CN105263537A - 用于高精度医学植入物的吸收剂和反射性生物相容性染料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于可吸收支架和植入物的增材制造的可光聚合组合物，所述组合物包含生物相容性树脂。所述生物相容性树脂包含适于制造具有所需物理和化学性质的植入物的光引发剂或染料-引发剂包的组合。染料或其它组分控制在增材制造装置中构建的所制造部件的层间(z)分辨率。光吸收剂或其它组分控制所制造部件的层内(x-y)分辨率。

Description

用于高精度医学植入物的吸收剂和反射性生物相容性染料
相关申请的交叉引用
本申请为2011年8月22日提交的国际专利申请PCT/US2011/048620的部分继续，其要求2010年8月20日提交的美国临时专利申请第61/373,353号和2011年5月29日提交的美国临时专利申请第61/491,194号的权益，这些临时专利申请以引用方式并入本文。本申请还要求2012年11月30日提交的美国临时专利申请第61/731,843号的优先权。
联邦资助通告
本发明在来自美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH)的政府支持下进行，批准号为R01-DE013740和R01-AR061460。政府对本发明享有一定权利。
背景技术
组织工程努力在组织中再生缺陷，其比未受协助的(unaided)身体自身可再生的更大。在大多数情况下，组织工程需要产生三种组分的技术：植入物(通常称为支架)、细胞和生长因子。组织再生需要灌注不仅对器官而且对脉管系统和常常结缔组织的功能具有特异性的细胞。生长因子可有助于浓缩的组织前体细胞的性能或修复宿主组织的复原。植入物或支架常常需要为干细胞和/或侵入宿主组织、脉管系统和结缔组织提供引导。植入物可设计为在患者的组织中匹配缺陷。植入物的形状可通过首先测量患者内的缺陷面积或体积来确定。依据所测得的缺陷面积或体积，可然后通过例如计算机辅助设计(CAD)来设计植入物。然后可制造植入物。
在设计和制造植入物时，考虑的因素包括足够的几何结构以提供适当的配合：(a)植入物的外表面在缺陷部位中的配合，和(b)植入物内的多孔空间，以引导组织、脉管系统和结缔组织的初始灌注。如果在植入物或支架的多孔空间之间的壁太厚，则它们可能无法吸收，从而变为重构的屏障。如果材料降解，则它们的副产物需要是无毒的并且容易代谢以便它们不阻碍组织再生或重构。
可设计支架的功能几何学特征以影响细胞附着、增殖或成熟。与细胞直接相互作用的表面特征包括支架粗糙度和多孔性。粗糙的多孔结构可促进细胞负载、新组织生长和宿主组织向内生长。设计者可运用多孔几何结构来控制整个植入物的机械性质以及孔隙空间的多孔性、曲率、渗透性和总孔隙体积二者。许多组织工程支架可能需要具有不同表面特征的200-1600微米范围的孔隙，例如50-500微米左右的孔隙开口形状。通常，可通过向制造支架的树脂中引入颗粒如磷酸三钙晶体来得到这些特征。然而，可能需要关注所述晶体在宿主身体中的吸收能力。
另一个重要的几何特征可以是为了使宿主组织不遭遇支架中的壁或屏障而对孔隙结构采取的倾斜取向，所述遭遇在当孔隙结构垂直构建时比当孔隙或通道朝向宿主组织取向时更加可能。植入物设计者可能想在支架内定向孔隙通道使得它们朝向宿主的组织打开，从而促进新组织向植入物内生长和植入物向宿主的组织中的有效结合。
具有这些机械和几何特征的植入物或支架的增材制造(additivemanufacturing)需要较高的精度水平。例如，精确的重构使得更加可能可产生复杂的内部孔隙结构，如上面描述的那些等。立体光刻由PaulJacobs在RapidPrototyping&Manufacturing:FundamentalsofStereoLithography,PaulF.Jacobs(1992年1月15日)和Stereolithography&OtherRP&MTechnologies:FromRapidPrototypingtoRapidTooling,PaulF.Jacobs(1996年1月1日)中描述。
在设计和制造植入物或支架时考虑的其它因素有部件足够的强度和刚性，以处理和传输机械应力。在一些情况下，强度和刚性必须与植入物或支架在宿主的身体中可吸收或能够断裂的需要相权衡。聚合物分子量的操纵常常调节植入物的体外以及体内吸收水平的速率和程度二者与强度的关系，其中较高的分子量常常对应较高的强度，而较低的分子量常常更可吸收。然而，低分子量支架或植入物的后固化(post-curing)处理可能成问题，因此理想的重构方法是最大限度地减少任何必要的后固化处理。
虽然已经证实植入物和支架的立体光刻重构，但到目前为止市售装置中的限制已造成较低的精度水平。
例如，常规的立体光刻重构装置的精度和分辨率可能不允许装置产生支架或植入物表面特征如在最佳几何尺度的下限的孔隙和孔隙开口。虽然常规的立体光刻重构装置能够在植入物和支架中产生垂直取向的孔隙结构，但是它们可能不能够提供足够的分辨率以产生倾斜取向的孔隙。此外，立体光刻重构在植入物或支架制造的情况下还可能具有各种其它限制。例如，常规的立体光刻装置使用激光来聚合层。激光在一大桶液体聚合物的顶部指向下方。升降机位于大桶内并随着部件被逐层重构而向下拉所述部件。牵引速度通常快得不足以同时牵引层中的所有像素，随着植入物或支架被重构，这可能使得难以控制层内的像素与像素交联和/或层之间的过固化或缝合。
另外，常规的立体光刻装置可能不提供调节在层内一个点处相对于另一个点处的能量的量的途径，从而例如控制聚合的深度和过固化的水平或强度。控制聚合的深度以及固化的水平或强度是关键的。
如在许多其它形式的光引发增材制造中，使用连续数字光处理(“cDLP”)来控制链长依赖性增长的分辨率对于重构可用且精确的部件是必要的。允许高精度增材制造的若干重要技术方面有：(i)精确的光传输，(ii)所述光的波长和能量的量的良好控制，和(iii)可移至适宜的位置中的构建表面，以形成每一个层并且使之与先前构建的层粘合(即，层合)。
通常，在cDLP制造中，向聚合物混合物中引入光抑制剂，称为染料(也称光衰减剂)，以限制活化光引发剂的光的波长作为控制固化的深度或z-轴分辨率的手段。这些染料为数众多，然而，生物相容性的染料的选择要少得多。此外，对于紫外透射和USP级有效的染料甚至更难取得。满足这些要求的一种染料为二氧化钛。与许多陶瓷一样，其生物相容、稳定且粒径小，这使得其理想地用于光引发的聚合物混合物中。然而，在其效力方面，存在不可避免的劣势，虽然二氧化钛为强紫外吸收剂，但其还具有强散射性质，这将导致无意的固化，从而在xy-平面和潜在地z-平面中降低分辨率。此现象被称为“暗-固化”。需要确定与二氧化钛共同起作用以及靠其自身产生具有期望的物理、生物和化学性质的可吸收、生物相容性的组织工程支架的染料或其它生物相容剂。
发明内容
本文公开了用于3D制造可吸收支架和植入物(组织工程)的可光聚合树脂混合物的组合物。本文使用的术语树脂指可光聚合的可流动材料(例如，液体)，其含有聚合物和其它组分如染料、光引发剂等，并且用于增材制造应用中。如本文所用，术语重量百分数(％)或重量/重量(“w/w”)可互换使用。
在可光聚合的树脂组合物中，通过在树脂组合物中使用第一物质、光引发剂和第二物质来控制增材制造部件的分辨率，其中所述第一物质控制所制造部件的平面间(z)分辨率，而所述第二物质控制所制造部件的平面(x-y)内分辨率。
用于可吸收的植入物的增材制造中的树脂组合物的染料-引发剂包(package)包含限制活化光引发剂的光的透射的染料、光引发剂和吸收由第一染料反射的光的光吸收剂。根据一个实施方案，第一染料为TiO2。根据一个单独的实施方案，光引发剂为酰基氧化膦。根据一个单独的实施方案，光吸收剂为二苯甲酮。根据又一个实施方案，光引发剂为双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(BAPO)。根据又一个实施方案，光吸收剂为羟苯甲酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)，也称为“HMB”。
用于可吸收的植入物的增材制造中的树脂组合物的染料-引发剂包包含限制活化光引发剂的光的透射的第一染料、光引发剂和吸收由第一染料反射的光的光吸收剂。根据一个实施方案，第一染料为双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛(784)。根据一个单独的实施方案，光引发剂为双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(BAPO)。根据又一个实施方案，光吸收剂为羟苯甲酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)、二苯甲酰基甲烷或其光稳定的衍生物(例如，阿伏苯宗)、奥西诺酯(octinoxate)、奥克立林或帕地马酯O(padimateO)。
用于可吸收的支架和植入物的制造中的液体可光聚合组合物的染料-引发剂包包含染料、光引发剂和光吸收剂，其中所述染料为所述液体可光聚合组合物的约0.1至约5.0％(重量/重量，w/w)的TiO2，光引发剂为约0.1至约5.0％(w/w)的BAPO，光吸收剂为约25至约35％(w/w)的羟苯甲酮，其中分母为用于组合物或树脂中的液体可光聚合聚合物和任何溶剂的重量。在另一个实施方案中，染料为约0.1至约5.0重量％的双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛，光引发剂为约0.1至约5.0重量％的BAPO，光吸收剂为约0.1至约5重量％的羟苯甲酮。
用于制造可吸收的支架和植入物的树脂组合物的染料-引发剂包包含第一染料和光引发剂，其中第一染料包含双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛，光引发剂包含双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(BAPO)。根据一个实施方案，组合物包含约0.1-5.0％(w/w)的第一染料和约0.1-5.0％(w/w)的光引发剂，其中所述重量百分数基于用于树脂中的聚合物和任何溶剂的重量。其它范围包括约0.1-1％(w/w)的第一染料和约1-3％(w/w)的光引发剂。
用于组织工程应用中的液体可光聚合组合物的光引发剂包包含第一光引发剂和第二光引发剂，其中当在增材制造装置中暴露于第一光源时，第一光引发剂固化所述组合物，第二光引发剂限制在增材制造装置中活化第一光引发剂的光的透射，并且其中当暴露于用于后固化所述组合物的第二光源时，所述第二光引发剂被活化。在一个实施方案中，第一和第二光引发剂中的一者或全部二者为酰基氧化膦。根据又一个实施方案，第一光引发剂为BAPO，第二光引发剂为双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛。本文还涵盖提高3D打印的组织工程部件的强度的方法，所述方法包括将可光聚合的聚合物与第一光引发剂和第二光引发剂混合，其中第二光引发剂限制活化第一光引发剂的光的透射，将所述混合物暴露于局部光以固化所述聚合物，和在光浴中后固化所述产物，其中在光浴中的光活化第二光引发剂以提高所制造部件的强度。
用于增材制造树脂的染料-引发剂包包含第一染料、光引发剂、光吸收剂和任选地第二染料。所述染料可为二氧化钛和/或双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛(784)。光引发剂可为双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(BAPO)。光吸收剂可为羟苯甲酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)。在一个实施方案中，所述包包含约0.1-5％(w/w)的TiO2、约0.1-5％(w/w)的BAPO、约0.1-5％(w/w)的784和约8-15％(w/w)的羟苯甲酮，其中所述重量百分数基于用于树脂中的聚合物和任何溶剂的重量。
用于可吸收的植入物的增材制造中的液体可光聚合组合物包含生物相容性聚合物、溶剂和染料-引发剂包。根据一个实施方案，生物相容性聚合物包含聚富马酸丙二醇酯，溶剂包含富马酸二乙酯，染料-引发剂包包含染料、光引发剂、光吸收剂和任选地第二染料。
用于生物相容性的、可吸收的支架的3D打印的液体可光聚合组合物包含生物相容性聚合物、溶剂和染料-引发剂包，其中生物相容性聚合物包含聚富马酸丙二醇酯，溶剂包含富马酸二乙酯，染料-引发剂包包含染料和光引发剂。所述组合物可包含比率为1:1、1.5:1、2:1或3:1的重量比的聚富马酸丙二醇酯与溶剂，约0.1-5.0％(w/w)的染料(其中所述染料的重量百分数基于组合物中的聚富马酸丙二醇酯和溶剂的重量)和约0.1-5.0％(w/w)的光引发剂(其中所述光引发剂的重量百分数基于组合物中的聚富马酸丙二醇酯和溶剂的重量)。所述组合物还包含在约10-35％(w/w)的范围内的光吸收剂，其中所述光吸收剂的重量百分数基于组合物中的聚富马酸丙二醇酯和溶剂的重量。所述组合物还包含在约0.1-5.0％(w/w)的范围内的第二染料。
附图说明
图1示意用于增材制造植入物的连续数字光处理(cDLP)装置。
图2示意绘制对于引发剂、光源和染料，波长与光吸收/发射量级(magnitude)的关系的示例性图。
图3示意显示二氧化钛染料浓度对液体可光聚合树脂的层的固化深度的影响的图。
图4示意一种示例性的多孔结构支架。
图5示意一种包含倾斜的孔隙的示例性多孔结构。
图6示意与“生坯(green)”(未经后固化)支架相比经后固化的3D打印支架的弹性。
图7示意与“生坯”(未经后固化)支架相比经后固化的3D打印支架的强度。
图8示意一种示例性支架的等距前视图和顶视图。
图9示意以l％BAPO的固定浓度使用不同百分数的二氧化钛和羟苯甲酮对生物相容性树脂的固化层厚度的影响的图。
图10示意以2％BAPO的固定浓度使用不同百分数的二氧化钛和羟苯甲酮对生物相容性树脂的固化层厚度的影响的图。
图11示意以3％BAPO的固定浓度使用不同百分数的二氧化钛和羟苯甲酮对生物相容性树脂的固化层厚度的影响的图。
图12绘制根据增材制造过程的一个实施方案制造的实心圆柱体的应力-应变关系。
图13绘制根据增材制造过程的一个实施方案制造的实心圆柱体的应力-应变(至失效)的关系。
图14示意用于在患者中植入并促进组织生长的组织工程支架的一种制造方法。
图15示意用于待植入患者中的植入物的连续数字光处理制造的过程。
具体实施方案
增材制造
图1示意用于增材制造植入物IMP的连续数字光处理(cDLP)装置100。装置100包括数字微镜装置(DMD)投射器110。DMD由微镜的阵列组成，其控制在层图像的每一个像素中投射的光的强度，从而有效地聚合植入物IMP的每一个层的每一个体素(体积像素)。在连续数字光处理(也称“微立体光刻”“投射立体光刻”或“投射打印”)中的术语“连续”指示层内的所有体素可同时投射，其与在其它增材制造方法如立体光刻中发生的体素的相继牵引(即，移动激光束)相反。基于cDLP的增材制造投射多个体素，这些体素可作为一个图像或“体素掩模”加起来成为完整的植入物层。这允许整个层同时固化(即，连续固化)。
本文还涵盖依赖于光致交联的其它3D打印技术，并且本文涵盖的树脂组合物适用于传统的立体光刻以及可实现亚微米精度的双光子制造和依赖于光致交联的其它3D打印技术。
投射器110通过透明或半透明的基底板130投射光120，在基底板130之上为包含液体可光聚合材料的树脂140。暴露于光120引起树脂140至少部分地固化或聚合以形成植入物IMP的层。在所示的实施方案中，装置100还包括构造板150，植入物IMP与之可操作地连接。构造板150与马达(未示出)可操作地连接，随着光120相继地固化或聚合树脂140以形成植入物IMP的每一个层，马达的运转相继地移动或升高构造板150远离基底板130。光120进一步聚合或过固化先前重构的层以粘合或缝合新聚合的层与先前的层。
在一个实施方案中，cDLP装置100为envisionTEC(德国格拉德贝克(Gladbeck))生产的UV装置。在另一个实施方案中，cDLP装置100为envisionTEC生产的UV装置以外的cDLP装置。
精度和分辨率
3D打印策略中的精度取决于支持光的递送的硬件、响应该光的树脂化学以及在逐层制造过程中定位的构造平台的精度。在所有增材制造形式中，基于光致交联的3D打印技术可具有最高的精度。
在一个实施方案中，每一个投射的体素掩模还使用空间上变化的辐照，意味着每一个像素可被分派不同的光强度值。为每一个像素分派不同的强度值的好处包括能在层内改变固化速率并且允许与图像处理中采用的那些类似的抗锯齿(anti-aliasing)方法。在一个实施方案中，cDLP装置100配备有增强分辨率模块(ERM)(未显示)，其通过与像素移动相似的过程，有效地使层内(x-y)分辨率翻倍，像素移动为通过在x和y方向上移动微镜几分之一像素来提高装置的真实分辨率的技术。
cDLP重构的独特性质允许改进的精度，所述精度定义为所产生的植入物或支架与在设计或CAD文件中发现的形状的相似性。提高的精度的一个来源为平面内(x-y)分辨率，其为投射器透镜放大倍数和DLP芯片的分辨率的函数。像素尺寸可为75微米或更小。ERM、像素移动、抗锯齿或它们的组合可进一步提高平面内分辨率达至少2倍。
由于提高的平面间或(z)分辨率，cDLP装置100将进一步提供提高的精度。平面间(z)分辨率尤其是通过马达(未示出)控制，所述马达在连续的层间移动构造板150。在一个实施方案中，装置100具有增量能为50微米并小至15微米的马达。通过控制光120的渗透深度，可进一步控制平面间(z)分辨率以限制进入树脂140或植入物IMP的先前重构的层中的聚合能。
植入物或支架的分辨率精度还由树脂的组分确定，树脂的组分可被操纵以改善聚合物光致交联处的精度和交联密度。控制交联可提高重构的植入物表面的精度，允许控制植入物内的材料性质，其中光可用于产生交联密度的不均匀分布，并且如果聚合的分辨率得到改善，则将减少制造过程中所需的处理量。
UV装置的一个模型具有增量能够为50微米的马达和60毫米透镜，其利用像素移动，提供71微米和35.5微米的平面内(x-y)原始分辨率。因此，UV装置的该模型能够连续地聚合35.5×35.5×50μm体素。UV装置的另一个模型具有75毫米透镜，其使用像素移动，将提供42微米的原始平面内(x-y)分辨率和21微米分辨率。
可光聚合材料
cDLP过程部分地通过控制可光聚合材料的分子量，来控制所得植入物IMP的机械和其它性质。材料分子量的操纵将调节所得植入物IMP的强度，较高的分子量通常更强。因此，对于其中植入物IMP将承受显著的机械应力的应用，可选择可光聚合材料以便重构的部件可足够地应对和传输机械应力。
在例如旨在植入患者体内的植入物或支架的应用中，重要的是植入物或支架的组分，包括可光聚合材料以及任何引发剂、染料、溶剂和其它物质是生物相容性的，意味着植入物对活的细胞、组织或器官不引起损伤或毒性的实质性风险，并且不引起免疫系统排斥的实质性风险。在一些情况下，可使用一些生物不相容性的组分或过程。然而，在植入之前，它们通常被完全移除或是被赋予生物相容性。例如，在制造过程中可使用一些非生物相容性的化学品，但在植入之前应被完全移除。
在应用如组织工程支架中，支架的吸收性或生物吸收性、部件在宿主体内分解的能力是非常重要的考虑事项。对于组织如骨的再生来说重要的是支架响应于细胞成熟和进来的宿主组织而吸收。适时的支架吸收对于脉管系统的成功整合是重要的，以允许不受约束的重构和新组织的宿主结合。因此，可预测的支架吸收是重要的，包括可预测的材料性质损失速率、可预测的支架降解速率(例如，选择以可预测的速率破裂或腐蚀而不是本体降解的聚合物是可用的)和可预测的pH变化速率。存在广泛的生物相容性聚合物，包括聚(左旋)乳酸(PLA)、聚(乙醇)酸(PGA)、聚(ε-己内酯)。可生物吸收聚合物参见Medicine-anoverview,EurointerventionSupplement(2009)(5)(F):F9-F14。
还可有利的是在支架树脂中引入抗生素和生物活性分子。引入生物活性配体可用于促进可用于新组织的细胞(例如，在骨支架中，造骨细胞)的选择性附着，并且相对于不期望的细胞类型，某些细胞的选择性附着可能优先。还可使用配体以正调节与细胞附着相关的细胞组分、改善连接的细胞的增殖和/或促进细胞朝向期望的组织功能的随后成熟。
支架的强度和刚性必须与支架的吸收性速率相权衡。材料分子量的操纵常常调节支架的吸收水平与强度的关系，其中较高的分子量导致强度较高但较不可吸收的支架，而较低的分子量导致强度较低但更可吸收的支架。
低分子量聚合物常常能够安全地断裂和在体内吸收。总的来说，与用于普通汽车、航空航天和工业应用中的聚合物相比，可吸收的聚合物常常具有非常低的分子量。可吸收的聚合物的分子量通常比用于那些应用中的聚合物低2-3个数量级。
除可吸收以外，理想地，所得植入物具有足够的“生坯强度”以允许从植入物的结构(包括其孔隙)对未聚合的材料进行重构后清洁。生坯强度定义为在cDLP发生后即刻并且在洗去未聚合的材料之后但在任何后固化如UV光箱暴露或基于热的固化之前重构的植入物的强度。
在一个实施方案中，本公开的cDLP过程使用可吸收的聚合物聚(富马酸丙二醇酯)或PPF作为可光聚合的材料。PPF具有上面针对可光聚合的材料所讨论的大多数特性，包括低分子量、无毒和吸收性。在另一个实施方案中，本发明的cDLP过程使用除PPF以外的可吸收的可光聚合材料。在又一个实施方案中，本发明的cDLP过程使用虽然不可吸收但是生物相容性或生物中性的可光聚合材料。在一个实施方案中，液体可光聚合材料的分子量为大约4,000道尔顿或更少。在另一个实施方案中，液体可光聚合或可光固化材料的分子量为大约1,200道尔顿或更少。在又一个实施方案中，可光固化的材料的分子量在1,000道尔顿至20,000道尔顿的范围内。然而，其它分子量范围也是可能的，包括1,000-5,000道尔顿、2,500-8,000道尔顿、7,500-15,000道尔顿等。
本文还涵盖了通过立体光刻连续数字光处理或其它基于光致交联的3D打印方法制造的植入物和可吸收的植入物及生物相容性结构，其可具有或可不具有孔隙，并且可具有或可不具有细胞、生长因子和/或悬浮于水凝胶中的其它组分。所选的一种或多种聚合物可影响树脂中的其它组分彼此粘合和与所述一种或多种聚合物粘合的能力，并且还影响所述一种或多种聚合物与其它树脂组分之间的其它物理相互作用。
粘度
一些液体可光聚合材料(如PPF)是高度粘稠的。参考图1，在cDLP中，例如，如果在基底板130上方可得到的树脂140不足或如果由于引入液体可光聚合材料的树脂140过度的粘度而在该层中形成气泡，则可能产生错误的层。粘稠的树脂还可能需要在层之间较长的停顿，因为需要更多的时间来流入在先前的层固化的区域中留下的空隙空间中。较长的暴露时间(和/或只是高度粘稠的材料)还可能导致构造过程中不希望的支架与透明基底板的粘附。
溶剂的使用可通过降低树脂的粘度而减轻这些问题。最终结合到所制造的部件中的物质如粉末(即，固体晶体)、陶瓷或其它组分的加入可能需要使用溶剂来溶解树脂中的添加剂。然而，溶剂的使用可影响植入物或支架的刚性，较高量的溶剂使植入物刚性较低。理想的是降低树脂的粘度而不牺牲植入物的刚性。此外，用来降低树脂粘度的任何物质必须具有一些与上面针对液体可光聚合材料所描述的相同的特性，包括小的毒性或无毒。
在其中用于树脂140中的液体可光聚合材料为PPF的一个实施方案中，向树脂140中加入富马酸二乙酯(DEF)来降低树脂的粘度。DEF为PPF的单体前体。该单体交联到所得的植入物或支架中，并且一旦交联即引起很小的或没有毒性风险。在一个实施方案中，DEF相对于PPF的比例以重量计为约1:1。DEF相对于PPF的其它比例以重量计包括：约1:3至约1:0.5。在又一个实施方案中，用于降低树脂粘度的物质为除DEF以外的物质。在一个实施方案中，不向树脂中加入物质来降低树脂的粘度。
还可向树脂组合物中加入其它物质(例如，稀释剂)来改善其“流动”特性，因为一些树脂在室温或所需的使用温度下不一定很好地流动。例如，DEF还可用来改善树脂组合物(包括PPF树脂)的流动特性。在一些情况下，溶剂可实现与稀释剂相同的功能。
光引发剂
向树脂中、包括向可光聚合材料中加入光引发剂以促进聚合反应。用于组织工程中所需要的光引发剂必须是无毒的且是生物相容性的。光引发剂可包括双酰基氧化膦，例如，使用双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦(BAPO)，商品名819(BASF(CibaSpecialtyChemicals))，或双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛，商品名784(BASF(CibaSpecialtyChemicals))。还可使用其它Irgacure光引发剂，例如，Irgacure184、Irgacure250、Irgacure754、Irgacure819-DW、Irgacure1173、Irgacure2022、Irgacure2100、IrgacureBP、IrgacureTPO和IrgacureTPO-L。参见Dispersions& PigmentsNorthAmerica，BASF,http://www.dispersions-pigments.basf.us/p02/USWeb-Internet/pigments/en_GB/content/microsites/pigmentsdispersions/products/Irgacure。
如在Fisher等人的PhotoinitiatedCross-LinkingoftheBiodegradable PolyesterPoly(propylenefumarate).PartI.DeterminationofNetwork Structure,Biomacromolecules2003,41327-1334中所描述，双酰基氧化膦(例如，BAPO)为酰基氧化膦类别的光引发剂的三种基础成员中的一种。该类别的其它成员为单酰基氧化膦(MAPO)和三酰基氧化膦(TAPO)。在辐照后，所有这些化合物将发生苯甲酰基-膦基(phosphinoyl)键的裂解，从而产生自由基。也可使用其它化合物如苯基乙醛酸酯、羟基酮、α氨基酮、α羟基酮、苯偶酰二甲基缩酮、锍盐、肟酯、光产酸剂和任何前述的组合作为本文中的光引发剂。
还有其它试剂可用作光引发剂，例如二苯甲酮(例如，羟苯甲酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮))、樟脑醌和用于增材制造过程所选的光的存在下产生自由基的其它光引发剂。光引发剂如羟苯甲酮、樟脑醌等可需要共引发剂以产生有助于固化过程的自由基。共引发剂可为二甲基氨基苯甲酸乙酯(“DMABE”)或三乙醇胺(“TEA”)或有助于光引发剂产生自由基的任何其它试剂。用于制造过程中的光的波长、由光引发剂产生的自由基的类型和它们的形成速率将决定引发剂在产生固化树脂所必要的交联时的效力。
在一个实施方案中，相对于所用液体可光聚合聚合物和任何溶剂的重量计，包含液体可光聚合材料的树脂中引发剂的重量百分数为约0.5％-1.0％(w/w)。其它范围包括约0.75％-1.5％(w/w)、约1.0-2.0％(w/w)、约2.0-3.0％(w/w)。还涵盖少于约0.5％和大于约3.0％(w/w)的范围。
染料
如上所讨论，通过控制进入正被固化或先前固化的植入物层的可光聚合材料中的聚合光能的渗透深度，可进一步控制cDLP过程的平面(z)间分辨率。可期望一定水平的光渗透进入先前重构的层中以确保层之间的过固化或缝合，也称层间粘结。然而，如果光渗透太深，则先前固化的层可能过固化而导致所得植入物或支架不期望的特性。
向树脂中、包括向可光聚合材料中加入染料或颜料(本文中统称为“染料“)来至少部分地控制聚合光能渗透进入支架或植入物层中的深度并因此帮助控制层间粘结。所述染料可具有若干上面针对可光聚合材料所述的相同特性，包括无毒。例如，可提供适当控制聚合光能渗透入支架或植入物层中的深度的染料例如偶氮-铬染料是有毒的，因此可能不能较好地适用于植入物应用。考虑选择的染料的一种性质是其在整个重构过程中保持悬浮于液体可光聚合树脂中的能力。对于一些染料，如果染料沉降，则可能需要停止过程并再搅拌树脂。粘度、温度和运动可能影响溶解染料或其它树脂组分的能力。
由于染料-引发剂包中使用的染料可能结合到支架中，故使用还可积极地影响支架表面粗糙度、充当生物活性化合物如抗生素或以其它方式影响支架降解环境(例如，缓冲pH，如果其否则太过酸性或碱性的话)的染料可能是有用的。在一个实施方案中，所用的染料为盐酸强力霉素。在另一个实施方案中，所用的染料为两性霉素B。可向树脂中、包括向可光聚合材料中加入染料如二氧化钛(TiO2)来部分地控制聚合光能渗透进入支架或植入物层中的深度。可向树脂中、包括向液体可光聚合材料中加入除TiO2以外的染料或包括除TiO2以外的染料的染料的组合来控制聚合光能渗透进入支架或植入物层中的深度。
回到图1，在一个实施方案中，DMD投射器110通过基底板130向上投射光120，在基底板之上为包含染料的树脂140。染料限制光120的渗透深度，从而改善每一个单个体素的固化深度的控制。可改变所用染料的浓度来控制光120的渗透深度。树脂140中存在的染料的量将影响赋予聚合反应的能量的量。
所述染料限制聚合的深度，从而允许在不损失z方向上的分辨率的情况下使用较高水平的辐照的选项。当前的层可在高能量水平下固化而不过度过固化先前重构的层。以这种方式使用较高水平的光能可提高植入物生坯强度。
在一个实施方案中，树脂中的染料浓度为所用聚合物和任何溶剂的约1-5重量％(％w/w)以将光的渗透深度减至大约120微米，其中层50微米，70微米过固化至先前重构的层。在另一个实施方案中，树脂中的染料浓度介于树脂中的聚合物和任何溶剂的约0.01和约0.2重量％之间，但其它范围也是可能的，例如，介于树脂中的聚合物和任何溶剂的约0.2和0.5％重量之间、低于约0.2％或高于约5重量％。先前的层的过固化可选择为在约10％和300％之间的范围内。
染料-引发剂包
图2示意绘制对于引发剂、光源和染料，波长与光吸收/发射量级的关系的示例性图。染料的主要功能是阻断光。对于许多染料，这通过光吸收实现。对于其它染料，这通过光反射或散射实现。因此，染料将与引发剂竞争光子。图2中线a和b之间的区域为cDLP过程对光渗透深度和赋予引发剂的聚合能的量具有最大控制的区域。在线左边的波长的光将不被染料阻断，而在线b右边的波长的光将不引起树脂的适当聚合。
为了进一步减小光的渗透深度，可提高树脂中染料的量。然而，随着染料的量的提高，还可能需要提高存在的引发剂的量。因此，染料和引发剂形成“染料-引发剂包”，因为包含在树脂中的每一者的量将取决于另一者的量。此外，树脂中的一种或多种染料/引发剂的选择将取决于3D打印过程中使用的光的波长而变化。图2的图是示例性的，可使用其它波长的引发剂、光源或染料并导致不同的图。
一旦制造，支架或植入物的总体强度为交联密度的函数，其可受到树脂中的组分(例如，一种或多种染料和/或引发剂)的影响。例如，使用较多的引发剂将产生强度较高的部件(支架、植入物等)，然而，不提高染料的量，聚合的层将较厚，并且在“z”方向上的分辨率将降低。在一些情况下，可调节组分和量使得它们共同工作。例如，当与TiO2一起使用时，Irgacure784允许在树脂组合物中使用较少的TiO2，并且具有有益的光引发性质。在恰当波长的光中提高能量的量也将产生更多交联。然而，这也将提高层厚度，从而降低层间分辨率。提高树脂中聚合物的相对量也将允许产生更多交联，然而，提高聚合物的量需要提高引发剂的量来使聚合物交联，这将提高层厚度。针对树脂选择的组分必须基于制造过程中使用的光的波长来选择。选择将限制最好地活化引发剂的波长的光渗透树脂的染料，然而，光渗透的限制不应该大到使得引发剂不能起作用。在一些情况下，可调节树脂使得不需要染料，因为所选的组分允许固化期望的层厚度而无需控制光渗透。
基本上为一种或多种光引发剂(“光引发剂”包)、被调节以在期望的层厚度和分辨率下固化可光聚合聚合物而不使用染料的染料-引发剂包可包含第一光引发剂和第二光引发剂，其中当在增材制造装置中暴露于第一光源时，第一光引发剂固化所述组合物，第二光引发剂限制在增材制造装置中活化第一光引发剂的光的透射。所述光引发剂中的一种或全部两种可为酰基氧化膦、α羟基酮、苯基乙醛酸酯、二苯甲酮或任何前述的组合，其选择基于在增材制造装置所用的光的波长下它们的活化潜能，和它们引发增材制造过程中使用的聚合物的光聚合的能力。当用于增材制造可吸收、生物相容性的支架或植入物时，第一光引发剂可为BAPO，第二光引发剂可为双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛。第一和第二光引发剂可各自以组合物中使用的聚合物和任何溶剂的约0.1至约5.0重量％的量提供。
光吸收剂
染料-引发剂包还可包含光吸收剂。虽然TiO2是生物相容性的、稳定的且粒径小，这使得其理想地用于光引发的聚合物混合物中，但其具有强光散射性质，这将导致无意的固化(称为“暗固化”)，从而导致降低的层内分辨率或“x-y”分辨率。光散射还引起在“z”方向上太多的固化，这可能导致支架中的孔隙处的材料的固化或导致植入物层之间其它不希望有的聚合物固化。调节光散射和控制3D打印过程的层内(‘x-y’)分辨率的一种方式是使用光吸收剂。可向树脂中加入吸收光从而减少或防止光渗透超过已知深度的物质。根据一个实施方案，所用的光吸收剂为羟苯甲酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)，也称“HMB”(Sigma-Aldrich，CASNo.131-57-7)，其为紫外光吸收剂并具有以下结构：
羟苯甲酮吸收UV光的能力是由于分子相互作用，包括两个苯环的π键和C＝O基团的π键的重叠，其产生完全共轭的分子。由于缺电子从羰基碳朝向苯环中的碳的转移，C＝O基团和两个苯环的部分整合使体系稳定。Castro，G.T.；Blanco，S.E.；Giordano，O.S.，UVSpectralPropertiesofBenzophenone.InfluenceofSolventsandSubstituents,Molecules5(3):424(2000)。
也可使用具有类似的光吸收能力的其它有机化合物，如用于防晒剂中的具有生物相容性的其它化合物。其它USFDA或其它机构批准的防晒剂包括：阿伏苯宗、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠(bisdisulizoledisodium)、二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯、依莰舒、氨基苯甲酸甲酯、4-氨基苯甲酸、西诺沙酯、乙基己基三嗪酮、胡莫柳酯、4-甲基亚苄基樟脑、辛基甲氧基肉桂酸酯、辛基水杨酸酯、帕地马酯O、苯基苯并咪唑磺酸、聚硅氧烷-15、三乙醇胺水杨酸酯、双-乙基乙氧苯酚甲氧苯基三嗪(bemotrizinol)、二苯甲酮1-12(2,4-二羟基二苯甲酮、2,2',4,4'-四羟基二苯甲酮、舒利苯酮、舒利苯酮钠(sulixobenzonesodium)、2,2'-二羟基-4,4'-二甲氧基二苯甲酮、5-氯-2-羟基二苯甲酮、二羟苯宗、2,2’-二羟基-4,4’-二甲氧基二苯甲酮-5,5’-二磺酸钠、美克西酮(2-羟基-4-甲氧基-4'-甲基-二苯甲酮)、二苯甲酮-2、二苯甲酮-6、奥他苯酮)、甲酚曲唑三硅氧烷、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮(iscotrizinol)、奥克立林、bisoctrizole、氧化锌。
在树脂组合物中组合BAPO和Irgacure784用于一些制造应用可减少所需的光吸收剂的量。
选择光吸收剂的吸收光谱使得其吸收固化过程中使用的光的波长(增材制造过程的“构造阶段”)。光吸收剂的吸收能力应使得其不抑制通过光引发剂产生自由基但应足够大以吸收由一种或多种染料或过程中使用的其它光衰减剂散射的光，从而在xy平面中保持分辨率。光吸收剂可为充当染料和引发剂二者的物质，因为其将防止期望量的光渗透但其还响应带来期望的聚合的光而产生自由基。
树脂中的光吸收剂相对于液体可光聚合聚合物和任何溶剂的重量的重量百分数可在约：(i)0.1至50％；(ii)20-35％；(iii)10％-30％；(iv)0.1-10％内变化。
用于制造可吸收的支架和植入物的包含光吸收剂的树脂组合物包含可光聚合材料、聚合物和任何溶剂的重量的约0.1至5.0％(w/w)的光引发剂、聚合物和任何溶剂的重量的约5.0％至35.0％(w/w)的光吸收剂和聚合物和任何溶剂的重量的约0.1至5.0％(w/w)的染料。所述组合物可任选地包含第二染料/光引发剂去，其量为聚合物和任何溶剂的重量的约0.1至5.0％(w/w)。本发明涵盖的其它范围(以组分的重量相对于聚合物和任何溶剂的重量计)包括：约0.1至3.0％(w/w)的光引发剂、约0.1至3％(w/w)的光吸收剂和约0.1至约3.0％(w/w)的染料。在一个实施方案中，所述组合物包含(以组分的重量相对于聚合物和任何溶剂的重量计)：约1.0至2.0％的BAPO、约8.0至15.0％或约8.0至约30.0％的羟苯甲酮、约1.0至5.0％的TiO2和约1.0-5.0％的Irgacure784。在另一个实施方案中，所述组合物包含(以组分的重量相对于聚合物和任何溶剂的重量计)约1.0至3.0％的BAPO、约0.1至1.0％的Irgacure784和约0.1至1.0％的羟苯甲酮。
当用作光引发剂包的一部分时，树脂组合物中所需的光吸收剂的量可比其它染料-引发剂包中少。在一些情况下，光引发剂之一也可部分地充当染料，从而限制一些活化其它光引发剂的光。此外，光引发剂可能不像其它染料一样散射那么多光。因此，所需的光吸收剂的量比使用染料-引发剂包的其它树脂组合物中的显著更低，并且取决于其它组分对增材制造过程中使用的光的影响。例如，当用于包含约0.1至5％(以组分的重量相对于聚合物和任何溶剂的重量计)的BAPO和双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛(784)中的每一种的光引发剂包时，羟苯甲酮可以约0.1至约5重量％的量加入，其以组分的重量相对于聚合物和任何溶剂的重量计。
根据本发明的另一个实施方案，优化用于生产如本文所涵盖的生物相容性的、可吸收的组织工程支架或植入物的树脂组合物的组分的方法包括确定适于生产例如生物相容性的物质和模型化使用该物质在不同浓度下随时间变化而可得到的固化深度。确定对限制树脂中的光渗透深度具有最强能力的物质减少了测试许多组合物的固化深度所需的时间量，和精简化确定合适的组合物以制造生物相容性植入物的过程。所述方法的步骤可包括：(1)选择对限制活化光引发剂的光的透射显示出最大能力的物质；(2)通过以向可光聚合的聚合物中加入光限制物质来产生不同的光限制物质浓度(基于聚合物的重量计)的测试混合物；(3)使用增材制造装置聚合所述测试混合物；(4)绘制经聚合的测试混合物的固化深度相对于时间的自然对数的图；(5)选择固化深度和光限制物质的相应浓度；和(6)选择一种或多种用于最终的可光聚合组合物的试剂以使用聚合物和所选浓度的光限制物质来构造植入物。应选择光限制物质使得其不抑制光引发剂的功能。此外，选择用于最终的可光聚合组合物的所述一种或多种试剂之一可以为吸收在xy平面中被光限制物质散射的光的试剂。所述方法还可包括模型化所述一种或多种其它组分的影响以实现最终的3D打印支架或植入物的所需性质，包括但不限于定性性质、生物学性质、功能性质和化学性质。所述方法可用于确定如上所述的树脂组合物的组分的所需浓度。
图3中示出了在测试聚合物混合物中不同的TiO2浓度下时间的自然对数相对于固化深度的图的一个实例。基于最强的光衰减物质(通常为染料或颜料)的浓度，该方法可用来绘制和确定增材制造树脂组合物。
支架
支架设计可包括精确地配合患者特异性缺陷部位的外部形状。此外，设计可需要复杂的三维结构。
图4示意了一种示例性支架300。支架300包括与支架300的层垂直的或成直角的孔隙310a-c。包括内部空间的支架的三维几何形状对细胞的负载和脉管通道的建立很重要。在一个实施方案中，支架包括孔隙或内部通道。在一个实施方案中，支架中孔隙和通道的直径介于约150微米和约1毫米之间。在另一个实施方案中，支架中孔隙和通道的直径介于约50微米和约1.6毫米之间。在其它实施方案中，支架中孔隙和通道的直径小于约50微米或大于约1.6毫米。在这些范围下模型化支架孔隙可需要在CAD中补偿以校正尤其是由于植入前细胞培养或植入本身引起的润湿而造成的植入物的后固化收缩或溶胀。
除了与孔隙尺寸相关的支架设计参数以外，设计可能需要促进细胞负载、新组织生长和宿主组织向内生长的复杂多孔结构。例如，设计可能需要孔隙或通道朝向缺陷部位中的宿主组织开放以在植入物完全降解之前允许组织向内生长。更精确的重构使其更可能可产生复杂的内部孔隙结构。
图5示意了一种示例性多孔结构支架400。支架400包括倾斜的孔隙410a-c。倾斜定义为使用上述增材制造技术重构支架中，不与x、y和z方向平行的任何方向。相对于外表面以及孔隙结构，倾斜构造(非垂直)对于确保宿主的组织不遭遇支架中的壁(屏障)可能是重要的，所述遭遇在当孔隙结构垂直构建时比当孔隙和/或通道朝向宿主组织取向时更加可能。植入物设计者可能想在支架内取向孔隙和/或通道使得它们朝向宿主的组织开放，从而促进新组织向植入物中的生长和植入物向宿主的组织中的有效结合。
具有在100-1000微米范围内的体素分辨率的增材制造装置可能能够带来垂直取向的孔隙结构，然而，要在这些范围中产生倾斜取向的孔隙，它们提供的分辨率可能不够。cDLP装置的分辨率使得重构具有倾斜取向的孔隙的结构成为可能。
此外，在初始目标为细胞附着的组织工程支架应用中，PPF的疏水表面可通过射频辉光-放电(RFGD)或通过在血清中浸泡植入物以提供蛋白质吸附来改性。细胞附着还可通过嵌入表面中的模拟细胞外基质组分的其它因素来介导。这包括表面粗糙度，其可包括直径在1纳米至100微米范围的凹进和凸起，以及材料的适形性。
一旦连接，随着宿主组织整合，目标可能转为细胞增殖并最终成熟。除了染料对表面粗糙度的影响以外，在增材制造装置中，可能向树脂中加入其它化合物如磷酸三钙晶体。然而，与染料一样，取决于溶解度、晶体尺寸和聚集倾向，在整个支架重构过程中，在相对恒定的浓度下，可能难以使这些晶体保持悬浮于树脂中。树脂组合物中使用的任何组分的结晶结构和尺寸可变化并且可用来改变所得支架的特征。
支架设计特征如壁厚度将影响宏观应变分布并可经优化以抵抗创伤。此外，可能需要平衡期望的吸收过程，其在组织再生过程中需要负载植入物。对定位支架的应变承载部分的需要可能需要考虑缺乏多孔性的区域或使用复合材料重构的区域，其中的一些可能不降解。
后重构/后固化
最终的部件精度可能取决于彻底的部件清洁/后重构。这需要除去将交联后重构的任何残余的未固化树脂。洗涤程序的选择进而依赖于如通过cDLP过程所固化的树脂的机械完整性或生坯强度。精确地重构但保持柔软的部件可能因不适当的处理或苛性溶剂的使用而被破坏。一旦清洁，最终部件强度可通过在UV浴中后固化而改善。待用于医学程序中的部件(例如，待植入患者中的植入物)将在手术间处理并因此需要足够的强度以进行必要的清洁、灭菌和处理作为手术前过程的一部分。
后-固化可用来调节打印的植入物的强度。事实上，可选择在增材制造过程的构造阶段所选的光的波长下不活化的光引发剂。在构造阶段过程中其可用作染料，而在后固化阶段过程中其可用作光引发剂(通过选择适当的波长以在后-固化过程中活化它)，以提高植入物的交联密度。在后固化阶段过程中使用光引发剂而不会在构造阶段过程中使之活化的其它方式包括限制在3D打印阶段过程中使用的光，或在打印阶段过程中阻断足够的光，使得光引发剂不被活化，直至后-固化。
可以此方式在构造阶段过程中用作染料而在后固化阶段过程中用作光引发剂的光引发剂的一个实例为Irgacure784。当与Irgacure819(BAPO)组合使用时，BAPO在构造阶段中为主要的光引发剂，而Irgacure784充当染料(其改变树脂的颜色)。Irgacure784随后在后固化阶段过程中活化。在此实施方案中，不需要光吸收剂，因为Irgacure784部分地限制活化BAPO的一些光但在构造阶段过程中在树脂组合物内不散射光，使得不削弱xy分辨率。此外，在构造阶段过程中Irgacure784不被完全活化，但是后来在后制造例如所制造产品的后固化处理过程中被活化。图6和7中示出了使用BAPO和Irgacure784构建的圆柱体作为“生坯”圆柱体(未后固化)和在UV光浴中后固化至多8小时后的强度。使用后固化，显著提高了圆柱体的弹性和压缩强度。
在任何增材制造过程的构造阶段过程中，使聚合物和光引发剂的混合物暴露于局部光以使聚合物固化，并且在任何后重构步骤(例如，清洁所得部件)之后，将部件暴露于光浴以后固化聚合物至期望的强度。后固化可以是将部件放置在UV光浴中达大于30分钟。后固化可需要在光浴中至多或大于8小时。或者，后固化可需要小于30分钟。因此，可不仅使用时间而且树脂中的组分和浓度来校准后固化时间以产生具有所需机械性质的植入物。
任选地，用来构造部件的组合物还包含一种或多种其它试剂，例如染料、光吸收剂或期望的最终产物所需的其它试剂。根据一个实施方案，可光聚合的组合物包含可光聚合的聚合物、溶剂或稀释剂和一种或多种光引发剂。
以下实施例旨在为本发明的各种实施方案的非限制性实施例。
实施例1
第一实施方案聚焦于cDLP增材制造系统的校准以精确地重构具有可预测的吸收、细胞附着和增殖、宿主结合和组织再生性质的支架。
图8分别示出了一种示例性支架500的等距前视图和顶视图。校准研究的目标是校准用于增材制造具有支架500的“板和柱”几何形状的支架的cDLP系统。在此实施方案中，圆柱形测试支架直径为6.0毫米并且长度为12.4毫米。垂直通道510的直径为800微米。板520厚400微米并彼此分开800微米。板之间的柱530的直径为600微米。校准cDLP过程由至少6个步骤组成。
校准程序中的第一步是聚合包含PPF、DEF、BAPO和染料的cDLP树脂的单个层。存在至少三个变量要研究：染料浓度、引发剂浓度和辐照持续时间。可变化的其它因素为聚合物分子量和多分散性以及辐照水平(即，施加光的量和速率)。目标是具有确保层之间足够的过固化的层厚度，然而足够薄以允许期望的“z”步长和产生精确的几何形状。x、y和z分辨率将决定期望的外部和内部孔隙表面几何形状的精度。
第二步是确保所选的树脂构造的材料性质将提供可用的支架。在一些情况下，支架将被负载细胞和/或生长因子并立即植入。在其它情况下，植入前支架将被预培养(例如，在生物反应器中)。
第三步涉及使用树脂来在cDLP装置的上部升降机上在基底板上形成“老化(burn-in)”片。对于该实施方案，我们不能够直接在构造板上固化老化片。因此，通过在基底板上过固化树脂得到老化片。然后将过固化的树脂片转移至构造板并使用UV浴(ProcureTM350，3DSystems)固化到该板上，接着使用热枪加温。由于树脂的染料内容物可在片边缘处防止UV渗透，故使用热来确保片中心固化至下面的构造平台。加以小心以允许经加热的层和平台以冷却以防止当片被再次引入到装置时加速固化。此程序允许支架直接固化到PPF树脂而不是金属平台本身。
第四步涉及将支架CAD锉刀转移至cDLP装置用于重构。CAD锉刀可含有横跨支架和老化片之间的空间的支撑结构。支撑结构充分地上升超过老化片以允许在重构支架的过程中树脂在老化片和支架之间循环并允许在该程序之后洗去未聚合的树脂。
第五步涉及如上所讨论的重构多层支架。
第六步涉及体外和体内测试支架。体外测试包括机械测试，无细胞或组织的生物学环境，及有细胞、生长因子和/或组织的生物学环境。
根据已知的方法制备、合成和纯化1200道尔顿PPF。简言之，使DEF(Acros，Pittsburgh，PA)和丙二醇(Acros)以1:3的摩尔比与分别作为交联抑制剂和催化剂的氢醌和氯化锌反应。该反应产生中间体双(羟基丙基)和乙醇作为副产物。所述中间体然后在真空下酯交换以产生聚(富马酸丙二醇酯)和丙二醇作为副产物。然后纯化PPF并使用凝胶渗透色谱法来计算数均分子量(Mn＝1200Da)。
使用R320二氧化钛TiO2(SachtlebenWhitePlains，NY)，其为320纳米晶体。133微米PPF层，4.8％TiO2(测试的范围：0-4.8％)，2％BAPO(测试的范围：0.5-2％)，33％DEF(测试的范围：33和50％)，辐照水平为200mW/dm2300秒(测试60秒和300秒)。观察到聚合的侧向铺展(即，在x和y方向上)超过预期的层边界。在较高的TiO2浓度下，此面积增大最快速，尤其是在那些高染料浓度下具有提高的光输入。侧向铺展的面积不像预期的暴露面积那样厚，或不像那样强地固化。为了定量此现象，向正常的固化测试校准程序增加额外的步骤。除了测量固化的层厚度(即，z尺寸)以外，还测量x-y尺寸。
固化测试程序使用UV暴露的小正方形形状的测试图案。在每一个TiO2浓度增量下，记录固化的正方形形状薄层的长度和宽度。另外，还测量总固化面积的长度和宽度，包括受侧向聚合影响的那些面积。有了该数据，可计算过固化百分数。对于每一个部件，将长度和宽度，或x和y，测量值取平均，并且对于每一个TiO2和BAPO浓度，重复该过程三次(n＝3)。
第一个尝试得到不完全的构造和在基底板上形成聚合材料的膜。通过以下做法进行校正：(1)有规律地滤掉聚合的树脂，(2)有规律地清洁基底板，和(3)在整个16小时构造周期中监测基底板。从支架的内部孔隙空间清洁未聚合的聚合物是一种使用超声醇浴的简单程序。重构的支架精确至80微米内。
聚合的深度(微米)表征为对于五种不同的BAPO浓度(重量％)的组合，二氧化钛浓度(重量％)与暴露时间(秒)的函数。由这些测试，确定2重量％二氧化钛浓度和2重量％BAPO以及60秒暴露时间将得到等于133.3微米的平均聚合深度。这些设置可因此用来构造50微米的层，过固化83.3微米。使用200mW/dm2辐照。
TiO2的高耐熔指数引起光散射。虽然此散射在所有方向上而不是仅在z方向上，但是固体层固化的量仅在z方向上继续发生。由于不存在另外的侧面层并且在当前位置上方的层还不存在，故在其它方向上不存在层间过固化。提高TiO2浓度导致提高量的侧向过固化。使用200mW/dm2辐照和300秒暴露时间进行测试。对于每一种二氧化钛浓度，测试两个BAPO水平。
当使用抗锯齿或像素移动软件时，所用的cDLP装置在z方向上可提供至多13微米的天然精度，在x方向上可提供71微米的天然精度，在y方向上可提供至多35.5微米的天然精度。对于制备患者特异性植入物，此分辨率是足够的。该分辨率足够高，使得对于响应的细胞，表面特征(例如，表面粗糙度)可重构至理想的尺度。
使用1200道尔顿PPF，我们能够使用cDLP装置来重构薄至60微米的层。所得高精度支架可能允许在支架特异性细胞附着、增殖、成熟和吸收参数的模型化、预测和最终设计方面的改进。染料-引发剂包的使用允许产生非常高精度特征，其具有足够的生坯强度以允许重构后非常好地移除未聚合的树脂和处理。
实施例2
本实施方案在具有60毫米透镜的UV装置上实施。需要总树脂质量的较小量的染料(例如，0.01至0.2重量％)。该研究中使用的染料在比工业应用中通常使用的更大的浓度下，至多达总聚合物质量的0.5％。重要的是染料为生物相容性的。在此研究中，使用铬黄偶氮染料。此研究中使用的引发剂的量为2％的819(BASF(Ciba)，FlorhamPark，NJ)。此研究中使用的降低树脂粘度的物质为富马酸二乙酯(DEF)，其为PPF的单体前体。
设计的(即，在CAD软件中)板厚度和柱直径分别为0.4毫米和0.6毫米。产生的十块板支架的平均板厚度为0.43±0.02毫米，平均柱厚度为0.63±0.01毫米。特征的精确度(即，低标准偏差)可能与高精度一样重要。测得的这些特征稍高于它们的设计尺寸。虽然此处的特征稍大于预期的，但通常在光敏聚合物的固化中观察到收缩效果，这导致特征小于所设计的。通过操纵体素的能量分布和单一体素数据集的暴露中使用的策略，可在cDLP系统中解析该效果。在设计部件支撑时，关键的是使用可扭曲以防止支架的各向异性收缩的支撑几何形状。如果部件与构造平台坚固地连接，则基底不能够收缩，而其余的支架将收缩，从而导致变形的量各向异性。由于通过物理转移构造平台和过固化可确保平面间尺寸，故仅需要校正平面内尺寸(即，缩放以修正收缩)。
实施例3
对于本实施方案，所用的Perfactory装置具有60毫米透镜，其利用像素移动提供71微米和35.5微米的平面内天然分辨率。使用吸收的聚合物聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)。加入铬黄偶氮染料。本实施方案中使用的引发剂为819(BASF(Ciba)，FlorhamPark，NJ)。用来降低PPF粘度的物质为富马酸二乙酯，其为PPF的单体前体。当使用200mW/dm2辐照和120-240秒的暴露时间时，校准平面间能量设置以实现120微米的体素高度。在计算机辅助设计(CAD)程序中组成支架形状，并使用120秒暴露重构6个支架。使用240秒暴露在后来重构2个支架。使用测径器采集每一个支架的总直径的10次测量值。预期的支架直径为6mm。
使用120秒暴露重构的支架(n＝6)具有以下直径：5.83±0.03，5.83±0.03，5.85±0.04，5.82±0.02，5.83±0.02和5.85±0.03mm。使用240秒暴露重构的支架(n＝2)具有以下直径：6.03±0.03和6.02±0.02mm。240秒暴露结果显示出比120秒暴露部件更少的收缩。
实施例4
使用PerfactoryUV装置来重构多孔圆柱形PPF支架，其直径为6毫米，长度为1.2毫米(N＝10)或12.4毫米(N＝8)，暴露时间2或4分钟，使用“板和柱”几何形状。用于该支架的计算机辅助设计以50微米厚的层重构，固化深度120微米，以确保足够的过固化(层间粘结)。向主要材料PPF中加入铬黄偶氮染料、819(BASF[Ciba]，FlorhamPark，NJ)引发剂和富马酸二乙酯，并用于支架生产。使用500-195-20Mitutoyo(Aurora，IL)测径器来测量支架特征。对12.4毫米支架进行微观CT扫描。通过扫描电子显微镜(SEM)对1.2毫米支架成像。
微观CT图像的定性分析呈现各向异性但可预测的收缩。SEM图像的定性分析在层边缘呈现薄化。1.2毫米支架呈现出0.43毫米(标准偏差0.02)的平均观察到的柱直径(预期0.4mm)和0.63毫米(标准偏差0.01)的平均观察到的板直径(预期0.6mm)。12.4毫米(4分钟暴露组)呈现出6.03毫米(标准偏差0.03)的平均直径(预期6mm)。在此研究中，过固化的精确校准将确保层间粘结及最小的400微米支架特征的完全形成。
实施例5
使用上述两步过程合成平均分子量(Mn)为1200道尔顿的聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)。以1gDEF/2gPPF的比率加入DEF以降低材料的粘度。光引发剂BAPO(BASF(Ciba)，德国路德维希港(Ludwigshafen))以PPF/DEF树脂合并质量的5、10或20mg/g的浓度添加。校准过程中采用的二氧化钛浓度在0-48mgTiO2/gPPF/DEF范围内变化。使用平均粒径为300nm的金红石二氧化钛(Sachtleben，德国杜伊斯堡(Duisburg))。在合并此处列出的组分时，可使用特定的顺序以加快混合过程，并且更快速地实现树脂的均匀性。首先向粘度比PPF低得多的DEF中加入BAPO并混合直至充分溶解。然后加热PPF以降低其粘度，然后加入DEF/BAPO混合物。加以小心以避免可能引起聚合物交联的过度温度(>70℃)。一旦已制备PPF/DEF/BAPO混合物，即在增量步骤中加入TiO2以允许以TiO2浓度的函数校准固化参数。
用于该研究的基于cDLP的增材制造装置为MiniMultiLens(envisionTEC，Ferndale，MI)，其采用UV模式运行。进行固化测试来确定TiO2浓度与固化的层厚度之间的关系。为了进行每一个测试，在载玻片上放置几滴树脂。使用正方形形状的测试图案，采用固定的辐照和时间，用Perfactory装置固化树脂。对这些测试使用200mW/dm2辐照，并加以小心以校准载玻片增加的厚度。使用60或300秒的暴露时间。在指定的时间段过去后，从载玻片移除过量的未固化聚合物，仅留下固体正方形测试图案。使用剃刀刀片来从载玻片移除薄层，并使用数字测径器来测量层的厚度。对于评价的BAPO和TiO2浓度的每一个独特的组合，进行三个平行实验。
实施例6
使用1gDEF/2gPPF的比率制备树脂。使用20mgBAPO/g树脂和10mgTiO2/g树脂。随着初始层固化，成功的构造需要固化的树脂与构造板的适当附着。在使用工业标准方法在PPF树脂和构造平台之间实现附着中遇到一些困难，并且需要一些干涉。首先使用两个50微米层重构薄的基底板，其不与构造平台适当连接，但后来保持固定于透明的基底。使用剃刀刀片从基底小心移除薄板并将Perfactory装置的外部直接放置到构造平台的中心上。加以小心以移除在基底板和平台之间夹带的任何空气。然后将基底板在UV浴中固化20分钟。除了UV暴露以外，使用热枪来完成基底板的固化以实现与构造平台的强粘结。提供由PPF树脂产生的事先连接的基底板，在随后的构造过程中提供了所需部件的适当附着。一旦完成该步骤，即使用200mW/dm2辐照和150秒暴露时间构建测试支架。
需要测试部件的一些后处理。测试部件首先用丙酮漂洗，然后用200标准乙醇漂洗，以从内部孔隙空间移除任何过量的未固化树脂。还使用压缩空气来清洁测试支架。一旦部件不含未固化的树脂，即将构造平台放置在UV浴中并施加另外2小时的暴露以完全固化树脂并增强部件。然后从构造平台分离基底板，并从基底板移除单个测试支架。使用剃刀刀片移除支架支撑。
通过加入DEF以提高浓度至1:1PPF/DEF来稀释用来重构完整支架的树脂。由于材料的自动聚合已提高树脂粘度，故这是有必要的。在该过程中，BAPO和TiO2浓度有效地降至15mgBAPO/g树脂和0.75mgTiO2/g树脂。如上所述使用预先连接的基底板。使用200mW/dm2辐照和150秒暴露时间重构支架。在完成构造过程后，从构造平台移除支架并用200标准乙醇漂洗。另外的清洁涉及乙醇漂洗、使用压缩空气和在乙醇中超声清洁的交替步骤。由于发现丙酮破坏测试支架，故避免使用丙酮。一旦已从支架移除过量的树脂，即将它们在UV浴中放置2小时。使用剃刀刀片移除支架支撑。
自成人志愿者得到骨髓。接种分离的hMSC的原代培养物。将hMSC的原代分离物以250,000/培养瓶的密度次代培养。将hMSC胰蛋白酶化。计数细胞并以32,500,000细胞/2ml来制备致密的细胞灌注液用于接种支架。重构四个PPF支架，用环氧乙烷气体(140°F)灭菌，并通过在10％胎牛血清中浸没12小时来预润湿。在每一个支架中装置的hMSC的数量为3,250,000(最佳细胞接种密度基于估计的细胞直径和支架表面积)。使用微量移液管，在多孔板(低附着塑料)中，使200μLhMSC灌注液在支架上成层。将板放置在真空室中，将其快速抽空到25”Hg达1分钟。然后将负载了高密度细胞灌注液的支架培育两小时以促进细胞附着。
在两小时结束时，用培养基(DMEM-LG，具有10％胎牛血清)填充孔以防止干燥。在四个时间间隔下顺序地收获支架：6，24，30和48小时。所有支架用1％戊二醛溶液固定30分钟，然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗并在4摄氏度下贮存以用于扫描电子显微术(SEM)。
实施例7
通过在PerfactoryP3(EnvisionTECBrüsselerStraβe51，D-45968，德国格拉德贝克(Gladbeck))上进行单层固化测试来测试包含TiO2、羟苯甲酮(作为光吸收剂)和BAPO的染料-引发剂包对PPF支架的z-轴分辨率的影响。测试方案使用1:1比率的PPF:DEF和设定水平下的BAPO和HMB，而组合物中TiO2的百分数(“固化测试混合物”或“CTM”)改变。仅下表1中显示的测试#1使用2:1的PPF:DEF比率。
在校准板顶部于载玻片(Fisher)之上使用内置式辐射计在Perfactory上进行掩模生成以校准光强度至260mW/dm2。然后将暴露时间设置为120秒。在测试中，将6-7滴CTM放置在载玻片的中央。在固化测试后，移除载玻片，上下颠倒，并在纸巾上轻拍以便移除所有可及的未固化材料。小心测量固化的测试正方形。记录由散射的光引起的无意的固化，如果观察到有的话。然后使用剃刀刀片小心地移除测试正方形并记录强度的观察情况。
通过在整个树脂中分散和吸收由TiO2引起的光“散射”，发现少量的TiO2与羟苯甲酮一起允许提高交联密度(与单独的TiO2相比)，从而帮助改善xy平面分辨率(与单独的TiO2相比)，而且有助于固化过程的催化。吸收散射的光允许向树脂中加入更多的光以局部催化聚合物。比起TiO2，羟苯甲酮还远更容易悬浮于PPF中，这有助于提高所得部件的强度。总之，TiO2/HMB/BAPO染料包允许制造装置无人值守地运行，同时保持，实际上改善所得可吸收的聚合物植入物的分辨率。下表1提供了固化测试中测试的组合物。表1示出w/w％，其中百分数为具体成分的重量相对于聚合物和溶剂的总重量。
表1
表1示出了努力构造成功支架的一系列试验，其改变PPF:DEF的比率、BAPO、HMB和TiO2的量以及混合物暴露于UV光的时间。测试编号1显示2:1的PPF:DEF比率太高，导致460μm的层厚度。(目标为120μm)。测试编号2-5使用1:1的PPF:DEF比率，显示无TiO2并提高组合物中的HMB的量、在150秒的暴露时间下、以非常低的水平的BAPO(例如，0.19至0.5％)和10％的HMB，层厚度从平均43μm增至164μm。在150秒的暴露时间下，保持0.5％的BAPO并提高HMB至12％使层厚度减至120μm。由于初始试验的目的是优化使用BAPO、HMB和TiO2的染料-引发剂包，故未注意树脂的散射或“暗固化”的存在。测试编号6显示降低引发剂的量，以及染料的量增大层厚度。在测试7中提高染料的量减小了层厚度。测试9至11进一步示出如果提高引发剂的量，则需要提高染料的量以保持层厚度在期望的范围内。
测试12至15示出BAPO浓度跳跃至1％，不加入TiO2，同时HMB的量从0改变到33％。明显需要较高的量的HMB来减小层厚度，但具有足够的量的HMB(33％)而无TiO2的支架构造导致足够的分辨率但是不够的强度：部件太弱而不能处理。
选择1％BAPO、25％HMB的混合物来开始提高TiO2的量。测试编号16-18中随着TiO2浓度从1％增至3％，层厚度从190μm减至135μm，但暴露时间保持为150秒。为了使得过程更高效，同时保持精度，再次改变组分的浓度，接着减少暴露时间。
测试20-23示出需要HMB来消除暗固化或xy平面中不够的分辨率。
最后，1％BAPO、28％HMB和1％TiO2的最终共混物导致成功的支架构造，其中暴露时间为60秒，层厚度为期望的120μm。
使用随后的固化测试证实这些结果，由1％BAPO和0％HMB开始，并将TiO2浓度从0提高至3％。在每一个测试浓度下构建五个测试圆柱体，例如，具有1％BAPO、0％HMB和0％TiO2的5个测试，随后将TiO2提高至1％，构建5个圆柱体等。一旦测试1％BAPO、0％HMB和3％TiO2，即提高HMB：1％BAPO、10％HMB、0％TiO2，等等。如所预期的，将BAPO的量从1％提高至3％减小层厚度，提高TiO2增加暗固化，但是改善构造的强度，在3％TiO2下，在处理后，所得构造通常耐破坏。提高羟苯甲酮的量减少由TiO2产生的暗固化。使用以下呈现出潜在成功的构造浓度，没有暗固化，具有良好的物理和定性性质(例如，容易从构造平台“剥离”或移除，能够相当侵略性地处理和良好的强度)：(a)2％BAPO、30％HMB和0％-2％TiO2；3％TiO2导致较弱的构造，和(b)1％BAPO、30％HMB和1-2％TiO2。这证实了在1％BAPO、28％HMB和1％TiO2下导致成功的支架构造的早期试验测试。证实测试的结果绘制在图9-11中。
实施例8
使用Micro(EnvisionTEC，Inc.，Dearborn，MI)打印机在267mW/dm2的强度、120秒的暴露时间下重构6毫米×12毫米实心圆柱体，层厚为50微米。在此实施例中，使用光引发剂包，不加入染料。向聚合物和溶剂混合物中加入3重量％的819(BASF[Ciba]，FlorhamPark，NJ)和3重量％的(BASF[Ciba]，FlorhamPark，NJ)的每一种引发剂(相对于PPF和DEF混合物的重量计)，其中PPF:DEF的重量比为1.5:1。
打印圆柱体并从装置移除。使用Instron8501(Norwood，MA)测试圆柱体之一的强度，载荷量为10001bf(4448N)，应变速率为0.1mm/s，最大应变为2mm。在图的线性部分，圆柱体呈现约868MPa的最大弹性模量。圆柱体的应力-应变图在图12中示出。测试同一圆柱体的强度至失效，并呈现334MPa的平均模量。其应力-应变(至失效)图在图13中示出。对于可能经受高压缩力的组织工程装置，根据本实施例制造的实心部件可显示出好处。
实施例9
在此实施例中，与实施例8一样，测试未加入染料的光引发剂包。在350mW/dm2的强度和30秒/层的暴露时间下使用PerfactoryP3UV装置来重构多孔圆柱形PPF支架(“套筒”)。靶尺寸为：外径大约2.75mm，内径大约2.5mm，高大约6mm，壁厚度大约125μm，并且孔隙尺寸为约350μm。最终的圆柱体尺寸稍低。向主要材料PPF(对于1:1的所得PPF:DEF比率)中加入三种百分数的819(BAPO)(BASF[Ciba]，FlorhamPark，NJ)和0.5％的784(BASF[Ciba]，FlorhamPark，NJ)(重量百分数，基于PPF和DEF的合并重量)和富马酸二乙酯并用于支架生产。不使用TiO2。打印支架，从cDLP装置移除，并在UV光室(3DSystemsProCure)中后固化480分钟。使用Instron8501(Norwood，MA)进行压缩测试，载荷量为1001bf(444N)，应变速率为0.1mm/s，最大应变为2mm。对新制造的支架(即，“生坯”支架)和后固化支架进行测试。结果显示，使用后固化，弹性模量提高1800％，并且使用后固化，压缩强度提高2200％。图6和7示出了这些结果。
实施例10
在此实施例中，再次测试3％Irgacure819(BASFCorp，FlorhamPark，NJ)和3％Irgacure784(BASFCorp.，FlorhamPark，NJ)(重量百分数，基于聚合物和溶剂的合并重量)的光引发剂包，此时查看暴露时间对层厚度和3D打印部件的生坯强度的影响。在评定打印的部件的总体强度时，层间强度是重要的，并且可仅在3D打印的部件中测试，完全不同于PPF或其它可吸收的聚合物的单一固化层。加热DEF(Acros，Pittsburgh，PA)以溶解Irgacures。向PPF(1200道尔顿PPF，如实施例1中所述制备)中加入引发剂和溶剂至1.5:1.0的PPF/DEF比率。进行固化测试以产生120、150和180μm的层厚度。在约195mW/dm2的UV光强度下，在PerfactoryMicro(EnvisionTEC，Inc.)上，在那些厚度下的暴露时间分别为90、180和210秒。构造板在每一层之间前进50mm，导致分别过固化超过70、100和130μm。
在SolidWorks(DassaultSystemsSolidWorksCorporation,Waltham，MA)中设计实心PPF圆柱体(长6mm，直径3mm)。将该几何形状转移至PerfactoryMicro。分别在90(N＝2)、180(N＝7)和210(N＝5)秒下打印三组圆柱体。这些部件不经后固化，以便可测试暴露对部件的生坯强度的影响。在Instron8501(Norwood，MA)上进行压缩测试，应变速率为0.1mm/s。表2中提供了在每一个暴露时间下打印的部件的生坯强度(由平均模量定义)。
表2
暴露时间(秒) 层厚度(μm) 平均模量(N)
90 120 389.9Mpa(2)
180 150 122.7Mpa(7)
210 180 188.5Mpa(5)
这些数据表明暴露时间影响层厚度。保持过固化的步长(30μm)恒定，同时允许暴露时间和过固化深度提高，将影响3D重构的部件的生坯强度。第一组(120μm层厚度)的部件的强度不低于3D打印所需要的水平，但是显著低于另外两组。在暴露时间-生坯强度关系(过固化70μm和前进50μm)的低端处，观察到缩短的制造时间和提高的分辨率，但也观察到对于获得在构造程序过程中在一些点处没有层离的令人满意的3D打印支架来说层间交联不充分的风险。在暴露时间-生坯强度关系的另一端处观察到提高的强度和构造完成速率，但是在圆柱体中的分辨率减小。
参考图14和15的流程图，可以更好地理解实施例方法。虽然为了简化说明的目的，以一系列方框显示并描述了所示的方法，但应理解，本发明的方法不受方框顺序的限制，因为一些方框可按不同的顺序进行或与所示或所述的其它方框同时进行。此外，示例性方法的实施可能需要少于全部所示方框。此外，另外的或备选的方法可采用另外的未示出的方框。虽然图14和15示意了串联进行的各种动作，但应理解，所示的各种动作可基本上并联地进行。虽然描述了若干过程，但应理解，可采用更多或更少数量的过程。
图14说明了用于在患者中植入并促进组织生长的组织工程支架的一种制造方法600。方法600包括，在610，接收数据，这些数据代表在包括数字微镜装置(DMD)的数字光处理(DLP)增材制造装置处的组织工程支架。在620，方法600还包括开动DMD以向透明或半透明的板上投射相应于支架的层的光，所述板之上布置有构造板和包含在聚合后可吸收的液体可光聚合材料的生物相容性树脂。在630，方法600还包括以选定的增量移动构造板使得投射的光相继地引起树脂的部分至少部分地聚合为实质上类似于支架的层。
图15说明了用于植入患者中的植入物的连续数字光处理(cDLP)制造的过程700。过程700包括，在710，提供包括数字微镜装置(DMD)和透明或半透明的板的增材制造装置。在720，过程700还包括提供包含液体可光固化材料和引发剂的生物相容性树脂。在730，过程700还包括在透明或半透明的板之上沉积一定量的树脂。在740，过程700还包括开动DMD以使一些量的树脂暴露于光而固化暴露量的树脂以形成植入物的层。在一个实施方案中(未示出)，过程700还包括移动植入物的重构层并在透明或半透明的板之上沉积另外的量的树脂。
在750，过程700还包括开动DMD以使至少一些另外的量的树脂暴露于光以至少部分地固化暴露的另外的量的树脂而形成植入物的另外的层，并且至少部分地过固化至少一些先前的层以引起先前的层和另外的层之间的至少一些层间粘结。在一个实施方案中，过程700还包括移动植入物的另外的层，然后在透明或半透明的板之上沉积随后的另外的量的树脂，其中增材制造装置中的至少一个马达引起以75微米或更小的增量发生的移动。在760，过程700还包括根据需要多次重复开动DMD以暴露至少一些另外的量的树脂的步骤750以逐层地物理重构植入物层。
虽然已通过描述实施例而说明实施例系统、方法等，并且虽然已相当详细地描述了实施例，但不旨在限制或以任何方式限制附随的权利要求书的范围到此类细节。当然，不可能描述组分或方法的每一个想得到的组合来描述本文描述的系统、方法等。另外的优点和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，本发明不限于所示或所述的具体细节和说明性实施例。因此，本申请旨在涵盖落入附随的权利要求书的范围内的变更、修改和变化。此外，前面的描述非意在限制本发明的范围。相反，本发明的范围由附随的权利要求书和它们的等效物决定。在所有情况下，范围以近似范围列出，围绕边界的变化为+/-5％。换言之，20％应读作“约20％“。
本说明书中引用和讨论的所有参考文献以全文引用方式并入本文。

Claims (39)

1.一种用于可吸收的植入物的增材制造中的树脂组合物的染料-引发剂包，其包含：限制活化光引发剂的光的透射的第一染料、光引发剂和吸收由所述第一染料反射的光的光吸收剂，其中所述树脂包含至少一种聚合物和至少一种溶剂。
2.根据权利要求1所述的染料-引发剂包，其中所述第一染料为TiO2。
3.根据权利要求2所述的染料-引发剂包，其中所述光引发剂为酰基氧化膦。
4.根据权利要求3所述的染料-引发剂包，其中所述光引发剂为双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(BAPO)。
5.根据权利要求3所述的染料-引发剂包，其中所述光吸收剂为二苯甲酮。
6.根据权利要求5所述的染料-引发剂包，其中所述二苯甲酮选自：2,4-二羟基二苯甲酮、2,2',4,4'-四羟基二苯甲酮、舒利苯酮、舒利苯酮钠、2,2'-二羟基-4,4'-二甲氧基二苯甲酮、5-氯-2-羟基二苯甲酮、二羟苯宗、2,2’-二羟基-4,4’-二甲氧基二苯甲酮-5,5’-二磺酸钠、2-羟基-4-甲氧基-4'-甲基-二苯甲酮、二苯甲酮-2、二苯甲酮-6、奥他苯酮、和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(羟苯甲酮)。
7.根据权利要求3所述的染料-引发剂包，其中所述光吸收剂为羟苯甲酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)。
8.根据权利要求3所述的染料-引发剂包，其中所述光吸收剂为阿伏苯宗。
9.根据权利要求1所述的染料-引发剂包，其中所述第一染料为双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛。
10.根据权利要求9所述的染料-引发剂包，其中所述光引发剂为双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(BAPO)。
11.根据权利要求10所述的染料-引发剂包，其中所述光吸收剂为羟苯甲酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)。
12.根据权利要求2所述的染料-引发剂包，其中所述TiO2的量为所述聚合物和溶剂的0.1重量％至5.0重量％。
13.根据权利要求4所述的染料-引发剂包，其中所述BAPO的量为所述聚合物和溶剂的0.1重量％至5.0重量％。
14.根据权利要求7所述的染料-引发剂包，其中所述羟苯甲酮的量以所述聚合物和溶剂的重量计为约25％至35％。
15.根据权利要求9所述的染料-引发剂包，其中所述双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛的量以所述聚合物和溶剂的重量计为约0.1％至5.0％。
16.根据权利要求10所述的染料-引发剂包，其中所述BAPO的量以所述聚合物和溶剂的重量计为约0.1％至5.0％。
17.根据权利要求11所述的染料-引发剂包，其中所述羟苯甲酮的量以所述聚合物和溶剂的重量计为约0.1％至5.0％。
18.一种用于组织工程应用中的可光聚合组合物的光引发剂包，其包含：第一光引发剂和第二光引发剂，其中所述第一光引发剂当在增材制造装置中暴露于第一光源时固化所述组合物，而所述第二光引发剂限制在所述增材制造装置中活化所述第一光引发剂的光的透射，并且其中所述第二光引发剂当暴露于用来后固化所述组合物的第二光源时被活化，其中所述可光聚合组合物包含至少一种聚合物和至少一种溶剂。
19.根据权利要求18所述的光引发剂包，其中所述第一和第二光引发剂中的一者或二者为酰基氧化膦。
20.根据权利要求19所述的光引发剂包，其中所述第一光引发剂为双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(BAPO)。
21.根据权利要求19所述的光引发剂包，其中所述第二光引发剂为双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛。
22.根据权利要求19所述的光引发剂包，其中所述第一光引发剂和所述第二光引发剂的量为所述聚合物和溶剂的约0.1重量％至5.0重量％。
23.根据权利要求21所述的光引发剂包，其中所述双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛的量以所述聚合物和溶剂的重量计为约0.1％至5.0％。
24.根据权利要求22所述的光引发剂包，其中所述BAPO的量以所述聚合物和溶剂的重量计为约0.1％至5.0％。
25.一种用于可吸收的植入物的增材制造中的树脂组合物的染料-引发剂包，其包含：
第一染料，其量为所述树脂组合物的约0.1重量％至5.0重量％，
光引发剂，其量为所述树脂组合物的约0.1重量％至5.0重量％，和
光吸收剂，其量为所述树脂组合物的约5重量％至25重量％，
其中所述树脂组合物包含至少一种聚合物和至少一种溶剂。
26.根据权利要求25所述的染料-引发剂包，其还包含第二染料。
27.根据权利要求26所述的染料-引发剂包，其中所述第一染料为二氧化钛。
28.根据权利要求25所述的染料-引发剂包，其中所述光引发剂为酰基氧化膦。
29.根据权利要求28所述的染料-引发剂包，其中所述光引发剂为双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(BAPO)。
30.根据权利要求26所述的染料-引发剂包，其中所述第二染料为双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛。
31.根据权利要求25所述的染料-引发剂包，其中所述光吸收剂为二苯甲酮。
32.根据权利要求31所述的染料-引发剂包，其中所述光吸收剂为羟苯甲酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)。
33.一种用于生物相容性的可吸收的植入物的增材制造中的可光聚合组合物，所述组合物包含生物相容性聚合物、溶剂和染料-引发剂包，其中所述染料-引发剂包包含量为所述聚合物和溶剂的约0.1重量％至5重量％的生物相容性染料和量为所述聚合物和溶剂的约0.1重量％至5重量％的生物相容性光引发剂。
34.根据权利要求33所述的可光聚合组合物，其还包含生物相容性光吸收剂，其中所述光吸收剂以所述聚合物和溶剂的约10-35重量％的量提供。
35.根据权利要求33所述的可光聚合组合物，其还包含第二染料，其中所述第二染料以所述聚合物和溶剂的约0.1-5重量％的量提供。
36.根据权利要求34所述的可光聚合组合物，其中所述光吸收剂为二苯甲酮或阿伏苯宗。
37.根据权利要求35所述的可光聚合组合物，其中所述第二染料为双(.η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛。
38.根据权利要求33所述的可光聚合组合物，其中所述生物相容性聚合物为聚富马酸丙二醇酯。
39.根据权利要求38所述的可光聚合组合物，其中所述溶剂为富马酸二乙酯。
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