CN105254531A - 一种西酞普兰工艺杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西酞普兰工艺杂质的制备方法，通过5-氰基苯酞与3-氯-N，N-二甲基丙胺的格氏试剂反应得到艾司西酞普兰工艺杂质，工艺简单。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法。
背景技术
草酸艾司西酞普兰，化学名为(+)-1S-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈草酸盐，是由ForestLaboratories公司和Lundbeck公司联合开发的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，于2002年在美国上市，临床用于抑郁症的治疗。在合成过程中所产生的工艺杂质和降解杂质对药物合成工艺的优化及药品的质量研究都至关重要，因而对药物杂质研究非常必要。
本发明所涉及的就是在艾司西酞普兰工艺工艺研发中，非常容易出现的杂质，结构如下：
发明内容
本发明属医药技术领域，具体涉及一种艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法，通过5-氰基苯酞与3-氯-N，N-二甲基丙胺的格氏试剂反应得到艾司西酞普兰工艺杂质。
本方法包括以下步骤：
1.3-氯-N，N-二甲基丙胺与镁粉生成格氏试剂所用溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氧六环，正己烷，环己烷，优选四氢呋喃。
2.格氏试剂与5-氰苯酞反应所用溶剂为：乙醚，四氢呋喃，二氧六环，正己烷，环己烷，优选四氢呋喃。
3.格氏试剂制备中，3-氯-N，N-二甲基丙胺与镁粉的摩尔比为1∶1-1∶3，优选1∶1.1。
4.格氏试剂制备中，所述的反应温度为0-65℃，优选65℃。
5.加成反应中，格氏试剂与5-氰基苯酞的摩尔比为1∶0.4-1∶0.3，优选1∶0.3。
6.加成反应中，反应温度为0-65℃，优选45℃。
本发明具有合成方法简便，操作简单，反应条件温和，收率高，容易实现的特点。本发明提供的制备方法可以为工艺中由于原料反应不完全而容易产生的微量杂质提供标准对照品。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明并不受其限制。
实施例：西酞普兰工艺杂质的制备
实施例11，7-二甲氨基-4-(4-氰基-2-羟甲基苯基)-1-羟基-1，7-庚二胺的合成
a.在250mL单口烧瓶中，将加入3.15g(0.131mol，1.2eq)镁粉悬浮于25mL无水四氢呋喃，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13.2g(0.109mol，1eq)的四氢呋喃39ml溶液。加入几粒碘引发反应，继续剧烈反应2.5小时，待用。
b.将步骤a得到的格氏试剂滴加到含有5g(0.031mol，0.29eq)5-氰基苯酞的37mL无水四氢呋喃溶液中，40℃搅拌12小时。反应完全后，将反应液缓慢倾倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，柱层析分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚1：)，浓缩得橙黄色油状物8.7g，产率83.1％。
1HNMR(CDCl3)δ：7.90-7.93(m，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，4.72-4.76(m，2H)，2.32-2.37(m，10H)，2.18(s，6H)，1.82-1.92(m，4H)，1.44-1.47(m，4H)。
实施例21，7-二甲氨基-4-(4-氰基-2-羟甲基苯基)-1-羟基-1，7-庚二胺的合成
c.在250mL单口烧瓶中，将加入3.15g(0.131mol，1.2eq)镁粉悬浮于50mL无水乙醚，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13.2g(0.109mol，1eq)的乙醚50ml溶液。加入几粒碘引发反应，继续剧烈反应3.0小时，待用。
d.将步骤a得到的格氏试剂滴加到含有5g(0.031mol，0.29eq)5-氰基苯酞的50mL无水乙醚溶液中，30℃搅拌24小时。反应完全后，将反应液缓慢倾倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，柱层析分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚1：)，浓缩得橙黄色油状物6.2g，产率59.2％。
实施例31，7-二甲氨基-4-(4-氰基-2-羟甲基苯基)-1-羟基-1，7-庚二胺的合成
e.在250mL单口烧瓶中，将加入3.15g(0.131mol，1.2eq)镁粉悬浮于60mL无水甲苯，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13.2g(0.109mol，1eq)的甲苯40ml溶液。加入几粒碘引发反应，继续剧烈反应2.5小时，待用。
f.将步骤a得到的格氏试剂滴加到含有5g(0.031mol，0.29eq)5-氰基苯酞的60mL无水四氢呋喃溶液中，60℃搅拌8小时。反应完全后，将反应液缓慢倾倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，柱层析分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚1：)，浓缩得橙黄色油状物7.5g，产率71.6％。
实施例41，7-二甲氨基-4-(4-氰基-2-羟甲基苯基)-1-羟基-1，7-庚二胺的合成
g.在250mL单口烧瓶中，将加入3.15g(0.131mol，1.2eq)镁粉悬浮于80mL正己烷，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13.2g(0.109mol，1eq)的正己烷50ml溶液。加入几粒碘引发反应，继续剧烈反应2.5小时，待用。
h.将步骤a得到的格氏试剂滴加到含有5g(0.031mol，0.29eq)5-氰基苯酞的80mL正己烷溶液中，45℃搅拌16小时。反应完全后，将反应液缓慢倾倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，柱层析分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚1：)，浓缩得橙黄色油状物6.5g，产率62.1％。
Claims (7)
1.一种西酞普兰工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：
3-氯-N，N-二甲基丙胺先与镁粉反应制备格氏试剂，再将格式试剂溶液与5-氰基苯酞反应得到西酞普兰工艺杂质，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是包括以下步骤：
3-氯-N，N-二甲基丙胺与镁粉生成格氏试剂所用溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氧六环，正己烷，环己烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是包括以下步骤：格氏试剂与5-氰苯酞反应所用溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氧六环，正己烷，环己烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：格氏试剂制备中，3-氯-N，N-二甲基丙胺与镁粉的摩尔比为1∶1-1∶3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于格氏试剂制备中，所述的反应温度为0-65℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加成反应中，格氏试剂与5-氰基苯酞的摩尔比为1∶0.4-1∶0.3。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加成反应中，反应温度为0-65℃。
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|---|---|---|---|---|
| CN106810523A (zh) * | 2017-02-10 | 2017-06-09 | 万全万特制药（厦门）有限公司 | 草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法 |
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