2.权利要求1的治疗剂，其中所述ARE是糖或肽。
3.权利要求2的治疗剂，其中所述ARE是肽部分。
4.权利要求3的治疗剂，其中所述肽部分是儿童疫苗免疫原的肽表位。
5.权利要求4的治疗剂，其中所述表位是流行性腮腺炎、麻疹、风疹、水痘、流感、破伤风、百日咳、甲型肝炎、乙型肝炎或脊髓灰质炎的表位。
6.权利要求5的治疗剂，其中所述表位是脊髓灰质炎的VP-1表位。
7.权利要求6的治疗剂，其中所述脊髓灰质炎的VP-1表位的长度为约11-28个氨基酸，其包含IPALTAVETGA(SEQIDNO:1)、AHSKEIPALTAVETGATA(SEQIDNO:2)或ALTAVETGAT(SEQIDNO:3)。
8.权利要求6的治疗剂，其中所述脊髓灰质炎的VP-1表位的长度为约18-28个氨基酸，并包含IPALTAVETGA(SEQIDNO:1)、AHSKEIPALTAVETGATA(SEQIDNO:2)或ALTAVETGAT(SEQIDNO:3)。
9.权利要求6的治疗剂，其中所述脊髓灰质炎的VP-1表位基本上由IPALTAVETGA(SEQIDNO:1)、AHSKEIPALTAVETGATA(SEQIDNO:2)或ALTAVETGAT(SEQIDNO:3)组成。
10.权利要求6的治疗剂，其中所述脊髓灰质炎的VP-1表位由IPALTAVETGA(SEQIDNO:1)、AHSKEIPALTAVETGATA(SEQIDNO:2)或ALTAVETGAT(SEQIDNO:3)组成。
11.权利要求2的治疗剂，其中所述ARE是糖部分。
12.权利要求11的治疗剂，其中所述糖部分是血型抗原。
13.权利要求12的治疗剂，其中所述血型抗原是A抗原、B抗原或Rh抗原。
14.权利要求11的治疗剂，其中所述糖部分是儿童疫苗免疫原的糖表位。
15.权利要求14的治疗剂，其中糖表位是流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)表位或肺炎球菌(Pneumococcus)表位。
16.权利要求1-15中任一项的治疗剂，其中所述抗原通过α-Gal键与ARE结合。
17.权利要求1-15中任一项的治疗剂，其中所述抗原通过接头分子与ARE结合。
18.权利要求17的治疗剂，其中所述接头分子为甲醛、戊二醛、MBS(m-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)和/或磺基-MBS。
19.权利要求1-18中任一项的治疗剂，其中所述肿瘤细胞为选自以下的癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、胃癌、肾癌、胃癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓样病症、淋巴样病症、多毛细胞癌、口腔和咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、淋巴瘤和白血病。
20.权利要求1-18中任一项的治疗剂，其中所述肿瘤细胞是细胞系肿瘤细胞。
21.权利要求1-20中任一项的治疗剂，其中所述抗体是人抗体或人源化抗体。
22.权利要求21的治疗剂，其中所述抗体是人源化抗体。
23.权利要求22的治疗剂，其中所述抗体是完全人源化抗体。
24.权利要求21的治疗剂，其中所述抗体是单链Fv或scFv片段。
25.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和权利要求1-24中任一项要求保护的治疗剂作为活性剂。
26.权利要求25的组合物，将其配制用于口服给药或注射。
27.权利要求1-24中任一项的治疗剂，其用于治疗人或动物体的治疗方法。
28.权利要求1-24中任一项的治疗剂在制备用于治疗由异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中所述疾病或病症是癌症。
30.权利要求29的用途，其中所述癌症选自结肠、乳腺、脑、肝、卵巢、胃、肺和头颈的实体瘤。
31.权利要求29的用途，其中所述癌症选自成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌和甲状腺癌。
32.权利要求29的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓样病症、淋巴样病症、多毛细胞癌、口腔和咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金淋巴瘤和白血病。
33.一种治疗由异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的方法，所述方法包括将权利要求1-24中任一项限定的治疗剂给予有需要的患者。
34.权利要求33的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
35.权利要求34的方法，其中所述癌症选自成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌和甲状腺癌。
36.权利要求34的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓样病症、淋巴样病症、多毛细胞癌、口腔和咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金淋巴瘤和白血病。
37.权利要求33-36中任一项的方法，所述方法还包括引入重复剂量的权利要求1-24中任一项的组合物。
38.权利要求33-37中任一项的方法，其中所述动物是人。
39.一种用于生产药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-24中任一项限定的治疗剂与药学上可接受的载体混合。
40.一种用于治疗癌症的药盒，其包含：
(a)包含权利要求1-24中任一项限定的治疗剂的第一药物组合物；和
(b)使用说明书。
41.权利要求40的药盒，其还包含(c)第二药物组合物，其中所述第二药物组合物包含具有抗-高增殖活性的第二化合物。
42.权利要求41的药盒，其还包含用于将第一和第二药物组合物同时、序贯或分开给予有需要的患者的说明书。
43.权利要求41的药盒，其中将所述第一和第二药物组合物装在分开的容器中。
44.权利要求41的药盒，其中将所述第一和第二药物组合物装在同一容器中。
45.一种在癌症的预防性或治疗性治疗中分开、同时或序贯给予的制品，其包含：
(a)权利要求1-24中任一项的治疗剂或权利要求25或26的组合物；和
(b)具有抗-高增殖活性的化合物。
46.包含权利要求1-24中任一项的治疗剂的化合物，其用于制备可用于治疗哺乳动物的感染原或癌症的药物。
47.一种制备缀合肿瘤疫苗的方法，所述方法包括：
(a)使ARE与肿瘤细胞缀合形成ARE包覆的肿瘤细胞，
(b)杀死ARE包覆的肿瘤细胞形成灭活细胞，和
(c)使灭活细胞与对ARE有特异性的抗体接触形成缀合的肿瘤疫苗。
48.权利要求47的方法，其中所述肿瘤细胞是自体肿瘤细胞。
49.权利要求47的方法，其中所述肿瘤细胞是来自肿瘤细胞系的细胞。
50.权利要求47的方法，其中所述杀死是通过照射、冻/融循环、UV处理和/或用细胞凋亡的化学诱导剂处理。
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