CN105287432A - 一种乙肝病毒药物的微胶囊载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙肝病毒药物的微胶囊载体的制备方法，采取以下步骤：采用聚苯乙烯作为微胶囊模板，通过聚乙烯吡咯烷酮溶液、支化聚乙烯亚胺、聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，加入乙醇分散、超声、离心，制得聚乙烯亚胺/（聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂/聚乙烯吡咯烷酮）颗粒，即PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒；本方法所得的微胶囊载体具有方便、容易去除、对环境要求低的要求，并且能够有效地控制微胶囊形态结构和尺寸大小。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域，尤其涉及一种形态可控的乙肝病毒药物的微胶囊载体制备方法。
背景技术
当前，针对治疗乙肝病毒感染的药物主要分为两类：抗病毒类药物（类核苷类）和免疫调节类药物（干扰素）。尽管没有药物可以清除感染，但是，这些药物可以阻止病毒的复制，进而使其对肝脏的伤害降到最低。但是，这些药物具有较短的半衰期，因此需要每天进药，从而容易产生抗药性和其他毒副作用。
综上所述，在生理条件下对其药物组分进行保护并且增加药物在细胞内的驻留时间可以极大地提高治疗的效果。为了实现这个目的，这些药物被包埋在可降解聚合微胶囊中，延长药物的释放过程，提高药物的效率降低副作用。
然而，众所周知，胶囊颗粒的大小、形状等对微胶囊的细胞吞噬、释放等影响是巨大的，如果能够控制微胶囊的形态大小，对未来微胶囊在生物学方面的研究起关键作用。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种乙肝病毒药物的微胶囊载体的制备方法，以实现微胶囊形态大小可控，且操作简单方便、环境影响小的目的。
为此采用如下的技术方案，一种乙肝病毒药物的微胶囊载体的制备方法，其特征在于采取以下步骤：
A）取聚丙烯酸、支化聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮用80%的乙醇溶液配制成5mg/mL的混合溶液；
B）将1~3mL重量百分比为2.6%的聚苯乙烯和7~15mL浓度为1mg/mL的聚醋酸乙烯酯混合、铺匀、干燥得到厚度约为75um的薄膜；然后置于120℃油浴拉伸变形，拉伸比根据预定的微胶囊形状确定，然后室温冷却；之后用异丙醇洗涤去油后切成1~4mm2的微粒，溶解于体积比为70：30的水与异丙醇的混合溶液中；
C）将经过步骤B）处理的混合溶液分别置于1000、10000、30000r转速下离心15min，分别可以得到3um、500nm、200nm的聚苯乙烯颗粒；重复用体积比为70：30的水/异丙醇混合溶液溶解所述聚苯乙烯颗粒，并于1000、10000、30000r转速下离心15min，重复此溶解、离心步骤4次后，将所得的3um、500nm、200nm聚苯乙烯颗粒分散于80%的乙醇溶液中；
D）将异硫氰酸荧光剂溶解于二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液，聚丙烯酸溶解于80%的二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液；然后在制得的1~5mL聚丙烯酸溶液中加入4~20mg的碳二亚胺，10min之后加入3~9mg羟基琥珀酰亚胺，过5min之后加入上述配制的异硫氰酸荧光剂溶液20~40ul，并置于80%乙醇溶液中透析24h，制备得到聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，所述过程均需要避光处理；
E)取C）中100mL重量百分比2.6%的聚苯乙烯溶液，离心，然后重新分散于4~10ml的80%乙醇中；
F）在步骤E)中制得的溶液中加入1~4mL支化聚乙烯亚胺溶液，然后超声10min，离心10min，在1000、5000、10000r转速下可制备3um、500nm、200nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
G）将F）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于4~10mL80%的乙醇溶液中，并加入1~4mL通过步骤D)制得的聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，超声10min，离心10min，在1000、5000、10000r转速下可制备3um、500nm、200nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
H）将G）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于4~10mL80%的乙醇溶液中，加入1~4mL通过步骤A）制得的溶液，超声10min，离心10min，在1000、5000、10000r转速下制备3um、500nm、200nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；制备得到聚乙烯亚胺/（聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂/聚乙烯吡咯烷酮）颗粒，即PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒；
I）将H）中得到的PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒溶解于4~8mL的四氢呋喃中，2min之后再离心25min，于1000、5000、8000r转速分别制备3um、500nm、200nm的微胶囊，除去上清液，用200~500ul的四氢呋喃洗涤2次，然后将得到的微胶囊分散于500~800ul水中。
本发明有益的效果是：采用聚苯乙烯作为微胶囊模板，具有方便、容易去除、对环境要求低的要求，并且能够有效地控制微胶囊形态结构和尺寸大小。
具体实施方式
实施例1采取以下步骤：
A）取聚丙烯酸、支化聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮用80%的乙醇溶液配制成5mg/mL的混合溶液；
B）将1mL重量百分比为2.6%的聚苯乙烯和7mL浓度为1mg/mL的聚醋酸乙烯酯混合、铺匀、干燥得到厚度约为75um的薄膜；然后置于120℃油浴拉伸变形，拉伸比根据预定的微胶囊形状确定，然后室温冷却；之后用异丙醇洗涤去油后切成1~4mm2的微粒，溶解于体积比为70：30的水与异丙醇的混合溶液中；
C）将经过步骤B）处理的混合溶液置于1000r转速下离心15min，可以得到3um的聚苯乙烯颗粒；重复用体积比为70：30的水/异丙醇混合溶液溶解所述聚苯乙烯颗粒，并于1000r转速下离心15min，重复此溶解、离心步骤4次后，将所得的3um聚苯乙烯颗粒分散于80%的乙醇溶液中；
D）将异硫氰酸荧光剂溶解于二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液，聚丙烯酸溶解于80%的二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液；然后在制得的1mL聚丙烯酸溶液中加入4mg的碳二亚胺，10min之后加入3mg羟基琥珀酰亚胺，过5min之后加入上述配制的异硫氰酸荧光剂溶液20ul，并置于80%乙醇溶液中透析24h，制备得到聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，所述过程均需要避光处理；
E)取C）中100mL重量百分比2.6%的聚苯乙烯溶液，离心，然后重新分散于4ml的80%乙醇中；
F）在步骤E)中制得的溶液中加入1mL支化聚乙烯亚胺溶液，然后超声10min，离心10min，在1000r转速下可制备3um的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
G）将F）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于4mL80%的乙醇溶液中，并加入1mL通过步骤D)制得的聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，超声10min，离心10min，在1000r转速下可制备3um的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
H）将G）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于4mL80%的乙醇溶液中，加入1mL通过步骤A）制得的溶液，超声10min，离心10min，在1000r转速下制备3um的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；制备得到聚乙烯亚胺/（聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂/聚乙烯吡咯烷酮）颗粒，即PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒；
I）将H）中得到的PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒溶解于4mL的四氢呋喃中，2min之后再离心25min，于1000r转速分别制备3um的微胶囊，除去上清液，用200ul的四氢呋喃洗涤2次，然后将得到的微胶囊分散于500ul水中。
实施例2采取以下步骤：
A）取聚丙烯酸、支化聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮用80%的乙醇溶液配制成5mg/mL的混合溶液；
B）将2mL重量百分比为2.6%的聚苯乙烯和11mL浓度为1mg/mL的聚醋酸乙烯酯混合、铺匀、干燥得到厚度约为75um的薄膜；然后置于120℃油浴拉伸变形，拉伸比根据预定的微胶囊形状确定，然后室温冷却；之后用异丙醇洗涤去油后切成1~4mm2的微粒，溶解于体积比为70：30的水与异丙醇的混合溶液中；
C）将经过步骤B）处理的混合溶液分别置于10000r转速下离心15min，分别可以得到500nm的聚苯乙烯颗粒；重复用体积比为70：30的水/异丙醇混合溶液溶解所述聚苯乙烯颗粒，并于10000r转速下离心15min，重复此溶解、离心步骤4次后，将所得的500nm聚苯乙烯颗粒分散于80%的乙醇溶液中；
D）将异硫氰酸荧光剂溶解于二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液，聚丙烯酸溶解于80%的二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液；然后在制得的3mL聚丙烯酸溶液中加入12mg的碳二亚胺，10min之后加入6mg羟基琥珀酰亚胺，过5min之后加入上述配制的异硫氰酸荧光剂溶液30ul，并置于80%乙醇溶液中透析24h，制备得到聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，所述过程均需要避光处理；
E)取C）中100mL重量百分比2.6%的聚苯乙烯溶液，离心，然后重新分散于6ml的80%乙醇中；
F）在步骤E)中制得的溶液中加入2.5mL支化聚乙烯亚胺溶液，然后超声10min，离心10min，在5000r转速下可制备500nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
G）将F）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于7mL80%的乙醇溶液中，并加入2.5mL通过步骤D)制得的聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，超声10min，离心10min，在5000r转速下可制备500nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
H）将G）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于7mL80%的乙醇溶液中，加入2.5mL通过步骤A）制得的溶液，超声10min，离心10min，在5000r转速下制备500nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；制备得到聚乙烯亚胺/（聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂/聚乙烯吡咯烷酮）颗粒，即PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒；
I）将H）中得到的PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒溶解于6mL的四氢呋喃中，2min之后再离心25min，于5000r转速分别制备500nm的微胶囊，除去上清液，用350ul的四氢呋喃洗涤2次，然后将得到的微胶囊分散于600ul水中。
实施例3采取以下步骤：
A）取聚丙烯酸、支化聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮用80%的乙醇溶液配制成5mg/mL的混合溶液；
B）将3mL重量百分比为2.6%的聚苯乙烯和15mL浓度为1mg/mL的聚醋酸乙烯酯混合、铺匀、干燥得到厚度约为75um的薄膜；然后置于120℃油浴拉伸变形，拉伸比根据预定的微胶囊形状确定，然后室温冷却；之后用异丙醇洗涤去油后切成1~4mm2的微粒，溶解于体积比为70：30的水与异丙醇的混合溶液中；
C）将经过步骤B）处理的混合溶液分别置于30000r转速下离心15min，分别可以得到200nm的聚苯乙烯颗粒；重复用体积比为70：30的水/异丙醇混合溶液溶解所述聚苯乙烯颗粒，并于30000r转速下离心15min，重复此溶解、离心步骤4次后，将所得的200nm聚苯乙烯颗粒分散于80%的乙醇溶液中；
D）将异硫氰酸荧光剂溶解于二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液，聚丙烯酸溶解于80%的二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液；然后在制得的5mL聚丙烯酸溶液中加入20mg的碳二亚胺，10min之后加入9mg羟基琥珀酰亚胺，过5min之后加入上述配制的异硫氰酸荧光剂溶液40ul，并置于80%乙醇溶液中透析24h，制备得到聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，所述过程均需要避光处理；
E)取C）中100mL重量百分比2.6%的聚苯乙烯溶液，离心，然后重新分散于10ml的80%乙醇中；
F）在步骤E)中制得的溶液中加入4mL支化聚乙烯亚胺溶液，然后超声10min，离心10min，在10000r转速下可制备200nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
G）将F）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于10mL80%的乙醇溶液中，并加入4mL通过步骤D)制得的聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，超声10min，离心10min，在10000r转速下可制备200nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
H）将G）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于10mL80%的乙醇溶液中，加入4mL通过步骤A）制得的溶液，超声10min，离心10min，在10000r转速下制备200nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；制备得到聚乙烯亚胺/（聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂/聚乙烯吡咯烷酮）颗粒，即PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒；
I）将H）中得到的PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒溶解于8mL的四氢呋喃中，2min之后再离心25min，于8000r转速分别制备200nm的微胶囊，除去上清液，用500ul的四氢呋喃洗涤2次，然后将得到的微胶囊分散于800ul水中。
本发明的保护范围并不限于以上几个实施例，因此，凡是通过简单的数值替换等形成的技术方案，均构成本发明的具体实施例，并形成本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种乙肝病毒药物的微胶囊载体的制备方法，其特征在于采取以下步骤：
A）取聚丙烯酸、支化聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮用80%的乙醇溶液配制成5mg/mL的混合溶液；
B）将1~3mL重量百分比为2.6%的聚苯乙烯和7~15mL浓度为1mg/mL的聚醋酸乙烯酯混合、铺匀、干燥得到厚度约为75um的薄膜；然后置于120℃油浴拉伸变形，拉伸比根据预定的微胶囊形状确定，然后室温冷却；之后用异丙醇洗涤去油后切成1~4mm2的微粒，溶解于体积比为70：30的水与异丙醇的混合溶液中；
C）将经过步骤B）处理的混合溶液分别置于1000、10000、30000r转速下离心15min，分别可以得到3um、500nm、200nm的聚苯乙烯颗粒；重复用体积比为70：30的水/异丙醇混合溶液溶解所述聚苯乙烯颗粒，并于1000、10000、30000r转速下离心15min，重复此溶解、离心步骤4次后，将所得的3um、500nm、200nm聚苯乙烯颗粒分散于80%的乙醇溶液中；
D）将异硫氰酸荧光剂溶解于二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液，聚丙烯酸溶解于80%的二甲基亚砜中配制成0.1M的溶液；然后在制得的1~5mL聚丙烯酸溶液中加入4~20mg的碳二亚胺，10min之后加入3~9mg羟基琥珀酰亚胺，过5min之后加入上述配制的异硫氰酸荧光剂溶液20~40ul，并置于80%乙醇溶液中透析24h，制备得到聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，所述过程均需要避光处理；
E)取C）中100mL重量百分比2.6%的聚苯乙烯溶液，离心，然后重新分散于4~10ml的80%乙醇中；
F）在步骤E)中制得的溶液中加入1~4mL支化聚乙烯亚胺溶液，然后超声10min，离心10min，在1000、5000、10000r转速下可制备3um、500nm、200nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
G）将F）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于4~10mL80%的乙醇溶液中，并加入1~4mL通过步骤D)制得的聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂溶液，超声10min，离心10min，在1000、5000、10000r转速下可制备3um、500nm、200nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；
H）将G）中得到的聚苯乙烯颗粒再次分散于4~10mL80%的乙醇溶液中，加入1~4mL通过步骤A）制得的溶液，超声10min，离心10min，在1000、5000、10000r转速下制备3um、500nm、200nm的颗粒，去除上清液，加入80%的乙醇再次分散和离心；制备得到聚乙烯亚胺/（聚丙烯酸-异硫氰酸荧光剂/聚乙烯吡咯烷酮）颗粒，即PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒；
I）将H）中得到的PEI/（PAA-F/PVPON）颗粒溶解于4~8mL的四氢呋喃中，2min之后再离心25min，于1000、5000、8000r转速分别制备3um、500nm、200nm的微胶囊，除去上清液，用200~500ul的四氢呋喃洗涤2次，然后将得到的微胶囊分散于500~800ul水中。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160203 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |