CN105348272A - 一种新的柠檬苦素类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的柠檬苦素类化合物及其制备方法和医药用途,属于药物技术领域。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的柠檬苦素类化合物,可以从干燥的枳壳中提取、分离纯化得到。体外试验证实该化合物能够有效抑制HepG2细胞的生长增殖,降低细胞的存活率,且降低程度与该化合物浓度呈现一定的剂量效应趋势,同时在同一化合物(Ⅰ)浓度下,细胞存活率随着干预时间的增加而呈现持续降低的趋势,可以用来开发成治疗肝癌的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从干燥的枳壳中分离得到的一种柠檬苦素类化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
枳壳为芸香科植物酸橙(CitrusaurantiumL.)及其栽培变种的干燥未成熟果实。7月果皮尚绿时采收,自中部横切为两半,晒干或低温干燥。味苦、辛、酸。性微寒。归脾、胃经。具有理气宽中,行滞消胀之功效。用于胸胁气滞,胀满疼痛,食积不化,痰饮内停,脏器下垂。枳壳是中药典型的理气药之一,广泛应用于中医临床。
枳壳所含化学成分较为复杂,目前已知的有效成分主要有黄酮类、挥发油类、生物碱类、香豆素类和一些微量元素等。枳壳中黄酮类成分主要有:橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷、柚皮芸香苷、异柚皮苷、陈皮素、柚皮素、川陈皮素、红橘素、5-O-去甲基川陈皮素、去甲川陈皮素、橙黄酮、4',5,7,8-四甲氧基黄酮、4-O-甲基黄芩素、3-羟基-3',4',5,6,7,8-六甲氧基黄酮和5,6-二羟基-7,4'-二甲氧基黄酮等。挥发油主要有柠檬烯、芳樟醇、2-十一烷酮、γ-松油烯。枳壳中所含的生物碱类活性成分主要有辛弗林、N-甲基酪胺、酪胺、大麦芽碱等。枳壳中所含的香豆素类成分主要有葡萄内酯、伞形花内酯、异前胡素、马明丙酮化合物、泼朗弗林、异米拉素、花椒毒酚、5-异戊烯氧基线呋喃香豆素、5-甲氧基线呋喃香豆素等。
枳壳中的橙皮苷具有抗炎、抗氧化、抗癌和保肝等作用;柚皮苷具有抗炎镇痛、降血糖等作用;川陈皮素具有抗炎,抗病毒,抗氧化等药理作用;川陈皮素具有很好的抗肿瘤的作用;柚皮素具有抗抑郁、保肝、抗氧化、改善大鼠学习记忆障碍、抗血小板聚集的作用。枳壳挥发油的主要成分是柠檬烯。在临床上,柠檬烯胶囊已上市,主要用于胆囊炎、胆管炎、胆结石和胆道术后综合征等的治疗。在枳壳挥发油中,另一重要成分为芳樟醇,具有防腐、抗菌、抗病毒和镇静等作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种从干燥的枳壳中分离得到的一种柠檬苦素类化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ):
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将干燥的枳壳粉碎,用70~80%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1、50:1、25:1、10:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为15:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,步骤(a)中,用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肝癌的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)计算ECD和实验ECD图;
图3为化合物(Ⅰ)对HepG2及L02细胞增殖的影响(n=3)。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
主要材料、试剂来源及仪器类型:
乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
(a)干燥的枳壳(10kg)粉碎,用75%乙醇热回流提取(30L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(6L),依次用石油醚(6L×3次)、乙酸乙酯(6L×3次)和水饱和的正丁醇(6L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(381g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物(131g);(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1(8个柱体积)、50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、10:1(10个柱体积)和1:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4(27g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为15:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和5:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(18g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(230mg)。
结构确证:白色无定形粉末,HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z601.2612,结合核磁特征可得分子式为C30H42O11,不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,500MHz):H-1(4.91,d,J=7.5),H-2(2.85,dd,J=16.0,7.5),H-2(3.46,d,J=16.0),H-5(2.15,d,J=13.0),H-6(1.71,m),H-6(1.89,m),H-7(4.33,d,J=2.0),H-9(2.65,d,J=4.0),H-11(3.46,d,J=4.0),H-12(3.64,dd,J=6.0,4.0),H-15(3.22,m),H-16(1.69,m),H-16(1.91,m),H-17(2.52,dd,J=11.0,6.0),H-18(0.81,s),H-19(1.41,s),H-21(7.29,s),H-22(6.43,d,J=1.0),H-23(7.36,t,J=1.5),H-28(1.14,s),H-29(1.36,s),H-30(1.08,s),1-OAc(1.81,s),7-OAc(2.01,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,125MHz):71.5(CH,1-C),34.2(CH2,2-C),169.3(C,3-C),84.6(C,4-C),44.1(CH,5-C),25.9(CH2,6-C),73.7(CH,7-C),44.1(C,8-C),39.9(CH,9-C),34.7(C,10-C),75.6(CH,11-C),81.2(CH,12-C),45.2(C,13-C),84.2(C,14-C),71.7(CH,15-C),41.1(CH2,16-C),39.0(CH,17-C),13.3(CH3,18-C),16.3(CH3,19-C),123.8(C,20-C),140.2(CH,21-C),112.9(CH,22-C),141.1(CH,23-C),33.8(CH3,28-C),22.4(CH3,29-C),20.6(CH3,30-C),169.1(C,1-OAc),20.3(CH3,1-OAc),169.3(C,7-OAc),20.7(CH3,7-OAc);碳原子标记参见图1。红外波谱表明该化合物含有羟基(3447cm-1)和羰基(1727cm-1)基团。1HNMR谱显示七个甲基信号(δH2.01,1.81,1.41,1.36,1.14,1.08,0.81,各3H,s),β-单取代的呋喃环(δH7.29,s;6.43,d,J=1.0Hz和7.36,t,J=1.5Hz),以及两个乙酰氧基[δH1.81(3H,s),2.01(3H,s)]。13CNMR、DEPT和HSQC谱中显示有30个碳信号,包括七个甲基,三个亚甲基,十一个次甲基(五个含氧次甲基和三个烯属次甲基),以及九个季碳(三个羰基碳,两个含氧季碳和一个烯烃季碳)。上述数据表示,该化合物为柠檬苦素类化合物,再结合不饱和数可知该化合物为五环结构。HMBC谱中,H-1(δH4.91,d,J=7.5Hz)与C-2(δC34.2)和两个羰基碳[δC169.1(OAc)和169.3(C-3)]的相关性表明,C-1位连有一个乙酰氧基。ROESY谱中,H-1与Me-19的交叉峰表明C-1位的乙酰氧基为α构型。HMBC谱中H-1与C-3,C-5和C-10,H2-2与C-3,Me-28和Me-29与C-4,Me-19与C-1的相关性表明A环为七元内酯环。HMBC谱中,H-7(δH4.33,d,J=2.0Hz)与相应羰基碳(δC169.3)的交叉峰表明C-7位也连有一个乙酰氧基。ROESY谱中,H-7与Me-30的相关性表明7-OAc为α构型。此外,四个含氧碳信号δC75.6(CH,11-C),81.2(CH,12-C),84.2(CH,14-C)和71.7(CH,15-C)表明它们各连有一个羟基。HMBC谱中,H2-16与C-15的相关性表明D环为五元环。通过HMBC谱中H-17与C-20,C-21和C-22,以及H2-16与C-20的相关性可知呋喃环位于C-17位上。ROESY谱中,H-6β与Me-19,Me-19与Me-29,Me-19与Me-30,Me-30与H-7,Me-30与H-12,以及H-12与H-17的相关性表明H-7,H-12,H-17,Me-19,Me-29和Me-30为β构型。此外,H-6α与H-5,H-5与Me-28,以及H-5与H-9的相关性表明它们均为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
HepG2人肝癌细胞株购自中科院生物化学与细胞生物学研究所。L02正常人肝细胞株由复旦大学中山医院肝癌研究所馈赠。化合物(Ⅰ)自制,HPLC归一化纯度大于98%。RPMI-1640培养基、胰酶购自Gibco公司。标准小牛血清购自Biowest公司。3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)、台盼蓝(TrypanBLue)、二氯荧光素双醋酸盐(DCFH-DA)均购自上海国药集团化学试剂有限公司。其他常用试剂均为分析纯。
微量天平(瑞士梅特勒-托利多,METTLRERAE2000)。普通台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。数显电热恒温水浴箱(上海跃进医疗机械厂,HH.W21.600S)。二氧化碳细胞培养箱(美国FormaScientific公司)。高速冷冻离心机(美国Thermo公司,IECMICROMAXRF)。超微量紫外分光光度计(美国ThermoHsher公司,NanoDrop-1000)。紫外成像系统(上海复日科技有限公司,FR-200A)。酶联免疫检测仪,荧光分光光度计(HitachiF2500)。
二、试验方法
1、细胞培养
将细胞常规接种于含10%(体积分数)小牛血清的RPMI-1640培养基中,置于37℃、5%CO2浓度的培养箱中培养。
2、化合物(Ⅰ)干预培养液的配置
将45.44mg化合物(Ⅰ)溶于10mL二甲基亚砜(DMSO)制得储备液并分别稀释2倍、4倍,分别得到2mmol/L、4mmol/L及8mmol/L的化合物(Ⅰ)应用液。进行细胞干预前,将50μL应用液与4950μL常规培养液(含10%体积分数的小牛血清)充分混合,得到化合物(Ⅰ)干预培养液(20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)。
3、MTT法检测细胞存活率
取对数生长期细胞接种于96孔培养板,每孔200μL(5×103细胞)。培养12h待细胞贴壁后,弃去原培养液,加入200μL不同浓度的化合物(Ⅰ)培养液(DMSO溶解化合物(Ⅰ)后以1%体积分数与常规培养液混合,使化合物(Ⅰ)终浓度为20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L),每组6个平行孔。同时设6个溶剂(DMSO)对照孔。培养24h、48h、72h,每24小时更换化合物(Ⅰ)干预培养液。干预结束后,吸去培养液,向各孔加入20μLMTT溶液,37℃孵育4h后吸去各孔上清液,加入150μLDMSO,置摇床上低速震荡10min,待结晶充分溶解后,以DMSO调零,用酶联免疫检测仪在490nm处测定各孔吸光度,计算细胞存活率(survivalrate,SR)。SR=实验组A490/对照组A490×100%
4、台盼蓝染色測定存活细胞数
将相同数量(2×106)的细胞接种于细胞培养瓶,培养一段时间待细胞贴壁后,弃去培养液,用PBS洗细胞两遍后,加入5mL的化合物(Ⅰ)干预培养液(20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)。每组三瓶细胞,同时设立三瓶溶剂(DMSO)对照。培养48h后,用0.25%胰酶消化细胞,收集细胞悬液,台盼蓝染色测定细胞数。
5、DCFH-DA法测定细胞内ROS活性
将相同数量(2×106)的细胞接种于细胞培养瓶,培养一段时间待细胞贴壁后,吸去原培养液,加入5mL化合物(Ⅰ)干预培养液,继续培养48h后,弃去培养液,胰酶消化细胞,收集细胞悬液于1.5mLEP管中,1500rpm离心5min,弃上清,向沉淀中加入1mLDCFH-DA,吹打混匀,37℃孵育30min,加入PBS终止反应,离心收集沉淀并溶解于1mLPBS,吹打成均匀细胞悬液,用Hitachi-F2500焚光分光光度计测定荧光值。激发波长488nm,发射波长525nm。
三、结果及结论
1、细胞生长存活率
HepG2细胞经化合物(Ⅰ)干预培养24h、48h、72h后,低、中、高剂量组的细胞存活率均显著低于溶剂对照组(P<0.05),且细胞存活率下降的程度与化合物(Ⅰ)干预浓度之间存在一定剂量效应趋势(表1,aP<0.05VS对照组;bP<0.05VS低剂量组;cP<0.05VS中剂量组)。在同一化合物(Ⅰ)干预浓度下,细胞存活率随着干预时间的增加而呈现下降的趋势。而同等条件下,L02人正常肝细胞经化合物(Ⅰ)干预后,细胞存活率无显著变化(表2)。台盼蓝染色细胞计数结果与MTT一致(图3,aP<0.05VS对照组;bP<0.05VS低剂量组;cP<0.05VS中剂量组)。
2、细胞内ROS活性
HepG2人肝癌细胞经不同浓度化合物(Ⅰ)干预后,与对照组相比,细胞内ROS水平显著下降(P<0.05)。结果见表3(aP<0.05VS对照组;bP<0.05VS低剂量组)。
结论,采用不同浓度的化合物(Ⅰ)对人肝癌细胞HepG2进行干预处理,经MTT比色及台盼蓝染色细胞计数表明,化合物(Ⅰ)能够有效抑制HepG2细胞的生长增殖,干预组细胞的存活率较对照组显著降低,且降低程度与化合物(Ⅰ)浓度呈现一定的剂量效应趋势,同时在同一化合物(Ⅰ)浓度下,细胞存活率随着干预时间的增加而呈现持续降低的趋势。与此同时,相同剂量的化合物(Ⅰ)干预对L02正常肝细胞并不产生抑制作用。
表1化合物(Ⅰ)对HepG2细胞生长存活率的影响(x±s,n=6)
表2化合物(Ⅰ)对L02细胞生长存活率的影响(x±s,n=6)
表3化合物(Ⅰ)对HepG2细胞ROS水平的影响(x±s,n=6)
组别 | 剂量(μmol/L) | ROS(Fluounit/mgprot) |
对照组 | 0 | 4189±204 |
低剂量 | 20 | 3215±151a |
中剂量 | 40 | 3080±196a |
高剂量 | 80 | 2831±212ab |
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:7的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(I),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ):
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将干燥的枳壳粉碎,用70~80%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1、50:1、25:1、10:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为15:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中,用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肝癌的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
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CN105153084A (zh) * | 2015-09-13 | 2015-12-16 | 金丽秋 | 一种新的二萜化合物及其制备方法和医药用途 |
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WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |