CN105358131A - 用于治疗鼓膜造孔插管放置后的耳部感染的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗微生物感染的方法，所述方法包括通过将包含一种或多种抗生素化合物的组合物滴注至鼓膜造孔插管中来将所述组合物施用至所述感染部位。递送套管可用于将所述组合物滴注至所述鼓膜造孔插管中。

Description

用于治疗鼓膜造孔插管放置后的耳部感染的方法

相关申请的交叉引用

本申请根据美国法典第35篇第119条要求2013年8月12日提交的美国临时专利申请号61/864713的优先权，这些临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明一般涉及用于治疗耳部感染的方法，并且具体地涉及治疗耳部感染，如伴随鼓膜造孔插管的急性中耳炎。

背景技术

鼓膜造孔插管是通常响应于耳朵鼓膜后面的持久性耳部感染和流体累积而插入该膜中的小桩柱。由这类感染产生的流体累积和压力对于患者来说是极其不舒服的，患者通常是儿童或年轻人。鼓膜造孔插管允许这种流体排出并且使鼓膜后面的压力均衡，从而缓解患者的不适。

不幸地是，中耳感染可能继续或在鼓膜造孔插管插入之后重新出现。与鼓膜置管之后的慢性或复发性中耳感染相关的病原体包括肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)以及酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)。当前使用抗生素单独地或与抗炎药物(如类固醇)组合来治疗这些感染。当前护理标准规定局部施加至耳朵的抗生素，其中典型给药方案要求4滴或更多滴抗生素制剂每天两次滴注至耳朵中。

不幸地是，护理方案标准对于患者(并且在小儿科感染的常见情况下对于患者的照顾者)来说可能非常难以遵守。实际上进入耳朵的滴剂的量可能难以验证，并且因此通常推荐七天给药过程。由于在维持顺应性方面的困难，特别是在小儿科感染的背景下，所以需要治疗鼓膜置管后的中耳感染的改进的方法。

发明内容

本发明一方面涉及用于治疗鼓膜造孔插管放置之后的耳部感染的方法。这类感染通常是中耳腔的感染并且特征在于从新插入的鼓膜造孔插管渗出的(在插管放置时的中耳炎或“OMTT”)或从就地的鼓膜造孔插管渗出的(伴随鼓膜造孔插管的急性中耳炎或“AOMT”)的耳液溢(溢出液体)。本发明的方法涉及施用一种包含一种或多种抗生素化合物的组合物，其单独地或与一种或多种抗炎化合物组合。

在本发明的一个实施方案中，通过将递送套管插入至受感染的耳朵中的鼓膜造孔插管来将包含抗生素的组合物施用至患有中耳感染如OMTT或AOMT的患者。这种施用优选地是一次性施用一些有效于治疗这种中耳感染的量的组合物。与使用施加至耳道的滴剂进行的这类感染的现有治疗相比，本发明的方法具有更快的时间来实现对于杀死感染部位处的感染性微生物来说必要的抗生素浓度。

前述概述概括地描述了本发明的某些实施方案的特征和技术有点。本发明的另外特征和技术优点将在以下本发明的详细描述中描述。当结合任何附图考虑时，将从本发明的详细描述更好地理解据信为本发明的特征的新颖特征。然而，本文提供的图意图帮助说明本发明或帮助发展对本发明的理解，并且不意图是本发明范围的限定。

附图说明

以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括以进一步说明本发明的某些方面。本发明可通过参考与本文提出的特定实施方案的详细描述结合的这些附图中的一个或多个来更好地理解。

图1是呈现耳朵的截面并且示出典型鼓膜造孔插管放置的图；

图2是示出使用递送套管施用根据本发明的一个实施方案的药物组合物的图；并且

图3是根据本发明的一个实施方案的递送套管和插入指示器的图。

发明详述

本发明是一种治疗在鼓膜置管时(如OMTT)或之后(如AOMT)的耳部感染的方法。图1示出耳解剖结构和典型鼓膜置管的部位。该方法包括通过使用递送套管(如图2中所示)将包含一种或多种抗生素化合物的组合物滴注至鼓膜造孔插管中来将组合物施用至耳部感染部位。如本文所用，术语“递送套管”包括金属针以及被设计用于将溶液或其他流体递送穿过中空孔的其他类似的器械如中空套管或导管。递送套管可由各种材料制成，但在优选实施方案中具有钝的或不锐利的尖端。出于类似的原因，本发明的递送套管优选地由塑料或其他柔软材料如聚丙烯、聚乙烯、聚四氟乙烯或其他可弯曲的材料制成。递送套管可以是直的(如图2中所示的一个递送套管)或可具有被适配用于递送至耳解剖结构的弯曲尖端。在某些实施方案中，在施用组合物之前通过施加真空或本领域的技术人员已知的其他手段使鼓膜造孔插管清除掉任何障碍物。

任选地，本发明的递送套管可具有在尖端下面的附接至套管的外表面的插入指示器。这种插入指示器被设计来防止递送套管被插入太深至鼓膜造孔插管中。一个实施方案中的插入指示器是环绕套管的外表面的距尖端1至5mm的柔软塑料或橡胶结构。在一个优选实施方案中，插入指示器位于距尖端1至3mm处，并且在一个最优选实施方案中，插入指示器位于距尖端1至2mm处。图3示出本发明的一个实施方案。

本发明的递送套管被设定大小以用于插入至鼓膜造孔插管的孔中。鼓膜造孔插管大小不同，但通常具有1至1.44mm的内径。本发明的优选递送套管具有1mm或更小的外径。19号至34号的递送套管是特别优选的，并且27至29号的递送套管是最优选的。

在本发明的方法中使用的组合物包含一种或多种抗生素化合物，其单独地或与另一种治疗性化合物组合。在一个优选实施方案中，将抗生素化合物与抗炎化合物组合。

在一个优选实施方案中，在本发明的方法中使用的组合物包含呈水溶液、悬浮液、凝胶或泡沫形式的喹诺酮抗微生物剂或其药学上可接受的盐、衍生物、对映异构体或水合物。优选的喹诺酮抗微生物剂包括Petersen等人的美国专利号4,990,517和5,059,597以及Cagel等人的美国专利号6,716,830中的那些(这些专利的全部内容特此以引用的方式并入)，以及喹诺酮类，如莫西沙星、非那沙星、环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星。特别优选的喹诺酮是非那沙星或其药学上可接受的盐、衍生物、对映异构体或其水合物。非那沙星(8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-[(4aS,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b]-1,4-噁嗪-6(2H)-基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸)具有以下结构：

用于本发明的实施方案中的优选喹诺酮盐是非那沙星单盐酸盐。非对映异构或对映异构纯的非那沙星也优选用于本发明的实施方案中。如本文所用，术语非那沙星意图涵盖非那沙星及其药学上可接受的盐、衍生物、对映异构体或水合物。短语“药学上可接受的”是本领域公知的并且是指如由本领域的普通技术人员所确定，适用于与人类和动物的组织相接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理益处/风险比相称的组合物、聚合物以及其他材料和/或剂型。非那沙星及其衍生物可根据Matzke等人的美国专利号6,133,260中所述的方法来合成，此专利的内容以引用的方式整体并入本文。非那沙星特别适用于治疗中耳感染，因为它在于这类感染的环境中通常发现的酸性条件下展示高效力。

考虑本发明的组合物中的成分的浓度可以变化。在本发明的一个实施方案中，喹诺酮抗微生物剂以约0.01％至3.0％w/v的浓度存在于组合物中。在一个优选实施方案中，喹诺酮抗微生物剂以0.1％至1.0％的浓度存在。在一个特别优选的实施方案中，喹诺酮抗微生物剂以约0.3％至0.7％的浓度存在。本领域的普通技术人员将了解该浓度可取决于给定组合物中的成分的添加、取代和/或减少而变化。

通常使用使组合物维持在约3的pH至约8的pH的缓冲系统来制备根据本发明的方法的组合物。在某些实施方案中，局部组合物(特别是局部眼用组合物，如以上所述)是优选的，该局部组合物具有匹配组合物将被施加或分配至其的组织的生理pH。对于某些喹诺酮类如非那沙星，组合物通常具有小于7且通常在4.5与7.5之间的酸性pH。对于耳部应用，4.5与6之间的酸性pH是特别优选的。优选的缓冲系统使用浓度为0.01至1.0w/v％的乙酸钠，乙酸钠提高本发明的某些非那沙星组合物中的非那沙星的溶解度。

在本发明的方法的具体实施方案中，组合物作为一次性剂量施用。然而，本发明的组合物也可被配制用于以任何施用频率施用，施用频率包括一周一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天八次、每小时一次或任何更大的频率。还取决于治疗方案来将给药频率维持不同的持续时间。特定治疗方案的持续时间可在一次性给药至延续数月或数年的方案间变化。本领域的普通技术人员将熟悉确定用于特定适应症的治疗方案，该治疗方案并入药学上有效量的本发明的组合物。短语“药学上有效量”是本领域公知的术语，并且是指当并入本发明的药物组合物时以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比产生一些所需作用的化合物的量。有效量可取决于如所治疗的疾病或传染原、所施用的具体组合物或疾病或传染原的严重性的这类因素而变化。本发明的优选实施方案中的剂量体积通常在50与1000μL之间，其中特别优选的剂量体积为100至500μL，且最优选的剂量体积为100至300μL。

本发明的组合物任选地包含一种或多种赋形剂。药物组合物中常用的赋形剂包括但不限于张度剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂以及抗氧化剂。其他赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适增强剂(comfort-enhancingagent)、聚合物、软化剂、pH调节剂和/或润滑剂。各种赋形剂中的任何一种均可用于本发明的组合物中，包括水、水与水可混溶的溶剂(如C1-C7-烷醇)的混合物、包含0.5％至5％无毒水溶性聚合物的植物油或矿物油、天然产物(如海藻酸盐、果胶、黄芪胶、刺梧桐胶、黄原胶、卡拉胶、琼脂和阿拉伯树胶)、淀粉衍生物(如淀粉乙酸酯和羟丙基淀粉)以及还有其他合成产物(如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯，优选交联的聚丙烯酸和这些产物的混合物)。

合适的张度调节剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、甘油、山梨醇等。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、乙盐酸等。合适的表面活性剂包括但不限于离子和非离子表面活性剂(但优选非离子表面活性剂)、RLM100、POE20鲸蜡基硬脂基醚(如CS20)和泊洛沙姆(如F68)。合适的抗氧化剂包括但不限于亚硫酸盐、抗坏血酸盐、叔丁对甲氧酚(BHA)以及二叔丁对甲酚甲苯(BHT)。

本文阐述的组合物可包含一种或多种防腐剂。这类防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、硫代水杨酸的烷基汞盐(如硫柳汞)、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、高硼酸钠、亚氯酸钠、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、醇类(如氯丁醇、苯甲醇或苯基乙醇)、胍衍生物(如聚六亚甲基双胍)、高硼酸钠或山梨酸。在某些实施方案中，组合物可自防腐以使得不需要防腐剂。

与本发明的方法一起使用的组合物还可包含一种或多种抗炎化合物和/或一种或多种镇痛化合物。用于本发明的抗炎化合物被广义地分类为类固醇类或非类固醇类的。优选的类固醇抗炎化合物是糖皮质激素。糖皮质激素类包括地塞米松、氯替泼诺、利美索龙、泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松、氟轻松、二氟泼尼酯、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、去炎松以及布地奈德。优选的糖皮质激素是地塞米松。非类固醇抗炎化合物是：前列腺素H合成酶抑制剂(CoxI或CoxII)，还被称为环氧合酶I型和II型抑制剂，如双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、舒洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、溴芬酸、酮洛芬、甲氯灭酸、吡罗昔康、舒林酸、甲灭酸(mefanamicacid)、二氟尼柳(diflusinal)、奥沙普秦、托美汀、非诺洛芬、苯噁洛芬、萘丁美酮(nabumetome)、依托度酸、苯基丁氮酮、阿司匹林、羟布宗、NCX-4016、HCT-1026、NCX-284、NCX-456、替诺昔康和卡洛芬；环氧合酶II型选择性抑制剂，如NS-398、万络、塞来昔布、P54、依托度酸、L-804600和S-33516；PAF拮抗剂，如SR-27417、A-137491、ABT-299、阿帕泛、贝帕泛、米诺帕泛(minopafant)、E-6123、BN-50727、纽帕泛和莫地帕泛；PDEIV抑制剂，如西洛司特、托巴茶碱、咯利普兰、非明司特、吡拉米司特、西潘茶碱、CG-1088、V-11294A、CT-2820、PD-168787、CP-293121、DWP-205297、CP-220629、SH-636、BAY-19-8004和罗氟司特；细胞因子产生的抑制剂，如NF.κ.B转录因子；或本领域中的技术人员已知的其他抗炎化合物。可用于本发明的实施方案中的镇痛化合物包括局部麻醉剂，如苯佐卡因、丁卡因和利多卡因，以及其他镇痛药，如安替比林。

包含于本发明的组合物中的抗炎和镇痛化合物通常在0.01w/v％至1.0w/v％的浓度下。在一个优选实施方案中，包含于本发明的组合物中的抗炎或镇痛化合物在0.05w/v％至0.3w/v％的浓度下。在一个特别优选的实施方案中，包含于本发明的组合物中的抗炎或镇痛化合物在0.1w/v％至0.3w/v％的浓度下。

本发明的另一个实施方案是一种用作单次使用的一次性无菌套盒的装置，该装置用于治疗鼓膜造孔插管放置之后的中耳感染。装置包括含有10至1000微升的包含抗生素的组合物的预填充的无菌活塞注射器。注射器包括递送套管，递送套管具有被设定大小以用于插入至鼓膜造孔插管中的尖端，以及在尖端上的可移除的帽，该帽用于防止组合物的逸出且用于防止注射器活塞的移动。套盒还包括用于封闭注射器的一次性袋。

本发明的实施方案适用于治疗各种耳部感染，并且非常适合于治疗伴随鼓膜造孔插管的急性中耳炎(AOMT)，特别是在革兰氏阳性细菌感染或革兰氏阴性细菌感染的背景下。

具体实施方案

提供以下实施例以进一步说明本发明的选定实施方案。

实施例1

成分	％w/v
		非那杀星	0.33
氯化镁(六水合物)	0.3
		乙酸钠(三水合物)	0.68
甘露醇	2.5
		苯扎氯铵	0.01
氢氧化钠/盐酸	足量至pH 5.9
		纯化水	足量100％

实施例2

成分	％w/v
		喹诺酮抗微生物剂	0.6
氯化锌	0.3-1.0
		磷酸钠(无水)	0.3-0.7
氯化钠	0.7*
		氢氧化钠/HCL	将pH调节至5.5至7.5
纯化水	足量100％

已经详细地描述了本发明及其实施方案。然而，本发明的范围不意图限于本说明书中描述的任何方法、制造品、物质组成、化合物、手段、方法和/或步骤的具体实施方案。可在不脱离本发明的精神和/或本质特征的情况下对所公开的材料做出各种修改、取代和变化。因此，本领域的普通技术人员将容易地从本公开了解，可根据本发明的这类相关实施方案利用与本文所述的实施方案进行基本上相同功能或实现基本上相同结果的随后修改、取代和/或变化。因此，以下权利要求书意图在其范围内涵盖对本文公开的方法、制造品、物质组成、化合物、手段、方法和/或步骤的修改、取代和变化。

Claims (15)

1.一种治疗插入鼓膜造孔插管后的耳部感染的方法，所述方法包括：

通过将包含一种或多种抗生素化合物的组合物滴注至所述鼓膜造孔插管中来将所述组合物施用至所述感染部位。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含抗炎化合物。

3.根据权利要求1所述的方法，所述组合物包含浓度为0.1w/v％至1.0w/v％的喹诺酮抗微生物剂或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求3所述的方法，所述组合物包含浓度为0.3w/v％至0.7w/v％的喹诺酮抗微生物剂或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述喹诺酮抗微生物剂选自由以下组成的组：

非那杀星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星以及氧氟沙星。

6.根据权利要求3所述的方法，其中所述喹诺酮抗微生物剂是非那沙星。

7.根据权利要求1所述的方法，所述组合物还包含抗炎化合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗炎化合物是类固醇。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗炎化合物选自由以下组成的组：

地塞米松、氯替泼诺、利美索龙、泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、去炎松以及布地奈德。

10.根据权利要求1所述的方法，所述组合物具有4.5至7.5的pH。

11.根据权利要求1所述的方法，所述组合物具有5.0至6.0的pH。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是使用递送套管进行。

13.根据权利要求9所述的方法，其中在所述施用之前清洁所述鼓膜造孔插管。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染是在插管放置时的中耳炎(OMTT)或伴随鼓膜造孔插管的急性中耳炎(AOMT)。

15.一种用作单次使用的一次性无菌套盒的装置，所述装置用于治疗鼓膜造孔插管放置之后的中耳感染，所述装置包括：

预填充的无菌活塞注射器，所述注射器含有10至1000微升的包含抗生素的组合物，所述注射器包括递送套管，所述递送套管具有被设定大小以用于插入至鼓膜造孔插管中的尖端、在所述尖端上可移动地安装的帽，以便选择性地防止所述组合物从所述注射器逸出并且防止当所述帽处于所述尖端上时所述活塞的移动，所述套盒还包括用于封闭所述填充的注射器的一次性袋。