CN105324138A - 组织融合剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的组织融合剂。本发明还涉及含有组织融合剂的施放装置。最后，本发明涉及包含组织融合剂或施放装置和组织融合器械的外科手术系统。

Description

组织融合剂

发明内容

申请领域和现有技术

本发明涉及组织融合剂(tissuefusionagent)、施放装置和外科手术系统。

组织融合(组织连接)，尤其是呈吻合和结扎(结扎法)的形式的组织融合可通过各种技术，例如缝合技术和吻合技术(staplingtechnique)实施。

较新的组织融合技术提供超声、激光辐射或热的使用。虽然从医学观点来看实施所述技术引起可靠且安全的组织融合，但是缺点是融合区内的部分组织由于能量输入也总是发生变性。在某些情况下，这可对融合组织的强度和紧密度产生不良作用。

WO2011/138347A2公开了用于电外科组织融合的外科手术系统，其不仅包括具有2个高频供电电极(HF电极)的外科手术器械，而且还包括支持组织连接的医学上相容的材料。具体地说，该材料可为胶原盘。

从DE102009002768A1得知，使用生物相容性材料层作为待融合的机体组织表面之间的中间层。

从现有技术得知，组织融合材料的一个重大缺点是其应用于待融合的组织区域，所述应用在某些情况下非常复杂。

另一个困难是实现材料在待融合的组织区域内的最均匀的分布。

此外，有关材料厚度的不均一性的可能结果是该材料在能量输入时招致大的变化，因此存在没有足够的材料提供牢固和紧密的组织融合的风险。

问题与解决办法

在这种背景下，通过本发明克服的问题因此是提供适当克服上述缺点的技术解决方案。

通过具有独立权利要求1的特征的组织融合剂、通过具有权利要求17的特征的施放装置和通过具有权利要求18的特征的外科手术系统，来解决此问题。从属权利要求2-16中限定了组织融合剂的优选实施方案。所有权利要求的用词通过明确引用特此构成本发明的内容。除此之外，通过本发明克服的问题通过在说明书中专门处理的本发明的更多主题来解决。

第一方面，本发明提出组织融合剂，即用于组织(通常为机体组织)的融合或连接或闭合的剂。

组织融合剂尤其对于其包含微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的事实而言是值得注意的。

或者，组织融合剂可包含含有微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的溶液、分散液、悬浮液或糊浆或使用微粒植绒材料和/或纤维植绒材料生产。

本发明基于以下意想不到的发现：微粒植绒材料和/或纤维植绒材料可在某种程度上用作用于进行组织融合和/或用于生产同样用于进行组织融合的医用溶液、分散液、悬浮液或糊浆的融合颗粒和/或融合纤维。

本发明的组织融合剂具有下列优势：

?由于植绒材料的微粒和/或纤维设计，组织融合剂具有扩大的表面积，使之可能建立与待融合的组织区域的改进的接触，就有关待实现的融合的强度和紧密度而言所述接触是改进的。

?与植绒材料扩大的表面积有关的又一个优势是需要量一般相对低的组织融合剂包覆在待融合的组织区域以实现强的、具体地说紧密、致密和渗透的组织融合。

?由植绒材料的微粒和/或纤维设计引起的组织融合剂的又一个优势是组织融合剂可均匀或均质地分布在待融合的组织区域中，确保了总是充足地提供用于强的、具体地说紧密、致密和渗透的组织融合的材料。

在组织融合剂分布中的任何可见的不均一性可容易地在融合过程之前或期间通过“重新应用”组织融合剂来抵销。

?另外，有利的是，由于植绒材料的微粒和/或纤维设计所致，组织融合剂允许完全覆盖待融合的组织区域，而无需组织融合剂在组织融合过程之前或期间复杂化地适应待融合的组织区域的比例。

除此之外，完全覆盖待融合的组织区域可特别有利地确保，在组织融合找到足够的间隙或孔隙用于细胞生长之后，融合组织参与（partsin）由组织融合剂引起的层。

?另外的优势是以下事实，由于植绒的微粒和/或纤维设计所致，组织融合剂可以靶向方式包覆在待融合的组织区域。

?由于植绒材料的微粒和/或纤维设计和相关表面积扩大所致，另外有可能更容易地，具体地说更快速地将组织融合剂应用在待融合的组织区域。根据组织融合剂的形式，后者可作为例如分散液或悬浮液通过喷雾(或任选通过铺展)或糊浆通过刷涂应用在待融合的组织区域。这同样起有利于进行组织融合的作用。

?因此，组织融合剂还可在无相对大的困难的情况下应用在不易接近的治疗区。

?另一个优势是，由于植绒材料的微粒和/或纤维设计所致，组织融合剂可以可再现、具体地说以可确定的量应用到待融合的组织区域，使之完全可能在可再现、具体地说可确定的条件下进行组织融合过程。

?通过用于植绒材料的材料和/或添加剂的具体选择，还有可能明确地影响或调节其融合性质，例如熔化能力、黏连性和/或导电或阻抗性能以及吸收性质。这不仅仅允许组织融合剂的融合过程特异性而且还允许组织融合剂的指征特异性适应。根据所选择的材料，在进行融合过程后的组织融合可基于产生于组织融合剂的密闭薄膜和/或覆盖薄膜。

?上列方面特别有利地有利于缩短融合过程，并因此缩短可能的能量输入(如果在开始时使用提及的较新组织融合技术)，因此组织融合剂总的来说还允许进行对组织更温和的融合。

?最后，一个优势是植绒材料且因此组织融合剂可以有成本效益的方式产生。例如，植绒材料可例如通过修剪成段、更具体地说切剪或磨散，例如挤压和转化成微粒和/或纤维形式。

在本发明的情况下，术语“纤维植绒材料”或“植绒纤维”要理解是指具有规定纤维长度的纤维(下文将提及优选的纤维长度)。纤维植绒材料通常通过将单纤维(例如压出纤维)、更具体地说将所谓的长纤维修剪成段、更具体地说切剪或磨散来产生。

在一个优选的实施方案中，纤维植绒材料是植绒纤维，更具体地说是单丝植绒纤维。

特别优选纤维植绒材料以单植绒纤维的形式存在。换句话说，当纤维植绒材料不与、尤其不通过粘合层与基质、更具体地说植入体和/或支持元件连接或装配形成延展面，例如非纺织纤维、非纺织稀纱布、编结针织物、针织针织物等时依据本发明是特别优选的。

纤维植绒材料的纤维长度基本上可为40μm-15mm，更具体地说50μm-10mm，优选100μm-5.0mm。纤维植绒材料的纤维长度具体地说可为10μm-5mm，更具体地说40μm-4mm，优选50μm-3mm，更优选100μm-2mm。纤维植绒材料的纤维长度特别优选可为100μm-3mm，优选200μm-2mm。

此外，纤维植绒材料的纤维厚度或直径可为10μm-900μm，更具体地说20μm-900μm，优选70μm-600μm，更优选100μm-400μm。

另外，纤维植绒材料的线密度可为0.01dtex-1000dtex，更具体地说0.1dtex-500dtex，优选0.3dtex-200dtex。具体地说，纤维植绒材料的线密度可为0.01dtex-100dtex，优选0.1dtex-80dtex，更优选0.3dtex-40dtex。度量“dtex”(分特(decitex))意指1g/10000m纤维植绒材料长度的线密度。

在又一个实施方案中，可使纤维植绒材料具有或不具有纹理。

此外，纤维植绒材料可具有圆形横截面或非圆形横截面，更具体地说具有卵形、椭圆形、多边形例如三角形、长方形、正方形、长斜方形、五边形、六边形和/或星形横截面。

在又一个实施方案中，微粒植绒材料和/或纤维植绒材料可以磨散形式存在。

更具体地说，微粒植绒材料和/或纤维植绒材料可以是磨散纤维，更具体地说是磨散植绒纤维。

微粒植绒材料可以粉料或粒料的形式存在。

具体地说，微粒植绒材料的粒径或颗粒直径可为0.05μm-5mm，更具体地说0.1μm-3mm，优选10μm-2mm。

在一个有用的实施方案中，植绒材料包含凝结材料和/或热熔粘结材料或由这类材料形成。

更具体地说，植绒材料包含在高频交流电(HF电流)、热、超声和/或激光照射影响下可熔化的材料或由这类材料形成。

优选植绒材料包含可熔材料或由这类材料组成，所述可熔材料的熔点范围可为40℃-120℃，优选50℃-100℃，这取决于靶组织。

优选植绒材料包含在频率为200kHz-4000kHz、更具体地说100kHz-600kHz、优选250kHz-500kHz的交流电的影响下是可熔化的材料或由这类材料形成。

特别优选植绒材料包含可再吸收材料或由这类材料形成。在进行组织融合后，与植绒材料的微粒和/或纤维设计有关的表面积扩大特别有优势地有利于组织融合剂的快速吸收。此外，组织融合剂的逐步吸收(在组织融合后)确保细胞、胞外基质或组织在整个融合组织部分中完整生长。优选作为在完成融合过程后前3-4天内的熔化过程的结果，与本发明的组织融合剂不存在时相比，在进行组织融合的情况下融合组织区显示较高的“融合强度”。

在又一个实施方案中，前述实施方案中描述的用于植绒材料的材料可以是合成源、生物源和/或重组源的。

更具体地说，植绒材料的材料可以是动物源和/或植物源的。

作为备选或除此之外，植绒材料的材料可以是自然源的或天然源的。具体地说，材料可以是异种源的，优选猪、牛和/或马源的。作为备选或除此之外，植绒材料的材料可以是人源的。优选植绒材料在本段描述的实施方案中作为磨散植绒材料存在。

在一个优选的实施方案中，用于植绒材料的材料是聚合物，具体地说选自合成聚合物、重组聚合物、天然存在的聚合物或生物聚合物及混合物，更具体地说其共混物。此外，聚合物可以是共聚物。在本发明的情况下，表述“共聚物”要理解为是指包含至少两种不同的单体单元的聚合物。因此，表述“共聚物”不仅仅包括在较狭窄意义上的共聚物，即所谓的二元共聚物(包含同种不同的单体单元的共聚物)，而且还包括三元共聚物、四元共聚物等。共聚物另外可选自无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物或多嵌段共聚物、接枝共聚物及混合物，更具体地说其共混物。

优选植绒材料包含可再吸收材料或由这类材料组成，所述可再吸收材料选自聚羟基链烷酸酯、蛋白质、胞外蛋白质、血清蛋白质、多糖、粘多糖、带有羧基的多糖、带有氨基的多糖、带有醛基的多糖、其共聚物、其盐、立体异构体，更具体地说其非对映异构体及其混合物，更具体地说其共混物。

更具体地说，植绒材料可包含可再吸收材料或可由这类材料形成，所述可再吸收材料选自聚乙醇酸交酯或聚乙醇酸、聚丙交酯或聚乳酸、聚二噁烷酮、聚-3-羟基丁酸酯或聚-3-羟基丁酸、聚-4-羟基丁酸酯或聚-4-羟基丁酸、聚碳酸亚丙基酯、聚-ε-己内酯、聚乙烯醇、棉、纤维素、纤维素衍生物例如烷基纤维素、甲基纤维素、羟基烷基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧基烷基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、葡聚糖、糊精、壳多糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸、硫酸葡聚糖、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、胶原、明胶、弹性蛋白、网硬蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、血纤蛋白、血纤蛋白原、白蛋白、其共聚物、其盐、立体异构体，更具体地说其非对映异构体及混合物，更具体地说其共混物。

在又一个实施方案中，植绒材料包含聚乙二醇或由聚乙二醇形成。

在又一个实施方案中，植绒材料可包含熔点低于100℃、具体地说熔点为70℃-90℃的材料或可由这类材料形成。

在有利的实施方案中，可向植绒材料加入添加剂，即包含一种或任选多种添加剂。

为了实现电导率提高或阻抗降低，可提供优选呈盐的形式的包含提高电导率或降低阻抗的添加剂的植绒材料。

提高电导率或降低阻抗的添加剂优选选自碱金属卤化物、碱土金属卤化物、磷酸盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、其混合磷酸盐及其混合物。

例如，提高电导率或降低阻抗的添加剂可选自氯化钠、氯化钾、氯化钡、氯化镁、氯化钙、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钡、磷酸镁、磷酸钙、其混合磷酸盐及其混合物。

在又一个实施方案中，提高电导率或降低阻抗的添加剂可包含以植绒材料的总重量计0.1%重量-25%重量、更具体地说0.5%重量-20%重量、优选0.8%重量-10%重量的比例。

在一个备选的实施方案中，植绒材料包含优选呈金属形式的降低电导率的添加剂，所述金属例如选自铝、铁、银、锌、镁及其混合物，更具体地说其合金。

为了实现生物学、药物学和/或医学作用，在备选或其它实施方案中可提供包含选自以下的活性成分的植绒材料：生物活性成分、药物活性成分、医学活性成分及其混合物。

更具体地说，植绒材料包含选自以下的活性成分：抗微生物剂更具体地说抗生素、活性成分、促伤口愈合活性成分、消毒活性成分、抗炎活性成分、促凝血活性成分、生长因子、细胞分化因子、细胞粘着因子、细胞募集因子、细胞受体、细胞结合因子、细胞因子、肽、结构蛋白质、胞外蛋白质例如胶原、血清蛋白质例如白蛋白、多糖例如透明质酸、寡核苷酸、多核苷酸、DNA、RNA、其盐、立体异构体，更具体地说其非对映异构体及其混合物。

例如，植绒材料包含选自以下的活性成分：双胍、聚六亚甲基双胍(PHMB)、三氯生、氯己定、庆大霉素、维生素、铜、锌、银、金、其盐、立体异构体，更具体地说非对映异构体，及其混合物。

为了提高植绒材料的稳定性，在又一个实施方案中可提供以交联形式存在的植绒材料。植绒材料可以是物理和/或化学交联的。植绒材料的物理交联可通过例如适当的照射技术实现。化学交联一般可通过合适的化学交联剂实现。

例如，植绒材料可与选自以下的化学交联剂交联：醛例如甲醛、二醛例如戊二醛、聚醛例如葡聚糖醛、碳二亚胺、二异氰酸酯例如六亚甲基二异氰酸酯、其盐及其混合物。

按照本发明，可另外提供包含不同微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的混合物的组织融合剂。在这种情况下，植绒材料可关于优选选自以下的至少一个参数而彼此不同：粒径(在微粒植绒材料的情况下)、纤维长度(在纤维植绒材料的情况下)、厚度或直径、线密度(在纤维植绒材料的情况下)、材料及其混合物。有关本段列举的参数，到目前为止对所述描述进行了充分引用。

在特别优选的实施方案中，组织融合剂以微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的形式或以不同微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的混合物的形式存在。换句话说，在一个特别优选的实施方案中，组织融合剂由微粒植绒材料和/或纤维植绒材料组成或由不同的微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的混合物组成。有关植绒材料的更多特征和优势，到目前为止对所述描述进行了充分引用。

在有利的实施方案中，组织融合剂以可喷射的形式存在。

在有用的实施方案中，在开始时结合本发明的组织融合剂提及的溶液、分散液、悬浮液或糊浆另外包含生物相容性溶液剂、分散剂或混悬剂(一般为水或水性混合物)和/或生物相容性载体物质例如脂肪、油、甘油等。

如果组织融合剂包含含有微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的悬浮液或使用微粒植绒材料和/或纤维植绒材料产生的悬浮液，则可提供以悬浮液的总重量计植绒材料含量为1%重量-20%重量、更具体地说3%重量-15%重量、优选5%重量-10%重量的悬浮液。

在优选的实施方案中，组织融合剂可以含有微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的溶液、分散液、悬浮液或糊浆的形式存在。或者，组织融合剂可以使用微粒植绒材料和/或纤维植绒材料产生的溶液、分散液、悬浮液或糊浆的形式存在。有关植绒材料的更多特征和优势，到目前为止对所述描述进行了充分引用。

此外，组织融合剂可以可雾化形式存在。例如，按照本发明可提供组织融合剂以及作为气雾剂应用的抛射剂。合适的推进剂可选自全氟醚(例如Desfluran^?)、氟化烃，更具体地说中链长度的氟化烃(具有2-5个碳原子的链长)，例如四氟乙烷、六氟丙烷、七氟丙烷、十氟丁烷、八氟环丁烷、惰性气体、氮气、氧气、二氧化碳、氧化亚氮及其混合物。

本发明的组织融合剂优选为外科手术组织融合剂。

组织融合剂一般适于封闭、闭合或密闭生物组织，更具体地说人和/或动物组织。因此，具体地说，本发明的组织融合剂可起闭合剂的作用。

在特别优选的实施方案中，组织融合剂预期用于进行吻合和/或结扎(结扎法)。具体地说，吻合可以是端端吻合、侧端吻合、端侧吻合和侧侧吻合。此外，吻合可选自脉管吻合，更具体地说血管和/或淋巴管吻合、肠吻合和神经吻合。

此外，例如在器官的情况下，组织融合剂可预期用于在切除术后，更具体地说在部分切除术后封闭组织或密闭组织。

更多优选的应用领域涉及在进行机体组织的电外科手术融合中使用组织融合剂。

在有用的实施方案中，组织融合剂以无菌形式存在，具体地说以成品形式存在。例如，组织融合剂的灭菌可使用环氧乙烷和/或γ辐射实现。

第二方面，本发明提供含有本发明的组织融合剂的施放装置。

施放装置优选设计为喷雾器。当施放装置可借助于套管针(例如通过延伸喷头)使用时是有利的。

具体地说，施放装置可预期用于施放气雾剂。在这种情况下，对于施放装置而言含有除组织融合剂以外的合适的推进剂可以是有用的。

有关施放装置、尤其组织融合剂和/或可能的推进剂的更多特征和优势，到目前为止对所述描述进行了充分引用。

最后，本发明提供包含本发明的组织融合剂或本发明的施放装置和组织融合器械的外科手术系统。组织融合器械优选包含用于放出或输入电流、更具体地说高频电流(HF电流)的至少两个电极。或者，组织融合器械可以是激光器械或用于产生超声波的器械。

然而，外科手术系统优选为电外科手术系统，其包含本发明的组织融合剂或本发明的施放装置和用于放出或输入电流、更具体地说高频电流(HF电流)的至少两个电极。优选两个电极是具有两个工具元件的手术器械的组件，所述工具元件是彼此相对可移动的且各自包含两个电极之一，所述电极优选在工具元件的会聚位置上限定彼此的最小距离，彼此位于相对面并彼此面对。有关这类外科手术器械参照WO2011/138347A2，其在开始时引用，并且在这个方面使其完整的公开内容构成本说明书的内容。

有关该外科手术系统、尤其组织融合剂和/或施放装置的更多特征和优势，到目前为止对所述描述进行了充分引用。

通过呈实施例形式的优选实施方案的下列描述，揭示了本发明的更多特征和优势。在各种情况下，各个特征可独自地或彼此组合地实现。优选的实施方案只服务于进一步阐述本发明，并供更好地理解本发明，而不将本发明局限于此。

实施例部分

1.包含聚(ε-己内酯-碳酸亚丙基酯)共聚物的植绒纤维的生产

使用压出装置挤压出包含聚(ε-己内酯-碳酸亚丙基酯)共聚物的纤维。随后使用精密切裁装置，将所述纤维修剪成长度为100μm的植绒纤维。在环氧乙烷灭菌和随后的干燥后，将由此产生的包含聚(ε-己内酯-碳酸亚丙基酯)共聚物的植绒纤维转移到喷雾器中。在这种形式下，植绒纤维在无菌环境中使用。

2.包含胶原的微粒植绒材料的生产

从牛皮开始，生产含胶原的粒料，随后精细研磨。这产生含胶原的植绒材料，其粒径范围为10μm-80μm，这取决于磨散操作。

3.强化结肠直肠端端吻合术

在各种情况下，通过所谓的烟袋缝合(tobacco-pouchsuture)，将待吻合的猪肠截面的远端和近端肠区附在圆形HF器械(高频电流仪)上。随后用1中生产和包含聚(ε-己内酯-碳酸亚丙基酯)共聚物的植绒纤维喷洒到远端和近端烟袋缝合两者上。之后，通过相互移动HF器械的两个表面并启动HF发生器，将待吻合的肠区接合。

在完成融合过程后，将吻合肠剖面内部的烟袋缝合切开，从近端纵向切口取出HF器械。具有烟袋缝合切开的融合圆形肠壁是可观察的。

4.密闭和强化侧侧吻合术

在各种情况下，使用2中生产的含胶原的植绒材料，对待吻合的猪小肠截面的远端和近端进行植绒，然后使用线性HF器械融合。这导致表面应用的植绒材料形成密闭基质。随后，切开融合的小肠区。

通过侧切开两个小肠部分，将两个肠部分引入HF器械的线性臂，所述两个臂已用含胶原的植绒材料喷洒并覆盖。

为了实现侧侧吻合术，将HF器械的两臂合在一起，后者通过施加高频交流电被激活。以这种方式融合的小肠组织是可观察到为白色的。还可观察到的是在某些情况下未熔化的植绒材料。

线性HF器械的臂所需切口使用侧向HF器械密闭。为了闭合这些切口，同样使用含胶原的植绒材料。

Claims (18)

1.一种组织融合剂，其包含微粒植绒材料和/或纤维植绒材料。

2.权利要求1的组织融合剂，其特征在于所述纤维植绒材料呈单丝植绒纤维的形式。

3.权利要求1或2的组织融合剂，其特征在于所述纤维植绒材料的纤维长度为100μm-3mm，优选200μm-2mm。

4.前述权利要求中任一项的组织融合剂，其特征在于所述纤维植绒材料的线密度为0.01dtex-100dtex，更具体地说0.1dtex-80dtex，优选0.3dtex-40dtex。

5.权利要求1的组织融合剂，其特征在于所述微粒植绒材料以粉料或粒料的形式存在。

6.前述权利要求中任一项的组织融合剂，其特征在于所述植绒材料包含可再吸收材料或由这类材料形成。

7.权利要求6的组织融合剂，其特征在于所述材料选自聚羟基链烷酸酯、聚乙烯醇、蛋白质、胞外蛋白质、血清蛋白质、多糖、粘多糖、带有羧基的多糖、带有氨基的多糖、带有醛基的多糖、其共聚物、其盐、立体异构体，更具体地说其非对映异构体及混合物，更具体地说其共混物。

8.前述权利要求中任一项的组织融合剂，其特征在于所述植绒材料包含提高电导率或降低阻抗的添加剂，优选为盐的形式。

9.权利要求8的组织融合剂，其特征在于所述添加剂或盐选自碱金属卤化物、碱土金属卤化物、磷酸盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、混合磷酸盐及其混合物。

10.权利要求1-7中任一项的组织融合剂，其特征在于所述植绒材料包含降低电导率的添加剂，优选呈金属形式。

11.前述权利要求中任一项的组织融合剂，其特征在于所述植绒材料包含选自以下的活性成分：生物活性成分、药物活性成分、医学活性成分及其混合物。

12.前述权利要求中任一项的组织融合剂，其特征在于所述组织融合剂以微粒植绒材料和/或纤维植绒材料的形式存在。

13.权利要求1-11中任一项的组织融合剂，其特征在于所述组织融合剂以悬浮液或糊浆的形式存在。

14.前述权利要求中任一项的组织融合剂例如在器官的情况下，在切除术、更具体地说在部分切除术后作为外科手术组织融合剂优选用于进行吻合和/或结扎和/或用于封闭组织。

15.前述权利要求中任一项的组织融合剂，其用于进行机体组织的电外科手术融合。

16.前述权利要求中任一项的组织融合剂，其特征在于以无菌形式存在，具体地说以成品形式存在。

17.一种施放装置，其含有前述权利要求中任一项的组织融合剂。

18.一种包含权利要求1-16中任一项的组织融合剂或权利要求17的施放装置和组织融合器械的外科手术系统，所述器械优选包含用于放出或输入电流、更具体地说高频电流(HF电流)的至少两个电极。