CN105250326A - Nadph在制备抗血小板凝集药物中的应用 - Google Patents

Nadph在制备抗血小板凝集药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药领域，具体涉及NADPH在制备抗血小板凝集药物中的应用。本发明通过研究发现，体外给予外源性NADPH以剂量依赖的方式抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集；体外给予外源性NADPH以剂量依赖的方式抑制Thrombin诱导的大鼠血小板聚集；大鼠体内预防性给予NADPH可显著地抑制ADP诱导的血小板聚集；大鼠体内预防性给予NADPH可显著地抑制Thrombin诱导的血小板聚集。这表明，NADPH具有抗血小板聚集的作用，可以作为潜在的抗血小板凝集药物。

Description

NADPH在制备抗血小板凝集药物中的应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及NADPH在制备抗血小板凝集药物中的应用。
背景技术
血小板聚集是血栓形成的主要步骤。正常循环血液中，血小板处于静息状态。当血管壁受损如动脉硬化斑块破裂暴露血管内皮下基质，血小板就会通过其表面膜糖蛋白(GP)Ib与vorlWillebrand因子(VWF)结合而黏附于内皮下的胶原组织，同时通过其表面的胶原受体GPⅠa-Ⅱa和GPVI直接与胶原结合，从而牢固地黏附于内皮下胶原组织。黏附的血小板或受到血小板激活剂(如胶原、凝血酶等)作用的血小板会发生一系列反应，包括花生四烯酸代谢，产生血栓烷A2(TXA2)和释放出细胞内颗粒内容物二磷酸腺苷(ADP)，最后导致血小板GPⅡb-Ⅲa复合物的构型改变，形成黏附分子受体，并通过与纤维蛋白原的结合而使血小板之间相互黏附、聚集成团，在血管破损处形成早期止血血栓。此外通过血小板的释放产物，可进一步引起血管收缩，刺激白细胞，损伤内皮细胞，促进血液凝固，有利于血栓形成。
抗血小板聚集药物能预防或者逆转血小板聚集，在抗动脉血栓形成、尤其是手术和血管支架植入后、冠脉搭桥、心肌梗死以及心肌缺血中应用最为广泛。根据血小板发生聚集的机制，目前抗血小板聚集药物主要有：(1)抑制血栓烷A2(thromboxaneA2，TXA2)诱导的血小板聚集，以阿司匹林(aspirin)为代表；(2)抑制二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)诱导的血小板聚集，以噻氯匹定(tic1opi-dine)、氯吡格雷(clopidogre1)为代表；(3)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，抑制血小板聚集的最终共同途径，代表药物为阿昔单抗(abciximab)、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)。此外，血小板激活因子(PAF)受体拮抗剂、凝血酶和凝血因子Xa(FXa)抑制剂，钙离子(Ca2+)通道拮抗剂、5-HT2受体拮抗剂等均有抑制血小板聚集作用。
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(triphosphopyridinenucleotide，NADPH)由葡萄糖经过磷酸戊糖途径(PPP)代谢产生，作为细胞内最为重要的电子供体和生物合成的还原剂，可为还原性生物合成提供氢离子。NADPH是谷胱甘肽(GSH)的还原酶的辅酶，可使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成还原型GSH，维持还原型的GSH的正常含量。GSH是细胞内重要的抗氧化剂，可保护一些含巯基的蛋白质、脂肪和蛋白酶类免受氧化剂的破坏，特别在维持红细胞膜的完整性方面起着重要作用。NADPH除了参与胆固醇、脂肪酸、单加氧酶系、类固醇激素等的生物合成，还参与体内羟化反应和药物、毒物及某些激素的生物转化。例如，NADPH可利用解毒细胞的电子供体，通过体内代谢减少生物体氧化型化合物，维持其氧化还原的平衡，在氧化防御系统发挥重要作用。NADPH也可以借助于异柠檬酸穿梭作用进入呼吸链产生ATP：由于线粒体内膜对物质的通透性很低，线粒体外产生的NADPH不能直接进入呼吸链被氧化。NADPH上的H可以在异柠檬酸脱氢酶的作用下被交给NAD+，然后由NAD+进入呼吸链产生能量。细胞能量代谢的维持和减少ROS(活性氧簇)对细胞生存，特别对缺血缺氧的组织至关重要，普遍认为能量代谢障碍和氧化应激是心脑缺血疾病的重要机制，研究表明增加细胞能量代谢能力，降低细胞ROS产生可减轻缺血缺氧引起的细胞损伤。
目前，尚无NADPH用于血小板凝集治疗的报道。
发明内容
因此，本发明提供NADPH在制备抗血小板凝集药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供NADPH在制备抗血小板凝集药物中的应用。
优选地，本发明上述应用，所述药物包括药学上有效量的NADPH和药学上可接受的载体。
进一步优选地，本发明上述应用，所述载体选自常用的药用辅料、或者生理盐水、或者蒸馏水。
进一步优选地，本发明上述应用，所述药物为NADPH按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
所述药学上可接受的辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。
进一步优选地，本发明上述应用，所述药物的给药方式选自口服给药、注射给药、舌下给药、直肠给药、经皮给药、喷雾吸入中的至少一种。
本发明的技术方案具有如下优点：
本发明通过研究发现，体外给予外源性NADPH以剂量依赖的方式抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集；体外给予外源性NADPH以剂量依赖的方式抑制Thrombin诱导的大鼠血小板聚集；体内预防性给予NADPH可显著地抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集；体内预防性给予NADPH可显著地抑制Thrombin诱导的大鼠血小板聚集。这表明，NADPH具有抗血小板聚集的作用，可以作为潜在的抗血小板凝集药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实验例1中体外给予外源性NADPH对腺苷二磷酸(ADP)诱导的大鼠血小板聚集的影响，其中*表示P<0.05，**表示P<0.01；
图2为本发明实验例2中体外给予外源性NADPH对凝血酶(Thrombin)诱导的大鼠血小板聚集的影响，其中*表示P<0.05，***表示P<0.001；
图3为本发明实验例3中体内预防性给予NADPH对ADP诱导的大鼠血小板聚集的影响，其中**表示P<0.01；
图4为本发明实验例4中体内预防性给予NADPH对Thrombin诱导的大鼠血小板聚集的影响，其中**表示P<0.01。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1NADPH胶囊剂的制备
本实施例NADPH胶囊剂的组成为：
NADPH20g，助悬剂微晶纤维素60g，防腐剂叔丁基-4-羟基苯甲醚0.04g，润滑剂硬脂酸镁2g，填充剂乳糖加至200g。
其制备方法包括以下步骤：
分别称取上述处方量的NADPH和各药用辅料，混合均匀，60目筛过筛3次，装入胶囊壳，即得。
实验例
实验例1体外给予外源性NADPH对腺苷二磷酸(ADP)诱导的大鼠血小板聚集的影响
(1)实验材料
腺苷二磷酸(ADP)和凝血酶(Thrombin)试剂购自生工公司，NADPH试剂购自sigma公司；外源性NADPH药物的来源可以通过人工合成、半合成、生物提取获得；成年雄性SD大鼠，体重270～350g，20只，清洁级，由苏州大学医学部实验动物中心提供，【许可证号：(苏)SYXK2007-0035】。
室温22℃，湿度50-60％，通风良好，人工昼夜(12h/12h)，自由摄食摄水。
实验前，将雄大鼠在饲养环境中适应2d。
(2)实验方案
20只大鼠采用腹主动脉取血，用3.8％枸橼酸钠按照取血量与抗凝剂9：1抗凝处理，1000r/min离心5min，吸出上层富含血小板血浆(PRP)，余下的血液3000r/min离心10min，制备贫血小板血浆(PPP)，使血小板数至2×108个/mL，采用Chronolog-590血小板聚集仪检测血小板聚集。
(3)实验方法
1)血小板聚集的检测
打开血小板聚集仪并预热30min，以PPP做空白对照调节透光率到100％。PRP内加入0.25mL不同浓度(30μM、60μM、90μM)NADPH样本于37℃预热5min，放入检测仪后加入一定量ADP(20μM)诱导血小板聚集，记录4min内图形变化，观察NADPH对ADP诱导的血小板聚集的情况。
2)数据统计与分析
数据均以均数±标准误(Mean±SEM)表示，统计分析采用单因素方差分析(one-wayANOVA)，P<0.05为统计学差异有显著性。
(4)实验结果
由图1可知，与ADP组相比，P＜0.05，P＜0.01；体外给予外源性NADPH以剂量依赖的方式抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集。
实验例2体外给予外源性NADPH对凝血酶(Thrombin)诱导的大鼠血小板聚集的影响
(1)实验材料同实验例1。
(2)实验方案同实验例1。
(3)实验方法
1)血小板聚集的检测
打开血小板聚集仪并预热30min，以PPP做空白对照调节透光率到100％。PRP内加入0.25mL不同浓度(30μM、60μM、90μM)NADPH样本于37℃预热5min，放入检测仪后加入一定量Thrombin(2U)诱导血小板聚集，记录4min内图形变化，观察NADPH对Thrombin诱导的血小板聚集的情况。
2)数据统计与分析
数据均以均数±标准误(Mean±SEM)表示，统计分析采用单因素方差分析(one-wayANOVA)，P<0.05为统计学差异有显著性。
(4)实验结果
由图2可知，与Thrombin组相比，P＜0.05，P＜0.01；Thrombin可诱导大鼠血小板聚集，体外给予外源性NADPH以剂量依赖的方式抑制Thrombin诱导的大鼠血小板聚集。
实验例3体内预防性给予NADPH对ADP诱导的大鼠血小板聚集的影响
(1)实验材料同实验例1。
(2)实验方案
正常SD雄大鼠，随机分2组，每组10只，分为生理盐水组(saline组)，NADPH(7.5mg/kg)剂量组。NADPH在取血前30min通过尾静脉注入体内。大鼠采用腹主动脉取血，用3.8％枸橼酸钠按照取血量与抗凝剂9：1抗凝处理，1000r/min离心5min，吸出上层富含血小板血浆(PRP)，余下的血液3000r/min离心10min，制备贫血小板血浆(PPP)，使血小板数至2×108个/mL，采用Chronolog-590血小板聚集仪检测血小板聚集。
(3)实验方法
1)血小板聚集的检测
打开血小板聚集仪并预热30min，以PPP做空白对照调节透光率到100％。生理盐水组(saline组)，NADPH(7.5mg/kg)剂量组的PRP样本于37℃预热5min，放入检测仪后加入一定量ADP(20μM)诱导血小板聚集，记录4min内图形变化，观察NADPH对ADP诱导的血小板聚集的情况。
2)数据统计与分析
数据均以均数±标准误(Mean±SEM)表示，统计分析采用t-test分析，P<0.05为统计学差异有显著性。
(4)实验结果
由图3可知，与ADP组相比，P＜0.01；体内预防性给予NADPH可显著地抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集。
实验例4体内预防性给予NADPH对Thrombin诱导的大鼠血小板聚集的影响
(1)实验材料同实验例1。
(2)实验方案同实验例3。
(3)实验方法
1)血小板聚集的检测
打开血小板聚集仪并预热30min，以PPP做空白对照调节透光率到100％。生理盐水组(saline组)，NADPH(7.5mg/kg)剂量组的PRP样本于37℃预热5min，放入检测仪后加入一定量Thrombin(2U)诱导血小板聚集，记录4min内图形变化，观察NADPH对Thrombin诱导的血小板聚集的情况。
2)数据统计与分析
数据均以均数±标准误(Mean±SEM)表示，统计分析采用t-test分析，P<0.05为统计学差异有显著性。
(4)实验结果
由图4可知，与Thrombin组相比，P＜0.01；体内预防性给予NADPH可显著地抑制Thrombin诱导的大鼠血小板聚集。
综上所述，本发明通过研究发现，NADPH具有抗血小板聚集的作用，可以作为潜在的抗血小板凝集药物。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (5)

1.NADPH在制备抗血小板凝集药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括药学上有效量的NADPH和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述载体选自常用的药用辅料、或者生理盐水、或者蒸馏水。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为NADPH按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式选自口服给药、注射给药、舌下给药、直肠给药、经皮给药、喷雾吸入中的至少一种。
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